PT93079B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que contem ciclosporinas - Google Patents

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

NÔ 93 079'

NOME: SANDOZ, S. A., suíça, industrial, com sede em Basileia, SuTça .

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇOES FARMACEÊUTICAS QUE CONTÊM CICLOSPORINAS

INVENTORES: DR. BIRGIT e DR. ULRICH POSANSKI

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 42 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1883.

Na Grã-Bretanha em 9 de Fevereiro de 1989, sob os N9s.

8902901 e 8902898, 13 de Fevereiro de 1989, sob ο N9

8903147 e 17 de Fevereiro de 1989 sob ο N9 8903663.

! P.I. N° 93 079 ! MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO

I para ] PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇÕES ! FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM CICLOSPORINAS ! que apresenta j SANDOZ, S.A. , Suiça Industrial, com sede em í Bsileia, Suiça.

RESUMO

A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de composições farmacêuticas que contêm ciclosporinas, o qual compreende misturar-se

a) uma ciclosporina como ingrediente activo

b) um monoéster de um sacárido com um acido gordo e

c) um diluente ou agente veicular numa proporção em peso de a) para c) compreendida entre 1:0,5 e 1:50 e de a) para b) compreendida entre 1:2 e 1:20.

Os compostos c) são tipicamente o etanol, um alquilenoglicol (por exem pio, 1,2-propilenoglicol),um alquilenopoliol (por exemplo, glicerol), !um polialquilenoglicol (por exemplo, PEG), um éter ou éster de alquile inopoliol, parafina per-liquida ou sub-liquida ou um polimero de oxido !de organo-silicone, em que o etanol é o composto c) menos preferido.

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ÍA presente invenção refere-se a um processo para a preparação de noivas formulações galénicas que compreendem, como ingrediente activo, ;tuma ciclosporina.

h '/.s ciclosporinas compreendem uma classe de endecapeptidos ciclicos [poli-N-metilados, de estrutura distinta, que possuem habitualmente uma actividade farmacológica, em particular uma actividade imunossupressora, anti-inflamatõria e/ou anti-parasitaria. A primeira das ciclosporinas que se conseguiu isolar foi a Ciclosporina ou Cyclosno-

rine, ura metabolito derivado de um fungo de origem natural, e que é conhecido também, como ciclosporina A e pode ser obtida no comércio R R jsob a Marca Registada SANDIKKUiS ou SANDIMMUM3 . A ciclosporina é a ; ciclosporina de formula A.

¹ rlíeBmt- Abu-Sar-MeLeu-Val-iIeIeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal1 234567 8 9 10 11

Sm que -MeBmt- representa 0 radical N-Metil-(4R)-4-but-2S-en-l-il-4-metil-(L)treonilo de formula B.

CH, ^y\ μο<

OO

CH (*) 'CH;

-N-CH-CO(S)

CH} em que -x-y- significa -CH = CH-(trans).

A Ciclosporina, como membro desta classe, recebeu até ao presente, }a maior atençao. 0 principal campo de investigação clínica para a ίCiclosporina foi como substancia imunossupressora, em particular em ίrelação com a sua utilização no tratamento de recebedores de trans- J plantes (enxertos) de orgaos, por exemplo, transplantes de coraçao, ; de pulmão, transplantes combinados de coraçao-pulmao, de figado, de [ rim, do pancrias, de medula óssea, de pele e da cornea e, em particular :;j trat______.r.tc D trans; iantes de orgãos alotigorc a Cicxosporina permitiu conseguir importantes êxitos excelente reputação.

Neste campo.

ilcançou uma

Ao mesmo tempo, levaram-se a cabo intensas investigações sobre a possibilidade de aplicação da Ciclosporina em diversas doenças auto-imunes e em estados inflamatórios, em particular estados inflamatórios com uma etiologia compreendendo um componente auto-imune, tal como a artrite (por exemplo, a artrite reumatóide, a artrite crónica pro-| gressiva e a artrite deformante), e as doenças reumáticas; as informações relativas aos resultados obtidos com estes ensaios feitos in vitro”, em experiências com animais e em ensaios clínicos são largamente divulgados na literatura. Como doenças auto-imunes específicas para as quais se propôs ou utilizou a Ciclosporina, podem-se referir os transtornos hematologicos auto-imunes (compreendendo, por exem pio, a anemia hemolítica, a anemia aplastica, a anemia puramente eritrocitaria e a trombocitopenia idiopatica), 0 lupos erimatoso sistémico, a policondrite, 0 escleroderma, a granulomatose de 7<’egener, a i

dermatomiosite, a hepatite activa crónica, a miastenia aguda, psorit ase, o sindroma de Steven-Johnson, idiopatico, a inflamaçao intestinal auto-imune (compreendendo, por exemplo, a colite ulcerativa e a doença de Crohn), a oftalmopatia endocrina, a doença de Graves, a sarcoidose, a esclerose múltipla, a cirrose biliar primaria, a diabetes juvenil primaria (Diabetes ilellitus de tipo I), a uveite (anterior e posterior), a queratoconjuntivite primaveril, a queratoconjuntivite sec:

fibrose pulmonar intersticial, a artrite psoriatica e a glomerulonefrite (com ou sem sindroma nefritico, por exemplo, compreendendo o sindroma nevrotico idiopatico ou a nevropatia com alterações mínimas).

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Como outros campos de investigação pode-se citar a potencial aolicabilidale da ciciosporina. como agente anti-parasitário, ea particular OO2O agente anti-protozoico, em especial para a eventual utilização ’ no tratamento da malária, ia coccidiomicose e da esquistossomiase e, mais recentemente, a utilização da ciciosporina como um agente para inverter ou anular a. resistência de agentes anti-neoplasticos em tumores e semelhantes.

Desde a descoberta original da ciciosporina, que se isolou e identificou uma larga variedade de ciclosporinas naturais e se prepararam outras numerosas ciclosporinas não naturais, quer por meio de métodos semi-sintéticos ou totalmente sintáticos, ou então por aplicação de técnicas de cultura modificadas. Assim, a classe compreendida pelas ciclosporinas é actualmente substancial e inclui, por exemolo, as ciclosporinas A até Z, de origem natural ^veja-se Traber et al.l, Helv. Chim. ácta. 60., 1247-1255 (1977); Traber et al.2,Kelv. Chim. Acta. 65 n° l62, 1655-1667 (1982); Kobel et al., Surop J. Applied Uicrobiology and Biotechnology 14, 273-240 (1982); e Von Wartburg et al., Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)J , assim como vadios derivados da ciciosporina não-natural e ciclosporinas artificiais ou sintéticas incluem as chamadas dihidro-ciclosporinas em que a parte -x-y- do radical -Me 3mt- (Formula 3 acima) està saturada, com 0 fim de proporcionar -x-y- = -CH^ ^- CH^- ; as ciclosporinas derivadas (por exemplo, naquelas em que se havia introduzido um substituinte posterior, sobre 0 átomo de carbono O do radical sarcosilo na posição 3 da molécula da ciciosporina); ciclosporinas em que o radical -Ke Bmt- esta presente na forma isomérica (por exemplo, naquelas em que a configuração à volta das posiçoes 6' e 7’ do radical -Ke 3mté bem mais cis do que trans); e ciclosporinas em que os aminoácidos variantes estão incorporados em posiçoes especificas da sequencia [ peptidica, empregando-se, por exemplo, método completo de síntese | para a produção de ciclosporinas desenvolvido por 3. Wonger - vejaj

-se por exemplo Traber 1, Traber 2 e Kobel loc. cit.; as Fatentes Americanas N° 4 108 985, 4 210 5?^{1 e} 4 ^{220 6}41; as Publicações de

Patentes Europeias N° O 034 5β7, 0 056 702 e 0 296 122; a Publicação· de Patente Internacional N° WO 86/02080; Tíenger 1, Transp. Proc. 15 ! Suppl. 1:2230 (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985)| e Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Products ! 50, 123 (1986). I

A classe compreendida pelas ciclosnorinas inclui, portanto, por exemplo, £ Thr} ²-, ( Val^ ²-, e ^NvaJ ²- ^Nva^ ⁵- Ciclosporina ( conhecidas também c · :o ciclosporinas C, D, C c L, respectivamente), Γ3-C-acil-Iíe 3mtl ^-Ciclosporina (conhecida também cpmo * f Ί 1 f Ί 2 acetato de ciclosporina A, J Dihidro-Me 3mt I - iVall - Ciclospori: (conhecidas também como dihidro-ciclosporina D), 3'-Desoxi-3’-oxo—Ele Bmt | ¹ ÍVal í ²- e - plval ²- Ciclosporina, f(D)?luormetiloJ3^{z K} £ f \ ii

- Ciclosporina, í (D)Serl -Ciclosporina, í Kelle í - Ciclospo/ 1 n ' ' rina, í (D)EíeVal I - Ciclosporina (conhecida também como ciclosporina H),^KeAlaJ Ciclosporina, ((D)ProJ · Ciclosporina, etc.

£ De acordo com a numenclatura agora usual para as ciclosporinas, estas definem-se por referência à estrutura da Ciclosporina (isto é, da Ciclosporina A). Procede-se de modo a indicar primeiramente os ; j radicais aminoácidos presentes, que diferem dos radicais aminoacidos presentes na Ciclosporina (por exemplo ^(D)Pro^)^ para indicar que a ciclosporina em causa tem mais um radical -(D)Pro- que um radical -Sar- na posição 3) e aplica-se logo a terminologia Ciclosporina” para caracterizar os restantes radicais idênticos aqueles que se encontram na Ciclosporina. Os radicais individuais enumeram-se começando com o radical -Lie 3nt-, -dihidro-LTe 3mt- ou seu equivalente na posição 1^ .

Um grande numero destas ulteriores ciclosporinas apresentam uma utilidade farmacêutica comparável à da Ciclosporina, ou então têem ί uma utilidade mais especifica, por exemplo, uma actividade particu-.. lar em inverter a resistência de tumores à terapia citostactica, de ’

miolo que na literatura há abundância de propostas para a aplicação I ! das referidas ciclosporinas como agentes terapêuticos. !

!

Apesar do êxito considerável e da reputação que a Ciclosporina conseguiu alcançar e apesar da sua grande contribuição para a ciência [j médica, em particular no sector das transplantações de orgaos e da terapêutica de doenças do sistema autoimunulogigo, as dificuldades enI contradas em proporcionar meios de administração mais eficazes e mais convenientes, assim como os casos notificados de reacçoes colaterais indesejáveis, em particular de reacçoes nevroticas, constituíram sénos impedimentos obvios para a sua utilização ou aplicaçao mais

I ampla. As Ciclosporinas são caracteristicamente altamente higroscopi[ cas. Foram propostas formulações liquidas, por exemplo, para a admií ~ j nistração de ciclosporinaspor via oral, que se basearam até ao presente, principalmente no uso de etanol e de oleos ou de excipientes semelhantes como agentes veiculares. Assim, na Ciclosporina em forme de solução bebível, que se pode obter no comércio, utiliza-se etanol ! e azeite como agente veicular conjuntamente com labrafil como agente I tenso-activo- veja-se por exemplo, a Patente Americana N° 4,388,307. í A utilização da solução bebível e de composições semelhantes, segun! do as propostas na técnica, é acompanhada, contudo, por diversas dificuldades.

Primeiramente, a necessidade de utilizar oleos ou agentes veiculares à base de óleo pode dar as preparações um gosto desagradável ou pode reduzir, de certo modo, o paladar em particular, quando se trata de uma terapia de larga duração. Estes efeitos podem ser disfarsados pela apresentação na forma de capsulas de gelatina. Contudo, para manter a ciclosporina em solução, é preciso manter elevado o conteúdo de etanol. A evaporação do etanol, por exemplo a partir de capsulas ' ou de outras formas, por exemplo, quando a capsula está aberta, con- í duz a um precipitado da ciclosporina. Ao apresentarem-se as referidas! composições, por exemplo, na forma encapsulada em gelatina mole, es-j

- 7 ta dificuldade particular necessita de um empacotamento do produto encapsulado num compartimento hermético ao ar, por exemplo, um empacotamento de embalagem hermética blister ao ar ou uma embalagem blister de lâmina de alumínio. Tal empacotamento, por seu lado, en-l carece a produção do produto e toma-o mais volumoso. Por conseguinte, as caracteristicas de armazenamento de tais formulações nao são as ideais.

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Os níveis de biodisponibilidade conseguidos com a utilização dos sistemas existentes de dosagem de ciclosporina para administraçao por via í oral sao também baixos e exibem grandes variações entre pacientes individuais, tipos de pacientes individuais e, inclusive, num mesmo paciente, em momentos diferentes durante o decurso da terapia. Assim, as informações na literatura indicam que uma terapia correntemente disponivel utilizando a Ciclosporina em forma de solução bebivel disponível, proporciona uma biodisponibilidade absoluta média apenas de uns 30$ aproximadamente,com marcadas variações entre grupos individuais, por exemplo, entre recebedores de transplantes de figado (biodisponibilidade relativamente baixa) e transplantes de medula ossea (biodisponibilidade relativamente alta). Segundo as informações sobre as var 2.3.'-^ U % Lí Ci-ci, biodisponibilidade entre pacientes, estas variam entre 1 ou uns poucos porcento para alguns pacientes e em 90% ou ainda superior, para outros pacientes. Conforme já foi dito, obser va-se muito frequentemente uma marcada mudança na biodisponibilidade para os mesmos pacientes, em momentos diferentes.

Para conseguir uma terapêutica imunossupressora eficaz, é preciso manter os Hiveis de ciclosporina no sangue ou os niveis de soro sanguineo dentro de uma ordem especificada. A referida ordem requerida, por sua vez, pode variar, dependendo do estado em particular a ser trata-j do, por exemplo, se a terapia esta'prevista para evitar a rejeição ✓ I de uma transplantaçao ou então se esta prevista para o controlo de j / ru 1 uma doença autoimunitaria, e se se emprega ou nao uma terapia imuno- !

ssupressora alternativa, concomitante com a terapia com ciclosporina. Devido as amplas variações nos niveis de biodisponihilidade obtidos z

com as formas de dosagem convencionais, as dosagens diarias necessárias para conseguir os niveis de soro sanguíneo requeridos variarão também de modo considerável de individuo para indivíduo, inclusive num único individuo. Por conseguinte, é preciso controlar a intervalos regulares e frequentes os niveis de sangue/soro sanguíneo dos pacientes submetidos a uma terapia com ciclosporina, de modo a manter os niveis sangue/soro sanguíneo dentro dos niveis requeridos. 0 controlo dos niveis de sangue/soro de sangue, efectuados geralmente por RIA ou por técnicas de experiência imunitária equivalentes, por exem-í pio, empregando uma tecnologia baseada em anticorpos monoclonais, terão de ser efectuados com regularidade. Tais controlos consomem inevi talvelmente tempo, sao inconvenientes e aumentam substancialmente o custo total da terapia.

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Por detraz destas dificuldades praticas muito evidentes, esta a ocurrencia de reacções colaterais indesejáveis, ja anteriormente mencionadas, observadas na administração das formas de dosagem por via oral disaoniveis.

Sugeriram-se varias pxOpostas na t caio: , '9--' a n.uoLuiar tais prob lamas; propuseram-se, inclusive, formas solidas e liquidas para administração por via oral. Assim, o Fedido de Patente Japonesa

71682/1985, Takada et al., sugere a aplicação de meios para aumentar a libertação linfatica das ciclosporinas especificamente pela adminis traçao conjunta com agentes tenso-activos. Ruma enumeração geral de agentes tenso-activos utilisaveis, incluem-se os ésteres de sacarose com acido gordo (sucrose), tais como o oleato de sacarose, o palmita-j to de sacarose ou o estereato de sacarose, assim como os ésteres com!

z , · j outros ácidos gordos, em particular os esteres de sorbitano com aci- ! dos gordos, tais como o oleato de sorbitano, o palmitato de sorbitano ou o estearato de sorbitano. Embora se indique o uso de ambos, ou se-! ja, de mono-ésteres e de poli-ésteres, em geral propoe-se de preferência _ ο _ rência o uso de mono-ésteres ou di-ésteres. Outros agentes tenso-acti

I vos referidos incluem os oleos hidrogenados polioxietilados, tais como os produtos conhecidos, obtidos no comércio sob a marca registadaj Cremophore RH e Nikkol HCO 6o, e que sao claramente preferidos, por exemplo, aos agentes tenso-activos de éster de sacarose, referidos anteriormente.

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No exemplo 3 do referido Pedido de Patente Japonesa, descreve-se a obtenção de uma preparaçao aquosa que compreende, como componente ter. so-activo, um éster de sacarose com acido gordo, identificado como P l60. A preparaçao compreende 3,5 mg de Ciclosporina e 2 mg de éster· de sacarose em 1 ml de H^O. A fim de se conseguir a dispersão d? Ciclosporina, toma-se necessário a sonicaçao durante 5 minutos a 100 W. A preparaçao obtida, descrita como uma solução transparente, é utilizada directamente em ensaios com animais, para investigar a l

resorçao linfatica relativa. Devido à solubilidade muito baixa da Ciclosporina em H^O e à menor quantidade de agente tenso-activo empregue, é evidente que a solução descrita é um artefacto do processo de sonificaçao. Não apenas porque a concentração conseguida de Ciclosporina é inadequadamente baixa, por exemplo, para uma forma de dosagem por via oral, mas também porque a preparação é inerentemente instável e, por conseguinte, fica excluída como uma forma galénica pratica ou comercial, de qualquer espécie. Trata-se essencialmente de um sistema experimental que permite a investigação em laboratorio e nada mais. Sm nenhum contexto houve qualquer proposta para o emprego de agentes tenso-activos, além da proposta relacionada com a li^. bertaçao linfatica.

No pedido de puteate japonesa N° 193129/1937 (publicação N° 033029/ /1909), também por Tadada et al., se descrevem preparações em forma !

de po' que compreendem, uma ciclosporina dispersa numa fase de agente I veicular solido, não tenso-activo, que compreende, por exemplo, sacarose, sorbitol, acido tartarico, ureia, acetato de celulose, ftalato, acido metacrilico/metacrilato de metilo ou hidroxipropilo-me- 10

til-ftalato de celulose, em associação com uma quantidade mais pequena de um agente tenso-activo. Também nesse caso, junta-se o agente í tenso-activo com o fim de aumentar a libertação linfática e, dentro • do contexto referido, a aplicação destina-se claramente a oferecer j meios practicos para a aplicação dos conhecimentos que figuram nos pedidos de patente japonesa N° 71682/1985, atraz referida. No caso referido, omite-se a referência feita a ésteres de sacarose como i possiveis componentes tenso-activos. Ressalva-se a referência feita i aos ésteres de sorbitano de entre os possiveis componentes tensoi -activos referidos. No entanto ali se indica repetidas vezes que os ' produtos do tipo Nikkol HCO 60 são os produtos preferidos como agen;j tees tenso—activos, e indica-se apenas o Nikkol HCO 60 como agente í tenso-activo utilizado nos exemplos. No referido pedido de patente não ha qualquer indicação de.que o suposto aumento na libertação linfáti' ca proporcione algum beneficio practico, nem que resolva alguma das j dificuldades encontradas até ao momento na técnica relativa à terapia ι com ciclosporina, por exemplo, as dificuldades discutidas anteriorj mente.

I | Graças à presente invenção, oferecem-se novas formulações galénicas ! de ciclosporina que compreendem, como principal agente veicular (vei/ t . culo), monoésteres de sacarido com acido gordo, pelo que as referiI das formulações suprimem ou reduzem substâncialmente as dificuldades l|

Ιί encontradas até ao oresente na técnica relativa à terapia com ciclosi!

J porinas, por exemplo com a Ciclosporina.Descobriu-se em particular j: que as composições da invenção permitem a preparação de composições [i solidas, semi-solidas e liquidas, contendo uma ciclosporina numa con: centraçao suficientemente elevada para permitir, por exemplo, uma ! conveniente administração por via oral, conseguindo-se ao mesmo tempo I uma maior eficácia, por exemplo, em relação às características da ij biodisponihilidade.

ί! Sm particular, descobriu-se que as composições, preparadas de acordo j com a presente invenção, permitem uma dosagem eficaz de ciclospo11

riria, cora aumento concomitante dos niveis de resorção/biodisponibilidade, assim como também uma reduzida variabilidade nos nos niveis de | resorção/biodisponibilidade, tanto para doentes individuais receben- j do uma terapia com ciclosporina, como também entre os proprios doen- ! tes. Aplicando os conhecimentos da presente invenção, podem-se conseguir formas de dosagem de ciclosporina que permitem reduzir a variabilidade nos niveis de ciclosporina no sangue/soro sanguíneo e também entre as dosagens para doentes individuais/grupos de doentes in- í dividuais. A invenção permite, por conseguinte, reduzir os niveis de dosagem de ciclosporina requeridos para conseguir uma terapia eficaz. Além disso, permite tanto uma estandardização mais estreita e uma optimização dos requesitos de dosagem diaria continuada para doentes individuais que recebem uma terapia com ciclosporina, assim como para grupos de doentes submetidos a uma terapia equivalente.

Por uma estandardização mais estreita da ordem de dosagem para cada doente individual e da resposta de nivel de sangue/soro sanguíneo, assim como dos parâmetros de dosagem e resposta para grupos de doente é possível reduzir os requesitos de controlo, reduzindo-se, por conseguinte, substancialmente o custo da terapia.

Para a redução da dosagem de ciclosporina requerida, e para a estandardização das características da biodisponibilidade conseguidas, a presente invenção oferece, além disso, um meio que permite reduzir eventuais efeitos colaterais indesejados, em particular uma reacção <· nefrotoxica, em doentes submetidos a uma terapia com ciclosporina. Além disso, a presente invenção permite a preparação de composiçoes não baseadas em alcanol, por exemplo, de composições isentas ?u essencialmente isentas de etanol. Graças a tais composiçoes evitam-se as dificuldades em relaçao à estabilidade e à preparação, anteJ riormente discutidas, inerentes às composiçoes alcanolicos conheci- j das. Assim, a invenção oferece, inter al., composiçoes que são me- ₍ lhor adaptadas, por exemplo, para a apresentação na forma de capsu- : la, por exemplo, de capsula de gelatina dura ou mole e/ou naquelas em

que se eliminam ou reduzem essencialmente as dificuldades de empacotamento, por exemplo as dificuldades antes apontadas, por exemplo para as formas de encapsulamento em gelatina mole.

A presente invenção oferece mais particularmente:

Uma composição farmacêutica compreendendo

a) uma ciclosporina como ingrediente activo,

b) um monoéster de sacárido com acido gordo e

c) um diluente ou agente veicular, caracterizado pelo facto de

i) o componente c) ser um dissolvente que serve tanto para o componente a) como para o componente b), em que cada um dos componentes a) e b), independentemente, têo uma solubilidade minima no componente c) de 10%, à temperatura ambiente; ou ii) o componente c) ser um dissolvente tanto para o componente (a) como para o componente b), estando os componentes (a) e (c) presentes na referida composição numa relação de 1:0,5 a 50 partes em peso j_ (a):(c)_/; ou iii) 0 componente (c) ser um dissolvente para o componente (a) e para o componente (b), e a referida composição ser for/ / mulada numa forma de dosagem unitaria solida, apropriada para administração por via oral; ou iv) o comnonente (c) compreender um poli-(alquileno C -C )2 4 , t

-glicol com um peso molecular medio máximo igual a 7000 ou com uma viscosidade maxima de 15000 compreender éster ou éter de alquileno mPa.s., a 50°C ou CyCj.poliol; ou

v) a citada composição ser não-aquosa, ou então substancialmente não-aquosa; ou

vi) o componente (c) compreender um agente veicular polimérico solido, um polímero de oxido organo-silicone e parafina per-liquida ou sub-liquida, em que, na referida composição,, o componente (a) se encontra presente numa solução sólida,ί no componente (b).

As composiçoes anteriormente defenidas são variantes novas e particularmente vantajosas das composiçoes genéricas reivindicadas no Pedido de Patente francesa N° 88 11953 e e dos pedidos de patente correspondentes em outros países do mundo, inclusivé os Pedidos de Patente' USSK 07/243 577, DOS 38 304945, 0 Pedido de Patente japonesa N°

231 396/88 e o Pedido de Patente britânica N° 88 21443,9 (primeira publicação em França, em 17 de Março de 1989, sob o N° 2 620 336).

As anteriores definições (i) a (vi) deverão ser compreendidas de forma a não serem mutuamente exclusivas. As composiçoes da presente invenção incluem, portanto, composiçoes de acordo com as defenidas anteriormente, que satisfaze;.! uza ou ; s limitações (i) a (vi) acima defenidas. As composiçoes preferidas, de acordo cotn a invenção serão consequentemente, por exemplo, as composiçoes que satisfaçam qualquer dos ou mais dos requisitos (i) i··. (v) indicados.

A designação composição farmacêutica, tai como usada nesta descrit çao e nas reivindicações que a acompanham, devera ser entendida no sentido de definir composiçoes cujas componentes ou ingredientej in-ividuais são, por si, farmaceuticamente aceitáveis , por exemplo, ao serem previstos para administração por via oral, que sejam aceit taveis para 0 uso oral ou, ao serem previstos para aplicaçao tópica, que sejam aceitáveis topicamente.

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A ciclosporina preferida para 0 uso como componente (a) é a Ciclospo-r rina. Outro componente (a) preferido, é a / lva_/^-Ciclosporina, ‘ também conhecida como ciclosporina G. [

Como componentes (b) preferidos para a utilização nas composiçoes :

- 14 ~

da invenção, sao considerados os mono-ésteres de sacaridos com aci- ! dos gordos, por exemplo, os mono-esteres de sacaridos com ácidos gor^ dos tendo uma solubilidade minima em àgua de 3,3%, à temperatura ambiente, ou seja, que sejam solúveis em agua à temperatura ambiente,;

i numa quantidade de, pelo menos, 1 g de mono-éster por 30 ml de àgua.

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A parte acido gordo, dos componentes (b) pode compreender ácidos gor dos saturados ou nao saturados ou misturas dos mesmos.

Os componentes (b) particularmente apropriados, são os mono-ésteres _J ' í de sacaridos com acido gordo com o a 18 átomos de carbono, em espe- ΐ , * i j ciai os mono-esteres de sacaridos com ácidos gordos em C_r-C^„ hidro-I b 18 I ssoluveis. Os componentes (b) especialmente apropriados são os mono-ésteres de sacaridos com acido caproico (Cx-), capulico (C ), cápriò 8 co (^c3q), laurico (C^)» miristico palmitico (C^g), aleíco (^Cl₈)« ricino-oleíco (C e 12-hidroxiestearico (C ), em especial 18 os mono-ésteres de sacaridos com o acido laurico.

A parte sacárido do componente (b) pode compreender qualquer radical ' z açúcar apropriado, por exemplo, um radical mono-sacarido, di-sacariz * / do ou tri-sacarido. Vantajosamente, a parte sacarido compreendera um radical di-sacarido ou tri-sacarido. Os componentes (b) preferiz t dos compreenderão mono-ésteres de di-sacarido com ácidos gordos com o a 14 átomos de carbonoe mono-ésteres de tri-sacarido com acido gorz do com 8 á 18 átomos de carbono.

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As partes sacarido especielmente especialmente apropriadas são os radicais de sacarose e de rafinose. Os componentes (b) particularmente apropriados são, portanto: o monocaproato de sacarose, o monolamato de sacarose, o monomiristato de sacarose, o mono-oleato de sacarose, o mono-ricino-oleato de sacarose, o monocaproato de rafinose, o monojlaurato de rafinose, o monomiristato de rafinose, o monopalmitato de de rafinose e o mono-oleato de rafinose. Os componentes (b) mais prej feridos são o monolaurato de rafinose e, em especial, o monolaurato ;

ί de sacarose. j

Os componentes (b) terão, vantajosamente, no minimo, um balanço hidrç- 15 -

filo-lipofilo (HLB) de 10.

Os componentes (b) teêm, vantajosamente, uma pureza de, pelo menos 80%, do radical de éster, mais preferencialmente de, pelo menos, 90%, e de maior preferência, de pelo menos 95%. Os componentes (b) teêm, vantajosamente, um ponto de fusão compreendido entre aproximadamenteί 15° e aproximadamente 60°C, de maior preferência entre aproximada- l mente 25° θ aproximadamente 50°C. I

Para as definições dadas anteriormente nos paragrafos (ii) (iii) aplicadas às composições da invenção, os componentes (c) definidos j sao materiais em que ambos os componentes (a) e (b) apresentam uma j solubilidade substancial à temperatura ambiente, por exemplo, a temperaturas de, aproximadamente, 20°C. Os componentes (c) preferidos sao materiais em que os componentes (a) e (b), independentemente um do outro, têm uma solubilidade miníma de 10% / conforme requerida na definição (i)_/, de preferência, uma solubilidade miníma de 25%, de maior preferência, no minímo de 50% (por exemplo, em que os componentes (a) ou (b), independentemente um do outro, teêm uma solubilidade da ordem de, pelo menos, 100 mg, de preferência 250 mg, de maior preferência, de 500 mg/ml, no minimo) à temperatura ambiente. Especialmente preferidos são os materiais em que o componente (a) tem uma solubilidade minima de 10%, de preferência, uma solubilidade miníma de 25%, de maior preferência, uma solubilidade miníma de 50%, e/ou em que o componente (b) tem uma solubilidade de pelo menos,

100%, mais preferencialmente, de pelo menos 200%, de maior preferência, de pelo menos 300% (por exemplo, em que o componente (b) tem uma solubilidade miníma da ordem de 1000, mais preferencialmente de 2000, de maior preferência, no minímo de 3000 mg/ml.

Os componentes (c) apropriados para o uso nas composições da invenção, incluem:

c¹) etanol;

c ) alquileno-C -C -glicois;

4 4 c ) alquileno em C^-C^-poliois;

c⁴) et poli-(alquileno em C^-C^Jglicois; e éteres ou ésteres de alquileno em C^-C^-poliol, e qualquer das suas misturas.

De acordo com os obejectivos gerais da invenção, o uso de etanol, quer isolado, quer em mistura com qualquer outro componente (c), será, no entanto, em geral, o uso menos preferido.

Quando o componente (c) compreende um poli-(alquileno em C_-C )-glicol(C ), ‘trata-se, de preferência, de um propilenoglicol, de maior preferência, de 1,2-propileno-glicol. Quando o componente (c) compreende um alquileno em C^-C^-poliolíCp), isto é, de preferência, um alquileno em C-.-C -trio!, de maior oreferência, glicerol.

5

Quando o componente (c) compreende um poli-(alquileno er.: C -C )4

-glicol (c ), trata-se, convenientemente, de um polietilenoglicol. Tais componentes, ao serem usados nas composições da invenção, teêm preferencialmente um peso molecular médio nao superior a, appoxii.admmor.te, 7CCC / \-eja-se a definição (iv) _/, por exemplo, até 6600, mais preferencialmente, nao superior a aproximadamente 2000, por exemplo, até 1600, de maior preferência, nao superior a aproximadamente 500. Tais componentes teêm preferencialmente uma viscosidade maxima de aproximadamente 15000 mPa.s., mais preferencialmente um máximo de aproximadamente 1000 mPa.s., de maior preferência, um máximo de aproximadamente 200 mPa.s., a 50°C ou, mais vantajosamente, à temperatura ambiente / veja-se a definição (iv)_/. Como exemplos de polietileno-glicois apropriados para o uso como componentes (c), podem referir-se os descritos em Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe,

2& Ddiçao revista e ampliada, / 1981 / Tomo 2, paginas 726 a 731, em particular os produtos PEG (polietileno-glicol)200, 300, 400 e 600, assim como PGE 1000, 2000, 4000 ou 6000, mas, em especial, PGE 200, 300 e 400, por exemplo, conforme as seguintes caracteri st.icas físicas aproximadas:

	PEG 200	i PEG 300	PEG 400	PEG 600
mol. peso	ca. 190-210	ca. 285-215	ca. 380-420	ca. 570-630
viscosida de mPa.s.	ca. 46-53	ca. 66-74	ca. 85-95	ca. 130-150
Ponto de congelação	ca. -50°C	ca. -16 to -12°C	ca. - 3 to 8°	ca. 15 to 25°C
25 n D	ca. 1,459	ca. 1.4θ3	ca. 1.4θ5	ca. 1.467

Quando o componente (c) compreende um éter ou éster alquileno em C 5 3

C -do1ío1(C ), trata-se vantajosamente de um alquileno em C_,-C,_-triol, 7 , , ³5 5 em particular* de eter ou ester de glicerol. Os componentes(C) apropriados incluem éteres ou ésteres mistos, ou seja, componentes que compreendem outros ingredientes de éter ou éster, por exemplo, produtos de transesterificaqao de ésteres de alquileno em C^-C^-triol com outros mono-ois, diois ou poliois.

~

Os componentes (C ) particularmente apropriados sao os ésteres de acido gordo mistos com alquileno em C^-C^-triol/poliCalquileno em C^-C^) glicol, em especial ésteres de ácidos gordos mistos com glicerol/polietileno-glicol ou polipropileno-glicol.

Os componentes (c ) espeeialmente apropriados para uso, de acordo com í a presente invenção, compreendem os produtos obtiveis por transesterificaçao de glicéridos, por exemplo de triglicéridos, com poli-(alqui- j leno em C₂-C )-glicois, por exemplo, poli-etileno-glicois e, opcional-í

mente, com giicerol. Tais produtos de transesterificação obteêm-se Ígeralmente por alcoólise de glicéridos, por exemplo de triglicéridos, ina presença de um poli-(alquileno em C^-C^-glicol, por exemplo polietileno-glicol e, opcionalmente, giicerol quer dizer, para efectuar a itransesterificação a partir do glicérido ao componente poli-alquileno-glicol/glicerol, ou seja, via poli-alquileno glicolise/glicerolise.

Em geral, tal reacção é efectuada através da reacção dos componentes indicados (glicérido, polialquileno-glicol e, opcionalmente, giicerol) !a temperatura elevada, numa atmosfera inerte esob agitação contínua.

|iOs glicéridos preferidos sao os triglicéridos de acido gordo, por f _z \ <

iiexemplo, os triglicéridos (acido gordo em )> incluindo os ole:!os naturais e hidrogenados, em particular os oleos vegetais. Os oleos vegetais apropriados compreendem, por exemplo, os azeites, os oleos de amêndoa, de amendoim, de coco, de palma, de soja e os oleos de segmente de trigo, em particular os óleos naturais ou hidrogenados ricos em radicais éster (ácido gordo em )-Os materiais polialquileno-glicol preferidos são os polietilenos-glicois, em particular os polietileno-glicois com um peso molecular de aproximadamente 500 a aproxijmadamente 4000, por exemplo, de aproximadamente 1000 a 2000. ii 5

IOs componentes (C ) apropriados compreendem, portanto, as misturas de íj 'ésteres de alquileno em C^-C^-triol, por exemplo, mono-ésteres di-és,teres e tri-ésteres numa quantidade relativa variavel, e os mono-ésteres ííe di-ésteres de poli (alquileno em C^-C^-glicol, juntamente com quanti (dades menores de alquileno em C-C -triol livre e de poli-(alquileno 1; J b í'em C -C )-glicol livre. Como se indicou antes, o radical alquilenoij ^ά ?

xtriol preferido e o glicérido; os radicais polialquileno-glicol preI'¹

Jferidos serão polietileno-glicilo, em particular com um peso molecular ;de aproximadamente 500a aproximadamente 4000; e os radicais de acido i ~ ‘ gordo preferidos serão os radicais ester de acido gordo com 10 a 22 jatomos de carbono, em particular radicais de éster de acido gordo em

ÍC_, -C„„ saturados, ij 10 22 iiAltemativamente, os componentes (c^) particularmente apropriados po-

dem ser defenidos portanto, como: produtos obtidos por transesterif i-'i caçao de oleos vegetais naturais ou hidrogenados e de polietileno- ί -glicol e, opcionalmente de glicerol; ou então composiçoes que compreendem ou que consistem em mono-ésteres, di-ésteres e tri-ésteres j

I de glicerilo e de ácido gordo em ^3_q~^22’ ^{assam como} mono-ésteres e I di-ésteres de polietileno-glicilo e de ácido gordo em (°P^ci° i nalmente em associação, por exemplo, com quantidades menores de glicerol livre e de polietileno-glicol livre).

Os oleos vegetais preferidos, os polietileno-glicois e os radicais t

polictileno-glicol preferidos e os radicais acido gordo em relacao com as defeniçoes anteriores, são tal como se indicou acima. Os com5 ponentes (c ) particularmente apropriados, dos anteriormente descritos, para o uso, de acordo com a presente invenção, sao os componentes conhecidos e e comercializados sob a marca registada Gelucir, em particular os orodutos:

ii)

Gelucir 33/01, que tem um P.F. = 33-38°C aproximadamente, e um no. de saponificcçao = 240/260 aorox.

Gelucir 35/10, P.F. = 29-34°C aproximadamente, no. de saoonificação = 120-140 anrox.

iii) Gelucir, 37/02, P.F. = 34^-4θ°0 çproximadamento ,.no. de saponificação - 200-220 aprox.

iv) Gelucir 42/12 P.F. = 41^-4δ°0 aproximadamente, no. de saponificaçae = 95-115 aprox.

v) Gelucir 44/14, P.F. = 42-45°C aproximadamente, no. de saconificaçao = 75-95 anrox.

VI

Gelucir 46/07,

P.F. = 47~52°C aproximadamente, no. d< saponificação = 125-145 aprox.

vii)	Gelucir	48/09,	P.F. = 47-52°C aproximadamente, no. de saponificaçao = 105-125 aprox.
viii)	Gelucir	50/02,	P.F. = 48-52°C, aproximadamente, no. de saponificaçao = 180-200 aprox.
ix)	Gelucir	50/13	P.F. = 46-5l°C aproximadamente, no. de saponificaçao = 65-85 aprox.
X)	Gelucir	53/10	P.F. = 48-53°C, aproximadamente, no. de saponificaçao = 95-115 aprox.
xi)	Gelucir	62/05,	P.F. = 6O-65°C, aproximadamente, no. de

saponificaçao = 70-90 aprox.

Os produtos (i) a (x), acima indicados, têm um indice de acido = ^2.

produto (xi) tem um indice de acido = ^5. Todos os produtos (ii), (iii) e (vi) a (x) acima indicados, têm um indice de iodo = -<3.

produto (i) tem um indice de iodo = <8. Os produtos (iv) e (v) têm um indice de iodo = ^5. 0 produto (xi) tem um indice de iodo = <10

Os componentes (c^) com um indice de iodo =são geralmente os componentes preferidos. Como se pode ver, nas composiçoes da invenção podem ser utilizadas taínbém as misturas dos componentes (c^), conforme defenidos anteriormente.

Quando se utiliza um componente (c), conforme descrito particularmente mais acima / isto é, um componente que satisfaça qualquer das defeniçoes (i) a (iv) anteriores, ou qualquer dos componentes defenidos sob (c ) a (c )_/, as composiçoes da invenção compreenderão em geral um componente (a) num meio veicular compreendendo os componentes (b) e (c). Usualmente, nascomposiçoes da invenção, os componentes (a) e (b) estarão presentes, cada um, em forma de dispersão ou de solução, por exemplo, na forma de uma dispersão ou solução mole21

cular ou micelar (incluindo, onde for apropriado, uma solução solida);. Assim, o componente (a) estará geralmente presente na forma de disperp sao ou de solução, tanto no componente (b) como no comnonente (c), e i os comoonentes (b), por sua vez, estarao presentes em forma de solu- j ¹ çao, no componente (c). Nas composições da invenção, o componente (b) actuará em geral, como veiculo ou solubilizador,(quer pré-administraçao e/ou pos-administraçao) para o componente (a), e o componente (c) actuara como veiculo ou como fluidificador. Desde ja, nao se deve entender em absoluto a presente invenção , como restringida a qualquejr relação funcional particular entre os componentes (a), (b) e (c), z menos que sejam dadas especificações contrarias).

ainda preferido que, ao utilizar-se um componente (c) de acordo com o indicado anteriormente, as composições da invenção sejam formuladas y t numa forma solida de dosagem unitaria, para administração por via oral, por exemplo, apresentando-a na forma encapsulada, em gelatina dura ou mole, para administração por via oral _/ veja-se a defenição (iii)/ . Tais formas de dosagem unitarias compreenderão vantajosamente (conforme se drescreverà mais adiante, com maior detalhe), por exemplo, de 2 a 200 mg de componente (a), por dose unitaria.

Quando se utiliza um componente (c), conforme descrito acima, os componentes (a) e (c) estarão presentes na composição de invenção, de preferência, numa relação de 1:05 a 50 partes em peso / (a):(c) _/ /_ veja-se a defenição (ii) _/ . Os componentes (a) e (b) estarao vantajosamente presentes numa relação de 1:3 a 200 partes em peso f_ (a): :(b) 7Quando se utiliza um componente (c), conforme descrito acima, é ainda conveniente que as composiçoes da invenção sejam não-aquosas ou então, substancialmente não-aquosas /_ veja-se a defenição (v)_/, por exemplo, que tenham um conteúdo em agua inferior a 20%, mais preferênp cialmente, inferior a 10%, de maior preferência, um conteúdo em águaj inferior a 5%, 2% ou 1%, baseado no peso total da composição. i ®e acordo com o anteriormente dito, a presente invenção proporciona,

numa série de modalidades particulares, também:

Uma composição farmacêutica que comprende um comoonente (a) e um componente (b), tal como definido anteriormente, assim como um diluente que seja seleccionado entre qualquer dos componentes (c¹) a (c⁴), anteriormente definidos, ou qualquer mistura dos mesmos e que satisfaça qualquer da definições (ii) a (v) anterio: res;

Uma composição farmacêutica que compreende um componente (a), (b) 2 ou (c ), tal como se definiu anteriormente, e que satisfaça as definições (ii), (iii) ou (v) anteriores; e

Uma composição farmacêutica que compreende um componente (a), (b) 5 e (c ), tal como se definiu anteriormente.

Quando, nas composiçoes da invenção,se emprega um componente (c) tal como particularmente descrito mais acima / ou seja, um componente que satisfaça qualquer das definições (i) a (iv) ou então qualquer dos componentes (c ) a (c ) _/, os componentes (a) e (c) nas referidas composiçoes, estarão convenientemente presentes numa relação de 1:0,5 a 50 partes em peso. Mais convenientemente, os componentes (a) e (c) estarão presentes numa relação 1:1 a 10, mais preferencialmente de 1:1 a 5, de maior preferência, de aproximadamente 1:1,5 a 2,5 partes em peso, por exemplo, de aproximadamente 1:1,6 a. 1:2 partes em peso / (a):(c) _/ . Os componentes (a) e (b) estão convenientemente presentes nas referidas composiçoes, numa relação de a”-roxr.-.onte 1:3 a 200, preferencialmente, de aproximadamente 1:3 a 100, mais preferencialmente, de aproximadamente 1:3 a 50 partes em peso, Mais ’?sfcrcuni·'.!. .a , os componentes (a) e (b) estão presentes numa relaçaoj

Λ. . í de aproximadamente 1:5 a 20, de preferencia, de aproximadamente 1:5 j a 10, de maior preferência, 1:6,0 a 6,5, por exemplo, de aproximada- . mente 1:6,25 nartes em oeso A(a):(b) 7 .

Quando as composiçoes da invenção compreendem, como componente (b), um monolaurato de sacarose e, como componente (c), 1,2 propilenoglicol, os componentes (a) e (b) estão preferencialmente presentes numa relação de, aproximadamente, 1:6 a 7 partes em peso / (a):(b)_/ , e os componentes (a) e (c) estão preferencialmente presentes numa relação de, aproximadamente, 1:1,5 a 2,5, por exemplo, de 1:2 partes em peso / (a):(c)_/ .

As composiçoes, de acordo com a presente invenção, que compreendem um componente (c), conforme acima defenido, podem ser preparadas em qualquer forma de dosagem apropriada, por exemplo, para administração por via oral ou parentérica ou para aplicaçao tópica, por exemplo, para aplicaçao dérmica ou oftalmica, por exemplo, para aplicação na superficie do olho, por exemplo, para tratamento de estados auto-imunes do olho, tal como anteriormente indicado, ou para uma injecção intralesional, por exemplo, no tratamento da psoriase.

Tais composiçoes sao convenientemente preparadas numa forma de dosagem unitaria, tanto para administraçao por via oral, como para outra via de administração.

IEm tais formas de dosagem unitaria, a quantidade do componente (a) ipresente variara, desde logo, dependendo, por exemplo, do estado a 'tratar, do modo de administração previsto e do efeito desejado. No entanto, em geral, tais formas de dosagem unitaria compreenderão, iconvenientemente, de aproximadamente 2 a aproximadamente 200 mg de icomponente (a), por exemplo, de Ciclosporina, por unidade de dose.

[As formas de dosagem apropriadas para administração por via oral, i

Íincluem, por exemplo, liquidos, granulados e similares. São preferidas no entanto, as formas solidas de dosagem unitaria, por exemplo, as formas em pastilha ou encapsuladas, em particular as formas encai z [psuladas em gelatina dura ou mole. Tais formas de dosagem unitaria para administração oral compreenderão convenientemente, de aproximaidamente 5 a aproximadamente 200 mg, mais convenientemente de aproxiίmadamente 10 ou 20 a aproximadamente 100 mg, por exemplo, 15, 20, 25

50, 75 ou 100 mg, de componente (a), por exemplo, de Ciclosporina, | i

por dose unitaria. !

!

Sao ainda vantajosas as composiçoes, de acordo com a presente inven- j çao, que compreendem um componente (c), tal como se definiu anteriormente, uma vez que sao capazes de proporcionar a base para composições que exibem características de libertação modificadas, por exemplo, uma libertação retardada do componente (a) ou uma libertação do componente (a) durante um periodo de tempo prolongado, por exemplo, posteriormente à administração por via oral.Tais composiçoes compreendem, adicionalmente, um componente (d), ou seja, um componente capaz de modificar as características de libertação da composição relativamente ao componente (a).Tais componentes (d) compreendem, por exemplo, os excipientes poliméricos, em particulares agentes espessantes, por exemplo, agentes espessantes poliméricos ou caloidais, assim como agentes susceptiveis de inchar em água, por exemplo, polímeros ou coloides incháveis em água.

Os componentes (d) apropriados sao conhecidos na técnica e incluem:

d^) Resinas de poliacrilato e resinas de co-poiímeros poliacriiato, por exemplo, resinas do acido poli-acrílico e resinas de acido poli-acrilico/acido-metacrilico, tais como as conhecidas e à disposição comercialmente sob a marca Carbopol (c.f. Piedler, loc. cit., 1. , pp. 206-207), em particular os produtos Carbopol

934, 940, e 941, e Endragit (c.f. Piedler, loc. cit. 1^ , paginas 372-373), em particular os produtos Endragit E, L, S; RL e RS e, mais especialmente, os produtos Endragit S, L e S;

d ) Celuloses e derivados de celulose que incluem: alquilceluloses, por exemolo, metilcelulose, etilcelulose, e propilcelulose; |

I hidroxialquilceluloses, p. ex. hidroxipropilceluloses e hidro- ! xipropilalquilceluloses, tais como, hidroxipropil-metilceluloses celuloses aciladas, por exemplo, celulose-acetatos, celulose-acetato-ftalatos, celulose-acetatossuccinatos e hidroxip_rOpiq_^!

- 25 d³) d⁴) ,5) metil-celulose-ftalatos; e sais dos mesmos, tais como carboxi-! metilceluloses de sodio. Como exemplos de tais produtos adequados para serem utilizados de acordo com a presente invenção, j podem referir-se os produtos conhecidos, que se podem obter co^ mercialmente, por exemplo, sob a marca regist?.da Klucel e Ke- ! thocel (c.f. Fiedler, loc. cit. 1_ , pag. 521 e 2, pagina oOl), em particular, os produtos Klucel LF, MF, G? e HF, e Methocel K 100, K 15M, K 100K, 2 5M, 2 15, 2 15M e 2 100M;

Polivinilpirrolidonas incluindo, por exemplo, as poli-N-vinil-j pirrolidonas e os co-polimeros de vinilpirrolidona, tais como í os co-polimeros de vinilacetato-vinilpirrolidona. Como exemplos de tais compostos, apropriados para o uso de acordo com a presente invenção, podem-se referir os produtos conhecidos e à disposição no comércio, por exemplo, sob a marca registada Kollidon (veja-se Fiedler, loc. cit. 1_, paginas 526 e 527), em particular os produtos Kollidon 30 e 90;

Resinas polivinilicas incluindo, por exemplo, polivinilacetato; e polivinil-alcoois, assim como também outras matérias poliméI ricas incluindo a goma tragante, a goma arabica, os alginatos, por exemplo, o acido alginico, o sais dos mesmos, por exemplo, os alginatos de sodio;

Diox; Jvs ^:'c nilie.e ' incluindo os produtos hidrófilos de dioxido de silicone, por exemplo, os geles de sílica alquilados t

(por exemplo, metilados), em particular os produtos de dioxido de silicone coloidal, conforme conhecidos e comercialmente disponíveis sob a marca registada Àerosi: / c.f. Handbook of Pharmaceutical Zxcipients, publicado pela Pharmaceutical Society of Great 3ritain, paginas 253 - 256 / , em particular os ' produtos Aerosil 130, 200, 300, 3S0, 0, OX 50 , TT 600, MOX 60, i MOX 170, LK 64 e o produto metilado Aerosil R 972.

Quando se encontra presente um componente (d), este está convenienteímente presente numaquantidade de aproximadamente 0,5 a 50%, mais ipreferencialmente de aproximadamente 1 a 20$, de maior preferência í

•de aproximadamente 2 a 10% em peso, baseado no peso total dos componentes (a)+(b)+(c)+(d).

; fi

Quando nas composições da invenção o componente (c) compreende (c ) um veículo polimérico sólido, conforme requerido na definição (vi) (anterior, trata-se de preferência de um agente veicular polimérico i ' t , ilnsoluvel em agua, ou substancialmente insolúvel em agua.

| g ijEspe cialmente preferidos como componentes (c ) são os polivinilpirro(jlidonas / veja-se Fiedler, loc. cit., 2 paginas 748 - 750 _/, incluin(ido, em especial, as polivinilpinolidonas recticuladas. como exemplos (de tais matérias apropriadas para uso na presente invenção, podem rejferir-se os materiais conhecidos, comercializados sob a marca regisitada Kollidon /— veja-se Fiedler, loc. cit., 1, pagina 527_/, Kollisep; ]_ veja-se Fiedler, loc. cit., paginas 719 - 720_/, Providone e Crospovidone / veja-se Fiedler, loc. cit., 2, pag. 751_x/.

ι

Os componentes (c ) especiaimente apropriados, sao as polivinilpirrojlidonas que têm um peso molecular de aproximadamente 10.000, no miniimo, mais preferencialmente pelo menos de aproximadamente 20.000 ou (25.000 por exemplo, umas com um peso molecular de aproximadamente p40.000 ou superior.As polivinilpirrolidonas recticuladas são de particular interesse. Como exemplos de produtos específicos apropriados pa(ra a utilização na presente invenção como componente (c ), podem-se reli jferir: Plasdone XL, Plasdone ® Crospovidone.

I ~ 6 (Quando as composições da invenção compreendem um componente (c ) , ^compreenderão preferencialmente também um componente (d), ou seja, ' < > / t * ixim componente inchavel em agua ou solúvel em agua, por exemplo uma ' I celulose ou derivado de celulose conforme definido anteriormente em ι 2 í|(d )· li

I ' (jComo outros exemplos de tais materiais de particular interesse em

'relação com as composições da invenção compreendendo um componente í g '(c ), podem-se referir os produtos conhecidos e comercializados sob ;as marcas registadas Avicel / veja-se Fiedler, loc. cit., 1, paginas l60 - l6l_/, Slcema / veja-se Piedler, loc. cit., 1, pagina 326/ e Pharmacoat / veja-se Fiedler, loc. cit., 2, pagina 707 por exem;plo, os produtos Avicel PH 101 e PH 102, Elcema e Pharmacoat 603.

:No caso das composições da invenção que compreendem um componente (οθ) ;o componente (a) está presente no componente (b) na forma de solução solida, inclusive na forma de uma solução micelar^solida, por exemplo, Itotalmente no essencial, totalmente em dispersão molecular ou micelar. / Na pratica, os componentes (b) exibirão frequentemente pelo menos um grau de fluidez, por exemplo, à temperatura ambiente ou a uma temperatura ligeiramente elevada, e, por conseguinte, nao sãosólidos

I no sentido mais restricto. 0 termo solução solida, tal como é usado *

na presente memória descritiva e nas reivindicações, sera interpretado, portanto, por exemplo, no sentido de incluir sistemas viscosos ou —7 altamente viscosos_/.A solução solida compreendida pelos componentes (a) e (b) esta vantajosamente dispersa, por exemplo, na forma de parti 6 g cuias, no componente (c ). Portanto, os componentes (c ) servirão geralmente nas composições da invenção como matriz desintegradora para os componentes / (a):(b)_/. Os componentes (d) servirão geralmente como agentes favorecedores da desintegração, por exemplo ao (entrar em contacto com os conteúdos de tracto gastro-intestinal.

íiAs composições da invenção que comnreendem um componente (c^), com1' jnreenderão também vantajosamente um componente (e) ou seja, um agen1 *

I te ligante e/ou lubrificante. As matérias adequadas para serem usadas j!como agentes ligantes/lubrificantes são, em particular, os ácidos gor!dos e alquilsulfonados, por exemplo, sais de metais, por exemplo com ¹ t i (10 ou mais atmos de carbono no radical acido gordo/alquilo, por exemIplo, os sais de metais alcalinos ou de metais alcalinos terrosos de ( '

Pácidos gordos ^{e ona}^° ^aiQuilo em ^qQ^-^22’ P^{or exem}Pl°«

I I * ^{ r (os sais de sodio, de cálcio ou magnésio. Como exemplo de tais ma(férias apropriadas para o uso na presente invenção, podem-se referir: o laurilsulfato de sodio e estearato de magnésio / veja-se Fiedler ,

kc. ci’:., 2» pagina 584 / .

Quando as composições da invenção compreendem um componente (c^), os componentes (a) e (b) estão vantajosamente presentes numa relação de aproximadamente 1:2 a 20, de preferência de aproximadamente 1:2,5 a 10, de maior preferência de aproximadamente 1:3 a 8 /_ (a):(b) /.

g

Nas composições da invenção, os componentes (c ) estão convenierfitemente presentes numa quantidade de, pelo menos, 10%, mais preferencialmente de, pelo menos 15%, e de maior preferência, de, pelo menos, 20% em peso com baseno peso total da composição. Os componentes (c° estão adequadamente presentes nas composições da invenção, numa quantidade de 10 a 60%, mais preferencialmente de 15 a 50% em peso, por exemplo, de aproximadamente 20 a 405®, por exemplo, aproximadamen-te 25%, 30%, ou 35% em peso, com base no peso total da composição.

Quando se encontra presente um componente (d), os componentes (d) e (c ) estão convenientemente presentes numa relação de aproximadamente 1:0,5 a 4, mais preferencialmente de aproximadamente 1:1 a 3, de maior preferência, de aproximadamente 1:1,5 a 2,5, por exemplo de aproximadamente 1:2 ou de aproximadamente 1:2,5 partes em peso /(d) :(Λ J .

Quando se encontra presente um componente (e), os componentes (e) e g

(c ) estão convenientemente presentes numa relação de aproximadamente 1:5 a 25, mais preferencialmente de aproximadamente 1:5 a 20, de maior preferência de aoroximadamentel:7 a 15 oartes em oeso / (e):

6, ₇ .

Quando as composições da invenção compreendem os tres componentes g

(c ), (d) e (e), estes estão convenientemente presentes numa quantidade aproximadamente compreendida entre 25 e 75%, mais preferencialmente entre aproximadamente 30 e 65%, de maior preferência entre aproximadamente 40 e 65%, com base no peso total da composição. A relaçao dos componentes f_ (a)+(b) _/ : !_ (c) + (d) + (e) _/ é vantajosamente da ordem de 1:0,25 a 7,5, mais preferenciaimente de 1:0,5 a 5, de maior preferência de 1:0,5 a 2, por exemplo, de aproximadanfentê

1:0,8, 1:1,2 ou 1:1,3 partes em peso.

/V Λ, 6

As composiçoes da invenção que compreendem um componente (c ) podem ser preparadas em qualquer forma de dosagem apropriada, por exemplo, para administração por via oral, parentérica ou para aplicação tópica. As composiçoes da invenção são convenientemente preparadas numa forma de dosagem unitaria, quer seja para administração por via oral, ou outra via de administração.

A quantidade de componente (a) presente em tais formas de dosagem unif J taria dependera, desde logo, por exemplo do estado a tratar, da forma de administração prevista e do efeito desejado, no entanto, as reJ feridas formas de dosagem unitaria compreenderão de uma forma geral, convenientemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 200 mg de componente (a), por exemplo, de Ciclosporina, por dosagem unitária.

As formas de dosagem apropriadas para administração por via oral incluem granulados e similares. As formas preferidas de dosagem unitát ria solida sao, por exemplo, as formas em pastilhas ou encansuladas. Tais formas de dosagem unitaria para administração por via oral compreendem convenientemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg, mais preferencialmente de aproximadamente 10 ou 20 a aproximadamente 100 mg, por exemplo, 15, 20, 25, 50, 75 ou 100 mg de componente (a), por exemplo de Ciclosporina, por dosagem unitaria.

Quando nas composiçoes da invenção, o componmte (c) compreende: como componente (R), um polímero de oxido de organosilicone ou de parafina perliquida ou subliquida, de acordo com o requerido na definição (vi) anterior, o referido componente (c ) e' de preferência facilmente fluido a temperaturas até 150°C, de preferência, até 100°C, de maior preferência, até 50°C. Os componentes (c ) apropriados têm uma viscosidade maxima de 15000 mPa.s., mais preferencialmente de 100) nPa.s., às temperaturas indicadas.

Os hidrocarbonetos de parafina apropriados para o uso como componenie·' (c ), são parafinas liquidas e semi-solidas e misturas das mes- 30 -

mas, ou seja parafina subliquida e parafina perliquida / veja-se Piedler, loc. cit., 2., paginas 690 - 691 _/. P_sra se conseguir uma formulação pronta a ser usada, e conveniente que 0 componente (c ) seja composto ou seja essencialmente composto de parafinas fluidas ou semi-solidas, ou seja de parafina perliquida ou parafina subliquida, ou de misturas das mesmas. Contudo, quando se pretendem preparar composições com caracteristicas, por exemplo, de libertação mais lenta do ingrediente, isso pode-se conseguir através de uma pos terior adição de parafina sólida, ou seja de parafina dura.

Quanda as composições da invenção compreendem parafinas liquida ou semi-solidas apenas como componente (c ), tais parafinas estarão pre sentes preferencialmente numa relação de aproximadamente 1:0,5 a 1,0 /_ liquido: semi-solido _/ . Neste caso, os componentes (a) e (c^ estão convenientemente presentes numa relaçao de aproximadamente 1:6 a 200, mais preferencialmente de aproximadamente 1:6 a loo, de maior preferência de 1:6 a 20, por exemplo, de aproximadamente 1:8 partes peso j__ (a):(c) _/ .

Quando as composições da invenção compreendem adicionalmente uma parafina solida como componente (c ), a relaçao dos componentes parafina liquida/semi-sólida: parafina solida é vantajosamente de aproximadamente 1:0,06 a 0,1 partes em peso. Neste caso, os componentes (a) e (c ) estão vantajosamente presentes numa relação de 1:6 a 200, mais preferencialmente de 1:6 a 100, de maior preferência de 1:8 a 20, por exemplo de aproximadamente 1:10 partes em peso / (a):(c^) /.

Os polímeros de oxido de organosilicone apropriados para uso como 7 componente (c ) incluem, em particular, matérias poliméricas fluidas ou seja liquidas e semi-solidas tendo uma unidade estrutural de formula -R Si-O- em que R^ significa um radical orgânico monovalerete, por exemplo, alquilo em C^-C^, em especial metilo, ou fenilo. Especialmente preferidos sao os plímeros de organossiloxano que têm uma. viscosidade de aproximadamente 0,65 a 10 cP, em especial de aproxi madamente 10 ou 5θ a 50θ ou 1000 cP.

Para se conseguir uma formulação pronta a ser usada, o componente

Ύ í (c ) compreendera' vantajosamente polímeros de organo siloxano líquidos, por exemplo polímeros poli-metilsiloxano, por exemplo qualquer dos diferentes oleos de silicone conhecidos, tais como oleo de silicojne 550, DC 200, SF-1066 e SF-1091 /_ veja-se Piedler, loc. cit.,

2., pagina 826 _/. Quando as composições da invenção compreendem ape7 nas polímeros organosiloxano líquidos, os componentes (a) e (c ) estão convenientemente presentes numa relação de aproximadamente 1:6 a 200, mais preferencialmente de 1:6 a 100, de maior preferência de 1:6 a 20, por exemplo de aproximadamente 1:8 partes em peso / (a) : ( c⁷ ) _7.

Por exemplo, composições com característieas de libertação mais lenta do ingrdiente activo, podem ser conseguidas usando, como componente (c ), polímeros de organosiloxano semi-solidos, por exemplo qualquer das diferentes massas de silicone conhecidas, por exemplo massa de silicone A / veja-se Piedler, loc. cit., 2 , pagina 826 _/ ou então adicionando-se essas massas, por exemplo, a outros polimei ros de oxido de organosilicone, tal como se descreve anteriormente. Neste ultimo caso, a relação dos polímeros de organosilicone líquidos: semi-solidos presentes na composição da invenção é convenientemente da ordem de aproximadamente 1:0,5 a 1.Neste caso, a relaçao dos componentes (a):(c ) é convenientemente da ordem de aproximadamente 1:6 a 100, de preferência de aproximadamente de 1:6 a 20 partes em peso / (a):(c^)_/.

Como se pode ver, nas composições da invenção também se podem usar γ misturas dos componentes (c ), conforme definidos.

Quando as composiçoes da invenção compreendem um componente (c ), os componentes (a) e (b)estao convenientemente presentes numa relaçao de aproximadamente 1:6 a 20, de preferência de aproximadamente 1:6 a 10, de maior preferência de aproximadamente 1:6,0 a 6,5, poy sxemolo de aproximadamente 1:6,25 partes em peso / (a):(b) _/ .

No caso das composiçoes da invenção que compreendem um componente

I (c ), o componente (a) esta presente no componente (b) totalmerete ou no substancial, totalmente em forma de dispersão molecular ou em forj!

t ma de mistura, por exemplo, na forma de uma solução solida ou de uma j solução solida em forma de mistura / tendo em conta que o termo soj luçao solida se emprega aqui com o mesmo sentido amplo que o usado em relação às composições com um componente (c^). A solução sólida compreendida por (a) e (b) esta convenientemente presente no componente (c ) em forma dispersa em partículas, por exemplo em particuγ las finas, por exemplo totalmente dispersa no componente (c ).

As composições da invenção que compreendem um componente (c⁽), podem ser preparadas em qualquer forma de dosagem apropriada, por exemplo numa forma para a administração por via oral ou parentérica ou para aplicaçao tópica, por exemplo para aplicaçao dermica ou oftalmica, por exemplo para aplicaçao na superficie do olho, por exemplo para o tratamento de estados auto-imunes do olho, tais como os anteriormente referidos, ou para uma injecçao intra-lesional, por exemplo no tratamento da psoriase. Preparam-se convenientemente numa forma z

de dosagem unitaria, quer para administraçao por via oral quer para outra via de administração.

A quantidade de componente (a) presente em tais formas de dosagem unitaria variara desde logo, dependendo, por exemplo, do estado a tratar, do modo de administração previsto e do efeito desejado. Conz tudo, as referidas formas de dosagem unitaria compreenderão, em geral de aproximadamente 2 a aproximadamente 200 mg de componente (a), por exemplo de Ciclosporina, por dosagem unitaria.

As formas de dosagem apropriadas para administração por via oral incluem granulados e semelhantes. As formas preferidas de dosagem unitaria solida sao, por exemplo, as formas tabletadas ou encapsuladas, em perticular as formas encapsuladas em gelatina mole ou dura . Tais

I formas de dosagem unitaria para administraçao por via oral compreendem convenientemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 2oo mgj, mais preferencialmente de aproximadamente 10 ou 20 a aproximadamente

100 mg, por exemplo, 15, 20, 25, 50, 75 ou 100 mg de componente (a), i por exemplo de Ciclosporina, por dosagem unitária. !

( í

As composiçoes da presente invenção que compreendem um componeniEe ι (c ) têm ainda a vantagem de ser capazes de proporcionar a base para composiçoes que apresentam características de libertação modificadas, por exemplo uma libertação retardada do componente (a) ou uma liber4 tação do componente (a) durante um periodo de tempo prolongado, por exemplo posteriormente à administração por via oral. Tais conposiçoe^ T podem ser obtidas tal como se descreve anteriormente mediante a in~ , 7, <

clusao de componentes (c ) solidos ou seni-solidos, em quantidacfes adequadas. Altemativamente, podem obter-se as referidas composiçoes mediante a inclusão de um componente (d) adicional: ou seja, um componente capaz de modificar as características de libertação da composição relativamente ao componente (a). Tais componentes (d) incluem por exemplo, excipientes poliméricos, em particular agentes espessantes, por exemplo agentes espessantes poliméricos ou coloidais, assim f ' como agentes incháveis em agua, por exemplo polímeros ou coloide® in-r chaveis em -àgua, por exemplo qualquer das matérias definidas anteri1 5 ormente sob (d ) a (d^).

Quando esta presente um componente (d), este esta convenientemerete presente numa quantidade de aproximadamente 0,5 a 30%, mais préferencialmente de aproximadamente 1% a 20%, de maior preferência cfr aproximadamente 1$ a 10% com base no peso total dos componentes (a)+ (b)+(o⁷)+(d).

Os componentes (d^) estão particularmente indicados para o uso em composiçoes da invenção que compreendem, como componente (c ), um polímero de oxido de organosilicone.

7

As composiçoes da invenção que compreendem um componente (c ) ou (c )

I serão não-aquosas ou preferencialmente não-aquosas, ou então substancialmente não-aquosas, por exemplo como se descreve anteriormente em relaçao às comoosiçoes compreendendo outros componentes (c). ;

' / - 34 As composiçoes de acordo com a presente invenção podem conter, aparte do componente (c) seleccionado / por exemplo se o componente (c)

7 compreende qualquer dos componentes (c ) a (c ) anteriormente indicados ou então qualquer mistura dos mesmos_/, quaisquer aditivos adicionais, por exemplo aditivos conhecidos e habitualmente utilizados na técnica, por exepplo, antioxidantes / por exemplo ascorbil-palmitato, tocoferois, butil-hidroxi-anisol (BHA) ou butil-hidroxi-tolueno (BHT) agentes aromatizantes, etc.

As composiçoes da invenção compreenderão vantajosamente também um ou mais agentes estabilizantes ou agentes tampão, particularmente pai evitar a hidrólise do componente (b) ou a degradação do componente (a) durante o processo de preparação ou durante o armazenamento. Tais agentes estabilizantes podem incluir estabilizadores ácidos, tais co* * z * * ‘ mo o acido citrico, o acido acético, o acido tartarico ou o acido fumarico, como também estabilizadores básicos, tais como o hidrogenofos • . * fato de potássio, a glicina, a lisina, a arginina ou o tri-(hi drnxime til) aminometano. Adicionar-se-ao vantajosamente os referidos agentes estabilizantes ou agentes tampão numa quantidade suficientemente elevada para ajustar ou manter o pH entre aproximadamente 3 e 8, mais preferencialmente entre aproximadamente 5 θ 7, por exemplo, entre 6 e 7. Tais agentes estabilizantes estarão geralmente presentes numa quantidade até 5% em peso com base no peso total da composição, ou até 10% em peso, por exemplo, quando se utiliza acido cítrico ou acido acético. São preferidas composiçoes da invenção, em particular as composiçoes em que o componente (a) é Ciclosporina, que teêm um pH dentro dos intervalos acima indicados.

li

II !

ί

As composiçoes da presente invenção compreenderão vantajosamente também um agente tenso-activo isento de polioxialquileno, tal como, por exemplo, dioctilsuccinato, dioctil-sulfo-succinato, di/ 2-etilhexil / -succinato, laurilsulfato de sodio ou fosfolipidos, poc exemplo lecitinas. Ao ser usado um agente tenso-activo dos aqui referidos, este es tara presente convenientemente numa quantidade de 5% a 50%, de maior

preferência de 10% a 50%» por exemplo de 10% a 25% em peso com base no peso do componente (b).

No caso das composições da invenção que compreendem um componente (a) em forma de solução solida no componente (b), por exemplo quando o β γ componente (c) é um componente (c ) ou (c ) tal como definido anteÍriormente, é vantajoso incorporar à fase de solução solida quaisquer | agentes estabilizantes, agentes tampão e/ou agentes tenso-activos de j acordo com os acima referidos. Tais materiais podem-se incluir, nessa forma, no componente (c), etc...

! As composições da invenção, também aqui independentemente do compoi nente (c) seleccionado, estarão preferencialmente isentas ou substan! cialmente isentas de etanol, por exemplo conterão menos de 5,0%, ma-i π ^: preferencialmente menos de 2,5%> por exemplo de 0 a 1,0% de etanol l· | com base no peso total da composição.

ι Em adição ao anteriormente referidç, a presente invenção proporciona I também um procedimento para a preparação de uma composição farmacêutica tal como definida anteriormente, procedimento esse que compreende: misturar-se ou formular-se intimamente os componentes (a), (b) e (c), tal como acima definido, opcionalmente conjuntamente com um com[ ponente (d) e/ou outro componente, por exemplo um agente estabilizan! ~ ί te, um agente tampão ou um agente tenso-activo, como os indicados l

ji anteriormente e, se se quiser, prepara-se a comDosição assim obtida íi numa forma de dosagem unitaria, por exemplo uma forma de dosagem Ρ ' ~ ij unitaria para administraçao por via oral, por exemplo formulando-a j em pastilhas ou introduzindo-a em capsulas de gelatina ou preparanij do-a noutras formas apropriadas.

' Quando o componente (c) é um dissolvente para os componentes (a) e (b p ou então quando compreende um componente (c ),(c ), (c^J), (c⁴) ou j 5 ί (c ) como acima definido, é conveniente no processo acima referido, j

j combinar os componentes (a), (b) e (c) através da dissolução dos com! ponentes (a) e (b) no componente (c), por exemplo através de aquecimento a temperaturas de até 50°G ou 150°C, preferencialmente a uma

I il temperatura não superior aos 70 ou 75°C. A mistura assim obtida podemI !

»se adicionar posteriormente componentes (d) etc..., por exemplo através de mistura intima de acordo com as técnicas conhecidas na arte. ! A introdução da mistura, por exemplo em capsulas de gelatina dura ou j mole, é levada a cabo convenientemente a temperaturas elevadas, por ! exemplo de até 50°C, para se conseguir uma fluidez da composição, por exemplo, ao calor.

No caso das composições da invenção que compreendem o componente (a) na forma de solução solida no componente (b), por exemplo no caso das 6 *7 composições que compreendem um componente (c ) ou (c') como acima indicado, far-se-à o referido procedimento preparando convenientemente

I primeiro uma solução solida do componente (a) no componente (b), e seguidamente formulando ou misturando intimamente a solução solida assim obtida com os restantes componentes (c) e, opcionalmente, com componentes (d), etc...

As soluções solidas compreendendo os componentes (a) e (b) podem ser preparadas de acordo com as técnicas conhecidas na arte, por exemplo por solidificação de uma fusão que compreende o componente (a) em for ma de solução no componente (b), ou então por eliminação do dissolvente a partir de uma solução dos componentes (a) e (b). Para os obejectivos da presente invenção, preferir-se-à em geral a alternativa ultimamente indicada.

Como dissolventes apropriados para os componentes (a) e (b) entram em consideração alcanóis inferiores, por exemplo o etanol.Incorporam-se convenientemente os agentes estabilizantes, os agentes tampao e/ou os agentes tenso-activos à fase de solução.

A solução solida assim obtida e preparada assim convenientemente, ror exemplo em forma de finas partículas, com o componente (c) e, oncionalmente, com os componentes (d) e (e),etc..., por exemplo através de distribuição no componente (c). i

Ainda que se possa çao de composiçoes

d.

.pregar o etanol para invenção, por exemp:

os o

objectivos de preparana preparaçao das soluçoe

solidas tais como as anteriormente descritas, eliminar-se-à creferencialmente o etanaí.por exemplo por evaporaçao, antes de completar a| 1 forma de dosagem final, de modo a obter um produto isento ou substan-t cialmente isento de etanol, tal como se descreve anteriormente. j

Os exemplos seguintes têm o objectivo de ilustrar a presente invenção produto monolaurato de sacarose L-1969 utilizado nos exemplos, é 0 produto comercializado pela Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokyo IO4, JapSo: com um valor HLB= de 12,3, no minimo; o radical éster laurilico com uma pureza de 95%, no minimo; com um ponto de fusão = 35°C aproximadamente; decomposição a 235°C aproximadamente; tensão superficial de 0,1% em peso; solução aquosa = aproximadamente 72,0 dyn/cm a 25°C.

EXEMPLOS

	INGREDIENTE	QUANTIDADE RELATIVA (mg)
1.	a) Ciclosporina (p.e.Ciclosporina)	50.0
	b) Monolaurato de sacarose L-1695	312.5
	c) 1,2-propileno-glicol	100.0
	TOTAL	462.0
2.	a) Ciclosporina (p.e.Ciclosporina)	50.0
	b) Monolaurato de sacarose L-1695	312.5
	c) Glicerol	100.0
	TOTAL	462.0
3.	a) Ciclosporina (p.e.Ciclosporina)	50.0
	b) Monolaurato de sacarose L-1695	312.5
	c) PEG	100.0
	TOTAL	462.0

4.	a) b) c)	Ciclosporina (p.e. Ciclosporina) Monolaurato de sacarose L-1695 PEG 400 TOTAL	50.0 312.5 100.0 462.0
5.	a)	Ciclosporina (p.e.Ciclosporina)	50.0
	b)	Monolaurato de sacarose L-1695	350.0
	c)	1,2-propileno-glicol	100.0
	d)	Eudrogit S	50.0
		TOTAL	550.0
6.	a)	Ciclosporina (p.e. Cicloáporina)	50.0
	b)	Monolaurato de sacarose L-1695	350.0
	c)	1,2-propileno-glicol	100.0
	d)	Methocel K 100	110.0
		TOTAL	610.0
7.	a)	Ciclosporina (p.e. Ciclosporina)	50.0
	b)	Monolaurato de sacarose L-1695	350.0
	c)	1,2-propileno-glicol	100.0
	d)	Aerosil 200	15.0
		TOTAL	515.0
8.	a)	Ciclosporina (p.e. Ciclosporina)	50.0
	b)	Monolaurato de sacarose L-1695	350.0
	c)	PSG 400	200.0
	d)	Eudragit L	2.5
		TOTAL	602.5
9.	a)	Ciclosporina (p.e. Ciclosporina)	50.0
	b)	Monolaurato de sacarose L-lo95	312.5
	c)	Gelucir (p.e. Gelucir 42/12, 44/14 ou 35/10	100.0

TOTAL

462.0

10.	a) b)	Ciclosporina (p.e. Ciclosporina)	50.0 312.5
ííonolaurato de	sacarose -L-1695
	c)	Gelucir		100.0
	d)	Klucel LP		50.0
			TOTAL	512.5

Pre^ara-se a composição do exemplo 1 dissolvendo os componentes (a) e (b), sob agitaçao e aquecimento num banho de óleo a 100°C, no componente (c). De uma forma analoga preparam-se as composiçoes dos Sxem pios 2 a 10. No caso dos Exemplos 5^8, dissolve-se o componente (d) na mistura dos componentes (a) a (c), inicialmente obtida. No caso dos Sxemplos 6, 7 e 10, suspende-se o componente (d) em (a) a (c).

As composiçoes obtidas introduzem-se , com aquecimento, em capsulas de gelatina dura, tamanho 1 (Exemplos 1 a 4 e 9), ou tamanho 0 (Exemplos 5 a 7 e 10), para se obter o produto final encapsulado; cada capsula contém 50 mg de ciclosporina (p.e. Ciclosporina) e é apropriada para a administração na prevenção da rejeição de um transplante, ou então para o tratamento de doenças auto-imunes, p.e. na administração de 1 a 5 capsulas ao dia.

EXEMPLOS

		INGREDIENTES	QUANTIDADE RELATIW
11.	a)	Ciclosporina(p.e. Ciclosporina)	100. o
	b)	Monolaurato de sacarose L-1695	300.0
	c)	Plasdone XL	350.0
	d)	Avicel PH 102	150.0
	e)	Laurilsulfato de sodio	25.0
		TOTAL	925.0
12.	a)	Ciclosporina (p.e. Ciclosporina)	50.0
	b)	Monolaurato de sacarose L-1695	350.0

b2)	Monoestearato de sacarose	50.0
c)	Crospovidone	250.0
d)	Elfeema	150.0
e)	Bstearato de magnésio	30.0
	TOTAL	980.0
a)	Ciclosporina (p.e. Ciclosporina)	50.0
b)	Monolaurato de sacarose L-1695	160.0
c)	Plasdone XL 10	200.0
d1)	Pharmacoate 603	25.0
d2)	Avicel PH 101	75.0
e)	Estearato de magnésio	20.0
	TOTAI	605.0

Convenientemente, cada uma das composiçees dos Exemplos 11 a 13 compreende adieionalmente 25 mgde componente (f) acido tartárico e/ou 50 mg de componente (g) succinato de dioctilo, ambos os componentes dando preferencialmente um peso final: para a composição 11, delOOmg para a composição 12, de 1055 mg; e para a composição 13, de 6l80mg.

As composiçoes 11 a 13 são preparadas da seguinte forma:

Dissolvem-se os componentes (a) e (b) em etanol absoluto e evapora-se exaustivamente o etanol a 50°C, sob pressão reduzida. Misturamse perfeitamente os componentes (c) a (e) /_ com a adição de (f) e (g no caso de serem utilizados _/ procedendo de acordo com as técnicas de mistura habituais. A solução solida compreendendo / (a)+(b) / moi-se para um po fino e introduz-se, misturando uniformemente, em / (c)-(g) _/; a massa uniforme resultante é preparada em pstilhas, cada uma contendo 100, 50 ou 25 mg de componente (a), e apropriada para a administração para a prevenção da rejeição de transplante ou para o tratamento em doenças auto-imunes, por exemplo na administração de 1 a 5 pastilhas por dia.

- 41 EXEMPLOS

INGREDIENTE

QUANTIDADE RELATIVA mg

14. a) Ciclosporina (p.e. Ciclosporina) 50.0

b) Monolaurato de sacaroseL-1695 312.5

c) Parafina perliquida 397.5

TOTAL 760.0

15. a) Ciclosporina (p.e. Ciclosporina) 50.0

b) Monolaurato de sacarose 1-1695 312.5

c) Oleo de silicone DC 200 397.5

TOTAL 760.0

Dissolvem-se os componentes (a) e (b) em etanolabsoluto e evapora-se exaustivamente 0 etanol a 50°C, sob pressão reduzida. Moi-se a solução solida obtida para um po fino o qual se suspende uniformemente no componente (c). A suspensão liquida obtida é introduzida em capsulas de gelatina dura, tamanho 0, para se obter 0 produto final encapsulado, contendo cada. capsula 50 mg de ciclosporina (por exemplo Ciclosporina), e adequada para a administração na prevenção da rejeição do transplante ou no tratamento de doenças auto-imunes por exemplo na administração de 1 a 5 capsulas ao dia.

EXEMPLOS l6.

	INGREDIENTES	QUANTIDADE :
a)	Ciclosporina (p.e. Ciclosporina)	50.0
b)	Monolaurato de sacarose L-1695	312.5
c)	Parafina subliquida	372.5
d)	Parafina dura	25.0

TOTAL

760.0

a)	Ciclosporina (p.e. Ciclosporina)	50.0
b)	Monolaurato de sacarose L-1695	312.5
c)	Parafina perliquida	397.5
d)	Aerosil	10.0

TOTAL 770.0

As composições 16 e 17 são preparadas de uma forma análoga à empregue nos Exemplos 14 θ 15·Νο caso da composição 16, combinam-se primeiramente os componentes (c) e (d) mediante fusão e mistura intima por agitação. Seguidamente suspende-se a solução que compreende / (c)+ (d) _/. No caso da composição 17, suspende-se o componente (d) conjuntamente com / (a)+(b)_/ em (c).

Podem ser preparadas composições equivalentes às referidas nos EXemplos 1 a 17 mais acima, substituindo a Ciclosporina como componente (a) por qualquer outra ciclosporina, por exemplo / Nva_/²-Ciclosporin ou substituindo o monolaurato de sacarose com acido gordo como componente (b) por qualquer outro monoéster de sacárido com acido gordo, por exemplo como descrito anteriormente, por exemplo o monolaurato de rafinose, usando, em cada um dos casos, os componentes na mesma quantidade ou numa quantidade equivalente ou numa proporção relativa.

ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE PARA AS COMPOSIÇOES PREPARADAS DE

ACORDO COM A INVENÇÃO, NO CÃO

a)

Composições de Ensaio

Composição I

Composição II

Como para o Exemplo Como para o Exemplo

b)

Método de Ensaio

Usam-de grupos de cães beagle (machos, com um peso de 11 a 13 Kg

aproximadamente). Os animais nao recebem qualquer alimento durante as 18 horas antes da administração da composição, mas podem beber livremente agua até ao momento da administração. Administram -*se . as composições por meio cte um tubo estomacal, seguidas por 20 ml de uma solução a 0,9 de NaCl. Três horas a seguir à administração da composição de ensaio, os animais devem comer e beber agua.

Tiram-se amostras de 2 ml de sangue (ou 5 ml para o branco) a partir da veia safena e introduzem-se as amostras em tubos de plástico de 5 ml, que contêm EDTA, a primeira prova de sangue é retirada 15 minutos antes da administração (branco), aos 30 minutos e depois de 1, 1,5, 2, 3, 4,

6, 8, 12 e 24 horas posteriores à administração . Guardamse as provas de sangue a -18°C até serem necessárias para o ensaio pendente.

A análise das amostras de sangue é efectuada por RIA. Calculam-se as áreas por debaixo da concentração no sangue da substância activa versus as curvas de tempo pelo método trapezoidal. A análise de flutuação (variação) é efectuada relativamente ao AUC (àrea por debaixo da curva) à Cmax (concentração máxima) e ao Tmax (tempo máximo).

Resultados

AUC médio (àrea por debaixo da curva) calculado (em ng. hora/ml e os valores Cmax (en ng/ml ^X) obtidos em ensaios tipicos, figuram na Tabela seguinte, juntamente com a variação calculada na resposta entre os animais de ensaio que receberam a mesma composição (CV).

COIEPOSIÇAO

AUC (O-24h)

3058

II

2894

cv (%)

Cmax cv%

19,9

14-91

583

544

30,9

19.7

Como se pode depreender da Tabela indicada, as composições de acordo com a invenção exibem uma elevada biodisponibilidade (AUC e Cmax) ligada a variabilidade relativamente baixa nas respostas de pacientes individuais, tanto para o AUC (àrea por debaixo da curva) como para a Cmax (a concentração maxima).

Podem obter-se resultados comparáveis utilizando outras composições que figuram nos Exemplos 1 a 17 da presente descrição, em particular as composições dos Exemplos 1 a 10.

ENSAIO CLINICO

As propriadades vantajosas das composições da invenção destinadas à administração por via oral podem ser demonstradas também em estudos clínicos, por exemplo nos estudos efectuados tal como se segue:

Nos estudos tomaram parte voluntários adultos, por exemplo, homens profissionalmente educados, de 30 a 55 anos de idade. Os grupos de ensaio compreenderam convenientemente 12 pessoas.

Aplicam-se os seguintes critérios de inclusão/exclusão:

Inclusão: Screening ECG normal; pressão sanguinea e ritmo cardiaco normais; peso do corpo =50 a 95 Kg.

Exclusão: Condição médica intercurrente, clínicamente significativa, que pode interferir com a absorção, a distribuição, o metabolismo,

a excreção ou a segurança da substância activa; sintomas de uma doeni ça clínica significativa, nas duas semanas anteriores ao estudo; j electrocardiograma ou valores de laboratório anormais, de relevância' clínica;necessidade de uma medicação concomitante durante todo o de-ί i

curso do estudo; administração de qualquer substância activa conhecida, tendo uma potencial toxicidade bem definida sobre um sistema orgânico maior durante os 3 meses que precedem o estudo; a administração de qualquer substância activa de investigação durante as 6 semanas anteriores ao início do estudo; historia de abuso de substâncias activas, de drogas ou de álcool; perda de 500 ml ou mais de san-y gue durante os tres meses anteriores ao estudo; reacção adversa ou hipersensibilidade contra substâncias activas; historia de alergia que requeira uma terapia com substâncias activas;Hep.-B/HIV-positivo.

Antes e depois do estudo, submetem-se as pessoas do ensaio a um exame físico completo, fazendo-se também um ECG. Durante o período de um mês antes e depois do estudo, fazem-se os seguintes exames:

Sangue: Calculo das células vermelhas do sangue, hemoglobina, hemotocrita, sedimentação de eritrócitos, calculo das células brancas do sangue, manchas (smear), calculo das plaquetas e da glicose fasting'

Soro/plasma - total de proteínas e electroforese, colesterol, triglicéridos, Na⁺, K⁺, Fe⁺⁺, Ca⁺⁺, Cl creatinina, ureia, acido urico, SGOT, SGFT, -GT, fosfatase alcalina, total de bilirubina , ©«-amilasa;

Urina - pH, microalbumina, glicose, eritrocitos, corpos de cetona, sedimento.

Determina-se deste modo, a margem (clearance) da creatinina um mes antes de começar o estudo.

i

As pessoas que tomam parte no estudo recebem as composiçoes de ensaia numa sequência ao acaso. administram-se as composiçoes por via oral, ' uma vez, numa dose total de 150 mg de ciclosporina, por exemplo a ! Ciclosporina, permitindo entre cada administração um intervalo de 14

dias, no minimo.

Administram-se as composições de ensaio de manha, depois de 10 horas de jejum, permitindo que se beba apenas água. Durante o período de 24 horas posteriores à administração, permitem-se unicamente bebidas isentas de cafeína. As pessoas que tomam parte no ensaio, nao devem fumar durante as 12 horas posteriores à administração. Quatro horas apos a administração, os voluntários recebem uma refeição estandardizada.

Colhem-se amostras de sangue (2 ml) 1 hora antes da administração e a seguir, nos 0,25, 0,5 minutos e a 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 435,

5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 e 32 horas posteriores à administração. Para a determinação da creatinina, colhem-se imediatamente, antes da administração, amostras de 2 ml de sangue, assim como nas 12, 24 e 48 horas posteriores à administração. As amostras destinadas à determinação da ciclosporina são introduzidas em dois tubos de pliestireno revestidos de EDTA (cada tubo de 1 ml) em cada espaço de tempo e, depois de se agitarem suavemente, congelam-se as amostras a -20°C.

A determinação da Ciclosporina em toda a. circulação sanguinea, fazse por RIA, usando um ensaio LLAB especifico e/ou nao-especifico - serdo o limite de detecção, em ambos os casos, de aproximadamente lOng/nl

Nos ensaios efectuados de acordo com o protocolo acima indicado, compara-se por exemplo, a composição do Exemplo 1 em forma encapsulacfe em gelatina dura, com a solução bebivel corrente de ciclosporina, (Ciclosporina =50 mg, Labrafil = 150 mg, etanol = 50 mg, oleo de milho = 213 mg, em forma encapsulada de gelatina mole: conteúdo de peso final = 463 mg/dose) como padrão. Com a composição do Exemplo 1 obtiveram-se níveis de biodisponibilidade substancialmente aumentados, em comparação com a comnosição padrão, conforme revelam os valores ’

AUC (0- 32 horas) e Cmax estabelecidos. Em adição, a variação em função do tempo, da concentração total de Ciclosporina no sangue (tal '47 como determinada por RIA monoclonal especifico), posteriormente a ^j apenas uma administração das composiçoes de ensaio, numa dosagem de 150 mg de ciclosporina, demonstra uma redução marcada na variabilidade da resposta entre todas as pessoas do ensaio que receberam a compcji siçao, de acordo com o Exemplo 1, em comparação com a variabilidacte de resposta de todas as pessoas do ensaio que receberam a composição padrão.

Podem ser obtidos resultados semelhantes ou equivalentes com a administração por via oral, de outras composiçoes preparadas de acordo | com a invenção,por exemplo, com as composiçoes tal como as descritas nos Exemplos desta memória.

Claims (6)

1. R5IVIMDICAÇ03S

   1— - Processo para a preparação de composições farmacêuticas qte contêm ciclosporinas, compreendendo:

   a) uma ciclosporina como ingrediente activo, _z / /

   b) um monoéster de um sacarido e de um acido gordo e

   c) um diluente ou um agente veicular, caracterizado pelo facto de

   i) o componente c) ser um dissolvente tanto do componente a) como do componente b), no qual cada um dos componentes a) e b), indepedentemente, tem uma solubilidade minima igual a 10/ à temperatura ambiente; ou ii) o componente c) ser um dissolvente tanto do componente a) como do componente b), estando os componentes (a) e (c) presentes na referida composição numa proporção de 1:0,5 a 50 partes em peso

   Γ(a):(c)_/; ou iii) o componente (c) ser um dissolvente do componente a) e do componente b) e a referida composição ser formada sob uma forma de dosagem unitária solida, apropriada para a administração por via oral; ou iv) o componente c) compreender um poli(alquileno em C^-C )-glicol com um peso molecular medio máximo igual a 7000 ou com uma viscosidade máxima de 15000 mPa.s, a 50°C, ou compreender um éter ou éster de alquileno-C^-C^-poliol; ou

   v) a citada composição ser não aquosa ou então substancialmente não aquosa; ou vi) o componente (c) compreender um agente veicular polimérico so/ lido, um polímero de oxido de organo-silicone e parafina per-liquida ou sub-liquida, na referida composição o componente (a) se encon trar presente numa solução solida no componente (b).
2. 2— - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, que compreende:

   a) uma ciciosporina como ingrediente activo, b) um monoéster de um sacárido e de um ácido gordo e

   c) um diluente escolhido do grupo que consiste em c¹) c²) =³>

   C⁴) etanol, alquileno em C^-C^-glicois, alquileno em C^-C^-poliois poli-(alquileno em C^-C^J-glicois e suas misturas, caracterizado pelo facto de ii) os componentes (a) e (c) se encontrarem presentes na referida composição numa relaçao de 1:0,5 a 50 partes em peso / a):c) _/; ou iii) a referida composição estar formulada de maneira a conferir-set *

   -lhe uma forma de dosagem unitaria solida, apropriada para a adminis tração por via oral ; ou iv) o componente c) compreender um componente c^) que tem um peso , f molecular médio máximo igual a 7000 e uma viscosidade maxima de 15000 mPa.s., a 50°C; ou

   v) a referida composição ser nao-aquosa ou substancialmente naoaquosa.

   2.
3. 3— - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto do componente (c) ser seleccionado do grupo que consiste em c ) 1,2-propilenoglicol 3 c ) glicerol e c⁴) polietilenoglicois com um peso molecular médio máximo igual a 7000 ou uma viscosidade maxima de 15000 mPa.s., a 50°C

   2 λ» ^Λ
4. 4~ - Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica qrte compreende

   a) uma ciciosporina como ingrediente activo / *

   b) um monoéster de sacarido com acido gordo e

   Jl,2-propilenoglicol, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado oelo facto de !

   ι

   2 ' ii) na referida composição os componentes a) e c ) se encontrarem ; presentes numa relação de 1:0,5 a 50 partes em peso / a):c^)_/, ou j iii) a referida composição ser formulada sob a forma de dosagem uni-j i * taria solida, apropriada para a administraçao por via oral; ou v) a referida composição ser não-aquosa ou substancialmente nao-aquosa.

   a **- ⁴
5. 5— _ Processo para a preparaçao ae uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreencter a operação que consiste em misturar-se

   a) uma ciclosporina como ingrediente activo, / «

   b) um monoéster de um sacarido e de um acido gordo e 5 c ) um éster ou um éster de alquileno em CL-C -poliol.

   J b z-a - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado nelo 5 facto do componente c ) compreender um produto obtido por trans-esterificação de um óleo vegetal natural ou hidrogenado e de um polietilenoglicol.

   7— - Processo de acordo com a reivindicação o, caracterizado pelo facto de o componente c ) compreender um produto obtido por trans-esterificaçao de um oleo vegetal natural ou hidrogenado e de um polietilenoglicol tendo um peso molecular de 500 a 4000.

   - Processo de acordo com as reividicaçoes ô ou 7, caracterizado pelo facto do componente c^) compreender um produto obtido por i

   trans-esterificaçao de um oleo vegetal natural ou hidrogenado, de um polietilenoglicol e de glicerol.

   Q.

   9— - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 6, ca5 racterizado pelo facto dos componentes a) e c ) se encontrarem presentes numa relação de 1:0,5 a 5θ partes em peso. í

   3, *«·

   10- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto dos componentes a) e c) ou, no caso da ~ ’ 2 reivindicação 4, o componente c ) ou, então nos casos das reivin~ 5 dicaçoes 5 a 9» o componente c ), se encontrarem presentes numa re-j laçao de 1:1 a 10 partes em peso / a):c) _/ c^)/ c^)_/ .

   11- - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo factor de a referida relação ser de 1:1,5 a 2,5 partes em peso.

   I

   a.

   12- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de os componentes a) e b) se encontrarem presentes numa relação de 1:3 a 200 partes em peso /_ a):b) _/.

   13- - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de a mencionada relação ser de 1:5 a 20 partes em peso.

   14- - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de a citada relação ser de 1:6 a 6,5 partes em peso.

   3. *

   15- - Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de compreender

   a) uma ciclosporina como ingrediente activo sob a forma de uma soluçao solida em _z y ^J

   b) um monoester de um sacarido e de um acido gordo e um agente veicular polimérico solido.

   lo- - processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de o componente c^) compreender uma polivinilpirrolidona.

   i

   I

   17- - Processo de acordo com as reivindicações 15 ou 16, caracte- j rizado pelo facto de os componente a) e b) se encontrarem presentes numa relação de 1:2 a 20 partes em peso J_ a):b)_/ . ' _a ***

   18- - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de a referida relação ser de 1:3 a 8 partes em peso.

   19- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 18,
6. 6 x caracterizado pelo facto do componente c ) se encontrar presente numa quantidade de, pelo menos, 10% em peso com base no peso total da composição.

   20- - Processo de acordo com pelo facto de o componente c^) dade de 15% a 50% em peso, com a reivindicação 19, caracterizado se encontrar presente numa quanti base no peso total da composição.

   21- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 15 a 20, caracterizado pelo facto de se misturar adicionalmente d) um com• z ponente inchavel em agua.

   22- - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado . 6.

   pelo facto dos componentes d) e c ) se encontrarem presentes numa relação de 1:0,5 a 4 partes em peso / d):c _/ .

   23- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo facto de se conferir à composição a forma de dosagem unitaria e esta compreender 2 a 200 mg de componente a) /

   por dosagem unitaria.

   24- - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de a composição compreender entre aproximadamente 10 ou 20 e aproximadamente 100 mg de componente a) por dosagem unitaria

   25- - Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica que compreende:

   a) uma ciclosporina como ingrediente activo,

   b) um monoéster de um sacarido e de um acido gordo e c ) 1,2-propilenoglicol, caracterizado pelo facto de se conferir t

   à referida composição na forma de dosagem unitaria e esta compreender entre aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg de componente a)/dosagem unitaria, estando os citados componentes a) e b) presentes numa relaçao de 1:3 a 200 partes em peso / a):b)_/ e estando os componentes a) e c) presentes numa relaçao de 1:0,5 a 50 partes em peso.

   9. rs.

   26- - Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pel facto dos componentes a) e b) se encontrarem presentes numa relaçao de 1:5 a 10 partes em peso de os componentes a) e c) se encontra rem presentes numa relaçao de 1:1,5 a 2,5 partes em peso.

   27- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 26 , caracterizado pelo facto de se conferir à composição a forma encapsulada em gelatina mole ou dura apropriada para a administração por via oral.

   28- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo facto de se adicionar à composição ainda mais um agente estabilizante. ou um agente tampão.

   29- - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pel facto de se tamponizar a composição a um pl de 3 a 8.

   30- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo facto do componente a) ser ciclosporina ou /_ Nva_/ -ciclosporina.

   31- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo facto do componente b) compreender um monoéster * t I t de um sacarido e de um acido gordo solúvel em agua.

   ll

   32- - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo i

   facto do componente b) compreender um monoéster de um dissacarido ou

   I de um trissacarido e de um acido gordo em C<-C_n„.

   ° o 18

   33- - Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo facto de o componente b) compreender monolaurato de refinose ou monolaurato de sacarose.