ES2257428T3 - Composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida para administracion parenteral de compuestos hidrofilos. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida para administracion parenteral de compuestos hidrofilos.Info
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Abstract
Una microemulsión a/o estable, biológicamente compatible, bien tolerada, adecuada para la administración parenteral de compuestos biológicamente activos que son hidrófilos o se hacen hidrófilos por derivación adecuada, que proporciona la liberación sostenida de los compuestos activos contenidos en la misma, consistiendo dicha microemulsión en: a) hasta el 20% de una fase acuosa hidrófila interna que contiene el compuesto hidrófilo terapéuticamente activo; b) del 30 al 98% de una fase externa hidrófoba seleccionada de entre ésteres de ácidos carboxílicos saturados o insaturados C8-C20 con un residuo de alcohol C2-C8 o mono, di- y triglicéridos de ácidos grasos C8- C20; c) hasta el 50% de un tensioactivo en mezcla con un co- tensioactivo, seleccionándose dicho tensioactivo entre glicerofosfolípidos naturales o sintéticos que contienen residuos de ácidos carboxílicos saturados o insaturados C4-C20 que tienen como fracción de fosfoéster un residuo de colina, etanolamina, serina, glicerol, yseleccionándose dicho co-tensioactivo entre ácidos grasos C8-C20 o alcoholes C2-C12, y en el que la
Description
Composiciones farmacéuticas de liberación
sostenida para administración parenteral de compuestos
hidrófilos.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas de liberación sostenida para la administración
parenteral de ingredientes activos que son hidrófilos o se hacen
hidrófilos por derivación adecuada, en forma de microemulsiones de
agua en aceite (a/o) estables, biológicamente compatibles y fáciles
de preparar. Más en particular, a través de dichas microemulsiones
se formulan ventajosamente ingredientes activos de péptidos u
oligosacáridos o polisacáridos biológicamente activos, para los que
es deseable protección del ataque inmediato por las enzimas
hidrolíticas presentes en organismos vivos, así como liberación
sostenida con el tiempo. Dichas formulaciones para el uso
terapéutico pueden inyectarse sin problemas ni efectos secundarios
importantes y se preparan fácilmente industrialmente,
proporcionando una mejora técnica notable.
Las microemulsiones pueden definirse generalmente
como sistemas ópticamente isótropos, no birrefringentes bajo
observación con luz polarizada, transparentes, termodinámicamente
estables, de tamaño extremadamente reducido, con diámetro de gota
comprendido entre 5 y 200 nm, producidos por dispersión de dos
líquidos inmiscibles que es estabilizan por la presencia de
emulsionantes, que modifican las propiedades fisicoquímicas de la
superficie de separación entre los dos líquidos, reduciendo
sustancialmente a cero la tensión interfacial. Para que se formen
las microemulsiones deben estar presentes normalmente un aceite,
agua, un tensioactivo o surfactante y opcionalmente un
co-tensioactivo o co-surfactante; la
tendencia a formar una microemulsión de agua en aceite (a/o) o de
aceite en agua (o/a) depende de las proporciones mutuas de fases
acuosa y oleosa así como de la naturaleza del tensioactivo. En
particular, los diagramas de fase ternaria que tienen como
componentes agua, un compuesto hidrófobo y una mezcla de
tensioactivo y co-tensioactivo, obtenida según
datos experimentales, permiten individualizar la zona en la que las
microemulsiones a/o y o/a existen y son estables. Por ejemplo,
Aboofazeli y col.(Int. J. Pharm. 111 (1994) 63-72)
estudiaron la capacidad de varios compuestos que tienen acción
co-tensioactiva para formar microemulsiones a/o. El
sistema estudiado por los autores consistía en mezclas de un éster
de ácido graso, un co-tensioactivo de lecitina y
agua 1:1 en diversas proporciones. Se ha definido una escala de
eficiencia de los compuestos usados como co- tensioactivos: aminas
primarias > alcoholes > ácidos grasos. Además, se demostró
que la eficiencia está relacionada con la longitud de la cadena
alquílica del alcohol y del ácido graso respectivo; de ahí, butanol
> pentanol > hexanol > ácido pentanoico > ácido
hexanoico. Sobre la base de estos datos experimentales, los
alcoholes como, por ejemplo, butanol y pentanol y, en menor medida,
los ácidos grasos correspondientes, parecen ser los mejores
candidatos. El uso de los compuestos descritos permite preparar
microemulsiones a/o estables, pero no asegura la tolerabilidad de
dichas formulaciones, particularmente para el uso prolongado en el
que la formulación y el tejido subcutáneo o intramuscular
permanecen en contacto durante días o incluso semanas.
Por otra parte, la bibliografía informa de que la
proporción entre co- tensioactivo y tensioactivo es fundamental;
los datos comunicados por Aboofazeli y col. se refieren a una
proporción de 1:1 entre los dos componentes. Atwood y col. (Int.
J. Pharmacy 84 R5 (1992)) estudiaron el comportamiento de las
mezclas lecitina/agua/éster de ácido graso/butanol en las que la
proporción tensioactivo/co-tensioactivo se aumentó
desde 1,7 aproximadamente a 3. Los autores comprobaron que la
reducción de la cantidad de co-tensioactivo en
favor de lecitina restringe drásticamente la zona en la que se
observa la presencia de una microemulsión a/o, aun cuando se usó un
co-tensioactivo notablemente eficaz como
butanol.
Los tensioactivos se clasifican generalmente
según una escala empírica, conocida como balance
hidrófilo-lipófilo (HLB) que asigna valores
comprendidos entre 1 y 40. Como norma, los tensioactivos adecuados
para microemulsiones a/o tienen HLB bajo, mientras los adecuados
para microemulsiones o/a tienen HLB alto. Cuando la tensión
interfacial es < 2 x 10^{-2} dina/cm, puede formarse una
microemulsión estable. La presencia opcional de un
co-tensioactivo permite aumentar la fluidez
interfacial, ya que las moléculas del
co-tensioactivo penetran entre las moléculas del
tensioactivo, produciendo así una película superficial inhomogénea.
Los co-tensioactivos pueden reducir también la
hidrofilia de la fase acuosa y, con ello, la tensión interfacial
entre las dos fases. En principio, el uso de
co-tensioactivos es ventajoso porque permite reducir
la cantidad de tensioactivo necesario a la vez que aumenta la
estabilidad de la microemulsión; sin embargo, como se ha mencionado
ya anteriormente, es preferible limitar su uso, ya que tienen una
toxicidad tópica potencial, principalmente en caso de contacto
entre el soporte y los tejidos subcutáneos o intramusculares durante
tiempos prolongados.
Las numerosas ventajas del uso de una
microemulsión como soporte para ingredientes activos son
conocidas.
Las microemulsiones, en condiciones específicas
de proporciones entre los componentes, pueden formarse
espontáneamente sin necesidad de alto poder para la preparación de
las mismas; por tanto, su preparación a una escala industrial
puede ser fácil. Dichas microemulsiones espontáneas son
termodinámicamente estables, homogéneas y transparentes, de manera
que pueden monitorizarse mediante técnicas espectroscópicas. Pueden
prepararse microemulsiones con diámetros medios < 100 nm, que
pueden esterilizarse en frío por filtrado a través de filtros
comerciales de membrana de 0,22 micrómetros. Las microemulsiones
pueden permitir administrar fármacos escasamente solubles o
escasamente estables.
Además, dichos sistemas pueden sufrir inversión
de fase cuando está presente un exceso de la fase dispersa, o como
consecuencia de un cambio de temperatura: esta propiedad puede
afectar a la biodisponibilidad del ingrediente activo con un
mecanismo que todavía no se ha elucidado.
Las microemulsiones a/o pueden controlar la
liberación del ingrediente activo o prolongar su estabilidad en
líquidos fisiológicos a través de protección de la acción de enzimas
hidrolíticas. Existen diversas referencias sobre microemulsiones,
como, por ejemplo, "Industrial application of microemulsions",
Marcel Dekker Ed. 1997, que en el capítulo "Microemulsions in the
Pharmaceutical field: perspectives and applications" trata sobre
la utilidad de las mismas en el campo farmacéutico, y "Handbook
of Microemulsion Technology", Ed. Kumar Mittal (1999),
concerniente a los aspectos fisicoquímicos.
Se informa del uso de microemulsiones a/o como
vehículos para obtener una liberación controlada de ingredientes
activos que son hidrófilos o se hacen hidrófilos por derivación
adecuada, en la bibliografía de patentes.
En particular, en cuanto a moléculas
biodegradables como péptidos, se informa de la administración
parenteral de microemulsiones a/o que contienen dichos ingredientes
activos en un estudio [M.R. Gasco y col., Int. J. Pharm., 62, 119
(1990)] en el que un análogo de la hormona LHRH, formulado en una
microemulsión que consiste en componentes considerados
biocompatibles y que contiene 500 \mug/ml del ingrediente activo,
administrada por inyección intramuscular única a dosis de 3 mg/kg
en ratas macho adultas que pesaban 200 g aproximadamente, redujo
los niveles plasmáticos de testosterona para un tiempo de 30 días
aproximadamente después de la inyección; dichos niveles fueron
inferiores a los observados en un segundo grupo de ratones tratados
con inyecciones repetidas (una al día durante 28 días) a dosis de
100 \mug/kg de ingrediente activo en solución tampón.
Debe observarse, sin embargo, que la reducción en
la concentración de testosterona no fue homogénea en el tiempo
durante la observación, y se hizo terapéuticamente eficaz sólo 8
días después de la administración.
Este retardo en el efecto terapéutico no es muy
ventajoso, particularmente en el tratamiento de tumor de próstata,
del que se sabe que requiere testosterona para su crecimiento; por
tanto, cuanto más deprisa se interrumpa la producción normal de
testosterona, más eficaz será el tratamiento.
El artículo anterior mencionado muestra la
eficacia de una microemulsión a/o que consiste en oleato de etilo
(60,5%), agua (10,1%), fosfatidilcolina (18,9%) y ácido caproico
(10,5%) para la liberación sostenida del péptido. La proporción
entre el tensioactivo (fosfatidilcolina) y el co- tensioactivo
(ácido caproico) es 1,8. Los componentes de dicha microemulsión,
tomados individualmente, son considerados biológicamente
compatibles por los autores. No se hace mención de la
biocompatibilidad de la microemulsión en conjunto ni del estado
del tejido subcutáneo en contacto con la formulación.
Según la enseñanza de dicho artículo, se preparó
una microemulsión a/o que contiene acetato de leuprolide como
ingrediente activo con actividad LHRH, constituido por oleato de
etilo (66,9%), agua (9,7%), fosfatidilcolina (19,4%) y una mezcla
de ácido caproico/ácido butírico 3/1 (3,9%). Según este artículo,
se usó la mezcla con ácido butírico en vez de ácido caproico en
solitario para reducir al mínimo la proporción entre tensioactivo
y co-tensioactivo, que en este caso es de 4,9 en vez
de 1,8. La prueba in vivo realizada por inyección subcutánea
del producto en la rata ha confirmado la eficacia pero ha
demostrado también sorprendentemente una alarmante ulcerogenicidad
local y formación persistente de granulomas subcutáneos. Este
resultado farmacológicamente inaceptable, a pesar de las menores
cantidades de co-tensioactivos usadas, demostró que
la biocompatibilidad de los componentes individuales de la
microemulsión no era suficiente para asegurar la biocompatibilidad
de la mezcla que constituía la microemulsión, cuando se usaba para
administración parenteral.
Análogamente, las mezclas desveladas y
reivindicadas en diversas patentes, por ejemplo WO 94/08610, aunque
proporcionan microemulsiones estables y posibles liberaciones
controladas del ingrediente activo con el tiempo, no enseñan a los
expertos en la materia cómo obtener la liberación sostenida de un
ingrediente activo hidrófilo evitando a la vez dichos efectos
secundarios. Dichas microemulsiones consisten normalmente, de
hecho, en agua, un componente oleoso, un tensioactivo, un
co-tensioactivo y opcionalmente electrolitos, en
diversas proporciones. No se evalúa la biocompatibilidad de la
microemulsión "in toto" ni se indican las proporciones
necesarias de los componentes de la mezcla al ingrediente activo,
para obtener estabilidad tanto del ingrediente activo como de la
microemulsión, así como biocompatibilidad de la formulación.
Por otra parte, dichas patentes no consideraron
específicamente los problemas relativos a la tolerabilidad local
vinculados con las administraciones intramuscular (i.m.) y
subcutánea (s.c.), que son las vías más adecuadas y sencillas para
la administración parenteral.
Una tecnología alternativa ya usada a escala
industrial para la liberación sostenida de péptidos es la descrita
y reivindicada en varias patentes, entre ellas el documento
US3.976.071, en la que dicha liberación se obtiene mediante el uso
de polímeros bioerosionables en los que se integra el ingrediente
activo. Ejemplos típicos de polímeros bioerosionables son polímeros
basados en ácido glicólico y ácido láctico. El inconveniente de
dicha tecnología es que es relativamente cara y problemática en
comparación con las microemulsiones descritas anteriormente, y
requiere además el uso de disolventes orgánicos, en particular
clorados, durante la preparación, lo que conlleva problemas en
términos de impacto ambiental y seguridad de la formulación
farmacéutica.
Por otra parte, dichas formulaciones no provocan
ventajosamente granulomas persistentes y no inducen ulcerogenicidad
local.
La presente invención pretende proporcionar
composiciones farmacéuticas de liberación sostenida en forma de
microemulsiones a/o estables, que son fáciles de preparar, pueden
esterilizarse, están exentas de efectos secundarios sistémicos o
tópicos notables, son adecuadas para administración parenteral,
preferentemente i.m. o s.c., de ingredientes activos que son
hidrófilos o se hacen hidrófilos a través de derivación adecuada,
obteniendo así una notable mejora técnica en comparación con la
técnica conocida.
Se ha encontrado un procedimiento, constituido
por los exámenes clínicos, post-mortem e
histológicos de los animales tratados con las microemulsiones
mencionadas anteriormente, adecuado para evaluar minuciosamente la
biocompatibilidad de cualquier formulación para la administración de
liberación sostenida.
Según este procedimiento, una microemulsión se
considera aceptable, según se establece en la bibliografía
(Protein Formulation and Delivery - F.J. McKelly 2000 páginas
245-247), cuando cualquier inflamación local, más
o menos acusada dependiendo de la dosis administrada, es reversible
de alguna forma; por otra parte, se observa también una respuesta
tisular similar para materiales considerados biodegradables, siendo
esta respuesta aparentemente importante al afectar a la liberación
sostenida del fármaco en el tiempo. Inversamente, una intolerancia
local en forma de ulceraciones persistentes se considera
inaceptable.
Las microemulsiones de la presente invención
consisten en hasta el 20% de una fase acuosa hidrófila interna que
contiene el ingrediente activo, del 30 al 98% de una fase externa
hidrófoba y hasta el 50% de un tensioactivo en solitario o en
mezcla con un co-tensioactivo. La microemulsión
contiene preferentemente un porcentaje de \leq 35% de
tensioactivo y co-tensioactivo, con una proporción
tensioactivo/co-tensioactivo \geq 2, y con la
máxima preferencia
\geq 3,5.
\geq 3,5.
Pueden estar presentes también otros excipientes
biológicamente compatibles que no afectan a la estabilidad de la
microemulsión.
Los tensioactivos adecuados para las
microemulsiones de la invención se seleccionan entre
glicerofosfolípidos naturales o sintéticos que contienen residuos
de ácidos carboxílicos saturados o insaturados
C_{4}-C_{20}, que tienen como fracción de
fosfoéster un residuo de colina, etanolamina, serina, glicerol;
colesterol; ésteres de ácidos grasos
C_{12}-C_{20} de azúcares como sorbitol,
galactosa, glucosa, sacarosa; ésteres de ácidos grasos
C_{12}-C_{20} de polioxietilensorbitan.
Los co-tensioactivos presentes
opcionalmente se seleccionan entre ácidos grasos
C_{8}-C_{20}, polihidroxialcanos
C_{2}-C_{14}, particularmente propilenglicol,
hexanodiol y glicerol, alcoholes C_{2}-C_{12},
ésteres de ácido láctico con un residuo de alcohol
C_{2}-C_{8}.
La fase continua hidrófoba se selecciona de entre
los siguientes compuestos, en solitario o en mezcla: ésteres de
ácidos carboxílicos saturados o insaturados
C_{8}-C_{20} con un residuo de alcohol
C_{2}-C_{8} o mono, di- y triglicéridos de
ácidos grasos C_{8}-C_{20}, o aceites vegetales
adecuados para la administración parenteral, como aceites de soja,
cacahuete, sésamo, semilla de algodón y girasol.
Las microemulsiones de la invención se
caracterizan además por pH comprendidos entre 4,5 y 7,5,
preferentemente entre 5 y 7, obteniéndose preferentemente dichos
pH, cuando no son intrínsecos de la composición de la
microemulsión, por adición de una cantidad adecuada de un
aminoácido natural a la microemulsión sin afectar a su estabilidad
y al tamaño medio de las gotas.
Las microemulsiones a/o de la invención son
particularmente adecuadas como soportes para péptidos, en
particular análogos de LHRH como acetato de Leuprolida, Goserelina,
Triptorelina, acetato de Nafarelina, Histrelina, Cetrorelix o los
acetatos correspondientes, o péptidos como Somatostatina o sus
análogos como acetato de Octreótido y Lanreótido. Además, las
microemulsiones de la invención son particularmente adecuadas como
soportes para polisacáridos, en particular heparina no fraccionada
o heparinas de bajo peso molecular.
Las microemulsiones de la invención permiten
preparar formulaciones con liberación sostenida de ingredientes
activos hidrófilos. Dichas formulaciones de liberación sostenida,
que son otro objeto de la invención, no inducen ulcerogenicidad
local y no producen granulomas persistentes, que se reabsorben
durante el tiempo en que el medicamento es efectivo. En el caso de
péptidos de tipo LHRH, y en particular Leuprolida, Goserelina,
Triptorelina, acetato de Nafarelina, Histrelina, Cetrorelix y los
acetatos correspondientes, puede obtenerse liberación sostenida
durante al menos 30 días. En el caso de Somatostatina, Octreótido y
Lanreótido, puede obtenerse liberación sostenida durante al menos 8
días.
La invención se refiere además al uso de una
microemulsión según la invención que comprende Leuprolida,
Goserelina, Triptorelina, acetato de Nafarelina, Histrelina,
Cetrorelix o los acetatos correspondientes para la preparación de
un medicamento para suprimir producción de testosterona después de
administración única durante al menos 30 días, en la que el nivel
de testosterona ya se reduce 48 h después de la administración.
La invención se refiere también al uso de las
microemulsiones que contienen Octreótido o sus análogos para la
preparación de un medicamento para suprimir la producción de hormona
del crecimiento durante al menos 8 días.
Un objeto adicional de la presente invención es
el uso de las microemulsiones que contienen heparina no fraccionada
o heparinas de bajo peso molecular para la preparación de
medicamentos de liberación sostenida en administración única.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la presente invención.
Se disuelven 350 mg de acetato de Leuprolida en
10 ml de agua para inyecciones a las que se añaden 200 mg de
lisina.
Se mezclan por separado 60 g de oleato de etilo,
25 g de lecitina de soja (pureza > 95%) y 5 g de ácido
caprílico, en un vaso adecuado con termostato a una temperatura de
60-70°C, en agitación. Se enfría la solución
homogénea transparente resultante a temperatura ambiente.
Se añade la fase acuosa (solución a) a la fase
oleosa (solución b) en agitación, para obtener una microemulsión
homogénea transparente ópticamente. Se evaluó un valor de pH de
aproximadamente 6 basándose en las cantidades usadas de fracción
de ácido caprílico y lisina solubles en la fase acuosa.
Dicha microemulsión es estéril filtrada a través
de una membrana adecuada de 0,22 \mum.
Se evaluó el contenido de acetato de Leuprolida
de dicha microemulsión mediante análisis CLAP en las siguientes
condiciones:
Fase estacionaria: | Vydac C18 columna 5 \mu (250 x 4 mm) |
Fase móvil A: | H_{2}O + TFA al 0,1% |
\hskip1.54cm B: | CH_{3}OH + TFA al 0,1% |
Gradiente: | 20' 100% A a 100% B |
Flujo: | 0,8 ml/min |
Detector: | UV 214 nm |
El contenido en acetato de Leuprolida es 3
mg/ml.
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1, pero
disolviendo 600 mg de acetato de Leuprolida en 10 ml de agua.
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1, pero sin
añadir 200 mg de lisina. El pH calculado es 3 aproximadamente.
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1, pero
disolviendo 900 mg de acetato de Leuprolida en 10 ml de agua.
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1, pero
cambiando las cantidades de tensioactivo y
co-tensioactivo a 15 g de lecitina de soja y 3 g de
ácido caprílico, respectivamente. De esta forma, aunque se mantiene
sin cambios la proporción entre los dos componentes (5:1), la
cantidad total de la mezcla
tensioactivo/co-tensioactivo cambia del 30% al
18%.
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1, pero
disolviendo 3 g de Octreótido en 10 ml de agua, en vez de 350 mg
de acetato de Leuprolida en 10 ml de agua.
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1, pero
disolviendo en 10 ml de agua 50 mg de heparina no fraccionada en
forma de sal de calcio o sodio, en vez de 350 mg de acetato de
Leuprolida.
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 1, pero
cambiando la composición cuali- cuantitativa de la fase oleosa:
oleato de etilo (66,9%), fosfatidilcolina (19,4%) y una mezcla 3:1
de ácido caproico-ácido butírico (en total, 3,9%).
Se disuelven 60 mg de acetato de Leuprolida en
0,6 ml de agua para inyecciones con adición de 8 mg de lisina.
Se mezclan 2,1 g de oleato de etilo, 215 mg de
monooleato de polioxietilensorbitan y 1 g de lecitina de soja en
un vaso adecuado, calentando a 50°C en agitación.
Se enfría la mezcla homogénea transparente
resultante a temperatura ambiente.
Se añade lentamente la solución acuosa en
porciones a la mezcla oleosa en agitación, para obtener una
microemulsión ópticamente transparente que contiene el 1,5% de
acetato de Leuprolida.
Se disuelven 60 mg de acetato de Leuprolida en
0,2 ml de agua para inyecciones con adición de 4,1 mg de
lisina.
Se mezclan 1,2 g de oleato de etilo, 0,5 g de
monooleato de polioxietilensorbitan y 0,1 g de ácido caprílico en
un vaso adecuado, calentando a 50°C en agitación. Se enfría la
mezcla homogénea transparente resultante a temperatura
ambiente.
Se añade lentamente la solución acuosa en
porciones a la mezcla oleosa en agitación, para obtener una
microemulsión ópticamente transparente que contiene 3 mg/ml de
acetato de Leuprolida.
Se disuelven 20 mg de acetato de Octreótido en
0,2 ml de agua para inyecciones que contienen 0,2 g de
propilenglicol y 4 mg de lisina.
Se mezclan 0,98 g de oleato de etilo, 0,5 g de
lecitina de soja y 0,1 g de ácido caprílico en un vaso adecuado,
calentando a 50°C en agitación. Se enfría la mezcla homogénea
transparente resultante a temperatura ambiente.
Se añade lentamente la solución acuosa en
porciones a la mezcla oleosa en agitación. La microemulsión
ópticamente transparente resultante contiene 10 mg/ml de acetato de
Octreótido.
Se disuelven 10 mg de acetato de Octreótido en
0,1 ml de agua para inyecciones con adición de 2 mg de lisina.
Se mezclan 0,59 g de oleato de etilo, 0,25 g de
lecitina de soja y 0,05 g de ácido caprílico en un vaso adecuado,
calentando a 50°C en agitación. Se enfría la mezcla homogénea
transparente resultante a temperatura ambiente.
Se añade lentamente la solución acuosa en
porciones a la mezcla oleosa en agitación. La microemulsión
ópticamente transparente resultante contiene el 1% de acetato de
Octreótido.
Se mezclan 0,59 g de oleato de etilo, 0,25 g de
lecitina de soja y 0,05 g de ácido caprílico en un vaso adecuado,
calentando a 50°C en agitación. Se enfría la mezcla homogénea
transparente resultante a temperatura ambiente. Se añade
gradualmente 0,1 g de agua para inyecciones que contiene 2 mg de
lisina, en agitación, a la solución oleosa. Se añade la
microemulsión ópticamente transparente resultante en agitación con
10 mg de acetato de Octreótido. El ingrediente activo se integra en
dicha microemulsión en unos segundos. Se filtra la microemulsión a
través de un filtro de polisulfona de 0,22 mcm. La microemulsión
óptimamente transparente resultante, analizada por CLAP, muestra
un contenido en acetato de Octreótido de 6,35 mg/ml.
Se disuelven 5,5 mg de Mioglobina en 1,5 ml de
agua para inyecciones con adición de 10 mg de lisina.
Se mezclan 2 g de oleato de etilo, 1,2 g de
lecitina de soja y 0,25 g de ácido caprílico, en un vaso adecuado,
calentando a 50°C. Se enfría la mezcla homogénea transparente
resultante a temperatura ambiente.
Se añade lentamente la solución acuosa en
porciones a la mezcla oleosa en agitación. La microemulsión
ópticamente transparente resultante contiene 1,3 mg/ml de
Mioglobina.
Se encerraron tres grupos de ratas macho de
Sprague Dawley (10 por cada grupo) durante 5 días con agua y comida
ad libitum antes del tratamiento.
Se administraron dos formulaciones de
microemulsión preparadas según se describe en los Ejemplos 1 y 2,
con diferentes concentraciones de acetato de Leuprolida, es decir,
3 mg/ml (Ejemplo 1) y 6 mg/ml (Ejemplo 2), en una sola dosis, cada
una en un grupo de ratas, a la dosis de ingrediente activo
correspondiente a 0,750 mg/kg.
Los animales de control (3 por grupo) recibieron
solución salina.
Se evaluaron los niveles plasmáticos de
testosterona después de tomar las muestras de sangre en los días 1,
2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 42 y 56. Se centrifugaron las muestras de
sangre y se midió la testosterona en suero mediante el kit
EIA.
Se evaluaron los niveles de testosterona en suero
hasta 60 días después de la administración.
Los resultados se describen en la Figura 1.
La Tabla 1 siguiente resume los datos
concernientes al peso de los órganos de los animales tratados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Las formulaciones de la presente invención, con
independencia de la concentración del ingrediente activo en la
microemulsión, están exentas de efectos secundarios sistémicos o
locales sustanciales y proporcionan la liberación sostenida del
ingrediente activo para una duración de al menos 30 días y con
eficacia terapéutica ya 48 h después de la inyección.
La eficacia es comparable a la que se puede
obtener cuando se usa la formulación prolongada comercial
"Enantone" basándose en polímeros bioerosionables.
La prueba para la evaluación de la tolerabilidad
subcutánea se realizó inyectando grupos de al menos 9 ratas con
una administración única de las microemulsiones recogidas en la
siguiente Tabla 2.
Los exámenes clínicos,
post-mortem e histológicos se realizaron 48
h, 7 días y 14 días después de la administración.
Esta prueba considera biológicamente compatibles
las formulaciones que no inducen ulceraciones locales persistentes,
mientras que la presencia de inflamación es función de la cantidad
de producto inyectado y de la velocidad de eliminación del oleato
de etilo de los tejidos subcutáneos, según se describe en Howard y
col. en Int. J. Pharm. 16 (1983) 31-39.
Se administró una dosis correspondiente a 6
mg/rata de microemulsión que contiene Octreótido preparada según
se describe en el Ejemplo 11 a 6 ratas macho que pesaban
175-200 g aproximadamente. Se tomaron muestras de
plasma antes de la administración del compuesto y 0,5 horas, 24
horas, 4, 6 y 8 días después de tratamiento.
Se extrajo Octreótido del plasma y se analizó con
aparato CL-EM-EM frente a una curva
de calibrado. Los niveles plasmáticos se recogen en la tabla 3
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo de muestreo | 0,5 h | 24 h | 4 días | 6 días | 8 días |
Octreótido (ng/ml) | 539 | 40,2 | 62,5 | 4,5 | 7,6 |
Se encontraron niveles plasmáticos de Octreótido
importantes hasta 8 días después del tratamiento.
Se administró la formulación que contiene acetato
de Leuprolida, preparada según se describe en el Ejemplo 2, a
ratas, en una dosis única de 2,25 mg/kg (Ejemplo). Los animales de
control recibieron una dosis correspondiente de solución salina
(Control).
Se evaluaron los niveles plasmáticos de
testosterona en muestras de sangre en los días 0, 1, 2, 3, 5, 7,
14, 21, 28, 42 y 56. Se centrifugaron las muestras de sangre y se
midió la testosterona en suero mediante un kit Elisa.
Los resultados se muestran en la Figura 2.
Los datos relativos a pesos de órganos en
animales tratados se resumen en la Tabla 4 siguiente.
Peso del cuerpo y los órganos reproductores (g) en el día 56 | ||||
Cuerpo | Testículos | Próstata | Vesículas seminales | |
Control | 645 ± 34 | 3,73 ± 0,16 | 0,82 ± 0,04 | 1,96 ± 0,09 |
Ejemplo | 608 ± 35 | 1,94 ± 0,42 | 0,35 ± 0,14 | 0,55 ± 0,16 |
(p<0,01) | (p<0,5) | (p<0,05) |
La reducción de los niveles plasmáticos de
testosterona y del peso de los órganos reproductores es claramente
evidente 56 días después de la administración de la
microemulsión.
Claims (16)
1. Una microemulsión a/o estable,
biológicamente compatible, bien tolerada, adecuada para la
administración parenteral de compuestos biológicamente activos que
son hidrófilos o se hacen hidrófilos por derivación adecuada, que
proporciona la liberación sostenida de los compuestos activos
contenidos en la misma, consistiendo dicha microemulsión en:
a) hasta el 20% de una fase acuosa hidrófila
interna que contiene el compuesto hidrófilo terapéuticamente
activo;
b) del 30 al 98% de una fase externa hidrófoba
seleccionada de entre ésteres de ácidos carboxílicos saturados o
insaturados C_{8}-C_{20} con un residuo de
alcohol C_{2}-C_{8} o mono, di- y triglicéridos
de ácidos grasos C_{8}-C_{20};
c) hasta el 50% de un tensioactivo en mezcla con
un co-tensioactivo, seleccionándose dicho
tensioactivo entre glicerofosfolípidos naturales o sintéticos que
contienen residuos de ácidos carboxílicos saturados o insaturados
C_{4}-C_{20} que tienen como fracción de
fosfoéster un residuo de colina, etanolamina, serina, glicerol, y
seleccionándose dicho co-tensioactivo entre ácidos
grasos C_{8}-C_{20} o alcoholes
C_{2}-C_{12}, y en el que la proporción
tensioactivo/co-tensioactivo es \geq 2.
2. Una microemulsión según la reivindicación 1,
en la que los compuestos hidrófilos biológicamente activos son
péptidos, proteínas u oligosacáridos o polisacáridos.
3. Una microemulsión según la reivindicación 2,
en la que el compuesto biológicamente activo es un péptido.
4. Una microemulsión según la reivindicación 3,
en la que el compuesto biológicamente activo es un análogo
peptídico de hormona LHRH.
5. Una microemulsión según la reivindicación 4,
en la que el compuesto biológicamente activo es acetato de
Leuprolida, Goserelina, Triptorelina, Nafarelina, Histrelina,
Cetrorelix o los acetatos correspondientes.
6. Una microemulsión según la reivindicación 4,
en la que el compuesto biológicamente activo es Somatostatina,
Octreótido o Lanreótido.
7. Una microemulsión según la reivindicación 2,
en la que el compuesto biológicamente activo es un oligosacárido o
polisacárido.
8. Una microemulsión según la reivindicación 7,
en la que el compuesto biológicamente activo es heparina no
fraccionada o heparinas de bajo peso molecular.
9. Una microemulsión según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que la fase acuosa que
contiene el compuesto biológicamente activo tiene un pH entre 4,5 y
7,5.
10. Una microemulsión según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que la fase acuosa que
contiene el compuesto biológicamente activo tiene un pH entre 5 y
7.
11. Una microemulsión según las reivindicaciones
9 ó 10, en la que el pH se ajusta mediante adición de aminoácidos
naturales.
12. Una microemulsión según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que la proporción
tensioactivo/co-tensioactivo es \geq 3,5.
13. Una microemulsión según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que el contenido de
tensioactivo y co-tensioactivo es menor que el
35%.
14. El uso de una microemulsión según las
reivindicaciones precedentes, que comprende Leuprolida, Goserelina,
Triptorelina, acetato de Nafarelina, Histrelina, Cetrorelix o los
acetatos correspondientes u otros análogos LHRH para la
preparación de un medicamento para suprimir la producción de
testosterona después de la administración única durante al menos 30
días, en la que el nivel de testosterona ya disminuye 48 h después
de la administración.
15. El uso de una microemulsión según las
reivindicaciones precedentes, que comprende Octreótido o sus
análogos para la preparación de un medicamento para suprimir
producción de hormona del crecimiento durante al menos 8 días.
16. El uso de una microemulsión según las
reivindicaciones precedentes que contiene heparina no fraccionada
o heparinas de bajo peso molecular para la preparación de
medicamentos con liberación sostenida después de administración
única.
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