ES2383303T3 - Formulaciones de inhibidores de la liberación prolongada de la hormona del crecimiento análogos de la somatostatina - Google Patents

Formulaciones de inhibidores de la liberación prolongada de la hormona del crecimiento análogos de la somatostatina Download PDF

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Abstract

Formulación farmacéutica en forma de una solución de lípido constituida esencialmente por al menos un inhibidorde la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina, un alcohol C1-C8, un fosfolípido y unéster de ácido graso de alquilo C1-C4.

Description

Formulaciones de liberación prolongada de inhibidores de la hormona del crecimiento análogos de la somastatina.
5 La presente invención se refiere a soluciones en lípidos de inhibidores de la liberación de la hormona del crecimiento análogos de la somatostatina físicamente estables, transparentes, biológicamente compatibles y fáciles de preparar.
En el contexto de la presente invención, la expresión " análogo de la somatostatina inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento" hace referencia a cualquier oligopéptido biológicamente activo que inhibe la liberación de 10 la hormona del crecimiento de la glándula pituitaria de mamífero. Estos oligopéptidos biológicamente activos son bien conocidos en la técnica, junto con el mecanismo de acción de los mismos, que da a conocer, por ejemplo, Weckbecker et al. Nature Reviews, vol. 2, páginas 999-1016, diciembre de 2003 y Murray et al. The Journal of Clinical Investigation, vol. 114, nº 3, páginas 349-356, agosto de 2004. Aparte de la propia somatostatina, estos oligopéptidos biológicamente activos comprenden de manera no limitativa la octreotida, lanreotida, vapreotida,
15 pasireotida, PTR-3173, BIM-23268, junto con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, preferentemente el acetato. Para mayor abundamiento, las fórmulas de algunos de estos compuestos se describen en la presente memoria a continuación.
Acetato de lanreotida 20
Acetato de octreotida
Acetato de vapreotida
SOM-230 - Pasireotida
PTR-3173
BIM-23268
La presente invención se refiere además a la utilización de dichas soluciones como composición farmacéutica para la administración parenteral de estos oligopéptidos específicos biológicamente activos, con el fin de obtener una liberación prolongada de dicho principio activo tras la administración subcutánea y/o la administración intramuscular.
15 Más específicamente, la presente invención se refiere a una formulación específica biológicamente activa, obtenida mediante la adición del oligopéptido a una mezcla compuesta de una o más alcoholes C1-C8, en particular etanol, un fosfolípido, en particular, lecitina, y uno o más ésteres de ácidos grasos, en particular, miristato de isopropilo.
Antecedentes de la invención
20 Los medicamentos parenterales, especialmente péptidos o proteínas, que tienen una corta vida media in vivo, requieren la formulación de liberación prolongada a fin de evitar la utilización de repetidas inyecciones diarias o la administración continua de infusión. La microencapsulación en polímeros biodegradables se ha descrito como un medio adecuado para el control de liberación del fármaco en un número de documentos de patente [véase, entre
25 otros, el documento US 6113943 y las referencias citadas en la presente memoria]. Las principales desventajas de las formulaciones de polímeros son: i) un proceso de fabricación bastante complejo, ii) la utilización de disolventes orgánicos, clorados, iii) la inyección de una suspensión sólida, y iv) la preparación de la suspensión oral.
También se han propuesto formulaciones de tipo microemulsión como sistema de administración de fármacos y
30 preparación de liberación prolongada. Aunque las microemulsiones se han utilizado principalmente para la administración oral (como en el documento WO 94/08610), también se ha descrito su utilización para la preparación de formulaciones inyectables, de liberación prolongada, de fármacos hidrófilos [documento WO 01/89479, M.R. Gasco et al., Int. J. Pharm., 62, 119 (1990); G.C. Ritthidej et al. "Controlled Release Society 29th annual meeting" cartel nº 696 (2002)]. Las microemulsiones descritas en la referencia anteriormente citada se dice que permiten una
35 liberación prolongada del principio activo que dura 3 ó 4 semanas.
Se cita y utiliza la lecitina en varios tipos de soluciones o sistemas inyectables (Int. J. Pharm., 116 (2), 253-261, 1995 entre otros, documento WO 99/29301, Int. J. Pharm., 143, 67-73,1996 Trotta et al.); también se citan etanol y miristato de isopropilo como excipientes utilizados para algunas microemulsiones; estos sistemas contienen un determinado porcentaje de agua.
Las formulaciones para la liberación prolongada de los inhibidores de la liberación de la hormona del crecimiento análogos de la somatostatina se describen por ejemplo en los documentos US 5538739, WO 95/06077, WO 93/20126, WO 2002/009739, WO2001/037784, WO 97/47317, WO 95/00126, EP 816413, US 5753618, US 5656721, GB 2193891, US5393738, AU 574081, US 4451452, WO 2004/045633, WO 2004/052340, WO 2003/089008, US 4801739 y US 5863549.
Descripción detallada de la invención
El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar soluciones en lípidos de inhibidores de la liberación de la hormona del crecimiento análogos de la somatostatina físicamente estables, transparentes, biológicamente compatibles y fáciles de preparar.
Se ha descubierto sorprendentemente que, aunque estos oligopéptidos no son solubles en miristato de isopropilo, etanol, lecitina o en mezclas binarias de los mismos, son solubles sin embargo en una mezcla que contiene un alcohol C1-C8, un fosfolípido y un éster de ácido graso de alquilo C1-C4, lo que conduce a una solución clara, físicamente estable y transparente.
El objetivo de la presente invención está representado por consiguiente por una formulación farmacéutica en forma de una solución de lípidos constituida esencialmente por al menos un inhibidor de la liberación de hormona del crecimiento análogo de la somatostatina , un alcohol C1-C8, un fosfolípido y un éster de ácido graso de alquilo C1-C4.
Según una forma de realización preferida de la invención, el alcohol C1-C8 es un alcohol C1-C4, preferentemente etanol; el fosfolípido es la lecitina, preferentemente lecitina de soja; y el éster de ácido graso de alquilo C1-C4 se selecciona de entre miristato de isopropilo, oleato de etilo, miristato de etilo, palmitato de etilo, estearato de etilo, oleato de etilo, miglicol, aceite de sésamo y ácido oleico, aceite de sésamo y monoestearato de glicerilo, palmitato de isopropilo, miristato de terc-butilo; según la mejor forma de realización de la invención es un miristato de alquilo C1-C4, preferentemente miristato de isopropilo. Dicha formulación preferida es una solución biológicamente activa y biológicamente compatible, que es clara, tiene una viscosidad muy baja y una densidad comprendida entre 0,80 y 1,10 gr/cm3.
El inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina está normalmente presente en cantidades comprendidas entre 0,1 y 10% p/p, más en particular entre 1 y 4% p/p, preferentemente entre 1 y 3% p/p.
El éster de ácido graso de alquilo C1-C4, en particular, miristato de isopropilo, está presente en cantidades comprendidas entre 10 y 80% p/p, más en particular entre 20 y 70% p/p, preferentemente entre 40 y 65% p/p.
El alcohol C1-C8, en particular etanol, está presente en cantidades comprendidas entre 1 a 20% p/p, más en particular entre 5 y 10% p/p, preferentemente aproximadamente 7% p/p.
El fosfolípido, más concretamente lecitina de soja, está presente en cantidades comprendidas entre 5 y 50% p/p, más en particular entre 10 y 40% p/p, preferentemente entre 20 y 30% p/p.
El inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina, el éster de ácido graso de alquilo C1-C4, el alcohol C1-C4 y el fosfolípido están normalmente presentes en cantidades que suman hasta el 100% (es decir, la composición consta de estos cuatro componentes).
El procedimiento para la preparación de dicha formulación es el siguiente:
La preparación se realiza generalmente en peso; el procedimiento puede realizarse por simple mezcla de los componentes a temperatura ambiente (es decir, a 10-40°C, preferentemente a 15-30°C) sin calentamiento adicional requerido y sin utilizar disolventes adicionales; puede realizarse pesando el principio activo específico utilizado en la presente invención junto con todos los demás ingredientes de dicha formulación. La mezcla puede agitarse a continuación magnética o mecánicamente; el proceso puede durar de 30 minutos a 24 horas, dependiendo del tamaño del lote.
La formulación descrita se puede preparar comprendida entre miligramos y kilos, desde escala de laboratorio a la de producción.
Otro objetivo de la presente invención se refiere a la posibilidad de preparar la solución justo antes de la inyección; se descubrió que el péptido biológicamente activo específico puede liofilizarse sin añadir ningún agente de esponjamiento en el envasado primario final. El polvo liofilizado resulta a continuación una solución transparente, clara añadiendo al polvo liofilizado la cantidad exacta o el volumen de la mezcla de principios inactivos mencionada anteriormente, almacenada en un vial diferente o en una jeringa precargada o en otro recipiente adecuado. La solución se formó inmediatamente o en unos pocos minutos.
Otro objetivo de la presente invención es dicha formulación para su utilización en un tratamiento terapéutico que
5 comprende la liberación prolongada (en inyección subcutánea o intramuscular a un mamífero de una dosis del principio activo de 10 a 20 mg/kg del propio mamífero) del oligopéptido activo, que dura por lo menos 20 días, preferentemente 35 días, más preferentemente 40. Más en particular, y como se deduce de los ejemplos, esta solución es capaz de controlar el suministro del principio activo en la sangre de un ratón durante al menos 49 días; más en particular, características del plasma de los principios activos controlados en ratas indican la presencia de
10 niveles farmacológicamente activos de oligopéptido durante al menos 49 días; por lo tanto, la solución según la presente invención, ya sea lista para utilizar o redisuelta antes de la inyección, se puede administrar una vez al mes, a fin de controlar de forma segura el liberación del oligopéptido activo durante 30 días.
Según una de las formas de realización preferidas, una formulación de una sola dosis según la invención contendría
15 normalmente de 10 a 60 mg del inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina, preferentemente de 20 a 40 mg.
Ejemplo 1: Composición de la solución de lípido
20 La tabla siguiente (Tabla 1) describe un ejemplo de la solución de lípido, principal objeto de la presente invención.
Tabla 1
Composición
Porcentaje, p/p
Acetato de octreotida
3,37
Lecitina de soja
27,00
Miristato de isopropilo
62,63
Etanol
7,00
25 La solución biológicamente activa y compatible es transparente, clara, con una viscosidad muy baja y una densidad de 0,89 gr/cm3.
Se trataron dos grupos de animales con una sola administración cada uno sc. e im., de 100ón
�[)te)[a)formu[aab(3,37 mg de oligopéptido igual a 15 mg/kg). Se recogieron muestras de sangre de 5 animales por punto de tiempo en
30 diferentes puntos de tiempo hasta 49 días después del tratamiento. Se determinaron las concentraciones en el plasma de análogo de la somatostatina por un método LC/MS-MS.
Las concentraciones medias en el plasma y las desviaciones estándar para cada punto de tiempo se muestran en la tabla siguiente (Tabla 2) y en las Figuras 1 y 2. 35 Tabla 2
Tiempo
1 h
6 h 24 h 7 gg 14 gg 21 gg 28 gg 35 gg 42 gg 49 gg
Formulación 30mg/ml intramuscular (TF04/275) 15mg/kg
D.E. media
33,10 35,95 11,33 5,38 8,55 4,06 12,02 8,30 2,97 1,63 2,06 1,32 1,17 0,92 1,04 0,45 0,42 0,20 0,63 1,10
Formulación 30mg/ml subcutánea (TF04/251) 15mg/kg
D.E. media
25,85 9,17 13,93 10,25 13,85 14,48 4,01 1,95 3,03 1,11 1,50 0,74 1,56 0,80 0,70 0,33 0,94 0,67 0,10 0,15
La presencia de concentraciones detectables del oligopéptido de hasta 49 días tanto después de la inyección sc. 40 como im.
Las características farmacodinámicas de la formulación se han evaluado también en ratas. La eficacia de la preparación se ha evaluado como efecto inhibidor de la producción de hormona del crecimiento (GH) provocada por barbitúricos durante un período de 4 semanas.
45 En el presente estudio los animales (machos, de 200 gr Sprague-Dawley) se dividieron en dos grupos. El primer grupo se trató con placebo (30 �[)sa)),)mbentras)que e[)segunto)aon)4,5)mg/kg)te)prbnabpbo)aatbvo)(30� )[)sa))))Los)tías 1º, 3º, 7º, 14º y 21º los animales se trataron con barbitúrico (60 mg/kg ip.) y 30 minutos más tarde extrajo sangre. La GH en el suero se cuantificó mediante un kit comercial específico para ratas. El día 28º los animales se sometieron a una segunda administración de la formulación o de placebo y se evaluó la producción de GH provocada por el
5 barbitúrico los día 29º, 31º y 35º.
La eficacia del tratamiento se expresa en porcentaje de inhibición de la producción de GH con respecto al grupo de referencia y los resultados obtenidos se resumen en la Figura 3. Los resultados obtenidos indican que la formulación inhibe potentemente la producción de GH en aproximadamente 70 por ciento sólo después de 24 horas tras el
10 tratamiento y, a continuación, manteniendo su eficacia durante todo el período del estudio.
Ejemplo 2: Composición de la solución de lípido
En la tabla siguiente (Tabla 3) se describe un ejemplo adicional de la solución del lípido, principal objeto de la 15 presente invención.
Tabla 3
Composición
Porcentaje, p/p
Acetato de octreotida
2,00
Lecitina de soja
27,00
Miristato de isopropilo
64,00
Etanol
7,00
20 Ejemplo 3: Composición de la solución de lípido La tabla siguiente (Tabla 4) describe otro ejemplo de la solución de lípido, principal objeto de la presente invención. Tabla 4
Composición
Porcentaje, p/p
Acetato de octreotida
5,00
Lecitina de soja
27,00
Miristato de isopropilo
61,00
Etanol
7,00
Ejemplo 4: Procedimiento de fabricación de la solución a escala de laboratorio
25 Se pesan lecitina de soja, etanol y miristato de isopropilo en un vaso de precipitados de vidrio adecuado; se añade a continuación a la mezcla en agitación la cantidad prescrita de acetato de octreotida; se barbotea rápidamente nitrógeno filtrado, a continuación se cierra el recipiente y se deja en agitación magnética a temperatura ambiente durante 12 a 14 horas, o en todo caso hasta que la solución esté completamente clara.
30 La solución se deja a continuación en reposo durante 2 horas sin agitación.
Se filtra la solución utilizando una jeringa de vidrio equipada con filtro de vidrio desechable preesterilizado con fluoruro de polivinilideno (tamaño de poro 0,22 �m))) La) fb[traabón se realiza en flujo laminar para evitar la 35 contaminación microbiana. Se inspecciona en la solución la transparencia y la ausencia de partículas antes y después de la filtración, como "en el control del proceso".
Ejemplo 5: Redisolución del oligopéptido liofilizado
40 El péptido se almacena en forma de polvo liofilizado en un vial; cantidad de polvo puede estar comprendida entre 10 y 30 mg/vial.
La solución que consta de lecitina de soja, etanol, miristato de isopropilo se almacena en viales o en una jeringa precargada, en un volumen comprendido entre 0,5 y 5 ml, más preferentemente 1,2 ml.
45 La solución inactiva se transfiere a continuación al vial que contiene el polvo liofilizado de péptido; a continuación el vial se agita suavemente, a mano. Se forma una solución clara, transparente y biológicamente activa.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Formulación farmacéutica en forma de una solución de lípido constituida esencialmente por al menos un inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina, un alcohol C1-C8, un fosfolípido y un éster de ácido graso de alquilo C1-C4.
  2. 2.
    Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina está presente en cantidades de 0,1 a 10% en peso, el éster de ácido graso de alquilo C1-C4 está presente en cantidades de 10 a 80% en peso, el alcohol C1-C8 está presente en cantidades de 1 a 20% en peso y el fosfolípido está presente en cantidades de 5 a 50% en peso.
  3. 3.
    Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina está presente en cantidades de 1 a 4% en peso, preferentemente de 1 a 3%.
  4. 4.
    Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el éster de ácido graso de alquilo C1-C4 está presente en cantidades de 20 a 70% en peso, preferentemente de 40 a 65%.
  5. 5.
    Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el alcohol C1-C8 está presente en cantidades de 5 a 10% en peso, preferentemente aproximadamente 7%.
  6. 6.
    Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fosfolípido está presente en cantidades de 10 a 40% en peso, preferentemente de 20 a 30%.
  7. 7.
    Formulación farmacéutica según las reivindicaciones 2 a 6, en la que el inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina, el éster de ácido graso de alquilo C1-C4, el alcohol C1-C8 y el fosfolípido suman hasta 100%.
  8. 8.
    Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina se selecciona de entre somatostatina, octreotida, lanreotida, vaprotida, pasireotida, PTR-3173, BIM-23268 y sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente el acetato .
  9. 9.
    Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el alcohol C1-C8 es un alcohol C1-C4.
  10. 10.
    Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el alcohol C1-C8 es etanol.
  11. 11.
    Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fosfolípido es la lecitina, preferentemente la lecitina de soja.
  12. 12.
    Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fosfolípido se obtiene mediante un proceso químico sintético o semisintético y los ácidos grasos en las posiciones 1 y 2 de glicerol son saturados o insaturados.
  13. 13.
    Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el éster de ácido graso de alquilo C1-C4 se selecciona de entre miristato de isopropilo, miristato de etilo, palmitato de etilo, estearato de etilo, oleato de etilo, miglicol, aceite de sésamo y ácido oleico, aceite de sésamo y monoestearato de glicerilo, palmitato de isopropilo, miristato de ter-butilo.
  14. 14.
    Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el éster de ácido graso de alquilo C1-C4 es un miristato de alquilo C1-C4.
  15. 15.
    Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el éster de ácido graso de alquilo C1-C4 es el miristato de isopropilo.
  16. 16.
    Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque es una solución transparente.
  17. 17.
    Kit para la preparación extemporánea de una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un primer recipiente que contiene un inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina y un segundo recipiente que contiene una solución de lípido constituida esencialmente por alcohol C1-C8, el fosfolípido y el éster de ácido graso de alquilo C1 -C4.
  18. 18.
    Kit según la reivindicación 17, que contiene de 10 a 60 mg del inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina, preferentemente de 20 a 40 mg.
  19. 19. Kit según la reivindicación 17 ó 18 en el que el inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo 5 de la somatostatina se encuentra en forma liofilizada.
  20. 20. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su utilización en un tratamiento terapéutico que comprende la liberación prolongada de un inhibidor de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina por una administración única subcutánea o intramuscular de dicha composición una vez cada por lo
    10 menos 20 días, preferentemente cada 35 días.
  21. 21. Formulación farmacéutica según la reivindicación 20, en el que la administración única subcutánea o intramuscular de dicha composición se realiza una vez cada por lo menos 40 días, preferentemente cada 49.
    15 22. Formulación farmacéutica según la reivindicación 20 ó 21, en la que se administran de 10 a 100 mg/ml del inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina.
  22. 23. Formulación farmacéutica según la reivindicación 22, en la que se administran de 10 a 60 mg/ml del inhibidor de
    la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina. 20
  23. 24. Formulación farmacéutica según la reivindicación 23, en la que se administra una dosis única de 20 a 40 mg del inhibidor de la liberación de la hormona del crecimiento análogo de la somatostatina.
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