JPH02235817A - 新規シクロスポリン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ この発明は、有効成分としてシクロスポリンを含有する
新規製剤に関するものである。

［従来の技術］ シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）順は、普通
薬理学的、特に免疫抑制、抗炎症および／または抗寄生
虫活性を有する、構造が特有の環状ポリーＮ−メチル化
エンデカペプチドのｌ群を包含する。シクロスポリン煩
の中で最初に単離されたのは、シクロスポリンＡとして
も知られ、サンディムン（ＳＡＮＤＩＭＭＴＪＮまたは
ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）という商漂名で市販されている
天然菌類代謝物「シクロスポリンＪ（Ｃ　ｉａｌｏｓｐ
ｏｒｉｎまたはＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）であった。

「シクロスポリン」は、式（Ａ）で示されるシクロスポ
リンである。

Ｌ；１１３ （式中、−ｘ−ｙ−は一Ｃ　ｆ｛　＝　Ｃ　Ｈ　−　（
トランス）である） で示されるＮ−メヂルー（４　Ｒ）−　４−ブタ−２Ｅ
ーエンー１−イルー４−メチル−（し）トレオニル残基
を表す］ この種類の母体として、「シクロスポリン」はこれまで
最も注目されてきた。「シクロスポリン」に関する臨床
研究の主領域は、免疫抑制剤として、特に臓器移植、例
えば心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、すい臓、骨髄、
皮膚および角膜移植並びに特に異型臓器移植の受容者に
対するその適用に関するものであった。この分野で「シ
クａスボリン」は、著しい成果および評判を得ている。

同時に、様々な自己免疫疾患および炎症状態、特に自己
免疫要素を含む病因による炎症状態、例えば関節炎＜Ｐ
Ｉえぼりューマチ様関節炎、慢性進行性関節炎および変
形性関節炎）およびリューマチ疾患に対する「シクロス
ポリン」の適用性は非常に強く、インビトロ、動物モデ
ルおよび臨床試験における報告および結果は文献に広く
記載されている。「シクロスポリン」療法が提案または
適用されている具体的な自己免疫疾患としては、自己免
疫血液疾患（例えば溶血性貧血、再生不能性貧血、先天
性形成不良性貧血および特発性血小板減少症を含む）、
全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェ
ゲネル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無
力症、乾せん、スティーブンージョンソン症候群、特発
性スブルー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば、潰よう性
大腸炎およびクローン病を含む）、内分泌性眼病、グレ
ーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆
汁性肝硬変、若年型糖尿病（真性糖尿病Ｉ型）、ブドウ
膜炎（前部および後部）、乾燥性角結膜炎および春季角
結膜炎、間質性肺線維症、乾せん性関節炎および糸球体
腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微細病変
ネフロバシーを含むネフローゼ症候群を伴う場合または
伴わない場合）がある。

研究の別の領域は、抗寄生虫、特に抗原生動物剤として
の潜在的適用性であり、マラリア、コクシジオイデス症
および住血吸虫症の処置を含む可能な用途、さらに最近
では例えば他の抗新生物または細胞増殖抑制療法に対す
る抵抗を解除または排除する薬剤としての癌治療におけ
る用途が示唆されている。

シクロスポリンの最初の発見以来、広範囲の天然シクロ
スポリン類か単離および同定されており、多くのさらに
別の非天然シクロスポリン類が、全らしくは半合成手段
または修正培養技術の適用により製造されてきた。ずな
わし、シクロスポリン類が包含する種類は豊富であり、
例えば天然シクロスポリンＡ−Ｚ［参考、トラバー等、
１１「ヘルベティ力・シミ力・アクタＪ（ｌｌｅｌｖ．
　ＣｈｉＩ１１．＾ｅｔａ．）６０、１２４７−１２５
５（＋　９７７）、トラバー等、２、「ヘルベティカ・
シミカ・アクタＪ（ｌｌｅｌｖ．Ｃｈｉｎ．　Ａｃｔａ
．）６　５、ナンバー１６２、１６５５−１６６７（＋
９８２）、コーベル等、「ヨーａビアン・ジャーナル・
オブ・アブライド・マイクロバイオロジー・アンド・バ
イオテクノロジーＪ（ＥｕｒｏＰ．　Ｊ．＾ｐｐｌｉｅ
ｄ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ）１４、２７３−２４０（１　９８２）
、およびフすン・バルトバーグ等、「ブログレス・イン
・アラージーＪ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ＾ｌｌｅｒｇ
ｙ）、３８、２Ｂ−４５（１９８６）］、並びに様々な
非天然シクロスポリン誘導体および人工もしくは合成シ
クロスポリン類、例えばいわゆるジヒドローシク口スボ
リン類［この場合、−ＭｅＢｍｔ一残基の−ｘ−ｙ一部
分（上記弐Ｂ）を飽和させることにより、−Ｘ−Ｙ−＝
ＣＨｔ　　ＣＨ＊一が得られるコ、誘導体化シクロスポ
リン類（例、別の置換基をシクロスポリン分子の３位の
サルコシル残基のα一炭素原子に導入する場合）、　Ｍ
ｅＢｍｔ一残基が異性体形態で存在するシクロスポリン
類（例、−ＭｅＢｍｔ一残基の６゜および７゜位間の立
体配置がトランスではなくシスである場合）、および例
えばウェンガーにより開発された全合成的シクロスポリ
ン製造方法の使用により、変異型アミノ酸がベブチド配
列の特定位置に組み込まれているシクロスポリン類［例
えばトラパー１、トラパー２およびコーベル、萌出、ア
メリカ合衆国特許第４１０８９８５号、同第４２１０５
８１号および同第４２２０６４１号、ヨ一ロツバ特許公
開第００３４　５６７号、同第００５６７８２号および
同第０２９６１２２号、国際特許公開第Ｗ０８６／０２
０８０号、ウエンガ−１，ｒトランスプランテーション
・プロシーデインダスＪ（Ｔｒａｎｓｐ．　Ｐｒｏｃ．
）　１　５、捕遺１：２２３０（１９８３）、ウェンガ
−２、［アンゲバンテ・ヘミー・インターナシジナル・
エディション・イン・イングリッシュＪ（Ａｎｇｅｗ，
　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．）、２４、７　７（１
　９　８　５）およびウェンガ−３、「プログレス・イ
ン・ザ・ケミストリー・オブ・才一ガニック・ナチュラ
ル・プロダクツＪ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｔｈｅＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｎａｔｕｒ
ａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、５０、１２３（１９８６）
参照］が挙げられる。

すなわち、シクロスポリン類に含まれる種類としては、
例えば［Ｔｈｒｌ″〜、［Ｖａｌ］”−、［　Ｎ　ｖａ
］　”ーおよび［Ｎｖａ］”　−　［Ｎｖａ］’−ｒシ
クロスポリン」（各々、シクロスポリンＣ，Ｄ，Ｇおよ
びＭとしても知られている）、［３’−０−アシルーＭ
ｅＢｓ＋ｔ］’−「シクロスポリン」（シクロスポリン
Ａ酢酸塩としても知られている）、ジヒドロ−［ＭｅＢ
ｓｔ］’−［Ｖａｌ］”−ｒシクロスポリン」（ジヒド
ローシク口スボリンＤとしても知られている）、３゜−
デスオキシー３′−オキソー［ＭｅＢａ＋ｔ］’−［Ｖ
ａｌ］”−および［Ｎｖａ］”−「シクロスポリン」、
［（Ｄ）フル才ロメチルーＳ　ａｒｃ’　−　［シクロ
スポリン玉［（Ｄ）Ｓｅｒ］’−４シクロスポリン」、
［Ｍｅｌ　ｌｅ］”−ｒシクロスポリン」、［（Ｄ　）
ＭｅＶ　ａｔ］　”−「シクロスポリン」（シクロスポ
リンＨとしても知られている）、［ＭｅＡ　Ｉａ］’　
−　ｒシクロスポリンＪ、［（Ｄ）Ｐｒｏｌ’〜「シク
ロスポリンｊなどがある。

［シクロスポリン類に関する現行の慣用的命名法に従い
、「シクロスポリン」（すなわち、シクロスポリンＡ）
の構造を基準にしてこれらを定義する。これは、まず「
シクロスポリン」に存在するアミノ酸残基とは異なった
（存在する）アミノ酸残基を示し（例、ｒ［（Ｄ）Ｐｒ
ｏ］Ｊは、問題のシクロスポリンが、３位に−Ｓａｒ一
残基ではな＜　　（Ｄ）Ｐｒｏ一を有することを示す）
、次に「シクロスポリン」なる語を適用して「シクロス
ポリン」に存在する残基と一致する残りの残基の特徴を
示すことにより行なわれる。個々の残基については、１
位の残基−Ｍｅｎａ＋ｔ−　　−ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ
−またはその均等残基から出発して番号を付す。］ さらにこれらのシクロスポリン類の非常に多くは、「シ
クロスポリン」に匹敵する医薬的存用性またはさらに特
異的有用性、例えば特に細胞増殖抑制療法に対する腫よ
う耐性を打ち消す活性を呈し、治療剤としてのそれらの
適用性に関する提案が文献に多く記載されている。

「シクロスポリン」は、特に臓器移植領域および自己免
疫疾患の治療に対して非常に大きく貢献したが、より育
効で好都合な投与手段を提供する場合に直面する困難、
および望ましくない副作用、特に腎臓毒性反応の発生が
報告されていることは、その広範な使用または適用にと
って明白で深刻な障害となっている。シクロスポリン類
は、高い疎水性を特徴としている。例えばシクロスポリ
ン類の経口投与用に提案された液体製剤は、従来、主に
担体媒質としてエタノールおよび油類または類似賦形剤
の使用に基づくものであった。すなわち、市販されてい
る「シクロスポリン」飲用液は、界面活性剤としてラブ
ラフィルと共に担体媒質としてエタノールおよびオリー
ブ油を使用している（例えば、アメリカ合衆国特許第４
３８８３０７号参照）。しかしながら、当業界で提案さ
れてきた飲用液および類似組成物の使用は、多様な困難
を伴う。

第一に、油類または油を基剤とする担体を使用する必要
性から、不快な味が製剤に付加され得、さもなくば特に
長期治療目的の場合に口あたりが劣化し得る。これらの
作用は、ゼラチンカプセル形態に製剤化することにより
遮蔽され得る。しかしながら、溶液中でシクロスポリン
を維持するためには、エタノール含有量を高く保たなけ
ればならない。例えば開いたときに、例えばカプセルま
たは他の形態からエタノールが蒸発した結果、シクロス
ポリンの沈殿が現れる。それらの組成物を例えばゼラチ
ン軟カプセル形態に製剤化する場合、この特別な問題点
故に、気密性区画、例えば気密性プリスターまたはアル
ミニウム・ホイル・ブリスター−パッケージに封入した
製品を包装する必要がある。この結果、製品はかさばり
、かつ製造費用も高くつく。上記製剤の貯蔵特性は理想
とはほど遠いものである。

また現存の経ロシクロスポリン用量システムを用いて達
成される生物学的利用能レベルは低く、個体、個々の患
者のタイプ間および単一個体の場合でも治療経過中の異
なる時点により広範な変動を呈する。すなわち、文献に
おける報告は、市販されている「シクロスポリン」飲用
液を用いた現在利用可能な療法がもたらす平均絶対生物
学的利用能は、約３０％にすぎず、個々の群間、例えば
肝臓（比較的低い生物学的利用能）および骨髄（比較的
高い生物学的利用能）移植受容者間で著しい変動を呈す
る。対象間の生物学的利用能における変動の範囲は、患
者によって１または数パーセント程度の場合もあれば９
０％またはそれ以上にまで達する場合もあることが報告
されている。そして既に述べた通り、個体に関する生物
学的利用能において顕著な経時的変化が頻繁に観察され
る。

有効な免疫抑制治療を達成するため、シクロスポリン血
中または血清レベルを特定の範囲内に維持しなければな
らない。この場合、要求される範囲は、処置される特定
の状態、例えば、その治療が、移植拒絶の阻止を目的と
するのか自己免疫疾患の制御を目的とするのか、また別
の免疫抑制療法をシクロスポリン療法と同時に用いてい
るのか否かにより変化し得る。常用の用量形態により達
成される生物学的利用能レベルは広範に変動するため、
要求される血清レベルの達成に必要とされる一日用量は
また、個体間および単一個体の場合でもかなり変化する
。この理由により、一定した頻繁な間隔でシクロスポリ
ン療法を受けている患者の血液／血清レベルをモニター
することが必要である。一般にＲＩＡまたは均等な免疫
検定技術、例えばモノクローナル抗体に基づく科学技術
を用いて行なわれている血液／血清レベルのモニターは
、規則正しい体制で行なわれなければならない。

これは必然的に時間の浪費かつ不都合であり、実質的に
治療の全費用がかさむことになる。

何よりも、これらの非常に明白な実践上の障害は、利用
可能な経口用量形態を用いたときに観察される、上記で
既に少し述べた望ましくない副作用の発生に存する。

固体および液体経口用量形態の両方を含め、それらの問
題を克服するための様々な提案が当技術分野において示
唆されている。すなわち、高田等による日本国特願昭６
０−７１６８２号は、具体的には界面活性剤と組み合わ
せて投与することによる、シクロスポリン類のリンパ腺
送達を増やす手段の適用を示している。使用され得る界
面活性剤の全般的リストには、サブ力ロース（スクロー
ス）脂肪酸エステル類、例えばサッカロース・オレエー
ト、パルミテートまたはステアレート、並びに池の脂肪
酸エステル類、特にソルビタン脂肪酸エステル類、例え
ばソルビタン・オレエート、パルミテートまたはステア
レートが含まれる。モノーおよびボリーエステルの両方
の使用が示されているが、モノーまたはジーエステルが
一般的に好ましいものとして堤案されている。列挙され
た他の界面活性剤には、ポリオキシエチル化水素添加植
物油、例えばクレモフォーＲ　Ｉ−［およびニッコール
｝ＩＣＯ６０の商標名で市販されている公知製品があり
、これらは、明らかに例えば上述のサッカロース・エス
テル界面活性剤よりも好ましいことが示されている。

前記日本国出願の実施例３は、界面活性成分として、Ｆ
ｌ６０と確認されたサブ力ロース脂肪酸エステルを含む
水性製剤の入手方法を記載している。コノ製剤は、Ｉ　
ｘＱ（１）　Ｈ　ｔ　Ｏ中ニ３　．　５　ｍｇノ［シク
ロスポリン」および２ｍｇのザッカロース・エステルを
含有する。「シクロスポリン」の分散を達成するため、
５分間１００Ｗでの音波処理が必要とされる。「透明溶
液」として記載されている得られた製剤を動物モデルに
おいて直接使用することにより、相対リンパ腺吸収を調
査する。Ｉ−１　．　０における「シクロスポリン」の
溶解度が非常に低く、使用される界面活性剤が少量であ
る場合、主張された溶液が音波処理方法の人工的産物で
あることは明白である。達成された「シクロスポリン」
蟲度は例えば経口用量形態には不適当に低く、かつ、こ
の製剤は本質的に不安定であるため、いかなる種類にせ
よ実用的または市販用製剤としては事実上排除されてい
る。それは、本質的に実験室研究を可能にする実験シス
テムにすぎない。リンパ腺送達に関する部分以外、明細
書の他のどの部分にも界面活性剤の使用は提案されてい
ない。

同じく高田等による日本国特願昭６２−１９３１２９号
（特開平１−０３８０２９号）は、少量の界面活性剤と
一緒に、例えばスクロース、ソルビトール、酒石酸、尿
素、酢酸セルロース・フタレート、メタクリル酸／メチ
ルメタクリレートまたはヒドロキシブ口ビルメチルセル
ロース・フタレ−トを含む固体非界面活性担体相に分散
させたシクロスポリンを含有する粉末製剤を開示してい
る。

また、リンパ腺送達を高める目的物と共に界面活性剤を
加えており、この明細書の意義において、この出願は、
明らかに前述の日本国特願昭６０−７１６８２号の教理
の適用を意図した実践的手段の提供を指向している。可
能な界面活性成分としてのサッカロース・エステルにつ
いては、この場合省かれている。可能な界面活性成分の
リストのうち、ソルビタン・エステルについては保留さ
れている。しかしながら、ニッコールＩ｛　０　０　６
　０タイプの製品はまた、界面活性剤として好ましいこ
とが示されており、ニッコールＨＣＯ６０は実施例で使
用されている唯一の界面活性剤である。主張されている
リンパ腺送達の向上が、何らかの実用的な利益を提供す
るか、または当業界がこれまで直而してきたシクロスポ
リン療法における例えば前述の問題点の幾つかを克服す
ることは示されていない。

［発明の構成］ この発明は、主要担体成分として脂肪酸サッカリド・モ
ノエステルを含む新規シクロスポリン製剤を提供する。

これらは、当業界がこれまで直而してきたシクロスポリ
ン、例えば「シクロスポリン」療法における問題点を解
決または実質的に低減化させる。特に、この発明の組成
物は、例えば慣用的経口投与を可能にする程度に充分高
い濃度でシクロスポリンを含む固体、半固体および液体
組成物の製造を可能にすると同時に、例えば生物学的利
用能特性に関して効力の改善を達成することが見出され
た。

さらに詳しくは、この発明による組成物は、吸収／生物
学的利用能レベルを同時に高め、かつ、シクロスポリン
療法を受けている個々の患者において、および個体間の
両方に関して、達成される吸収／生物学的利用能レベル
の変動性を低下させる有効なシクロスポリン投与を可能
にすることが見出された。この発明の教理を適用するこ
とにより、個々の患者に対する用量間および個体／個々
の患者群間で達成されるシクロスポリン血液／血清レベ
ルの変動性を低下させるシクロスポリン用量形聾を得る
ことができる。すなわち、この発明は、有効な治療の達
成に必要とされるシクロスポリン用量レベルの低減化を
可能にする。さらにこの発明は、シクロスポリン療法を
受けている個々の対象および均等な治療が行なわれてい
る患者群に関する継続中の一日用量必要条件のより精密
な標準化および最適化を可能にする。

個々の患者の用量割合および血液／血清レベル応答、並
びに患者群に関する用量および応答パラメーターをより
精密に標準化することにより、モニター必要条件が縮小
され得、すなわち実質的に治療コストを減らすことがで
きる。

必要とされるシクロスポリン用量の低減化／達成される
生物学的利用能特性の標準化により、この発明はまた、
シクロスポリン療法が施されている患者における、望ま
しくない副作用、特に腎臓毒性反応の発生を減少させ得
る手段を提供する。

さらにこの発明は、非アルカノール基剤である、例えば
エタノール不含有または実質的不含有であり得る組成物
の製造を可能にする。それらの組成物は、既知アルカノ
ール性組成物に特有な、前述の安定性および関連した処
理上の問題点を回避する。すなわち、この発明は、特に
例えばカプセル、例えばゼラチン硬または軟カプセル形
態としての製剤化により適合し、および／または例えば
ゼラチン軟カプセル封入形態に関して例えば先に述べた
、包装上の問題点を排除または実質的に低減化させる組
成物を提供する。

さらに詳しくは、この発明は、 ａ）有効成分としてのシクロスポリン、ｂ）脂肪酸サツ
カリド・モノエステルおよびＣ）希釈剤または担体 を含み、 （ｉ）成分（ｃ）が成分（ａ）および（ｂ）の両方に対
する溶媒であり、成分（ａ）および（ｂ）が各々独立し
て周囲温度で成分（ｃ）中少なくとも１０％の溶解度を
有するか、または、 （ｉｉ）成分（ｃ）が成分（ａ）および（ｂ）の両方に
対する溶媒であり、成分（ａ）および（ｃ）が館記組成
物中１　：　０　．　５　〜５　０　ｐｐｗ［（ａ）：
（ｃ）コの割合で存在するか、または、 （ｉｉｉ）成分（ｃ）が成分（ａ）および（ｂ）の両方
に対する溶媒であり、前記組成物が経口投与に適した固
体単位用量形態で製剤化されるか、または、（ｉｖ）成
分（ｃ）が、多くとも７０００の平均分子量または多く
とも１　５　０　０　０ｍＰａ．ｓ．の５θ℃での粘度
を有するポリ−（Ｃｔ−．アルキレン）−グリコールを
含むか、またはＣ　３−８アルキレンボリオールエーテ
ルもしくはエステルを含むか、または、（ｖ）前記組成
物が非水性、または実質的に非水性であるか、または、 （ｖｉ）成分（ｃ）が、固体ポリマー担体、有機酸化珪
素ポリマー（ｏｒｇａｎｏ−ｓｉｌｉｃｏｎ　ｏｘｉｄ
ｅ　ｐｏｌｙｓ＋ｅｒ）または過一流動パラフィン（ｐ
ａｒａｆｒｉｎｕｍ　ｐｅｒ−ｌｉｑｕｉｄｕｓ）もし
くは亜一流動パラフィン（ｐａｒａｒｆｉｎｕｍ　ｓｕ
ｂ−ｌｉｑｕｉｄｕｍ）を含み、成分（ａ）が、（ｂ）
中固溶体として前記組成物に存在する、 医薬組成物を提供する。

上記で定義されている組成物は、フランス国特許出願第
８８１１９５３号並びにＵＳＳＮＯ７／２４３５７７、
ＤＯＳ第３８３０４９４５号、日本国特願昭６３−２３
１３９６号およびイギリス国出願第８８２１４４３．９
号（フランス国における最初の公開、１９８９年３月１
７日第２６２０３３６号）を含む他の世界諸国における
対応出願において包括的に主張されている対象の新規で
特に有利な改変物である。

上記定ａ（１）〜（ｖｉ）は、互いに両立するものとし
て理解すべきである。すなわち、この発明の組成物は、
定義された制限事項（ｉ）〜（ｖｉ）のいずれか１項ま
たはそれ以上に従い定義される組成物を包含する。すな
わち、この発明による好ましい組成物は、例えば（ｉ）
〜（ｖ）のいずれか２項またはそれ以上に従うものであ
る。

特許請求の範囲を含め、この明細書で使用されている「
医薬組成物」という語は、定義されている組成物に関し
て、その個々の成分または材料が、それら自体医薬的に
許容し得、例えば経口投与が予測される場合、経口用と
して許容し得、または局所投与が予測される場合、局所
用として許容し得るものとして理解すべきである。

成分（ａ）として好ましいシクロスポリンは、「シクロ
スポリン」である。さらに好ましい成分（ａ）は、シク
ロスポリンＧとしても知られている［Ｎｖａ］”一「シ
クロスポリン」である。

この発明の組成物で使用される好ましい成分（ｂ）は、
水溶性脂肪酸サッカリド・モノエステル類、例えば周囲
温度で水に対して少なくとら３，３％の溶解度を有する
、すなわち、周囲温度で水３０１ｌＩ２当たり少なくと
もモノエステル１９の量で水に溶解し得るサッカリドの
脂肪酸モノエステル類である。

成分（ｂ）の脂肪酸部分は、飽和または不飽和脂肪酸ま
たはそれらの混合物を含み得る。特に適当な成分（ｃ）
は、Ｃｏ−＋ａ脂肪酸サツカリド・モノエステル類、特
に水溶性Ｃ．−、脂肪酸サッカリド・モノエステル類で
ある。殊に適当な成分（Ｃ）は、カプロン酸（ｃｅ），
カプリル酸（Ｃ　ａ）、カブリン酸（ＣＩＯ）、ラウリ
ル酸（Ｃ，ｔ）、ミリスチン酸（Ｃ．．）、バルミチン
酸（Ｃ＋ｓ）、才レイン酸（Ｃ．。）、リシノール酸（
Ｃ，Ｓ）および１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｃ．＊
）サツカリド・モノエステル類、特にラウリル酸サッカ
リド・モノエステル類である。

成分（ｂ）のサッカリド郎分は、適当な糖残基、例えば
モノー、ジーまたはトリーサプカリド残基を含み得る。

好適には、サッカリド部分は、ジ−またはトリーサッカ
リド残基を含む。好ましい成分（ｂ）は、Ｃｓ−＋＊脂
肪酸ジーサッカリド・モノエステルおよびＣ　ｓ−＋ｓ
脂肪酸トリーサッカリド・モノエステルを含む。

特に適当なサッカリド部分は、サツ力ロースおよびラフ
ィノース残基である。すなわち、特に適当な成分（ｂ）
は、サッカロース・そノカプロエート、ザッカロース・
モノラウレート、サツカロース・モノミリステート、サ
ッカロース・モノオレエー１・、サツ力ロース・モノリ
シノレエート、ラフィノース・モノカプロエート、ラフ
ィノース・モノラウレート、ラフィノース・モノミリス
テート、ラフィノース・モノパルミテートおよびラフィ
ノース・モノオレエートである。最も好ましい成分（ｂ
）は、ラフィノース・モノラウレートおよび特にサッカ
ロース・モノラウレートである。

成分（ｂ）は、好適には少なくとも１０の親水性一視油
性バランス（ＨＬＢ）を有する。

成分（ｂ）は、好適には少なくとも８０％、さらに好ま
しくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９
５％のエステル残基純度を有する。

成分（ｂ）は、好適には約１５℃〜約６０℃、さらに好
ましくは約２５℃〜約５０℃の融点を有ずる。

この発明の組成物に適用された前述の定義（ｉｉ）およ
び（ｉｉｉ）によると、定義された成分（ｃ）は、（ａ
）および（ｂ）の両成分が周囲温度、例えば約２０℃の
温度でかなりの溶解度を呈する材料である。好ましい成
分（ｃ）は、（ａ）および（ｂ）が、独立して周囲温度
で少なくとも１０％［定ｉ（ｉ）により要求される］、
好ましくは少なくとも２５％、最も好ましくは少なくと
も５０％（例えば、成分（ａ）または（ｂ）が、独立し
て少なくとも１００ｊ！９、好ましくは２５０貢９、最
も好ましくは少なくとも５００１１９／ＩＩ（ｌ程度の
溶解度を有する場合）の溶解度を有する材料である。特
に好ましい材料の条件は、成分（ａ）が、少なくとも１
０％、好ましくは少なくとも２５％、最も好ましくは５
０％の溶解度を存する場合、および／または、成分（ｂ
）か、少なくとも１００％、さらに好ましくは少なくと
も２００％、最も好ましくは少なくとも３００％の溶解
度を有する場合（例えば、成分（ｂ）が、少なくともｌ
０００、さらに好ましくは２０００、最も好ましくは少
なくとも３　０　０　０巧７１（ｌ程度の溶解度を有す
る場合）である。

この発明の組成物における使用に適した成分（ｃ）は、 Ｃつエタノール、 Ｃ２）Ｃｔ−ａアルキレングリコール類、ｅ３）Ｃ３−
ｓアルキレンーボリオール類、ｃ　４　）ポリー（Ｃｔ
−＋アルキレン）グリコール類および（！５）Ｃｉ−ｓ
アルキレンーボリ才一ルエーテル類またはエステル類 並びにそれらの混合物 を含有する。

しかしながら、この発明の全般的目的によると、エタノ
ールの使用は、単独であれ、または任意の他の成分（ｃ
）と混合した形であれ、一般的にはあまり好ましくない
。

成分（ｃ）がＣ，−４アルキレングリコール（Ｃつを含
むとき、これは、好ましくはプロピレングリコール、最
も好ましくは１．２−プロピレングリコールである。成
分（Ｃ）がＣ，−５アルキレンボリオール（ｃ３）を含
むとき、これは、好ましくはＣ，−，アルキレントリオ
ール、最ら好ましくはグリセリンである。

成分（Ｃ）がポリ−（Ｃ！−，アルキレン）グリコール
（ｃ４）を含むとき、これは．好適にはポリエチレング
リコールである。この発明の組成物で使用する場合、そ
れらの成分は、好ましくは多くとも約７０００［定義（
ｖｉ）参照コ、例えば６６００以下、さらに好ましくは
多くとも約２　０　０　０，例えば１６００以下、最も
好ましくは多くとも約５００の平均分子量を有する。好
ましくは、それらの成分は、５０℃またはさらに好適に
は周囲温度で、多くとも約１　５　０　０　０ｍＰａ．
ｓ．、さらに好ましくは多くとも約１　０　０　０ｍＰ
ａ．ｓ．、最も好ましくは多くとも約２　０　０ｍＰａ
．ｓ．の粘度を有する［定義（ｉｖ）参照］。成分（ｃ
）としての使用に好適なポリエチレングリコール類は、
例えばフィードラー、［レキシコン・デル・ヒルフスト
ツフｚＪ（Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｉｌｔｓｔｏｒ
ｒｅ）、第２改定および拡充版、（１９８１）第２巻、
７２６〜７３１頁に記載されているもの、特にＰＥＧＬ
品（ポリエチレングリコール）２００、３００、４００
および６００並びにＰＥＧ　ｌ　０　００、２０００，
４０００または６０００、殊に２００、３００および４
００、例えば下記物理特性にほぼ従うものである。

ＰＥＧ２００　　　ＰＥＧ３００　　　ＰＥＧ４００　
　　ＰＥＧ６００分子　約１９０　　　　約２８５　　
　約３８０　　　　約５７０ｍ　　　〜２１０　　　　
　−２１５　　　　−４２０　　　　　−６３０粘度　
約４６　　　　約６６　　　　約８５　　　　約１３０
ｍＰａ．ｓ．−５３　　　　　−７４　　　　　−９５
　　　　−１５０凍結　約−５０℃　約−１６〜　約−
３〜　　約１５〜成分（Ｃ）がＣｓ−ｓアルキレンボリ
オールエーテルまたはエステル（ｃ６）を含むとき、こ
れは、好適にはＣｌ−Ｓアルキレントリオール、特にグ
リセリン、エーテルまたはエステルである。適当な成分
（Ｃ８）は、混合エーテル類またはエステル類、すなわ
ち他のエーテルまたはエステル材料を含む成分、例えば
Ｃ３−，アルキレントリオールエステルと他のモノー、
ジーまたはボリーオール類とのエステル交換生成物を含
む。

特に適当な成分（ｃ５）は、混合Ｃｓ−＊アルキレント
リオール／ボリ−（ａｔ−．アルキレン）グリコール脂
肪酸エステル類、特に混合グリセリン／ボリエチレンー
またはポリブロビレンーグリコール脂肪酸エステル順で
ある。

この発明による使用に特に適した成分（Ｃ５）としては
、グリセリド類、例えばトリグリセリド類とポリ−（Ｃ
．−．アルキレン）グリコール類、例えばボリーエチレ
ングリコール類および所望によりグリセリンとのとエス
テル交換により得られる生成物がある。それらのエステ
ル交換生成物は、一般に、ボリー（ＣＩ−４アルキレン
）グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび所
望によりグリセリンの存在下におけるグリセリド類、例
えばトリグリセリド類のアルコール分解により得られる
（すなわち、グリセリドからボリーアルキレングリコー
ル／グリセリン成分へのエステル交換の実施、すなわち
、ボリーアルキレン解糖／グリセリン分解によるもの）
。一般に、前記反応は、連続撹はんしながら高温で不活
性雰囲気下、指示された成分（グリセリド、ポリアルキ
レングリコールおよび所望によりグリセリン）の反応に
より行なわれる。

好ましいグリセリド類は、天然および硬化油、特に植物
油を含む、脂肪酸ｌ・リグリセリド類、例えば（Ｃ＋ｏ
−ｔｔ脂肪酸）トリグリセリド類である。

適当な植物油には、例えばオリーブ、アーモンド、落花
生、ココヤシ、パーム、大豆および小麦麦芽油、並びに
特に（Ｃ　Ｉ１−１８脂肪酸）エステル残基に富む天然
または硬化油がある。

好ましいポリアルキレングリコール材料は、ポリエチレ
ングリコール類、特に約５００〜約４０００，例えば約
１０００〜約２０００の分子量を有するポリエチレング
リコール類である。

すなわち適当な成分（ｃ６）は、少量の遊離Ｃ　３−Ｂ
アルキレントリオールおよび遊離ポリ−（Ｃｍ−ｓアル
キレン）グリコールと一緒に、変動し得る相対量でのＣ
ｓ−ｓアルキレントリオールエステル類、例えばモノー
、ジーおよびトリーエステル類並びにポリ（Ｃ，−．ア
ルキレン）グリコールモノ〜およびジーエステル類から
成る混合物を含む。この明細書で前述した通り、好まし
いアルキレントリ才一ル郎分はグリセリルである。好ま
しいポリアルキレングリコール郎分は、特に約５００〜
約４０００の分子量を有するポリエチレングリシルであ
り、そして好ましい脂肪酸部分は、Ｃ　．．−，，脂肪
酸エステル残基、特に飽和Ｃ，。−。脂肪酸エステル残
基である。

すなわち、別の言い方をすれば、特に適当な成分（Ｃつ
は、天然または硬化植物油およびポリエチレングリコー
ルおよび所望によりグリセリンのエステル交換生成物、
またはグリセリル・モノージーおよびトリーＣ１。一．
脂肪酸エステル類およびポリエチレングリシル・モノー
およびジーＣ，。

−．脂肪酸エステル類（所望により例えば少量の遊離グ
リセリンおよび遊離ポリエチレングリコールを一緒に含
み得る）を含むかまたはこれらを成分とする組成物とし
て定義され得る。

上記定義に関して好ましい植物油、ポリエチレングリコ
ール類またはポリエチレングリコール郎分および脂肪酸
部分は、上述した通りである。この発明での使用に関し
て前述した特に適当な成分（ｃ５）は、ゲルシル（Ｇｅ
ｌｕｃｉｒ）という商標名で市販されている公知製品、
特に ｉ）ゲルシル３３／Ｏｆ，　　融点＝約３３−３８℃お
よび鹸化数＝約２４０／２６０、 ｉｉ）ゲルシル３５／ｔｏ、　融点＝約２９−３４℃お
よび鹸化数＝約１２０−１４０， ｉｉｉ　）ゲルシル３７／０２、　融点＝約３４−４０
℃および鹸化数＝約２００　−　２２０、 ｉｖ）ゲルシル４２／１２、　融点＝約４１−４６℃お
よび鹸化数＝約９５−１１５、 Ｖ）ゲルシル４４／１４、　融点＝約４２−４６℃およ
び鹸化敗＝約７５−９５、 ｖｉ）ゲルシル４６／０７、　融点＝約４７−５２℃お
よび鹸化数＝約１２５−１４５、 Ｖ籠）ゲルシル４８／０９、　融点＝約４７−５２℃お
よび鹸化数＝約１０５−　１２５、 ｖｉ）ゲルシル５０／０２、　融点＝約４８−５２℃お
よび鹸化数＝約１８０−　２００、 ｉｘ）ゲルシル５０／１３、　融点＝約４６−４１”Ｃ
および鹸化数＝約６５−８５、 Ｘ）ゲルシル５３／１０、　融点＝約４８−５３℃およ
び鹸化数＝約９５−１１５、 ｘｉ）ゲルシル６２／０５、　融点＝約６０　−　６５
℃および鹸化数＝約７０−９０ といった製品である。

上記製品（ｉ）〜（ｘ）は全て酸価＝〈２を有する。

製品（Ｘ１）は、酸価＝く５を有する。上記製品（ｉｉ
）、（ｉｉｉ）および（ｖｉ）〜（ｘ）は全て、ヨウ素
敗＝〈３を有する。製品（ｉ）はヨウ素数＝≦８を有す
る。製品（ｉｖ）および（ｖ）は、ヨウ素数＝〈５を有
する。

製品（ｘｉ）はヨウ素数＝〈！０を有する。ヨウ素数＝
＜１を有する成分（ｃ５）が一般に好ましい。明らかに
、上記成分（ｃ５）の混合物はまた、この発明の組成物
において使用され得る。

これまでに特記した成分（Ｃ耳すなわち、上記定義（ｉ
）〜（ｉｖ）のいずれかに従う成分または（Ｃつ〜（ｃ
５）項に記載された成分コを使用する場合、この発明の
組成物は、一般に成分（ｂ）および（ｃ）を含む担体媒
質中に成分（ａ）を含む。通例、成分（ａ）および（ｂ
）は、各々この発明の組成物の分散液または溶液、例え
ば分子またはミセル分散液または溶液（適当な場合、固
溶体を含む）形態中に存在する。

すなわち、成分（８）は、一般に（ｂ）および（Ｃ）の
両成分を含む分散液または溶液に存在し、成分（ｂ）の
方は、（ｃ）を含む溶液に存在する。成分（ｂ）は、一
般にこの発明の組成物中成分（ａ）に関する担体または
可溶化剤（投与前および／または投与後）として作用し
、成分（ｃ）は、担体または流動化剤として作用する。

（勿論、この発明について、特記しない場合、成分（ａ
）、（ｂ）および（Ｃ）間の特定の機能的関係に対して
何らかの形で限定されるものとして理解すべきではない
。） さらに、萌述の成分（ｃ）を使用する場合、この発明の
組成物は、経口投与に適した固体単位用量形態、例えば
経口投与に適したゼラチン硬または軟カプセル形態とし
て製剤化されるのが好ましい［定義（ｉｉｉ）参照］。

それらの単位用量形態は、後でさらに詳しく述べるが、
好適には１単位用量当たり例えば２〜２００ｘｙの成分
（ａ）を含む。

前述の成分（ｃ）を使用する場合、成分（ａ）および（
ｃ）は、好ましくは１：０．５〜５０ｐｐ曹［（ａ）＋
（ｃ）］［定義（ｉｉ）参照］の割合でこの発明の組成
物中に存在する。成分（ａ）および（ｂ）は、好適には
１：３〜２０　０　ｐｐｗ［（ａ）：（ｂ）］の割合で
存在する。

前述の成分（ｃ）を使用する場合、さらにこの発明の組
成物は、非水性または実質的に非水性である［定！ｌ（
ｖ）参照］、例えば組成物の全重量に基づいた含水率が
、２０％未満、さらに好ましくは１０％未満、さらに好
ましくは５％、２％または１％未満であるのが好ましい
。

而述したことから、この発明はまた、一連の実施態様に
おいて、 前記成分（ａ）および成分（ｂ）並びに前記成分（Ｃ１
）〜（ｃ４）のいずれか１つから選ばれる希釈剤または
それらの混合物を含み、上記定義（１１）〜（ｖ）のい
ずれか１項に従う医薬組成物、 一前記成分（ａ）、（ｂ）および（Ｃりを含み、前記定
義（Ｉ１）、（　ｉｉｉ　）または（ｖ）に従う医薬組
成物、および 而記成分（ａ）、（ｂ）および（Ｃ５）を含む医薬組成
物を提供する。

上記で特に述べた成分（Ｃ）［すなわち、定義（ｉ）〜
（１ｖ）のいずれか１項に従う成分または（Ｃつ〜（Ｃ
５）のいずれかの成分コをこの発明の組成物中で使用す
る場合、成分（ａ）および（ｃ）は、好適には前記組成
物中約１　：０．５〜５０ｐｐｗの割合で存在する。

さらに好適には、成分（ａ）および（Ｃ）は、約１：１
〜１０、さらに好ましくはｌ：１〜５、最ら好ましくは
約１：１．５〜２．５、例えば約１：１．６またはｌ　
：　２　ｐｐｗ［（ａ）　：（ｃ）］の割合で存在する
。成分（ａ）および（ｂ）は、好適には前記組成物中約
１：３〜２００、好ましくは約ｌ：３〜１００、さらに
好ましくは約ｌ：３〜５０ｐｐｗの割合で存在する。さ
らに好適には、成分（ａ）および（ｂ）は、約ｌ：５〜
２０、好ましくは約ｌ：５〜ＩＯ、最も好ましくは約１
：６．”Ｏ　〜Ｇ，５、例えば約１　：６．２　５ｐｐ
ｗ［（ａ）：（ｂ）コの割合で存在する。

この発明の組成物が、成分（ｂ）としてサッカロース・
モノラウレートおよび成分（Ｃ）として１．２＝プロピ
レングリコールを含む場合、成分（ａ）および（ｂ）は
、好ましくは約１：６　〜７ｐｐｗの割合［（ａ）：（
ｂ）］で存在し、成分（ａ）および（Ｃ）は、好ましく
は約１：１．５　〜２．５、例えば約１　：　２　ｐｐ
ｗ［（ａ）　：（ｃ）］の割合で存在する。

前述の成分（ｃ）を含むこの発明による組成物は、例え
ば目の自己免疫状態、例えば前記状態の処置または例え
ば乾せんの処置における病変部内注射用として、例えば
経口、非経口または局所適用、例えば皮膚または眼科適
用、例えば目の表面への適用に適した用量形態で製造さ
れ得る。

好適には、それらの組成物は、経口投与であれ、他の方
法によるものであれ、単位用量形態で製造される。

勿論、それらの単位用量形態中に存在する成分（ａ）の
量は、例えば処置される状態、予定した投与方法および
所望の効果により変化する。しかしながら、一般に、そ
れらの単位用量形態は、好適には１単位用量当たり約２
〜約２００λ９の成分（ａ）、例えば「シクロスポリン
」を含有する。

経口投与に適した用量形態には、例えば液体、か粒剤な
どがある。しかしながら、好ましいのは、固体単位用量
形態、例えば錠剤または封入形態、特にゼラチン硬また
は軟カプセル形態である。それらの経口単位用量形態は
、好適には１単位用量当たり約５〜約２００１９、さら
に好適には約１０または２０〜約１００１９、例えばｌ
５、２０１２５、５０、７５またはｌｏＯｊ１９の成分
（ａ）、例えば「シクロスポリン」を含有する。

前記成分（ｃ）を含むこの発明による組成物は、それら
が、修飾された放出特性、例えば経口投与後、例えば成
分（ａ）の遅延型放出または長期間にわたる成分（ａ）
の放出特性を呈する組成物の基剤を提供し得るというさ
らに別の利点を有する。それらの組成物は、さらに成分
（ａ）に関して組成物の放出特性を修飾し得る成分（ｄ
）を含む。それらの成分（ｄ）には、例えばポリマー性
賦形剤、特に増粘剤、例えばポリマー性またはコロイド
状増帖剤並びに水中で膨潤可能な薬剤、例えば水膨潤性
ポリマーまたはコロイドがある。

適当な成分（ｄ）は当業界において公知であり、次のも
のが含まれる。

ｄｌ）ポリアクリレートおよびポリアクリレート・コポ
リマー樹脂、例えばポリアクリル酸およびポリアクリル
酸−メタクリル酸樹脂、例えばカルボボールという商標
名で市販されている公知製品（Ｃ　ａｒｂｏｐｏｌ，フ
ィードラー、前出、１、２０６−２０７頁参照）、特に
カルボボール製品９３４、９４０および９４１１並びに
ユードラジット（フィードラー、前出、！、３　７　２
−３７３頁参照）、特にユードラジット製品Ｅ，Ｌ、Ｓ
％ＲＬおよびＲＳ．最も限定すればユードラジット製品
Ｅ，ＬおよびＳ０ ｄりセルロース類およびセルロース誘導体、例えばアル
キルセルロース類、例えばメチルー、エチルーおよびブ
ロピルーセルロース類、ヒドロキシアルキルーセルロー
ス類、例えばヒドロキシブ口ビルーセルロース類および
ヒドロキシブロビルアルキルーセルロース類、例えばヒ
ドロキシプロピルーメチルーセルロース類、アシル化セ
ルロース類、例えば酢酸セルロース、酢酸フタル酸セル
ロース、酢酸こはく酸セルロースおよびフタル酸ヒドロ
キシプ口ピルメチルセルロース並びにそれらの塩類、例
えばカルボキシメヂルセルロースナトリウム。この発明
による使用に適した前記製品の例は、公知であり、例え
ばクルセル（Ｋｌｕｃｅｌ）およびメトセル（Ｍｅｔｈ
ｏｃｅｌ）という商標名で市販されており（フイードラ
、前出、１、５２１頁および主、６０１頁参照）、特に
クルセルＬＰ，ＭＰ，ＣＦおよびＨＦ並びにメトセルＫ
ＩＯＯ、Ｋｌ５Ｍ，ＫＩＯＯＭ，Ｅ５Ｍ，Ｅ１５、Ｅ１
５ＭおよびＥＩＯＯＭといった製品がある。

ｄ３）ポリビニルピロリドン類、例えばポリーＮビニル
ピロリドン類およびビニルピロリドン・コポリマー類、
例えばビニルピロリドンー酢酸ビニルコポリマー。この
発明による使用に適した前記化合物の例は公知であり、
例えばコリドン（Ｋｏｌ　ｌｉｄｏｎＸフィードラー、
前出、１１　５２６および５２７頁参照）という商標名
で市販されており、特にコリドン製品３０および９０が
ある。

ａ４）ポリビニル樹脂、例えばポリビニルアセテート類
およびポリビニルアルコール類、並びに他のポリマー性
材料、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、アルギ
ナート類、例えばアルギン酸およびそれらの塩類、例え
ばアルギン酸ナトリウム。

ｄ６）二酸化珪素類、例えば親水性二酸化珪素生成物、
例えばアルキル化（例えばメチル化）シリカゲル、特に
アエロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）という商標名で市販され
ている公知コロイド状二酸化珪素製品［［ハンドブック
・オブ・ファーマシューティカル−ｘクシビアンツ」（
■ａｎｄｂｏｏｋ　ｏｒ　Ｐｈａｒｒｎａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）、ファーマシューテイカ
ル・ソサエティー・オブ・グレート・ブリテンにより出
版、２５３〜２５６頁参照］、特にアエロシル製品１３
０、２００、３００、３８０、０、ＯＸ５０、ＴＴＧＯ
Ｏ、ＭＯＸ８０、ＭＯＸｌ７０、ＬＫ８４およびメチル
化アエロシルＲ９７２。

成分（ｄ）が存在する場合、それは、好適には成分（ａ
）　＋　（ｂ）　＋（ｃ）　＋（ｄ）の全重臣に対して
約０．５〜５０重量％、さらに好ましくは約１〜２０重
量％、最も好ましくは約２〜１０重量％の量で存在する
。

この発明の組成物中の成分（ｃ）が、（Ｃ８）前記定義
（ｖｉ）により必要とされる固体ポリマー性担体を含む
場合、これは、好ましくは水不溶性または実質的に水不
溶性のポリマー性担体である。

成分（ｃ６）として特に好ましいのは、ポリビニルビロ
リドン類［フィードラー、前出、２，７４８−７５０頁
参照］、特に架橋ポリビニルピロリドン類である。この
発明における使用に適したそれらの材料の例は公知であ
り、コリドン［フィードラー、前出、１、５２７頁参照
］、コリセプト（Ｋｏ１１ｉｓｅｐｔ）［フィードラー
、前出、２、７１９−７２０頁参照］、ボビドン（Ｐｏ
ｖ　ｉｄｏｎｅ）およびクロスボビドン（Ｃｒｏｓｐｏ
ｖ　ｉｄｏｎｅ）　［フィードラー、前出、２、７５１
頁参照］という商標名で市販されている。

特に適当な成分（ｃ８）は、少なくとも約１００００、
さらに好適には少なくとも約２００００または２５００
０の分子量、例えば約４００００またはそれ以上の分子
量を有するポリビニルビロリドン類である。架橋ポリビ
ニルピロリドン類は特に興味深い。（ｃ８）としてこの
発明における使用に適した具体的な製品の例には、ブラ
スドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）ＸＬ，ブラスドンＸＬＩＯ
およびクロスボビドンがある。

この発明の組成物が成分（ｃ５）を含む場合、それらは
また、好ましくは（ｄ）水膨潤性または水溶性成分、例
えば上記（ｄつ項で定義されたセルロースまたはセルロ
ース誘導体を含む。

成分（ｃ６）を含むこの発明の組成物に関して特に興味
深いそれらの材料のさらに別の例には、アビセル（＾ｖ
ｉｃｅｌ）［フィードラー、前出、１，１６０−１６１
頁参照］、エルセｖ（Ｅｌｃｅｍａ）［フィードラ、前
出、１，３２６頁］およびファーマコート（Ｐｈａｒｍ
ａｃｏａｔ）　［フィードラー、前出、２、７０７頁参
照Ｊという商標名で市販されている公知製品、例えばア
ビセルＰＨＩＯＩおよびＰＩ一目０２、エルセマおよび
ファーマコート６０３製品がある。

成分（ｃ６）を含むこの発明の組成物の場合、成分（ａ
）は、固溶体、例えば完全または実質的に完全な固体ミ
セル溶液、分子またはミセル分散液である成分（ｂ）中
に存在する。［実際上、成分（ｂ）は、例えば周囲温度
または僅かに高温で、少なくともある程度の流動性を呈
することが多いため、最も厳密な意味では「固体」では
ない。従って、特許請求の範囲を含むこの明細書中で使
用されている「固溶体Ｊ（ｓｏｌｉｄ　ｓｏｌｕｔｉｏ
ｎ）という語は、例えば粘ちゅう性または高度粘ちゅう
性の系を含むものとじて解釈すべきである］。（ａ）お
よび（ｂ）を成分とする固溶体は、好適には成分（Ｃ６
）内、例えば成分（Ｃ６）全体に例えば粒子、例えば微
粒子形聾で分散している。すなわち、成分（Ｃ＠）は、
一般にこの発明の組成物中で［（ａ）　＋　（ｂ）］に
対する崩壊可能なマトリックスとして機能する。成分（
ｄ）は、一般にρｊえば胃腸管の内容物との接触時にお
ける崩壊補助剤として機能する。

成分（ｃ６）を含むこの発明の組成物はまた、好適には
（ｅ）結合剤および／または滑沢剤を含む。結合剤／滑
沢剤としての使用に適した材料は、特に例えば脂肪酸／
アルキル部分に１０個またはそれ以上の炭素原子を育す
る脂肪酸およびアルキルスルホン酸塩類、例えば金属塩
類、例えばＣ＋ｏ−ｔｔ脂肪酸およびＣ＋ａ−ｒｒアル
キルスルホン酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩
類、例えばナトリウム、カルシウムまたはマグネシウム
塩類である。この発明における使用に適したそれらの材
料の例は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸
マグネシウムである［フィードラー、前出、２、５８４
頁参照コ。

この発明の組成物が成分（ｃ６）を含む場合、成分（ａ
）および（ｂ）は、好適には約１：２〜２０、好ましく
は約１　：２．５〜１０、最も好ましくは約ｌ：３〜８
　［（ａ）　十（ｂ）］の割合で存在する。

成分（Ｃ゜）は、組成物の全重量に対して好適には少な
くと６１０重爪％、さらに好ましくは少なくとも＋５ｆ
ｆｉｆｆｉ％、より好ましくは少なくとも２０重量％の
量でこの発明の組成物中に存在する。好適には、成分（
Ｃつは、組成物の全重量に対して１０〜６０重爪％、さ
らに好ましくは１５〜５０重量％、例えば約２０〜４０
重量％、例えば約２５、３０または３５重量％の槍でこ
の発明の組成物中に存在する。

成分（ｄ）が存在する場合、成分（ｄ）および（Ｃ８）
は、好適には約［：０．５〜４、さらに好ましくは約１
：１〜３、最も好ましくは約１：Ｉ．５〜２，５、例え
ば約１＝２または約１　：　２　．　５　ｐｐｍの割合
［（ｄ）　：（ｃ＠）］で存在する。

成分（ｅ）が存在する場合、成分（ｅ）および（Ｃ＠）
は、好適には約１＝５〜２５、さらに好ましくは約ｔ；
５〜２０、最も好ましくは約１＝７〜１５ｐｐｗの割合
［（ｅ）＋（ｃ５）］で存在する。

この発明の組成物が３成分（Ｃ６）、（ｄ）および（ｅ
）を全て含む場合、これらは、組成物の全重量に対して
好適には約２５〜７５％、さらに好ましくは約３０〜６
５％、最も好ましくは約４０〜６５％の量で一緒に存在
する。成分割合［（ａ）　＋　（ｂ）］　：　［（ｃ）
＋　（ｄ）　＋　（ｅ）］は、好適にはｌ　：０．２　
５　〜？．５、さらに好ましくはｌ　：０．５〜５、最
も好ましくは１：０．５〜２、例えば約１：０．８、ｌ
：Ｉ．２または１　：　Ｉ　．　３　ｐｐｍ程度である
。

成分（ｃ６）を含むこの発明による組成物は、例えば経
口、非経口または局所適用に適した任意の用量形態で製
造され得る。好適には、この発明によるそれらの組成物
は、経口投与にせよ他の投与方法にせよ、単位用量形態
で製造される。

勿論、それらの単位用量形態中に存在する成分（ａ）の
量は、例えば処置される状態、、予定された投与方法お
よび所望の効果により変化する。しかしながら、一般に
、それらは好適には１単位用量当たり約２〜約２００３
１９の成分（ａ）、例えば「シクロスポリン」を含む。

経口投与に適した用量形態としては、か粒などがある。

しかしながら、好ましいのは、固体単位用量形態、例え
ば錠剤またはカプセル形聾である。

それらの経口単位用量形態は、１単位用量当たり好適に
は約５〜約２００ｍ９、さらに好適には約ＩＯまたは２
０〜約１００３１９、例えばｌ５、２０、２５、５０、
７５または１００１９の成分（ａ）、例えば「シクロス
ポリン」を含有する。

この発明の組成物における成分（ｃ）が、（ｃ５）上記
定義（ｖｉ）により必要とされる有機酸化珪素ポリマー
または過一もしくは亜一流動パラフィンを含む場合、成
分（ｃ７）は、好ましくは１５０℃以下、好ましくは１
００℃以下、さらに好ましくは５０℃以下の温度で容易
に流動し得る。好適には成分（ｃ７）は、指示温度で１
　５　０　０　０ｍＰａ．ｓ．、さらに好ましくはｌ　
０　０　０ｓＰａ．ｓ．の最大粘度を有する。

成分（ｃ７）としての使用に適したパラフィン炭化水素
は、液体および半固体パラフィンおよびそれらの混合物
、すなわち亜流動パラフィンおよび過流動バラフィンで
あるＣフィードラー、萌出、２、６９０−６９１頁参照
コ。製剤化を容易にするため、成分（ｃ７）は、好適に
は流体または半固体パラフィン類、すなわち過流動パラ
フィンまたは亜流動バラフィンまたはそれらの混合物に
より構成または本質的に構成される。しかしながら、例
えばより緩慢な有効成分放出特性を有する組成物の製造
が望まれる場合、これは、固体パラフィン、すなわち固
形（ｄｕｒｕｍ）パラフィンをさらに加えることにより
達成され得る。

この発明による組成物が成分（ｃ７）として液体または
半固体パラフィンのみを含む場合、これらは、好ましく
は約１　：０．５〜ｌ，０［液体二半固体］の割合で存
在する。この場合、成分（ａ）および（ｃ７）は、好適
には約１＝６〜２００、さらに好ましくは約Ｉ：６〜＋
００、最も好ましくは１二〇〜２０、例えば約１　：　
８　ｐｐｖ［（ａ）：（ｃ）コの割合で存在する。

この発明による組成物が成分（ｃ７）として追加的に固
体パラフィンを含む場合、液体／半固体パラフィン二固
体バラフィン成分の割合は、好適には約１　：０．０　
６　〜０．１ｐｐｗである。この場合、成分（ａ）およ
び（ｃ７）は、好適にはＩ：６〜２００、さらに好まし
くはｌ：６〜１００１最も好ましくはｌ：８〜２０、例
えば約１　：　１　０　ｐｐｗ［（ａ）：（ｃ５）コの
割合で存在する。

成分（ｃ７）としての使用に適した有機酸化珪素ポリマ
ーには、特に流体、ずなわち式−Ｒｘ　Ｓ　ｉ　−　０
一（式中、各Ｒはｌ価有機基、例えばＣＩ−４７ルキル
、特にメチルまたはフェニルである〕で示される構造単
位を有する液体および半固体ポリマー材料が含まれる。

特に好ましいのは、約０．６５〜１０’ｃＰ，特に約ｉ
ｏまたは５０〜５００または１０００ｃＰの粘度を有す
るオルガノシロキサンポリマーである。

製剤化を容易にするため、成分（ｃ７）は、好適には液
体オルガノシロキサンポリマー、例えばボリーメチルシ
ロキサンポリマー、例えば様々な公知珪素油のいずれか
、例えば珪素油５５０，ＤＣ２００、ＳＦ−　１　０　
６　６お上ＣＦＳＦ　−　１　０　９　１　［７イード
ラー、前出、主、８２６頁参照］を含む。この発明によ
る組成物が液体オルガノシロキサンポリマーのみを含む
場合、成分（ａ）および（ｃ７）は、好適には約１＝６
〜２００、さらに好ましくは約１：６　〜ｔｏｏ、最も
好ましくはｌ：６〜２ｏ、例えば約ｆ　：　８　ｐｐｍ
の割合［（ａ）：（ｃ’月で存在する。

例えばより緩慢な有効成分放出特性を有する組成物は、
成分（ｃ７）として半固体オルガノシロキサンポリマー
、例えば様々な公知珪素ペーストのいずれか、例えば珪
素ペーストＡ［フィードラー前出、２、８２６頁参照］
を用いるか、またはこれらを例えば他の前記酸化有機珪
素ポリマーに加えることにより生成され得る。後者の場
合、この発明の組成物に存在する液体二半固体有機珪素
ポリマーの割合は、好適には約１　：０．５〜１程度で
ある。この場合、成分（ａ）：（ｃ５）の割合は、好適
には約１：６〜＋００、好ましくは約ｌ；６〜２０ｐｐ
ｗ［（ａ）　：　（ｃ７）コの程度である。

明白なことであるが、前記成分（Ｃつの混合物らまた、
この発明の組成物？こおいて使用され得る。

この発明の組成物が成分（ｃ７）を含む場合、成分（ａ
）および（ｂ）は、好適には約ｔ：６〜２０、好ましく
は約ｌ二６〜ＩＯ、最も好ましくは約１二６．０〜６，
５、例えば約１：６．２５ｐｐｗの割合［（ａ）　：　
（ｂ）］で存在する。

成分（ｃ７）を含むこの発明の組成物の場合、成分（ａ
）は、完全または実質的に完全に分子またはミセル分散
液、例えば固溶体または固体ミセル溶液の形態で成分（
ｂ）中に存在する「ただし、「固溶体」という語は、こ
こでは組成物に関して成分（ｃ６）と同じ広い意味で使
用されているコ。（ａ）および（ｂ）により構成される
固溶体は、好適には成分（ｃ７）と共に、例えば成分（
ｃ７）全体に粒子、例えば微粒子形態で分散している。

成分（ｃ７）を含むこの発明による組成物は、例えば目
の自己免疫状態、例えば前述の状態の処置用、または例
えば乾せんの処置における病変部内注射用に、例えば経
口、非経口または局所適用、例えば皮膚または眼科適用
、例えば目の表面への適用に適した用量形態で製造され
得る。好適には、経口投与にせよ他の投与方法にせよ、
それらは単位用量形態で製造される。

勿論、それらの単位用量形態に存在する成分（ａ）の量
は、例えば処置される状態、予定された投与方法および
所望の効果により変化する。しかしながら、一般に、そ
れらは、好適には１単位用量当たり約２〜約２００１の
成分（ａ）、例えば「シクロスポリン」を含有する。

経口投与に適した用量形態には、液体、か粒などがある
。しかしながら、好ましいのは、固体単位用量形態、例
えば錠剤またはカプセル封入形態、特にゼラヂン硬また
は軟カプセル形態である。それらの経口単位用量形態は
、１単位用量当たり好適には約５〜約２００幻、さらに
好適には約１０または２０〜約１００ｍｇ、例えばＩ５
、２０、２５、５０、７５または１００１ｇの成分（ａ
）、例えば「シクロスポリン」を含有する。

成分（ｃ７）を含むこの発明による組成物は、それらが
、修飾された放出特性、例えば経口投与後、例えば成分
（ａ）の遅延型放出または長期間にわたる成分（ａ）の
放出といった特性を呈する組成物用の基剤を提供し得る
という別の利点を有する。それらの組成物は、適当な量
で固体または半固体成分（ｃ７）を封入することにより
前記要領で製造され得る。別法として、それらは、追加
成分（ｄ）：成分（ａ）に関して組成物の放出特性を修
飾し得る成分を含ませることにより製造され得る。それ
らの成分（ｄ）には、例えばポリマー性賦形剤、特に増
粘剤、例えばポリマー性またはコロイド状増粘剤、およ
び水中で膨潤し得る薬剤、例えば水膨潤性ポリマーまた
はコロイド、例えば上記（ｄつ〜（ｄ５）項で定義され
た材料のいずれかが含まれる。

成分（ｃｌ）が存在する場合、これは、好適には成分（
ａ）　＋　（ｂ）　＋　（ｃ７）　＋　（ｄ）の合計ｆ
ｆｉｆｉに対して約０．５〜３０％、さらに好ましくは
約１〜２０％、最も好ましくは約１〜１０％の量で存在
する。

成分（ｄ６）は、特に成分（ｃ７）として酸化有機珪素
ポリマーを含むこの発明による組成物中での使用に適し
ている。

成分（Ｃ＠）または（ｃ７）を含むこの発明による組成
物は、例えば他の成分（ｃ）を含む組成物に関して前述
した通り、非水性または実質的に非水性であるか、また
は好ましくはその状態である。

この発明による組成物は、選ばれた成分（Ｃ）［例、成
分（ｃ）が、前述の成分（ｃ１）〜（ｃ７）のいずれか
１つまたはそれらの混合物を含むか否か］とは無関係で
、追加的添加剤、例えば当業界で常用されている公知の
薬剤、例えば酸化防止剤［例、アスコルビルーパルミテ
ート、トコフエロール類、ブチルーヒドロキシーアニソ
ール（Ｂｌ−ＩＡ）またはプチルーヒドロキシートルエ
ン（ＢＩＩ’ｒ）］，風味剤などを含み得る。

特に、この発明の組成物はまた、好適には特に処理工程
中または貯蔵時における成分（ｂ）の加水分解または成
分（ａ）の分解を防ぐために、１種またはそれ以上の安
定剤または緩衝剤を含む。それらの安定剤は、酸性安定
剤、例えばくえん酸、酢酸、酒石酸またはフマル酸、お
よび塩基性安定剤、例えば燐酸水素カリウム、グリソン
、リジン、アルギニンまたはトリス（ヒドロキシメチル
）アミノメタンを含み得る。

それらの安定剤または緩衝剤は、好適には約３〜８、さ
らに好ましくは約５〜７、例えば６ないし７の範囲内の
ｐＨを達成または維持するのに充分な量で加えられる。

それらの安定剤は、例えばくえん酸または酢酸を使用す
る場合、一般に組成物の全重量に対して５重量％以下、
またはＩＯ重量％以下の量で存在する。上記範囲内のｐ
ｉ−１を有するこの発明による組成物、特に成分（ａ）
が「シクロスポリン」である組成物が好ましい。

この発明による組成物はまた、好適にはポリオキシアル
キレン不含有界面活性剤、例えばジオクヂルスクシナー
ト、ジオクチル〜スルホースクシナート、ジ［２−エチ
ルへキシル］一スクシナート、ラウリル硫酸ナトリウム
または燐脂質、例えばレシチン類を含む。前記界面活性
剤が存在する場合、これは、好適には成分（ｂ）の重量
に対して５〜５０、さらに好ましくは１０〜５０、例え
ば１０〜２５％の量で存在する。

成分（ｂ）における固溶体として成分（ａ）を含むこの
発明の組成物の場合、例えば成分（ｃ）が前述の成分（
ｃ２）または（Ｃ７）である場合、前述の安定剤、緩衝
剤および／または界面活性剤は、好適には固溶体相に混
入される。それらの材料はまた、成分（ｃ）等に含まれ
得る。

この発明による組成物は、やはり選ばれた成分（ｃ）と
は無関係に、好ましくはエタノール不含有または実質的
に不含有であり、例えば組成物の全重量に対して５．０
％未満、さらに好ましくは２５％未満、例えば０〜１．
０％のエタノールを含む。

前記内容に加えて、この発明はまた、前記医薬組成物の
製造方法であって、前記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ
）を、所望により成分（ｄ）および／または他の成分、
例えば而述の安定剤、緩衝剤または界面活性剤と一緒に
緊密混合または調合し、必要ならば、例えば錠剤化、ゼ
ラチンカプセルへの充填または他の適当な手段により、
得られた組成物を単位用量形態、例えば経口投与用単位
用量形態に製剤化することを含む方法を提供する。

成分（ｃ）が成分＜ａ＞および（ｂ）に対する溶媒であ
るか、または前述の成分（Ｃつ、（Ｃ″）、（Ｃつ、（
Ｃ゛）または（ｃ　５）を含む場合、成分（ａ）、（ｂ
）および（Ｃ）は、好適には例えば５０℃以下から１５
０℃、好ましくは７０または７５℃を越えない温度で温
めながら、成分（ａ）および（ｂ）を一緒に成分（ｃ）
に溶かすことにより上記プロセスで一緒にされる。次に
、こうして得られた混合物は、例えば当業界における公
知技術に従い緊密混合することにより、さらに成分（ｄ
）等と混合され得る。例えばゼラヂン硬または軟カプセ
ルへの充填を、好適には高温、例えば５０℃以下で行う
ことにより、例えば暖気中における組成物の流動性を達
成させる。

成分（ｂ）中に固溶体として成分（ａ）を含むこの発明
による組成物、例えば前述の成分（ｃ６）または（Ｃ７
）を含む組成物の場合、前記方法は、好適にはまず（ｂ
）中（ａ）を含む固溶体を製造し、次いで得られた固溶
体を残りの成分（ｃ）および所望により（ｄ）等と緊密
混合または調合する工程を含む。

（ｂ）中に成分（ａ）を含む固溶体は、当業界における
公知技術に従い、例えば（ｂ）中（ａ）を溶かしたもの
を含む溶融物を固化するか、または成分（ａ）および（
ｂ）から成る溶液から溶媒を除去することにより製造さ
れ得る。この発明の目的としては、後者の方法が一般に
好ましい。

成分（ａ）および（ｂ）に対する溶媒には、アルカノー
ル類、例えばエタノールが含まれる。安定剤、緩衝剤お
よび／または界面活性剤は、好適には溶解段階で混入さ
れる。

次に、こうして得られた固溶体を、好適には、例えば成
分（ｅ）に分布させることにより、例えば微粒子形態で
成分（ｃ）および所望により成分（ｄ）および（ｅ）等
と混合する。

エタノールは、例えば前記固溶体の製造において、この
発明の組成物の製造目的に使用され得るが、これは、好
ましくは例えば最終用量形懇の完了萌に蒸発させること
により除去され、その結果、前述のエタノール不含有ま
たは実質的エタノール不含有生成物が得られる。

［実施例〕 以下、実施例によりこの発明の説明を行う。

実施例で使用されている製品サッカロース・モノラウレ
ートＬ−１９６９は、三菱化成食品会社（日本国、東京
１０４）から市販されている。ＨＬｎｍ＝少なくとも１
２．３、ラウリルエステル残基純度＝少なくとも９５％
、ＭＰ＝約３５℃、約２３５℃で分解、０．１重量％水
溶液の表面張力＝２５℃で約７　２　．　Ｏ　ｄｙｎ／
ａｘ．Ｘ叛鯉 成分　　　　　　　　　　　　相対量（０）１．ａ）シ
クロスポリン（例、「シクロスボリンＪ）　　　　　　
　　　　　　　５０．０ｂ）サッカロース・モノラウレ
ート Ｌ−１６９５　　　　　　　　　　３１２．５Ｃ月，２
−プロピレングリコール　１００．０合計　　　　　４
６２．５ ２．ａ）シクロスポリン（例、「シクロスボリンＪ）　
　　　　　　　　　　　　５０．０ｂ）サッカロース・
モノラウレート Ｌ−　１　６　９　５　　　　　　　　　　３　１　２
．５Ｃ）グリセリン　　　　　　　　　　ｔｏｏ．ｏ合
計　　　　　４６２．５ ３．ａ）シクロスポリン（例、［シクロスポリンＪ）　
　　　　　　　　　　　　　５０．０ｂ）サッカロース
・モノラウレート Ｌ−１６９５　　　　　　　　　　３１２．５ｃ）ＰＥ
Ｇ２００　　　　　　　　　　１００．０合計　　　　
　４６２．５ ４．ａ）シクロスポリン（例、「シクロスボリン」） ｂ）サブ力ロース・モノラウレート Ｌ−１６９５ ｅ）ＰＥＧ４００ 合計 ５，ａ）シクロスポリン（ｆｌＬｒシクロスポリン」） ｂ）ザッカロース・モノラウレート Ｌ−１６９５ ｃ）　Ｉ　，　２−プロピレングリコールｄ）ユードラ
ジットＥ 合計 ６．ａ）シクロスポリン（例、「シクロスボリン」） ｂ）サツ力ロース・モノラウレート Ｌ−１６９５ Ｃ月，２−プロピレングリコール ｄ）メトセルＫＩＯＯ 合計 ７．ａ）シクロスポリン（例、「シクロ５０．０ ３　１　２．５ ｔｏｏ．ｏ ４６２．５ ５０．０ ３５０．０ １００．０ ５　０．０ ５　５　０．０ ５０．０ ３　５　０．０ １００．０ １　　１　０．０ ６１０．０ スボリンＪ）　　　　　　　　　　　　　５０．０ｂ）
サツ力ロース・モノラウレート Ｌ−　１　６　９　５　　　　　　　　　　３　５　０
．Ｏｃ）　ｌ　，　２−プロビＬ／７グリ：）−ル　［
００．Ｏｄ）７ｚｏシル２　０　０　　　　　　　　　
１　５．０合計　　　　　５　１　５．０ ８．ａ）シクロスポリン（例、「シクロスボリンＪ）　
　　　　　　　　　　　　５０．Ｏｂ）サッカロース・
モノラウレート Ｌ−　１　６　９　５　　　　　　　　　　３　５　０
．Ｏｃ）ＰＥＧ４００　　　　　　　　　　２００．Ｏ
ｄ）ユードラジットし　　　　　　　　　　２．５合計
　　　　　６　０　２．５ ９．ａ）シクロスポリン（例、「シクロスボリンＪ）　
　　　　　　　　　　　　５０．０ｂ）サッカａ−ス・
モノラウレート Ｌ−１６９５　　　　　　　　　　３１２．５Ｃ）ゲル
シル（例、ゲルシル４２／１２、４４／１４また（＋１
３５／１０）　　　　　　　１　０　０　．　０合計　
　　　　４　６　２．５ １０．ａ）シクロスポリン（例、［シクロスボリンＪ）
　　　　　　　　　　　　　５０．０ｂ）サッカロース
・モノラウレート Ｌ−１６９５　　　　　　　　　　３１２．５Ｃ）ゲル
シル　　　　　　　　　　　ｔ　ｏ　ｏ．ｏｄ）クルセ
ルＬＩＤ’　　　　　　　　　　　５０．０合計　　　
　　５１２．５ 実施例１の組成物は、成分（ａ）および（ｂ）を撹はん
しながら溶かし、成分（ｃ）中１００℃での油浴におい
て温めることにより製造される。実施例２〜１０の組成
物も同様の方法で製造される。実施例５および８の場合
、成分（ｄ）を、成分（ａ）〜（ｃ）の最初に得られた
混合物に溶かす。実施例６、７および１０の場合、成分
（ｄ）を（ａ）〜（ｃ）に懸濁する。

得られた組成物を温めながらゼラチン硬カプセル、サイ
ズ１（実施例１〜４および９）またはサイズ０（実施例
５〜７および！０）に充填することにより、カプセルに
封入された最終製品が得られる。

各カプセルは、５０ｊＩ９のシクロスポリン（例、「シ
クロスポリン」）を含み、移植拒絶の予防または自己免
疫疾患の処置における投与に適したものであり、例えば
一日１〜５カプセルの投与が行なわれる。

実施例 成分　　　　　　　　　　　　相対量（０）１１．ａ）
シクロスポリン（例、「シクロスボリンＪ）　　　　　
　　　　　　　１００．０ｂ）サッカロース・モノラウ
レート Ｌ−　１　６　９　５　　　　　　　　　　３　０　０
．０Ｃ）ブラスドンＸＬ３５０．Ｏ ｄ）アビセルＰＨ１０２　　　　　　　１５０．Ｏｅ）
ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　２５．０合計　　　
　　９２５．Ｏ １２。ａ）シクロスポリン（例、「シクロスボリン」）
　　　　　　　　　　　　５０・Ｏｂつサッカロース・
モノラウレート Ｌ−　１　６　９　５　　　　　　　　　　３　５　０
．０ｂつサッカロース・モノ ステアレート　　　　　　　　　　５０．０Ｃ）クロス
ボビドン　　　　　　　　２５０．Ｏｄ）エルセマ　　
　　　　　　　　　１　５　０．Ｏｅ）ステアリン酸マ
グネシウム　　　　３０．０合計　　　　　９８０．０ １３．ａ）シクロスポリン（例、［シクロスボリンＪ）
　　　　　　　　　　　　　５０．０ｂ）サブ力ロース
・モノラウレート Ｌ−１６９５　　　　　　　　　　１６０．ＯＣ）プラ
スドンＸＬＩＯ　　　　　　　２００．Ｏｄつファーマ
コート６　０　３　　　　　　　２　５．Ｏｄりアビセ
ルＰＨＩＯＩ　　　　　　　　７５．Ｏｅ）ステアリン
酸マグネシウム　　　　２０．０合計　　　　　６０５
．０ 上記組成物１１〜１３は、好適には各々さらに２５ｏ（
７）（ｆ）酒石酸および／または５　０　ｍｇノ（ｇ）
ジオクチルスクシナート、好ましくは両方を含み、最終
重量は、組成物１里の場合ＩＱＯＯｉ９、組成物１２の
場合ＩＱ５５所および組成物Ｉ３の場合６１８０３１９
となる。

組成物１１−１３は次の要領で製造される。成分（ａ）
および（ｂ）を無水エタノールに溶かし、減圧下５０℃
でエタノールを徹底的に蒸発させる。慣用的混合技術を
用いて成分（ｃ）〜（ｅ）を充分混合する［（ｆ）およ
び（ｇ）を使用する場合はこれらを加える］。［（ａ）
　＋　（ｂ）］を含む固溶体を微粉末に粉砕し、［（ｃ
）　−　（ｇ）］中へ均一に混合し、生成した均一な塊
を、各々！００、５０または２５！９の（ａ）を含み、
移植拒絶の予防または自己免疫疾患の処置における投与
、例えば一日１〜５錠剤の投与に適した錠剤に圧縮成型
する。

Ｘ本鯉 成分　　　　　　　　　　　　相対量（０）１４．ａ）
シクロスポリン（例、［シクロスボリンＪ）　　　　　
　　　　　　　　５０．０ｂ）サッカロース・モノラウ
レート Ｌ−１６９５　　　　　　　　　　３１２．５０）過流
動パラフィン　　　　　　　３９７．５合計　　　　　
７６０．０ １５．ａ）シクロスポリン（例、「シクロスボリン」）
　　　　　　　　　　　　５ｏ・Ｏｂ）サッカロース・
モノラウレート Ｌ−１６９５　　　　　　　　　　３１２．５Ｃ）珪素
油ＤＣ２００　　　　　　　　３９７．５合計　　　　
　７　６　０．０ 成分（ａ）および（ｂ）を無水エタノールに溶かし、減
圧下５０℃でエタノールを徹底的に蒸発させる。

得られた固溶体を微粉末に粉砕し、成分（ｃ）に均一に
懸濁する。得られた液体懸濁液を、ゼラチン硬カプセル
、サイズ０に充填することにより、カプセルに封入され
た最終製品が得られる。各カブセルは、５０ｍｇのシク
ロスポリン（例、「シクロスポリン」）を含み、移植拒
絶の予防または自己免疫疾患の処置における投与に適し
たものであり、例えば一日１〜５カプセルの投与が行な
われる。

寒嵐鯉 成分　　　　　　　　　　　　相対量（η）１６．ａ）
シクロスポリン（例、［シクロスボリンＪ）　　　　　
　　　　　　　　　５０．Ｏｂ）サッカロース・モノラ
ウレート Ｌ−１６９５ Ｃ）亜流動バラフィン ｄ）固形パラフィン ３　１　　２．５ ３　７　２．５ ２５，０ ７６０．０ 合計 １７．ａ）シクロスポリン（例、「シクロスボリン」） ｂ）サッカロース・モノラウレート Ｌ−１６９５ Ｃ）過流動パラフィン ｄ）アエロシル 合計 ５０，０ ３　ｌ　２　５ ３　９　７．５ １　　０．０ ７７０．０ 組成物１６およびＩ７も上記１４およびＩ５と同様にし
て製造される。組成物ｌ６の場合、まず（ｃ）および（
ｄ）を溶かずことにより合わせ、一緒に緊密撹はんずる
。次いで、［（ａ）　＋（ｂ）］を含む固溶体を［（ｃ
）　＋　（ｄ月に懸蜀する。組成物１７の場合、（ｄ）
を［（ａ）　＋　（ｂ）］と一緒に（ｃ）に懸濁する。

上記実施例１−１７の組成物と均等な組成物は、成分（
ａ）として「シクロスポリン」を他のシクロスポリン、
例えば［Ｎｖａ］”−ｒシクロスポリン」と置き換える
か、または成分（ｂ）としてサツ力ロース・モノラウレ
ートを例えば前述した他の脂肪酸サッカリド・モノエス
テル、例えばラフィノース・モノラウレートと置き換え
る（ただし、各場合とも同一または均等量または相対比
率で）ことにより製造され得る。

この発明による組成物の有用性は、例えば次の要領で行
なわれる動物または臨床試験で示され得る。

イヌにおけるこの発明の組成物に関する生物学的利用能
試験。

ａ）試験組成物 実施例１による組成物Ｉ 実施例１４による組成物ｎ ｂ）試験方法 ８匹のビーグル犬（雄、約１１−１３＆９）から成る群
を用いる。試験組成物投与の１８時間以内は動物に食物
を与えないが、投与時まで水には自由に近付ける状態に
する。試験組成物を胃管栄養法により投与し、次いでＮ
ａＣ　ｌの０．９％溶液２０ｚＱを投与する。試験組成
物投与の３時間後、動物を食物および水に自由に近付け
る状態にする。

２ｘＱの血液試料（またはブランクの場合５ｍ１２）を
伏在静脈から保取し、投与の一１５分（ブランク）、３
０分、および！．１．５、２、３、４、６、８、１２お
よび２４時間後、ＥＤＴＡを含む５ｚ１２のプラスチッ
ク管に集める。検定実施まで血液試料を−１８℃で貯蔵
する。

血液試料をＲＩＡにより分析する。台形規則により血中
薬剤濃度対時間曲線下領域を計算する。

分散量の分析は、ＡＵＧ（曲線下領域）、Ｃｍａｘ（最
大濃度）およびＴｍａｘ（最大値の時間）に関して行な
われる。

Ｃ）結果 代表的試験経過から計算された平均Ａ　Ｕ　Ｇ　（１１
９・時／ｘＱ−りおよびＣｍａｘ（ｎｇ／Ｉｔ）’り値
を、同じ組成物を投与した試験動物間の応答において算
出された変動率（ＣＶ）と一緒に下表に示す。

組成物　ＡＵＣ　　ＣＶ（％）ＣＩＩｌａｘＣＶ％（０
−２４時） １　　　３０５Ｂ　　１９．９　　　５８３　　３０．
９ＩＩ　　　２８９４　　１４．９１　　５４４　　１
９．７上表から明らかな通り、この発明による組成物は
、ＡＵＧおよびＣ　ｗａｘの両方に関して対象応答にお
ける比較的低い変動性と結び付いた高い生物学的利用能
（ＡＵＣおよびＣ　ｓａｗ）を呈する。

これらに匹敵する有利な結果は、上記実施例！〜１７に
よる他の組成物、特に実施例１〜１０の組成物を用いて
も得られる。

臨床試験 経口投与におけるこの発明の組成物の有利な特性はまた
、例えば次の要領で行なわれる臨床試験において立証さ
れ得る。

試験対象は成人ボランティア、例えば専門的な教育を受
けた３０〜５５歳の男性である。試験群は好適には１２
対象により構成される。

次の包含／除外基準を適用する。

包含：正常スクリーニングＥＣＧ１正常血圧および心拍
数、体重＝５０−９５ｋｇ。

除外：薬剤吸収、分布、代謝、排出または安全性に抵触
し得る臨床上重大な介入的医学状態、試験前２週間にお
ける臨床的に重大な疾患の徴候、臨床的に意味のある異
常な実験値または心電図、試験の全過程における付随医
療の必要性、試験前３箇月以内における主要臓器系に対
して充分定義された潜在的毒性を有することが知られて
いる薬剤の投与、試験開始前６週間以内における研究薬
剤の投与、薬物またはアルコール依存症歴、過去３箇月
以内における５００１１２またはそれ以上の血液の喪失
、薬剤副作用または過敏症、薬剤治療を必要とするアレ
ルギーの病歴、Ｂ型肝炎／ＨＩＶ陽性。

試験の前後に、完全な身体検査およびＥＣＧを実施する
。試験の前後１箇月以内に下記のパラメーターを評価す
る。

血液；一赤而球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤
血球沈降、白血球数、スミア、血小板数および空腹時グ
ルコース。

血清／血しょう一総蛋白および電気泳動、コレ＋　　　
　＋ ステロール、トリグリセリド類、Ｎａ　　ＸＫ＋＋　　
　　　　＋＋　　　　　　− Ｆｅ　　　％Ｃａ　　　，ＣＩ，クレアチニン、尿素、
尿酸、ＳＧＯＴ，ＳＧＰＴ，−Ｇ’ｌ’、アルカリ性ホ
スファターゼ、総ビリルビン、α−アミラーゼ。

尿−ｐ［−１，マイクロアルブミン、グルコース、赤血
球、ケトン体、沈澱物。

またクレアヂニン・クリアランスを、試験開始ｌｍ月前
に測定する。

各対象にはランダムな順序で試験組成物を与える。組成
物を経口投与し（１回総用！１５０３１９のシクロスポ
リン、例えば「シクロスポリン」）、各投与の間は少な
くとも１４日あける。

１０時間の一夜絶食（ただし、水のみ認める）後の朝に
投与を行う。投与後２４時間以内はカフェイン不含有飲
料のみ許可する。投与後１２時間以内は対象の喫煙を認
めない。投与の４時間後、対象に標準的昼食を与える。

投与の１時間前並びに投与の０．２５、０．５、ｌ、！
．５、２、２．５、３、３．５、４、４。５、５、６、
９、１２、１４、２４、２８および３２時間後に血液試
料（２ｚｉ２）を採取する。クレアヂニンを測定するた
め、２ｘＱの血液試料を投与直前並びに投与の１２、２
４および４８時間後に採取する。シクロスポリン測定用
試料を、各時点で２本のＥＤＴＡ被覆ボリスチレン管（
各々ｌ　Ｉ（２）に集め、穏やかに撹はん後−２０℃で
急速冷凍する。特異および／または非特異ＭＡＲ検定に
よるｎｌＡを用いて全血中のシクロスポリンを測定する
。両場合における検出限界＝約１０ｎｇ／ｘＱ，上記プ
ロトコルに従い実施された試験では、例えばゼラチン硬
カプセル形態の実施例ｌの組成物を、標準として「シク
ロスポリン」飲用液（［シクロスポリン」＝５０翼９、
ラブラフィル＝１５０１９、エタノール＝５０ｍｇ、と
うもろこし油＝２１３１９、ゼラチン軟カプセル形態中
、内容物の最終重量＝４６３所／用′Ｗ１）と比較する
と、確立されたＡＵＣ（０−３２時間）およびＣ　ｗａ
ｘの両値に反映している通り、標準と比べて、実施例１
の組成物の場合生物学的利用能レベルのかなりの増加が
記録されている。さらに、試験組成物（１５０１９の「
シクロスポリン」用量）の１回投与後の経時的な全血「
シクロスポリン」濃度の変化（特異的モノクローナルＲ
ＩＡにより測定）を比較すると、標準組成物を投与した
全対象の場合と比べて、実施例ｌによる組成物を投与し
た全対象間の応答の変動性が著しく減少していることが
立証される。

この発明による他の組成物、例えば実施例に記載されて
いる組成物の経口投与後にも類似または均等の結果が得
られる。

特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
　弁理士　青山　葆　ほかｉ名

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. （１） （ａ）有効成分としてのシクロスポリン、 （ｂ）脂肪酸サッカリドモノエステル、および（ｃ）希
   釈剤または担体 を含有する医薬組成物であって、 （ｉ）成分（ｃ）が成分（ａ）および（ｂ）の両方に対
   する溶媒であり、成分（ａ）および（ｂ）が各々独立し
   て周囲温度で成分（ｃ）中少なくとも１０％の溶解度を
   有するか、または、 （ｉｉ）成分（ｃ）が成分（ａ）および（ｂ）の両方に
   対する溶媒であり、成分（ａ）および（ｃ）が前記組成
   物中１：０．５〜５０ｐｐｗ［（ａ）：（ｃ）］の割合
   で存在するか、または、 （ｉｉｉ）成分（ｃ）が成分（ａ）および（ｂ）の両方
   に対する溶媒であり、前記組成物が経口投与に適した固
   体単位用量形態で製剤化されるか、または、（ｉｖ）成
   分（ｃ）が、多くとも７０００の平均分子量または多く
   とも１５０００ｍＰａ．ｓ．の５０℃・周囲温度での粘
   度を有するポリ−（Ｃ＿２−＿４アルキレン）−グリコ
   ールを含むか、またはＣ＿３−＿５アルキレンポリオー
   ルエーテルもしくはエステルを含むか、または （ｖ）前記組成物が非水性、または実質的に非水性であ
   るか、または、 （ｖｉ）成分（ｃ）が、固体ポリマー担体、有機酸化珪
   素ポリマーまたは過（ｐｅｒ）−もしくは亜（ｓｕｂ）
   −流動パラフィンを含み、成分（ａ）が、（ｂ）中固溶
   体として前記組成物中に存在する、 組成物。
2. （２） （ａ）有効成分としてのシクロスポリン、 （ｂ）脂肪酸サッカリドモノエステル、および（ｃ）（
   ｃ＾１）エタノール （ｃ＾２）Ｃ＿２−＿４アルキレングリコール類（ｃ＾
   ３）Ｃ＿３−＿５アルキレンポリオール類（ｃ＾４）ポ
   リ−（Ｃ＿２−＿４アルキレン）グリコール類およびそ
   れらの混合物 から成る群から選ばれる希釈剤 を含有する医薬組成物であって、 （ｉｉ）成分（ａ）および（ｃ）が、前記組成物中１：
   ０．５〜５０ｐｐｗ［（ａ）：（ｃ）］の割合で存在す
   るか、または、 （ｉｉｉ）前記組成物が、経口投与に適した固体単位用
   量形態で製剤化されるか、または、 （ｉｖ）成分（ｃ）が、多くとも７０００の平均分子量
   または多くとも１５０００ｍＰａ．ｓ．の５０℃での粘
   度を有する成分（ｃ＾４）を含むか、または、（ｖ）前
   記組成物が非水性、または実質的に非水性である、 組成物。
3. （３）成分（ｃ）が、 （ｃ＾２）１，２−プロピレングリコール （ｃ＾３）グリセリンおよび （ｃ＾４）多くとも７０００の平均分子量または多くと
   も１５０００ｍＰａ．ｓ．の５０℃での粘度を有するポ
   リエチレングリコール類 から成る群から選ばれたものである、請求項２記載の組
   成物。
4. （４） （ａ）有効成分としてのシクロスポリン、 （ｂ）脂肪酸サッカリドモノエステル、および（ｃ）１
   ，２−プロピレングリコール を含有する医薬組成物であって、 （ｉｉ）成分（ａ）および（ｃ＾２）が、前記組成物中
   １：０．５〜５０ｐｐｗ［（ａ）：（ｃ＾２）］の割合
   で存在するか、または、 （ｉｉｉ）前記組成物が、経口投与に適した固体単位用
   量形態で製剤化されるか、または、 （ｖ）前記組成物が非水性、または実質的に非水性であ
   る、 組成物。
5. （５） （ａ）有効成分としてのシクロスポリン、 （ｂ）脂肪酸サッカリドモノエステル、および（ｃ＾５
   ）Ｃ＿３−＿５アルキレンポリオールエーテルまたはエ
   ステル を含有する医薬組成物。
6. （６）成分（ｃ＾５）が、天然または硬化植物油および
   ポリエチレングリコールのエステル交換生成物を含む、
   請求項５記載の組成物。
7. （７）成分（ｃ＾５）が、天然または硬化植物油および
   ５００〜４０００の分子量を有するポリエチレングリコ
   ールのエステル交換生成物を含む、請求項６記載の組成
   物。
8. （８）成分（ｃ＾５）が、天然または硬化植物油、ポリ
   エチレングリコールおよびグリセリンのエステル交換生
   成物を含む、請求項６または７記載の組成物。
9. （９）成分（ａ）および（ｃ＾５）が、１：０．５〜５
   ０ｐｐｗの割合で存在する、請求項５〜８のいずれか１
   項記載の組成物。
10. （１０）成分（ａ）および（ｃ）または（ｃ＾２）（請
    求項４の場合）または（ｃ＾５）（請求項５〜９の場合
    ）が、１：１〜１０ｐｐｗ［（ａ）：（ｃ）／（ｃ＾２
    ）／（ｃ＾５）］の割合で存在する、請求項１〜９のい
    ずれか１項記載の組成物。
11. （１１）割合が１：１．５〜２．５ｐｐｗである、請求
    項１０記載の組成物。
12. （１２）成分（ａ）および（ｂ）が、１：３〜２００ｐ
    ｐｗ［（ａ）：（ｂ）］の割合で存在する、請求項１〜
    １１のいずれか１項記載の組成物。
13. （１３）割合が１：５〜２０ｐｐｗである、請求項１２
    記載の組成物。
14. （１４）割合が１：６〜６．５ｐｐｗである、請求項１
    ３記載の組成物。
15. （１５） （ａ）固溶体中、有効成分としてのシクロスポリン、 （ｂ）脂肪酸サッカリドモノエステル、および（ｃ＾６
    ）固体ポリマー担体 を含む医薬組成物。
16. （１６）成分（ｃ＾６）がポリビニルピロリドンを含む
    、請求項１５記載の組成物。
17. （１７）成分（ａ）および（ｂ）が、１：２〜２０ｐｐ
    ｗ［（ａ）：（ｂ）］の割合で存在する、請求項１５ま
    たは１６記載の組成物。
18. （１８）割合が１：３〜８ｐｐｗである、請求項１７記
    載の組成物。
19. （１９）成分（ｃ＾６）が、組成物の全重量に基づき少
    なくとも１０重量％の量で存在する、請求項１５〜１８
    のいずれか１項記載の組成物。
20. （２０）成分（ｃ＾６）が、組成物の全重量に基づき１
    ５〜５０重量％の量で存在する、請求項１９記載の組成
    物。
21. （２１）さらに（ｄ）水膨張性成分を含む、請求項１５
    〜２０のいずれか１項記載の組成物。
22. （２２）成分（ｄ）および（ｃ＾６）が、１：０．５〜
    ４ｐｐｗ［（ｄ）：（ｃ＾６）］の割合で存在する、請
    求項２１記載の組成物。
23. （２３）単位用量形態で、１単位用量当たり２〜２００
    ｍｇの成分（ａ）を含む、請求項１〜２３のいずれか１
    項記載の組成物。
24. （２４）１単位用量当たり約１０または２０〜約１００
    ｍｇの成分（ａ）を含む請求項２３記載の組成物。
25. （２５） （ａ）有効成分としてのシクロスポリン、 （ｂ）脂肪酸サッカリドモノエステル、および（ｃ＾２
    ）１，２−プロピレングリコール を含有する医薬組成物であって、単位用量形態で、１単
    位用量当たり約２０〜約１００ｍｇの成分（ａ）を含む
    組成物であり、成分（ａ）および（ｂ）が前記組成物中
    １：３〜２００ｐｐｗ［（ａ）：（ｂ）］の割合で存在
    し、成分（ａ）および（ｃ）が前記組成物中１：０．５
    〜５０ｐｐｗの割合で存在する組成物。
26. （２６）成分（ａ）および（ｂ）が１：５〜１０ｐｐｗ
    の割合で存在し、成分（ａ）および（ｃ）が１：１．５
    〜２．５ｐｐｗの割合で存在する、請求項２５記載の組
    成物。
27. （２７）ゼラチン軟または硬カプセル封入経口用量形態
    である、請求項１〜２６のいずれか１項記載の組成物。
28. （２８）さらに安定剤または緩衝剤を含む、請求項１〜
    ２７のいずれか１項記載の組成物。
29. （２９）３〜８のｐＨに緩衝された請求項２８記載の組
    成物。
30. （３０）成分（ａ）が、「シクロスポリン」または［Ｎ
    ｖａ］＾２−「シクロスポリン」である、請求項１〜２
    ９のいずれか１項記載の組成物。
31. （３１）成分（ｂ）が、水溶性脂肪酸サッカリドモノエ
    ステルを含む、請求項１〜３０のいずれか１項記載の組
    成物。
32. （３２）成分（ｂ）が、Ｃ＿６−＿１＿８脂肪酸ジ−ま
    たはトリ−サッカリドモノエステルを含む、請求項３１
    記載の組成物。
33. （３３）成分（ｂ）がラフィノースまたはサッカロース
    ・モノラウレートを含む、請求項３２記載の組成物。
34. （３４）実質的に後記実施例のいずれか１つに関して記
    載されている、請求項１〜３３のいずれか１項記載の組
    成物。