PT1014948E

PT1014948E - Composição farmacêutica placebo liofilizável destinada a imitar um medicamento especialmente à base de proteínas ou de polipéptidos

Info

Publication number: PT1014948E
Application number: PT98943975T
Authority: PT
Inventors: Annie Bardat; Roland Schmitthauesler
Original assignee: Lab Francais Du Fractionnement
Priority date: 1997-09-18
Filing date: 1998-09-14
Publication date: 2007-07-18
Also published as: DE69837997D1; ES2287980T3; DE69837997T2; FR2768341A1; EP1014948B1; CY1106769T1; FR2768341B1; EP1014948A1; DK1014948T3; US6242423B1; WO1999013866A1; CA2304021A1; ATE365542T1

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PLACEBO LIOFILIZÁVEL DESTINADA A IMITAR UM MEDICAMENTO ESPECIALMENTE À BASE DE PROTEÍNAS OU DE

POLIPÉPTIDOS A invenção refere-se ao domínio farmacêutico e médico e visa propor um simulacro de um medicamento sob a sua forma galénica habitual mas não contendo o princípio activo. A invenção aplica-se mais particularmente às formas galénicas liofilizadas que simulam medicamentos contendo péptidos ou proteínas obtidos por extracção, a partir de fluidos biológicos animais ou humanos, por recombinação genética, por síntese ou modificados por reacções químicas dirigidas ou por remodelação genómica ou por transgenia.

Estes engodos podem então ser utilizados para estudos clínicos controlados em dupla ocultação. A colocação de medicamentos no mercado está condicionada pelos resultados obtidos por estes no âmbito de estudos clínicos controlados, onde o experimentador se propõe a medir os efeitos terapêuticos dos princípios activos em estudo, em relação a uma substância padrão que não contém qualquer princípio activo denominada placebo. Através deste artifício, evita-se a influência de factores não controláveis, ligados à subjectividade das observações ou ao estado do paciente. Nestes estudos, deve-se propor um placebo cujo aspecto, consistência, características observáveis se aproximam o mais possível ao medicamento real. 0 fabrico de tais placebos coloca grandes dificuldades quando a substância a estudar se apresenta sob a forma galénica de um liofilizado e que contém princípios activos de natureza proteica ou polipeptídica. Por exemplo, EP 211 257 descreve uma composição liofilizada que 1 pode estar isenta de medicamento e compreendendo aminoácidos cristalinos. Igualmente EP 682 944 descreve uma composição liofilizada com manitol e alanina.

Com efeito, as proteínas ou polipéptidos têm um carácter amfifílico e modificam a tensão superficial da água, solvente habitual, o que conduz à formação de uma camada de espuma aquando da reconstituição do medicamento. Além disso, a estrutura macromolecular das proteínas ou dos péptidos confere ao liofilizado uma tenue que se visualiza sob a forma de um "bolo" de substância seca, mais ou menos espesso, encerrado no frasco. 0 placebo não deve conter qualquer princípio activo; apenas os excipientes habituais do medicamento em estudo são autorizados, acompanhados neste caso, de uma ou de várias outras substâncias inertes.

Até à data, as dificuldades eram resolvidas através da adição de uma macromolécula inerte, do tipo albumina humana ou gelatina injectável. Os potenciais riscos recentemente evocados, aquando do surgimento de doenças neurodegenerativas em bovinos e devidas a agentes transmissíveis de natureza ainda desconhecida, conduziram a deixar de serem toleradas estas substâncias macromoleculares inertes no fabrico de placebo de modo a não se incorrer num risco não avaliável no receptor do placebo.

Portanto não existe no actual estado da técnica, um meio de formular um simulacro de medicamento sem princípio activo de natureza proteica ou polipetídica, que se assemelhe de modo indiscernível ao produto contendo o princípio activo.

Para remediar esta dificuldade, descobriu-se que a consistência do "bolo" de liofilizado do produto real podia 2 ser imitado através da liofilização de uma solução do ou dos excipientes habituais do produto (açúcares, sais minerais, aminoácidos sob forma amorfa no estado sólido) na presença de um aminoácido ou de um sacárido de fácil cristalização, adicionados em quantidades tais que a composição de placebo reconstituída após liofilização permanece compatível com a isotonia requerida para uma injecção parenteral, intramuscular, subcutânea ou outra aplicação (percutânea, ocular) . A invenção refere-se então a uma composição farmacêutica liofilizada destinada a imitar um medicamento, especialmente à base de proteínas ou de péptidos, isenta do medicamento, e podendo servir de placebo, caracterizada por compreender o excipiente habitual do referido medicamento, um ou vários açúcares-álcoois sob forma cristalina e/ou um ou vários aminoácidos sob forma cristalina.

Geralmente, o excipiente habitual do princípio proteico ou polipeptídico é um açúcar especialmente escolhido no grupo constituído pelos oligossacáridos, os dissacáridos, os monossacáridos. Entre os monossacáridos, prefere-se a glucose ou a frutose isolados ou em mistura. Entre os dissacáridos, prefere-se a sacarose, a maltose ou a lactose isolados ou em mistura. 0 excipiente habitual pode também ser um sal ou uma mistura de sais alcalinos ou alcalino-terrosos (citrato, fosfato, glutamato, acetato de cálcio ou sódio), um ou vários aminoácidos sob forma amorfa no estado sólido, a adição de uma quantidade apropriada de aminoácidos cristalizáveis que tornem a mistura cristalina no produto liofilizado segundo a invenção. No caso de medicamentos placebos que estimulam os 3 medicamentos contendo péptidos ou polipéptidos, o excipiente não deve compreender nem péptido nem polipéptido. A consistência do produto desidratado pode ser melhorada por excipientes de elevada: dextrano, hidroxietilamido, polietileno glicol, ciclodextrina que são facilmente liofilizáveis, mas que necessitam de uma adição de sais para manter a osmolaridade em valores aceitáveis para uma utilização parenteral (particularmente quando se trata de injectar um grande volume da ordem de 50 a 100 ml).

De preferência, a composição apresenta uma osmolaridade compreendida entre 250 e 650 miliosmoles após reconstituição sob a forma de solução.

Um processo de preparação consiste em misturar os diferentes ingredientes em solução e depois liofilizar a solução obtida. Aquando da preparação da solução, os açúcares ou aminoácidos são "cristalizáveis", termo que se utilizará a partir daqui neste contexto. O termo "cristalino" ou "sob forma cristalina" está reservado ao produto acabado liofilizado.

Entre os açúcares-álcoois cristalizáveis, prefere-se o manitol, o sorbitol ou uma mistura destes.

Entre os aminoácidos critalizáveis, prefere-se a glicina, a alanina, a valina, a leucina, alisina, o ácido glutâmico, o ácido aspártico, a arginina, a histidina. Estes açúcares-álcoois ou aminoácidos cristalizam facilmente aquando da congelação da solução de partida, permitindo conduzir à composição liofilizada.

Além disso, segundo um modo de realização preferido da 4 invenção, a presença de tensioactivo não iónico compatível com a utilização parenteral, em poucas quantidades, confere ao placebo reconstituído uma consistência de espuma comparável à do produto real.

Entre os agentes tensioactivos não iónicos, cita-se o polissorbato, do octoxinol, dos álcoois polioxietilénicos ou dos ésteres polioxietilénicos de ácidos gordos. Cita-se especialmente o Tween® 80.

Finalmente, para simular o aspecto coloidal da solução real de proteínas, descobriu-se que a adição controlada de um óleo metabolizável farmaceuticamente aceitável, ou de um composto hidrolipídico emulsionado em pequenas quantidades originava um efeito Tyndall comparável àquele do produto real.

Chama-se Efeito Tyndall à difusão da luz branca na solução de macromoléculas devida à interacção luz/proteínas conferindo um aspecto "coloidal" a este tipo de solução, reflexo da sua polidispersidade. Entre os óleos farmaceuticamente aceitáveis, cita-se o azeite, o óleo de milho, de girassol, de soja, de rícino, de esqualeno, ou de alfa-tocoferol. Estes óleos são compatíveis com a via parenteral.

Pode igualmente ser utilizada uma emulsão típica de lípidos injectáveis para administração parenteral (Intralipid®).

Certas proteínas com uma elevada concentração possuem uma cor ligeiramente de amarelo a castanha. Os placebos obtidos segundo a invenção podem simular esta cor através da adição de corantes farmaceuticamente aceitáveis ou através da adição de misturas particulares obtidas pela reacção de Maillard entre um açúcar redutor e um aminoácido. Dependendo do açúcar 5 e do aminoácido escolhidos, as nuances vão do amarelo ao castanho escuro.

As composições seguintes são dadas a partir do procedimento de preparação em solução (etapa que será seguida pela liofilização). As proporções da composição seca podem ser facilmente deduzidas a partir das soluções.

Segundo um modo de realização preferido, a composição caracteriza-se por ser susceptivel de ser obtida a partir de uma solução de partida compreendendo em percentagem em peso: • excipiente habitual 0,1 a 50% (p/v) • aminoácido ou açúcar cristalizável 0,1 a 20% (p/v) • tensioactivo 10 a 200 ppm • óleo metabolizável ou composto hidrolipidico emulsionado e pigmento (quantidade suficiente para ter o aspecto de um medicamento)

Com vantagem, a solução compreende em percentagem em peso: • excipiente habitual 0,1 a 5% (p/v) • aminoácido ou açúcar cristalizável 0,1 a 5% (p/v) • tensioactivo 50 a 100 ppm • óleo metabolizável ou composto hidrolipidico emulsionado e pigmento (quantidade suficiente para ter o aspecto de um medicamento) A composição liofilizada é particularmente adaptada para se apresentar sob a forma injectável, após reconstituição ou por aplicação percutânea ou ocular após reconstituição. 6

Um outro aspecto da invenção é a possibilidade de formular uma mistura sacárido/excipiente/aminoácidos ou açúcares-álcoois de tal modo que o placebo possa ser produzido segundo um ciclo de liofilização curto, que não prejudique o aspecto final do produto desidratado.

Um processo de preparação de tal composição liofilizada consiste em adicionar, nas proporções desejadas, os diferentes ingredientes, em solução, e depois submeter a solução a um ciclo de congelação-liofilização. Os exemplos seguintes ajudarão à compreensão detalhada da invenção, não limitando o seu âmbito de aplicação à única descrição das aplicações realizadas.

Exemplo 1

Prepara-se uma solução contendo 50 g/L de sacarose e 30 g/L de manitol. Adiciona-se 35 mg/L de Tween® 80. Após repartição em 10 ml a uma altura de 2 cm por recipiente, a solução é congelada e liofilizada durante 48 horas. O placebo desidratado assemelha-se ao produto terapêutico e reconstitui-se por adição de água para preparação injectável com formação de espuma. O placebo reconstituído apresenta uma osmolaridade de 340 miliosmoles.

Exemplo 2

Prepara-se uma solução contendo 10 g/L de sacarose e 25 g/L de manitol. Adiciona-se 25 mg/L de Tween® 80. Após repartição em 10 ml a uma altura de 2 cm por recipiente, a solução é congelada e liofilizada durante 48 horas. 7 0 placebo desidratado assemelha-se ao produto terapêutico e reconstitui-se por adição de água para preparação injectável com formação de espuma. 0 placebo reconstituído apresenta uma osmolaridade de 354 miliosmoles.

Exemplo 3

Prepara-se uma solução contendo 50 g/L de sacarose e 50 g/L de manitol. Adiciona-se 60 mg/L de Tween® 80 e 0,065 ml/L de Intralipid® a 10%. Após repartição em 180 ml a uma altura de 4,5 cm, a solução é congelada e liofilizada durante 90 horas. O placebo desidratado assemelha-se ao produto terapêutico e reconstitui-se por adição de água para preparação injectável com formação de espuma. A solução apresenta um aspecto coloidal. O placebo reconstituído apresenta uma osmolaridade de 465 miliosmoles.

Exemplo 4

Prepara-se uma solução contendo 10 mM de citrato trissódico e 50 g/L de manitol. Adiciona-se 35 mg/L de Tween® 80. Após repartição em 10 ml a uma altura de 1 cm por recipiente, a solução é congelada e liofilizada durante 35 horas. O placebo desidratado assemelha-se ao produto terapêutico e reconstitui-se por adição de água para preparação injectável com formação de espuma. O placebo reconstituído apresenta uma osmolaridade de 334 miliosmoles.

Exemplo 5

Prepara-se uma solução contendo 44 g/L de sacarose, 35 g/L de manitol, 1,75 g/L de cloreto de sódio e 0,05 g/L de Tween® 80. Após repartição em 180 ml a uma altura de 4,5 cm, a solução é congelada e liofilizada em 100 horas. O placebo desidratado assemelha-se ao produto terapêutico e reconstitui-se por adição de água para preparação injectável com formação de espuma. O placebo reconstituído apresenta uma osmolaridade de 407 miliosmoles.

Exemplo comparativo

Liofilizam-se 10 ml de uma solução de sacarose a 10% numa espessura 2 cm nas condições seguintes:

T° de congelação: -50°C T° desidratação primária: -38°C no produto T° desidratação secundária: +40°C Duração do ciclo: 180 horas

No final de tal ciclo, o único composto encontra-se sob a forma de um "bolo". O placebo reconstituído apresenta uma osmolaridade de 314 miliosmoles. No entanto, notar-se-á que a duração do ciclo é de 180 horas, o que constitui uma duração redibitória para qualquer aplicação industrial. 06-07-2007 9

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica liofilizada destinada a imitar um medicamento, à base de proteínas ou de péptidos, estando a referida composição isenta das referidas proteínas ou dos referidos péptidos e estando destinada a servir de placebo, caracterizada por compreender um excipiente habitual escolhido entre os aminoácidos que se apresentam no estado sólido sob forma amorfa, um ou vários açúcares-álcoois sob forma cristalina e/ou um ou vários ácidos sob forma cristalina, e um agente tensioactivo não iónico.
2. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 1, caracterizada pelo excipiente ser escolhido no grupo constituído pelos oligossacáridos, os dissacáridos, os monossacáridos.
3. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 2, caracterizada pelo monossacárido ser glucose ou frutose ou uma mistura destes monossacáridos.
4. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 2, caracterizada pelo dissacárido ser sacarose, maltose ou lactose ou uma mistura destes dissacáridos.
5. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 1, caracterizada pelo excipiente ser escolhido entre os sais.
6. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 5, caracterizada pelos sais serem escolhidos entre os citratos, os fosfatos, os glutamatos, os acetatos. 1
7. Composição farmacêutica segundo uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo açúcar-álcool ser manitol ou sorbitol ou uma mistura destes açúcares-álcoois.
8. Composição farmacêutica segundo uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo aminoácido ser a glicina, a alanina, a valina, a leucina, a lisina, o ácido glutâmico, o ácido aspártico, a arginina, a histidina ou uma mistura de dois ou vários aminoácidos citados.
9. Composição farmacêutica segundo a reivindicação 1, caracterizada pelo agente tensioactivo não iónico ser polissorbato, do octoxinol, dos álcoois polioxietilénicos ou dos ésteres polioxietilénicos de ácidos gordos
10. Composição farmacêutica segundo uma das reivindicações precedentes, caracterizada por apresentar um aspecto coloidal e compreender um óleo metabolizável farmaceuticamente aceitável tal como o azeite, o óleo de milho, de girassol, de soja, de ricino, de esqualeno, ou de alfa-tocoferol.
11. Composição farmacêutica segundo uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por apresentar um aspecto coloidal e compreender uma composição emulsionada de lipidos.
12. Composição farmacêutica segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela cor ser ajustada através da adição de um corante autorizado ou por um produto da reacção de Maillard indo do amarelo ao castanho escuro.
13. Composição farmacêutica segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela referida composição apresentar 2 uma osmolaridade compreendida entre 250 e 650 miliosmoles após reconstituição sob forma de uma solução.
14. Composição farmacêutica segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada por ser susceptivel de ser obtida a partir de uma solução de partida compreendendo em percentagem em peso: • excipiente habitual 0,1 a 50% (p/v) • aminoácido ou açúcar cristalizável 0,1 a 20% (p/v) • tensioactivo 10 a 200 ppm • óleo metabolizável ou composto hidrolipídico emulsionado e pigmento (quantidade suficiente para ter o aspecto de um medicamento).
15. Composição farmacêutica segundo uma das reivindicações anteriores, caracterizada por ser em forma injectável.
16. Composição farmacêutica segundo uma das reivindicações a 14, caracterizada por estar na forma de uma aplicação percutânea ou ocular. 06-07-2007 3