NL9000299A - Nieuwe cyclosporinebevattende, galenische preparaten. - Google Patents

Description

Reg.No.132536/ThU/MM

Nieuwe cyclosporinebevattende, galenische preparaten

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe galenische preparaten, die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten.

Cyclosporinen omvatten een klasse van structureel onderscheidenlijke, cyclische, poly-N-gemethyleerde en-decapeptiden, die gewoonlijk farmacologische, in het bijzonder immunosuppressieve, anti-inflammatoire en/of antiparasitische werking hebben. Het eerste geïsoleerde cyclosporine was de in de natuur voorkomende fungus metaboliet Ciclosporin of Cyclosporine , ook bekend als cyclosporine A en in de handel verkrijgbaar onder het geregistreerde handelsmerk SANDIMMUN® of SANDIMMUNE®. Ciclosporin is het cyclosporine met de formule 1, waarin -MeBmt- de N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-l-yl-4-methyl-(L)threo-nylrest voorstelt met de formule 2, waarin -x-y- voor -CH=CH- (trans) staat.

Als stamverbinding van de klasse heeft Ciclosporin tot dusver de meeste aandacht gekregen. Ciclosporin is klinisch primair onderzocht als immunosuppressief middel, vooral in verband met zijn toediening aan ontvangers bij orgaantransplantaties, in het bijzonder hart-, long-, gecombineerde hart-long-, lever-, nier-, pancreas-, beenmerg-, huid- en hoornvliestransplantaties en in het bijzonder allogene orgaantransplantaties. Op dit gebied heeft Ciclosporin een opmerkelijk succes en reputatie verworven.

Tegelijkertijd is het gebruik van Ciclosporin bij verschillende autoimmune ziekten en inflammatoire aandoeningen, in het bijzonder inflammatoire aandoeningen met een etiologie , die een autoimmune component inhoudt, zoals arthritis (bijv. rheumatoide arthritis, arthritis chronica progrediente en arthritis deformans) en rheuma- tische ziekten intensief geworden en verslagen en resultaten in vitro, in diermodellen en bij klinische onderzoekingen zijn in de literatuur wijdverspreid. Bepaalde autoimmune ziekten, waarvoor men Ciclosporinetherapie heeft voorgesteld of toegepast, zijn autoimmune hematolo-gische storing (waaronder bijvoorbeeld hemolytische anemie, aplastische anemie, zuivere rode bloedlichaampjes-anemie en ideopatische thrombocytopenie), systemische lupus erythematosus, polychondritis, sclerodoma, Wegener granulamatosis, dermatomyositis, chronisch actieve hepatitis, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson syndroom, idiopathische spruw, autoimmune inflammatoire darmziekte (waaronder bijvoorbeeld ulceratieve colitis en ziekte van Crohn) endocrine opthalmopatie, ziekte van Graves, sarcoidosis, multiple sclerosis, primair billiaire cirrhosis, 3uvenile diabetes (diabetes mellitus type I), uveitis (anterior en posterior), keratoconjunctivitis sicca en vernale keratoconjunctivitis, interstitiele longfibro-sis, psoriatische arthritis en glomerulonephritis (met en zonder nefrotisch syndroom,bijvoorbeeld met inbegrip van idiopatisch nefrotisch syndroom of nefropathie met mini- male verandering).

Verdere gebieden van onderzoek waren potentiële toepasbaarheid als antiparasitisch middel , in het bijzonder tegen protozoen, waarbij mogelijk gebruik gesuggereerd is bij de behandeling van malaria, coccidiomycosis en schistosomiasis en , nog meer onlangs, gebruik bij de kankertherapie, bijvoorbeeld als middel voor het terugdringen of opheffen van resistentie tegen andere antineo-plastische of cytostatische therapie.

Sinds de oorspronkelijke ontdekkking van Ciclo-sporin heeft men een grote verscheidenheid van in de natuur voorkomende cyclosporinen geïsoleerd en geïdentificeerd en vele andere niet in de natuur voorkomende cyclosporinen bereid door totaalsynthese of semisynthese of door de toepassing van gemodificeerde kweektechnieken. De door de cyclosporinen gevormde klasse is thans dus aanzienlijk en omvat bijvoorbeeld de in de natuur voorkomende cyclosporinen A tot en met Z [c.f. Traber et al. 1, Helv. Chim. Acta. 60, 1247-1255 (1977), Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta. 65 no. 162, 1655-1667 (1982), Kobel et al., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14., 273-2740 (1982) en von Wartburg et a., Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986)] alsmede verschillende niet in de natuur voorkomende cyclosporinederivaten en kunstmatige of synthetische cyclosporinen, waaronder de zogenaamde dihydro-cyclosporinen [waarin de rest -x-y- van de -MeBmt- rest (bovengenoemde formule 2) verzadigd is onder verkrijging van -x-y- = -CH2-CH2-] gederivatiseerde cyclosporinen (waarin bijvoorbeeld een verdere substituent is ingevoerd aan het α-koolstofatoom van de sarcosylrest op de 3-plaats van het cyclosporinemolecuul), cyclosporinen, waarin de MeBmt- rest aanwezig is in isomere vorm (waarin bijvoorbeeld de configuratie over plaatsen 6' en 7' van de -MeBmt-rest eerder cis is dan trans) en cyclosporinen, waarin variant aminozuren zijn opgenomen op specifieke plaatsen binnen de peptidereeks, onder gebruik van de totaalsynthesemethode voor de bereiding van cyclosporinen , ontwikkeld door R. Wenger - zie bijv. Traber 1, Traber 2 en Kobel loc. cit., de Amerikaanse octrooischriften 4.108.985, 4.210.581 en 4.220.641, de Europese octrooipu-blicaties 0.034.567, 0.056.782 en 0,296.122, Internationale octrooipublicatie WO 86/02080, Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1: 2230 (1983), Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985), en Wenger 3, Progress in the Chemistry of

Organic Natural Products .50, 123 (1986) .

De door de cyclosporinen omvatte klassen bevat dus nu bijvoorbeeld [Thr]2-, [Val]2-, [Nva]2- en [Nva]2- [Nva]5-Ciclosporin (ook bekend als respectievelijk cyclosporine C, D, G en M) [31-O-acyl-MeBmt] 1-Ciclosporin (ook bekend als cyclosporine A acetaat), dihydro-MeBmt]1-[Val]2-Ciclosporin (ook bekend als dihydro-cyclosporine D) , 3'- desoxy-3 '-oxo-MeBmt]1 [Val]2 - en [Nva]2-Ciclosporin, [(D) — fluormethyl-Sar]3-Ciclosporin, [(D)Ser]8-Ciclosporin, [Melle] 11-Ciclosporin, [ (D)MeVal]11-Ciclosporin (ook bekend als cyclosporine H) , [MeAla]6-Ciclosporin [(D)Pro] -Ciclosporin enz.

[In verband met nieuwe conventionele nomenclatuur voor cyclosporinen, worden deze gedefinieerd naar de structuur van ciclosporin (te weten cyclosporine A). Dit wordt gedaan door eerst de aminozuurresten aan te geven, die verschillen van die, welke aanwezig zijn in Ciclosporin (bijv. " [ (D) Pro]3" teneinde aan te geven, dat het cyclosporine in kwestie een -(D) Pro- in plaats van een -Sar- rest op de 3-plaats heeft) en daarna de uitdrukking "Ciclosporin" toe te passen teneinde resterende resten te kenmerken, die identiek zijn met die, welke aanwezig zijn in Ciclosporin. Individuele resten worden genummerd, te beginnen bij de rest -MeBmt-, -dihydro-MeBmt- of zijn equivalent op plaats 1]. Zeer vele van deze andere cyclosporinen vertonen met Ciclosporin vergelijkbare farmaceutische toepasbaarheid of meer specifieke toepasbaarheid, bijvoorbeeld in het bijzonder terugdringende werking op tumorresistentie tegen cytostatische therapie en voorstellen tot toepassing van deze verbindingen als therapeutische middelen zijn overvloedig in de literatuur aanwezig.

Ondanks de zeer belangrijke bijdrage, die

Ciclosporin heeft geleverd, in het bijzonder op het gebied van orgaantransplantatie en de therapie van autoimmune ziekten, zijn moeilijkheden,die optreden bij het geven van £actievere en beter hanteerbare toedieningsmiddelen, alsmede het vermelde optreden van ongewenste nevenreacties, in het bijzonder nefrotoxische reactie, duidelijke ernstige belemmeringen geweest voor uitgebreider gebruik of toepassing. De cyclosporinen zijn kenmerkend sterk hydrofoob. Voorgestelde vloeibare preparaten, bijvoorbeeld voor orale toediening van cyclosporinen, zijn tot dusver primair gebaseerd op het gebruik van ethanol en oliën of soortgelijke excipienten als dragermedia. Aldus bevat de in de handel verkrijgbare Ciclosporindrank, ethanol en olijfolie als dragermedium in combinatie met labrafil als oppervlak-teactieve stof. - zie bijv. het Amerikaanse octrooischrift 4.388.307. Gebruik van de drank en soortgelijke preparaten als in de techniek voorgesteld gaat echter vergezeld met een reeks moeilijkheden.

Ten eerste kan het noodzakelijk gebruik van oliën of op olie gebaseerde dragers de preparaten een onaangename smaak geven of de smakelijkheid anderszins verminderen, vooral bij therapie op lange termijn. Deze effecten kunnen worden gemaskeerd door aanbieding in gelatinecapsulevorm. Teneinde echter het cyclosporine in oplossing te houden moet het ethanolgehalte hoog worden gehouden. Verdamping van de ethanol, bijvoorbeeld uit capsules of uit andere vormen, wanneer deze bijvoorbeeld geopend worden, leidt tot de ontwikkeling van een cyclosporineprecipitaat. Als dergelijke preparaten worden aangeboden in bijvoorbeeld in zachte gelatine ingekapselde vorm, noodzaakt deze bijzondere moeilijkheid tot het verpakken van het ingekapselde produkt in een luchtdicht omhulsel, bijvoorbeeld tussen twee luchtdichte lagen of in een verpakking van twee lagen aluminiumfolie. Dit maakt het produkt op zijn beurt zowel volumineus als duur te vervaardigen. De eigenschappen van de preparaten bij opslag zijn , als reeds gezegd, verre van ideaal.

De mate van biobeschikbaarheid, die bereikt wordt onder gebruik van bestaande orale cyclosporine doseersy-stemen is ook gering en vertoont grote variatie tussen individuen, individuele patienttypen en zelfs bij een enkel individu op verschillende tijden in de loop van de therapie. Aldus wijzen literatuurvermeldingen erop, dat de thans beschikbare therapie onder gebruik van de in de handel verkrijgbare Ciclosporindrank een gemiddelde absolute biobeschikbaarheid geeft van slechts ca. 30% met opmerkelijke variatie tussen individuele groepen, bijvoorbeeld tussen ontvangers van levertransplantatie (betrekkelijk geringe biobeschikbaarheid) en beenmergtransplantatie (betrekkelijk grote biobeschikbaarheid). De vermelde variatie in biobeschikbaarheid tussen patiënten varieert van iets tussen één of enkele procenten voor sommige patiënten tot wel 90% of meer voor andere. Als reeds opgemerkt wordt vaak opmerkelijke verandering in biobeschikbaarheid voor individuele personen met de tijd waargenomen.

Ter verkrijging van effectieve immunosuppressieve therapie moet de cyclosporinespiegel in bloed of bloedserum binnen een bepaald traject worden gehandhaafd. Het vereiste traject kan op zijn beurt variëren, afhankelijk van bepaalde te behandelen aandoening, bijvoorbeeld of therapie wordt gegeven ter voorkoming van afstoting van het transplant of voor de bestrijding van een autoimmune ziekte en of er wel of geen andere immunosuppressieve therapie tegelijkertijd met cyclosporinetherapie wordt gebruikt. Vanwege de grote variatie in mate van biobeschikbaarheid, die met gebruikelijke doseervormen wordt bereikt, variëren de dagelijkse doses, die voor het bereiken van vereiste bloedspiegels nodig zijn, ook aanzienlijk van individu tot individu en zelfs bij één enkel individu. Om deze reden is het nodig bloed-/bloedserumspiegels van patiënten, die cyclosporinetherapie ontvangen, regelmatig en veelvuldig te volgen. Het volgen van bloed-/bloedserumspiegels, dat in het algemeen geschied met RIA of equivalente immunoproef-techniek, bijvoorbeeld onder gebruik van op monocloon antilichaam gebaseerde technologie, moet op regulaire basis worden uitgevoerd. Dit is onvermijdelijk tijdrovend en onhandig en draagt aanzienlijk bij tot de algehele kosten van therapie.

Behalve al deze zeer evidente praktische moeilijkheden is er ook nog het optreden van ongewenste nevenreacties, waarop reeds is gezinspeeld, die zijn waargenomen bij het gebruik van beschikbare orale doseervormen.

Men heeft in de techniek verschillende voorstellen voor het opvangen van dergelijke problemen gedaan, waaronder zowel met vaste als met vloeibare orale doseervormen. De Japanse octrooiaanvrage 71682/1985 stelt voor middelen toe te passen voor het opvoeren van de lymfatische afgifte van cyclosporinen, vooral door toediening in combinatie met oppervlakteactieve stoffen. Tot een algemene opsomming van oppervlakteactieve stoffen, die men kan gebruiken, behoren saccharosevetzuuresters, zoals saccharoseoleaat, -palmitaat of stearaat, alsmede andere vetzuuresters, in het bijzonder sorbitanvetzuuresters, zoals sorbitanoleaat, -palmitaat of -stearaat. Hoewel gebruik van zowel mono- als polyesters wordt aangegeven, wordt een algemene voorkeur voor mono- of diesters voorgesteld. Andere opgesomde oppervlakteactieve stoffen zijn polygeoxyethyleerde gehydrogeneerde plantaardige oliën, zoals de bekende produkten, die in de handel verkrijgbaar zijn onder de merken Cremophore RH en Nikkol HCO 60 en deze worden duidelijk met voorkeur genoemd boven bijvoorbeeld de genoemde oppervlakteactieve saccharoseesters.

Voorbeeld 3 van deze Japanse aanvrage beschrijft een waterig preparaat, dat een als F160 aangeduide sac-carose vetzuurester als oppervlakteactieve component bevat. Het preparaat bevat 3,5 mg Ciclosporin en 2 mg saccaroseester in 1 ml H20. Ter verkrijging van dispersie van het Ciclosporin is 5 min sonicatie bij 100W nodig. Het verkregen preparaat, beschreven als een "transparante oplossing" wordt rechtstreeks gebruikt bij diermodellen voor het onderzoek van relatieve lymfatische resorptie. Gegeven de zeer geringe oplosbaarheid van Ciclosporin in H20 en de ondergeschikte hoeveelheid oppervlakteactieve stof, die wordt gebruikt, is het evident, dat de beweerde oplossing een kunstprodukt is van de sonificatiebehande-ling. Niet alleen is de bereikte Ciclosporinconcentratie ongeschikt laag, maar voor bijvoorbeeld een orale doseer-vorm is het preparaat uit zichzelf instabiel en zodoende de facto uitgesloten als een praktische of commerciële galeni-sche vorm van enig soort. Het is in wezen een experimenteel systeem, waarmee men laboratoriumonderzoek kan doen en niet meer. Er is geen voorstel tot het gebruik van oppervlakteactieve stoffen in enig ander verband dan met betrekking tot lymfatische afgifte.

De Japanse octrooiaanvrage 193129/1987 (publicatienummer 038029/1989) beschrijft poederpreparaten, die een cyclosporine bevatten, dat is gedispergeerd in een vaste, niet oppervlakteactieve, dragerfase, die bijvoorbeeld saccharose, sorbitol, wijnsteenzuur, ureum, cel- luloseacetaatftalaat, methacrylzuur/methylmethacrylaat of hydroxypropylmethylcelluloseftalaat omvat , naast ondergeschikte hoeveelheden oppervlakteactieve stof. Weer wordt de oppervlakteactieve stof toegevoegd ter verhoging van de lymfatische afgifte en in dit verband is de aanvrage duidelijk gericht op het leveren van een beoogd praktisch middel voor het toepassen van de leer van bovengenoemde Japanse aanvrage 71682/1985. Verwijzing naar saccharose-esters als mogelijke oppervlakteactieve componenten wordt in dit geval achterwege gelaten. Verwijzing naar sor-bitanesters als onderdeel van een lijst van mogelijke oppervlakteactieve componenten is behouden. Produkten van het Nikkol HCO 60 type worden echter weer bij voorkeur als oppervlakteactieve stof aangeduid en Nikkol HCO 60 is de enige oppervlakteactieve stof, die in de voorbeelden wordt gebruikt. Er is geen aanwijzing, dat de beweerde toeneming in lymfatische afgifte enig praktisch voordeel geeft of één van de moeilijkheden opvangt, die men bij de cyclosporinetherapie tot dusver in de techniek heeft ontmoet, zoals bijvoorbeeld boven besproken.

Volgens de onderhavige uitvinding worden nieuwe galenische cyclosporinepreparaten gegeven, die vetzuursaccharide monoesters als primaire dragercomponenten bevatten, die de moeilijkheden bij cyclosporine, bijvoorbeeld Ciclo-sporintherapie, die tot dusver in de techniek optraden, opvangen of aanzienlijk verminderen. In het bijzonder werd gevonden dat de preparaten van de uitvinding de bereiding mogelijk maken van vaste, halfvaste en vloeibare preparaten, die een cyclosporine bevatten in voldoende hoge concentratie voor het toelaten van bijvoorbeeld goede orale toediening onder gelijktijdige verkrijging van een ver beterd effect, bijvoorbeeld ten aanzien van de biobeschik-baarheid .

Meer in het bijzonder werd gevonden ,dat preparaten volgens de uitvinding effectieve cyclosporinedosering mogelijk maken met daarmee vergezeldgaande verhoogde mate van resorptie/biobeschikbaarheid, alsmede verminderde variatie in resorptie/biobeschikbarheid, die optreedt bij zowel individuele patiënten, die cyclosporinetherapie ontvangen als tussen individuen. Door de leer van de onderhavige uitvinding toe te passen kan men cyclosporine-doseervormen verkrijgen , die minder variatie geven in te bereiken cyclosporine bloed-/bloedserumspiegels tussen dosis voor individuele patiënten alsmede tussen individuen/ individuele patientgroepen. De uitvinding maakt dus vermindering van voor het verkrijgen van effectieve therapie vereiste dosishoogten van cyclosporine mogelijk. Bovendien laat zij nauwkeurigere standaardisering alsmede optimalisering toe van de eisen aan in gang zijnde dagelijkse dosering voor individuele patiënten, die cyclosporinetherapie ontvangen, alsmede voor patientgroepen, die equivalente therapie ondergaan.

Door nauwkeurigere standaardisering van de doseerhoeveelheid voor de individuele patient en de bloed-/bloedserumspiegelrespons, alsmede van doseer- en respons-parameters voor patientgroepen, kunnen de aan het volgen van deze grootheden gestelde eisen worden verminderd, waardoor dus de kosten van therapie aanzienlijk verminderen.

Door vermindering van de vereiste cyclosporine dosering/standaardisering van verkregen biobeschikbaar-heid, geeft de onderhavige uitvinding ook een middel, dat vermindering van optredende ongewenste neveneffecten toelaat, in het bijzonder nefrotoxische reactie bij patiënten, die cyclosporinetherapie ondergaan.

Daarnaast maakt de onderhavige uitvinding de bereiding mogelijk van preparaten, die niet op alkanol zijn gebaseerd , die bijvoorbeeld vrij of nagenoeg vrij zijn van ethanol. Bij dergelijke preparaten worden de boven besproken moeilijkheden vermeden, die verband houden met stabiliteit en daarmee samenhangend de bereiding,die inherent zijn aan bekende alkanolische preparaten. De uitvinding geeft dus onder andere preparaten, die beter geschikt zijn voor aanbieding in een capsule, bijvoorbeeld harde of zachte gelatinecapsulevorm en/of aanzienlijk minder of geen moeilijkheden geven bij verpakking als bijvoorbeeld boven besproken in verband met in zachte gelatine ingekapselde vormen.

Meer in het bijzonder geeft de onderhavige uitvinding: een farmaceutisch preparaat, dat omvat a) een cyclosporine als actief bestanddeel, b) een vetzuursaccharide monoester en c) een verdunningsmiddel of drager, waarbij I) component (c) een oplosmiddel is voor beide componenten (a) en (b) , waarbij componenten (a) en (b) elk onafhankelijk een oplosbaarheid bij kamertemperatuur in component (c) hebben van tenminste 10%, of II) component (c) een oplosmiddel is voor beide componenten (a) en (b) en componenten (a) en (c) in het preparaat aanwezig zijn in een verhouding van 1:0,5 tot 50 gew.delen [(a):(c)], of III) component (c) een oplosmiddel is voor beide componenten (a) en (b) en het preparaat is samengesteld in vaste doseereenheidsvorm, geschikt voor orale toediening,of IV) component (c) een poly-(C2.4 alkeen) -glycol omvat met een gemiddeld molecuulgewicht van ten hoogste 7000 of een viscositeit bij 50°C van ten hoogste 15000 mPa.s, of een c3.5alkyleenpolyolether of ester omvat of V) het preparaat niet , of nagenoeg niet waterig is, of VI) component (c) een vaste polymere drager , een organosiliciumpolymeer of paraffinum per- of sub-liquiden omvat en component (a) in het preparaat aanwezig is in vaste oplossing in (b).

De hiermee gedefinieerde preparaten zijn nieuwe en bijzonder voordelige varianten van de preparaten, waarvoor in algemene zin rechten worden gevraagd in de Franse octrooiaanvrage 8811953 en de overeenkomstige aanvragen in landen over de gehele wereld, waaronder de Amerikaanse octrooiaanvrage 07/243577, het Duitse Aus-legeschrift 38 304945, de Japanse octrooiaanvrage 231396/88 en de Britse octrooiaanvrage 88 21443.9 (eerste publicatie in Frankrijk, 17 maart 1989 onder no. 2.620.336).

Bovengenoemde definities (I)-(VI) mogen niet als wederzijds uitsluitend worden opgevat. De preparaten van de uitvinding omvatten de samenstellingen als gedefinieerd in overeenstemming met één of meer van de gedefinieerde beperkingen (I)-(VI). Voorkeurspreparaten volgens de uitvinding voldoen dus bijvoorbeeld aan elke twee of meer van (I)-(V).

De hier gebruikte uitdrukking "farmaceutisch preparaat" moet worden opgevat als een definitie voor preparaten, waarvan de individuele componenten of bestanddelen op zichzelf farmaceutisch aanvaardbaar zijn, d.w.z. wanneer orale toediening wordt beoogd, aanvaardbaar zijn voor oraal gebruik of, wanneer uitwendige toediening wordt beoogd, uitwendig aanvaardbaar zijn.

Het cyclosporine, dat als component (a) de voorkeur verdient is Ciclosporin. Een andere voorkeurscomponent (a) is [Nvas]2-Ciclosporin , ook bekend als cyclo-sporine G.

Voorkeurscomponenten (b) voor gebruik in de preparaten van de uitvinding zijn in water oplosbare vetzuursaccharidemonoesters, bijvoorbeeld vetzuurmonoesters van sacchariden met een oplosbaarheid in water van tenminste 3,3% bij heersende temperatuur, d.w.z. die bij heersende temperatuur in water oplosbaar zijn in een hoeveelheid van tenminste 1 g monoester per 30 ml water.

De vetzuurrest van componenten (b) kan verzadigde of onverzadigde vetzuren of mengsels daarvan omvatten.

Bijzonder geschikte componenten (b) zijn C6.18vetzuursaccha ridemonoesters, in het bijzonder in water oplosbare C6_18 vetzuursaccharidemonoesters. Bijzonder geschikte componenten (b) zijn saccharidemonoesters van capronzuur (C6) , capry Izmir (C8) , caprinezuur (C^g) / laurinezuur (*-12) 1 myristinezuur (C^), palmitinezuur (C16) , oliezuur (C18) / ricinolzuur (C18) en 12-hydroxystearinezuur (C18) , vooral laurinezuursaccharidemonoesters.

De sacchariderest van component (b) kan elke geschikte suikerrest omvatten, bijvoorbeeld een mono-, di-of trisacchariderest. De sacchariderest kan goed een di- of trisacchariderest omvatten. Voorkeurscomponenten (b) zijn q -vetzuurdisaccharidemonoesters en C8.18 vetzuurtrisaccha-ridemonoesters.

Bijzonder geschikte saccharideresten zijn saccharose- en raffinoseresten. Bijzonder geschikte componenten (b) zijn dus: saccharosemonocaproaat, saccharose-monolauraat, saccharosemonomyristaat, saccharosemonooleaat, saccharosemonoricinolaat, raffinosemonocaproaat, raffinose-monolauraat, raffinosemonomyristaat, raffinosemonopalmitaat en raffinosemonooleaat. Componenten (b) , die de meeste voorkeur verdienen, zijn raffmosemonolauraat en , vooral , saccharosemonolauraat.

Componenten (b) kunnen goed een hydrofiel-lypo-fielbalans (HLB) hebben van tenminste 10. Componenten (b) kunnen goed een esterrestzui-verheid hebben van tenminste 80%, liever van tenminste 90%, liefst van tenminste 95%. Componenten (b) kunnen goed een smeltpunt hebben van ongeveer 15 tot ongeveer 60°C, liever van ongeveer 25 tot ongeveer 50°C.

Met bovenstaande definities (II) en (III) voor de preparaten van de uitvinding worden componenten (c) gedefinieerd als stoffen, waarin beide componenten (a) en (b) aanzienlijke oplosbaarheid vertonen bij heersende temperatuur, bijvoorbeeld bi]i temperaturen van ca. 20°C. Voor— keurscomponenten (c) zijn stoffen , waarin (a) en (b) onafhankelijk een oplosbaarheid hebben van tenminste 10% [als vereist door definitie (I)], bij voorkeur tenminste 25%, liefst tenminste 50% (waarin bijvoorbeeld componenten (a) en (b) onafhankelijk een onoplosbaarheid hebben in de orde van tenminste 100 mg, bij voorkeur 250 mg, liefst tenminste 500 mg/ml ) bij heersende temperatuur. De bijzondere voorkeur verdienen stoffen,waarin component (a) een oplosbaarheid heeft van tenminste 10%, bij voorkeur tenminste 25%, liefst tenminste 50% en/of waarin component (b) een oplosbaarheid heeft van tenminste 100%, liever tenminste 200%, liefst tenminste 300% (waarin bijvoorbeeld component (b) een oplosbaarheid heeft in de orde van tenminste 1000, liever 2000, liefst tenminste 3000 mg/ml).

Componenten (c) , die geschikt zijn voor gebruik in de preparaten van de uitvinding zijn: c1) ethanol, c2) C2_4 alkyleenglycolen, c3) C3.5 alkyleenpolyolen, c4) poly (C2.4alkyleen) glycolen en c5) C3_5 alkyleenpolyethers of esters, alsmede allerlei esters daarvan.

Volgens de algemene doeleinden van de uitvinding verdient het gebruik van ethanol , hetzij alleen, hetzij gemengd met een andere component (c) echter in het algemeen minder voorkeur.

Als component (c) een C2.4 alkyleenglycol (c2) is, is dit bij voorkeur een propyleenglycol, liefst 1,2-propyl-eenglycol. Als component (c) een C3.5 alkyleenpolyol (c3) is, is dit bij voorkeur een c3_5alkyleentriol, liefst glycerol.

Als component (c) een poly(C2_4 alky leen) glycol (C4) is, kan dit goed een polyethyleenglycol zijn. Voor gebruik in de preparaten van de uitvinding hebben dergelijke componenten bij voorkeur een gemiddeld molecuulgewicht van niet meer dan 7000 [conform definitie (IV) ], bijvoorbeeld tot 6600, liever niet meer dan ongeveer 2 000, bijvoorbeeld tot 1600, liefst niet meer dan ongeveer 500. Bij voorkeur hebben dergelijke componenten een viscositeit van ten hoogste ongeveer 15000 mPa.s, liever ten hoogste ongeveer 1000 mPa.s, liefst ten hoogste ongeveer 200 mPa.s bij 50°C, of beter bij heersende temperatuur [conform definitie (IV)]. Voor gebruik als componenten (c) geschikte polyethyleenglycolen zijn als bijvoorbeeld beschreven in Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe, 2nd. revised and expanded edition, [1981] vol. 2, op blz. 726-731, in het bijzonder de produkten PEG (polyethyleenglycol) 200, 300, 400 en 600, alsmede PEG 1000, 2000, 4000 en 6000, maar vooral 200, 300 en 400 , die bijvoorbeeld voldoen aan ongeveer de volgende fysische eigenschappen; PEG 200 PEG 3 00 PEG 400 PEG 600 mol.gew. ca.190-210 ca.285-215 ca.380-420 ca.570-630 viscosi teit mPa.s. ca. 46- 53 ca. 66- 74 ca, 85- 95 ca.130-150 vriespunt ca. -50°C ca.-16 tot ca. -3 tot ca. 15 tot

12 °C 8 °C 15°C

^25 ca. 1,459 ca. 1,463 ca. 1,465 ca. 1,4 67

Als component (c) een C3.5 alkyleenpolyolether of -ester (c5) is, kan dit goed een C3_5 alkyleentriol zijn, in het bijzonder een glycerolether of —ester zijn.Geschikte componenten (c5) zijn gemengde ethers of esters, d.w.z. componenten, die andere ether- of esterbestanddelen in-houden, bijvoorbeeld overesteringsprodukten van C3.5 alkyleentriolesters met andere mono-, di- of polyolen.

Bijzonder geschikte componenten (c5) zijn gemengde C3_5 alkyleentriol/poly (C2.4 alkyleen) glycolvetzuuresters, vooral gemengde glycerol/polyethyleen- of polypropyleeng-lycolvetzuuresters.

Speciaal geschikte componenten (c5) voor gebruik bij de onderhavige uitvinding zijn produkten zijn , verkregen door overestering van glyceriden, bijvoorbeeld trigly-ceriden, met poly(C2_4 alkyleen) glycolen, bijvoorbeeld polyethyleenglycolen en , eventueel, glycerol. Dergelijke overesteringsprodukten worden in het algemeen verkregen door alkoholyse van glyceriden , bijvoorbeeld triglyceriden , in aanwezigheid van een poly(C2_4) glycol, bijvoorbeeld polyethyleenglycol en, eventueel glycerol (d.w.z. ter verkrijging van overestering van de glyceridecomponent naar de polyalkyleenglycol/glycerolcomponent, d.w.z. via polyal-kyleenglycolyse/glycerolyse). In het algemeen wordt een dergelijke reactie uitgevoerd door reactie van de aangegeven componenten (glyceride, polyalkyleenglycol en eventueel glycerol) bij verhoogde temperatuur in een inerte atmosfeer met continu roeren.

Glyceriden die de voorkeur verdienen zijn vet-zuurtriglyceriden , bijvoorbeeld (C10_22 vetzuur) triglyceriden, waaronder natuurlijke en gehydrogeneerde oliën, in het bijzonder plantaardige oliën. Geschikte plantaardige oliën zijn bijvoorbeeld olijfolie, amandelolie, pindaolie, kokosolie, palmolie, sojaolie en tarwekiemolie en in het bijzonder natuurlijke of gehydrogeneerde oliën, die rijk zijn aan (C12_16 vetzuur) esterresten.

Polyalkyleenglycol materialen, die de voorkeur verdienen zijn polyethyleenglycolen , in het bijzonder polyethyleenglycolen met een molecuulgewicht van ca. 500 tot ca. 4000, bijvoorbeeld van ca. 1000 to ca. 2000.

Geschikte componenten (c5) zijn dus mengsels van C3.5alkyleentriolesters, bijvoorbeeld mono-,di- en triesters in wisselende onderlinge hoeveelheden en poly(C2_4 alkyleen) glycolmono- en diesters, samen met ondergeschikte hoeveelheden vrije C3_5alkyleentriol en vrije poly(C2.5alky-leen)glycol. Als boven uiteengezet is de alkyleentriolrest bij voorkeur glyceryl, zijn polyalkyleenglycolresten, die de voorkeur verdienen, polyethyleenglycyl, in het bijzonder met een molecuulgewicht van ca. 500 tot ca. 4000 en vet- zuurresten, die de voorkeur verdienen, 'C^.^vetzuurresten, in het bijzonder verzadigde C10.22vetzuuresterresten .

Bijzonder geschikte componenten (c5) kunnen dus eventueel worden gedefinieerd als : overesteringsprodukten van een natuurlijke of gehydrogeneerde plantaardige olie en een polyethyleenglycol en eventueel glycerol , of preparaten, die omvatten of bestaan uit glycerylmono-, di- en tri-C10_22 vetzuuresters en polyethyleenglycylmono- en di-C10 22 vetzuuresters (eventueel naast bijv. onder geschikte hoeveelheden vrije glycerol en vrije polyethyleenglycol).

Plantaardige oliën, polyethyleenglycolen of polyethyleenglycolresten en vetzuurresten, die in verband met de boven genoemde definities de voorkeur verdienen, zijn als boven uiteengezet. Bijzonder geschikte componenten (c5) als boven beschreven voor gebruik bij de onderhavige uitvinding zijn bekend en in de handel verkrijgbaar onder het merk Gelucir, in het bijzonder de produkten:

I) Gelucir 33/01, dat een smeltpunt heeft=ca.33-38°C

en een verzepingsgetal=240/260, II) Gelucir 35/10, smpt=ca. 29-34°C,verzepingsgetal= ca. 120-140, III) Gellucir 37/02, smpt.=ca. 34-40°C, verzepingsgetal= ca. 200-220, IV) Gellucir 42/12, smpt.=ca. 41-46°C, verzepingsgetal= ca 95-115°C, V) Gelucir 44/14, smpt.=ca. 42-46°C, verzepingsgetal= ca. 75-95, VI) Gelucir 46/07, smpt.=ca.47-52°C, verzepingsgetal= ca. 125-145, VII) Gelucir 48/09, smpt.=ca. 47-52°C, verzepingsgetal= ca. 105-125, VIII) Gelucir 50/02, smpt.=ca.48-52°C, verzepingsgetal= 180-200, IX) -Gelucir 50/13, smpt.=ca.46-41°C, verzepingsgetal= ca. 65-85, X) Gelucir 53/10, smpt.=ca. 48-53°C, verzepingsgetal= ca. 95-115°C, XI) Gelucir 62/05, smpt.=ca. 60-65°C, verzepingsgetal= ca. 70-90.

Bovenstaande produkten (I)-(X) hebben alle een zuurgetal =<2. Produkt (XI) heeft een zuurgetal = <5. Bovenstaande produkten (II), (III) en (VI)-(X) hebben alle een joodgetal = <3. Produkt (i) heeft een joodgetal =^8.

Produkten (IV) en (V) hebben een joodgetal =<5. Produkt (XI) heeft een joodgetal = <10. Componenten (c5) met een joodgetal = <1 verdienen in het algemeen de voorkeur. Men kan natuurlijk ook mengsels van componenten (c5) als gedefinieerd in de preparaten van de uitvinding gebruiken.

Als een component (c) als boven in het bijzonder beschreven [d.w.z. een component, die voldoet aan één van de bovenstaande definities (I)-(IV) of een component als gedefinieerd onder (c1)-(c5)] wordt gebruikt, omvatten de preparaten van de uitvinding in het algemeen component (a) in een dragermedium, dat componenten (b) en (c) omvat. Gewoonlijk zijn componenten (a) en (b) elk in de preparaten van de uitvinding aanwezig in dispersie of oplossing, bijvoorbeeld een moleculaire miscellaire dispersie of oplossing (waaronder, indien van toepassing, vaste oplossing) . Aldus is componenent (a) in het algemeen aanwezig in dispersie of oplossing in beide componenten (b) en (c) en is component (b) op zijn beurt aanwezig in oplossing in (c). Component (b) werkt in de preparaten van de uitvinding in het algemeen als drager of solubiliseermiddel (of vóór en/of na toediening) voor component (a) en werkt component (c) als drager of fluidiseermiddel. (De onderhavige uitvinding mag natuurlijk niet worden opgevat als op enigerlei wijze beperkt tot een bepaalde functionele verwanschap tussen componenten (a) , (b) en (c) , tenzij anders ver meld) .

Verder verdient het de voorkeur dat, wanneer component (c) als bovengenoemd wordt gebruikt, de preparaten van de uitvinding worden samengesteld in een vaste doseereenheidsvorm, geschikt voor orale toediening, bij voorbeeld aangeboden in in harde of zachte gelatine in-gekapselde vorm, geschikt voor orale toediening [ conform definitie (III)]. Dergelijke doseereenheidsvormen kunnen, als nader in meer detail beschreven, goed bijvoorbeeld 2-200 mg component (a) per doseereenheid bevatten.

Als men een component (c) als bovengenoemd gebruikt, zijn componenten (a) en (c) bij voorkeur in de preparaten van de uitvinding aanwezig in een verhouding van 1:0,5-50 gew.delen [(a):(c)] [conform definitie (II)]. Componenten (a) en (b) kunnen goed aanwezig zijn in een verhouding van 1:3 tot 200 gew.delen [(aj.(b)].

Als men een component (c) als bovengenoemd gebruikt, verdient het verder nog de voorkeur, dat de preparaten van de uitvinding niet waterig of nagenoeg niet waterig zijn [conform definitie (V)], bijvoorbeeld met een watergehalte van minder dan 20%, liever minder dan 10%, nog liever minder dan 5%, 2% of 1%, gebaseerd op het totale gewicht van het preparaat.

Volgens het bovenstaande geeft de onderhavige uitvinding ook in een reeks voorkeursuitvoeringsvormen.

- een farmaceutisch preparaat dat een component (a) en een component (b) als boven gedefinieerd omvat en een verdunningsmiddel, gekozen uit één van de componenten (c1)-(c4) als boven gedefinieerd, of enig mengsel daarvan en voldoet aan één van de bovengenoemde definities (II)-(V), - een farmaceutisch preparaat, dat een component (a), (b) en (c2) als boven gedefinieerd omvat en voldoet aan bovengenoemde definities (II), (III) of (V) en - een farmaceutisch preparaat, dat een component (a) , (b) en (c5) als boven gedefinieerd omvat.

Als men een component (c) als boven in het bijzonder beschreven [d.w.z. een component, die voldoet aan één van de definities (I)-(IV) of één van de componenten (c1)-(c5)] in de preparaten van de uitvinding gebruikt, kunnen componenten (a) en (c) in deze preparaten goed aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:0,5 tot 50 gew.delen. Beter zijn componenten (a) en (c) aanwezig in een verhouding van ongeveer 1:1 tot 10, liever van 1:1 tot 5, liefst van ongeveer 1:1,5 tot 2,5, bijvoorbeeld ongeveer 1:1,6 of 1:2 gew.delen [ (a) : (c) ] . Componenten (a) en (b) kunnen in deze preparaten goed aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:3 tot 200, bij voorkeur ongeveer 1:3 tot 100, liever ongeveer 1:3 tot 50 gew.delen. Beter zijn componenten (a) en (b) aanwezig in een verhouding van ongeveer 1:5 tot 20, bij voorkeur van ongeveer 1:5 tot 10, liefst van ongeveer 1:6,0 tot 6,5 , bijvoorbeeld ongeveer 1:6,25 gew.delen [(a):(b)].

Als de componenten van de uitvinding sac-charosemonolauraat als component (b) en 1,2-propyleenglycol als component (c) bevatten, zijn componenten (a) en (b) bij voorkeur aanwezig in een verhouding van ongeveer 1.6 tot 7 gew.delen [ (a) : (b) ] en zijn componenten (a) en (b) bij voorkeur aanwezig in een verhouding van ongeveer 1:1,5 tot 2,5, bijvoorbeeld ongeveer 1:2 gew.delen [(a):(b)] .

Preparaten volgens de onderhavige uitvinding, die een component (b) als bovengenoemd bevatten, kunnen worden verwerkt tot elke passende doseervorm voor bijvoorbeeld orale, parenterale of uitwendige toediening voor bijvoorbeeld dermale of ophthalmische toediening , bijvoorbeeld voor toediening op het oogoppervlak, bijvoorbeeld voor de behandeling van autoimmune aandoeningen van het oog, zoals boven uiteengezet, of voor intralesionale injectie, bijvoorbeeld bij de behandeling van psoriasis.

Dergelijke preparaten kunnen goed in doseereen-heidsvorm worden gebracht, al of niet voor orale toediening.

De in dergelijke doseereenheidsvormen aanwezige hoeveelheid component (a) wisselt natuurlijk met bijvoorbeeld de te behandelen aandoening, de beoogde toedienings-wijze en het gewenste effect. In het algemeen kunnen dergelijke doseereenheidsvormen echter goed ongeveer 2 tot ongeveer 2 00 mg component (a) , bijvoorbeeld Ciclosporin per doseereenheid bevatten.

Geschikte doseervormen voor orale toediening zijn bijvoorbeeld vloeistoffen, korrels en dergelijke. Bij voorkeur zijn vaste doseereenheden echter bijvoorbeeld getabletteerde of ingekapselde vormen, in het bijzonder in harde of zachte gelatine ingekapselde vormen. Dergelijke orale doseereenheidsvormen kunnen goed ongeveer 5 tot ongeveer 200 mg , liever ongeveer 10 of 20 tot ongeveer 100 mg , bijvoorbeeld 15, 20, 25 , 50, 75 of 100 mg component (a), bijvoorbeeld Ciclosporin, per doseereenheid bevatten.

Preparaten volgens de onderhavige uitvinding, die een component (c) als bovengenoemd omvatten, hebben verder het voordeel, dat zij de basis kunnen bieden voor preparaten met gemodificeerde afgifte eigenschappen, bijvoorbeeld vertraagde afgifte van component (a) of afgifte van component (a) gedurende lange tijd,bijvoorbeeld na orale toediening. Dergelijke preparaten omvatten bovendien (d) , een component, die de afgifte eigenschappen van het preparaat ten aanzien van component (a) kunnen modificeren. Dergelijke componenten (d) zijn bijvoorbeeld polymere excipienten, in het bijzonder verdikkingsmiddelen, bijvoorbeeld polymere of colloidale verdikkingsmiddelen, alsmede middelen, die in water zwelbaar zijn, bijvoorbeeld in water zwelbare polymeren of colloïden.

Geschikte componenten (d) zijn in de techniek bekend en omvatten: d1) polyacrylaat en polyacrylaatcopolymeerharsen, bijvoorbeeld polyacrylzuur en polyacrylzuur-methacrylzuur-harsen , zoals bekend en in de handel verkrijgbaar zijn onder het merk Carbopol (c.f. Fiedler, loc. cit., 1, blz. 206-207), in het bijzonder de produkten Carbopol 934, 940 en 941, en Eudragit (c.f. Fiedler, loc. cit., 1, blz. 372-373) , in het bijzonder?? de produkten Eudragit E, L, S, Rl, en RS en vooral de produkten Eudragit E, L en S.

d2) Cellulose en cellulosederivaten, waaronder: alkylcellulosen , bijvoorbeeld methyl-, ethyl- en propyl-cellulosen, hydroxyalkylcellulosen, bijvoorbeeld hydroxy-propylcellulosen en hydroxypropylalkylcellulosen, zoals hydroxypropylmethylcellulosen, geacyleerde cellulosen, bijvoorbeeld celluloseacetaten, celluloseacetaatftalaten, celluloseacetaatsuccinaten en hydroxypropylmethylcel-luloseftalaten en zouten daarvan, zoals natrium, car-boxymethylcellulosen. Voorbeelden van dergelijke produk-ten, die voor gebruik volgens de onderhavige uitvinding geschikt zijn, zijn bekend en in de handel verkrijgbaar, bijvoorbeeld onder de merken Klucel and Methocel (c.f. Fiedler, loc. cit., 1, blz. 521 en 2, blz. 601), in het bijzonder de produkten Klucel LF, MF, Gf en HF en Methocel K 100, K 15M, K 100M, E 5M, E 15, E 15M en E 100M.

d3) Polyvinylpyrrolidonen, waaronder bijvoorbeeld poly-N-vinylpyrrolidonen en vinylpyrrolidoncopolymeren, zoals vinylpyrrolidon-vinylacetaatcopolymeren. Voorbeelden van dergelijke verbindingen, die geschikt voor gebruik volgens de onderhavige uitvinding zijn, zijn bekend en in de handel verkrijgbaar onder het merk Kollidon (c.f. Fiedler, loc. cit., 1, blz. 526 en 527), in het bijzonder de produkten Kollidon 30 en 90.

d4) Polyvinylharsen, waaronder bijvoorbeeld polyvinylacetaten en polyvinylalkoholen, alsmede andere polymeren, waaronder tragacantgom, Arabische gom, algina-ten, bijvoorbeeld alginezuur en zouten daarvan, bijvoorbeeld natriumalginaten.

d5) siliciumdioxyden, waaronder hydrofiele sili-ciumdioxyde produkten, bijvoorbeeld gealkyleerde (bijv. gemethyleerde) silicagelen, in het bijzonder colloidale siliciumdioxydeprodukten als bekend en in de handel verkrijgbaar onder het merk Aerosil [c.f. Handbook of Pharmaceutical Excipients, uitgegeven door de Pharmaceutical Society of Great Britain, blz. 253-256], in het bijzonder de produkten Aerosil 130, 200, 300, 380, 0, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 en het gemethyleerde Aerosil R972.

Als er een component (d) aanwezig is, kan deze goed aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 0,5-50 gew.%, liever van ongeveer 1-20 gew.%, liefst van ongeveer 2-10 gew.%, betrokken op het totale gewicht van componenten (a) + (b) + (c) + (d) .

Als component (c) in de preparaten van de uitvinding omvat: (c^) een vaste polymere drager als vereist door bovengenoemde definitie (VI) is dit bij voorkeur een in water onoplosbare, of in water nagenoeg onoplosbare polymere drager.

De bijzondere voorkeur als componenten (c ) verdienen pyrrolidonen [c.f. Fiedler, loc. cit., 2., blz. 748-750] waaronder, in het bijzonder verknoopte polyvinyl-pyrrolidonen. Voorbeelden van dergelijke stoffen, die geschikt voor gebruik bij de onderhavige uitvinding zijn, zijn bekend en in de handel verkrijgbaar onder het merk Kollidon [c.f. Fiedler, loc. cit., 1, blz. 527], Kollisept [c.f. Fiedler, loc. cit., 2, blz. 719-720], Povidone en Crospovidone [c.f. Fiedler, loc. cit., 2, blz. 751].

Speciaal geschikte componenten (c6) zijn polyvi-nylpyrrolidonen met een molecuulgewicht van tenminste ca. 10.000, liever tenminste ca. 20.000 of 25.000, bijvoorbeeld met een molecuulgewicht van ca. 40.000 of meer. Verknoopte polyvinylpyrrolidonen zijn van bijzonder belang. Voorbeelden van voor gebruik bij de onderhavige uitvinding als (c ) geschikte produkten zijn met name: Plasdone XL, Plasdone XL 10 en Crospovidone.

Als de preparaten van de uitvinding een component (c6) omvatten, omvatten zij bij voorkeur ook (d) een in water zwelbare of in water oplosbare component, bijvoorbeeld een cellulose of cellulosederivaat als gedefinieerd onder (d2) boven.

Andere voorbeelden van dergelijke stoffen van bijzonder belang in verband met de preparaten van de uitvinding zijn een component (c6) als bekend en in de handel verkrijgbaar is onder de merken Avicel [c.f. Fiedler, loc. cit., 1, blz. 160-161], Elcema [c.f. Fiedler, loc. cit., 1, blz. 326] en Pharmacoat [ c.f. Fiedler, loc. cit., 2/ blz. 707], bijvoorbeeld de produkten Avicel PH 101 en PH 102, Elcema en Pharmacoat 603.

In geval de preparaten van de uitvinding een component (c6) omvatten, is component (a) in component (b) aanwezig in vaste oplossing,waaronder vaste micellaire oplossing, bijvoorbeeld geheel of nagenoeg geheel in moleculaire of micellaire dispersie , [in de praktijk vertonen componenten (b) tenminste een zekere mate van vloeibaarheid, bijvoorbeeld bij heersende of iets verhoogde temperatuur en zijn dan ook niet "vast" in de meest strikte betekenis. De hier gebruikte uitdrukking "vaste oplossing" moet dienovereenkomstig worden geïnterpreteerd en omvat bijvoorbeeld visceuze of sterk visceuze systemen . ] . De door (a) en (b) gevormde vaste oplossing kan goed gedisper-geerd , bijvoorbeeld in fijnverdeelde vorm in ,d.w.z. door component (c6) . Componenten (c6) dienen in preparaten van de uitvinding dus in het algemeen als een desintegreerbare matrix voor [(a)+(b)]. Componenten (d) dienen in het algemeen als hulpmiddelen bij de desintegratie, bijvoorbeeld bij contact met de inhoud van het maagdarmkanaal.

Preparaten van de uitvinding, die een component (c6) omvatten, kunnen ook goed (e) omvatten, een bindmiddel en/of smeermiddel. Stoffen,die voor gebruik als bindmiddel /smeermiddel geschikt zijn, zijn in het bijzonder vetzure en alkylsulfonzure zouten, bijvoorbeeld metaal-zouten met bijvoorbeeld 10 of meer koolstofatomen in de vetzuur/alkylrest, bijvoorbeeld alkali- en aardalkalizouten van C10_22vetzuren en C10_22alkylsulfonzuren, bijvoorbeeld natrium-, calcium- of magnesiumzouten. Voorbeelden van dergelijke stoffen, die geschikt zijn voor gebruik bij de onderhavige uitvinding, zijn: natriumlaurylsulfaat en magnesiumstearaat [c.f. Fiedler, loc. cit., 2., blz. 584].

Als preparaten van de uitvinding een component (c6) bevatten, kunnen componenten (a) en (b) goed aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:2 tot 20, bij voorkeur van ongeveer 1:2,5 tot 10, liefst van ongeveer 1:3 tot 8 [ (a) : (b) ].

Componenten (c6) kunnen in preparaten van de uitvinding goed aanwezig zijn in een hoeveelheid van tenminste 10 gew.%, liever tenminste 15 gew.%, nog liever tenminste 20 gew.%, gebaseerd op het totale gewicht van het preparaat. Geschikte componenten (c6) zijn in preparaten van de uitvinding aanwezig in een hoeveelheid van 10-60 gew.%, liever 15-50 gew.%, bijvoorbeeld ca. 20-40 gew.%, bijvoorbeeld ca. 25,30 of 35 gew.%, gebaseerd op het totale gewicht van het preparaat.

Als er een component (d) aanwezig is, kunnen componenten (d) en (c6) goed aanwezig zijn in een verhouding van ca. 1:0,5 tot 4,. liever van ca. 1:1 tot 3 , liefst van ca. 1:1,5 tot 2,5, bijvoorbeeld ca. 1:2 of ca. 1:2,5 gew.delen. [ (d) : (c6) ].

Als er een component (e) aanwezig is, kunnen componenten (e) en (c6) goed aanwezig zijn in een verhou ding van ca. 1:5 tot 25, liever van ca. 1:5 tot 20, liefst van ca. 1:7 tot 15 gew.delen [ (e):(c6) ].

Als de preparaten van de uitvinding alle drie componenten (c6) , (d) en (e) omvatten, kunnen deze goed samen aanwezig zijn in een hoeveelheid van ca. 25-75-s, liever ca. 30-65%, liefst 40-65%, gebaseerd op het totaal gewicht van het preparaat. De verhouding van componenten [ (a) + (b) ]: [ (c) + (d) + (e) ] kan goed liggen in de orde van 1:0,25 tot 7,5, liever van 1:0,5 tot 5, liefst van 1:0,5 tot 2, bij voorkeur ca. 1:0,8, 1:1,2 of 1:1,3 gew.delen.

Preparaten volgens de uitvinding, die een component (c6) omvatten, kunnen worden bereid in elke geschikte doseervorm voor bijvoorbeeld orale, parenterale of uitwendige toediening. Dergelijke preparaten volgens de uitvinding kunnen goed worden bereid in doseereenheidsvorm, al of niet voor orale toediening.

De hoeveelheid component (a) die in dergelijke doseereenheidsvormen aanwezig is, wisselt natuurlijk, afhankelijk van bijvoorbeeld de te behandelen aandoening, de beoogde toedieningswijze en het gewenste effect. In het algemeen kunnen zij echter goed ongeveer 2 tot ongeveer 200 mg component (a) , bijvoorbeeld Ciclosporin bevatten per doseereenheid.

Geschikte doseervormen voor orale toedieningen zijn granulaten en dergelijke. De voorkeur gaat echter uit naar vaste doseereenheidsvormen, bijvoorbeeld getablet-teerde of ingekapselde vormen. Dergelijke orale doseereenheidsvormen kunnen goed ongeveer 5 tot ongeveer 2 00 mg , beter ongeveer 10 of 20 tot ongeveer 100 mg, bijvoorbeeld 15, 20, 25, 50, 75 of 100 mg component (a) , bijvoorbeeld Ciclosporin , per doseereenheid bevatten.

Als component (c) in de preparaten van de uitvinding omvat: (c7) een organopolysiloxanoxyde of paraf-finum per- of subliquidum als vereist door bovengenoemde definitie (VI) , is component (c7) bij voorkeur gemakkelijk vloeibaar bij temperaturen tot 150°C, bij voorkeur tot 100°C, liever tot 50°C. Componenten (c7) kunnen goed een maximum viscositeit hebben van 15.000 mPa.s, liever 1000 mPa.s , bij de aangegeven temperaturen.

Paraffinekoolwaterstoffen, die geschikt zijn voor gebruik als component (c7) zijn vloeibare en halfvaste paraffinen en mengsels daarvan, d.w.z. paraffinum subliquidum en paraffinum perliquidum [zie Fiedler loc. cit., 2, blz. 690-691] . Teneinde gemakkelijke verwerking toe te laten kan component (c7) goed geheel of nagenoeg bestaan uit vloeibare, of halfvaste paraffinen, d.w.z. paraffinum perliquidum of paraffinum subliquidum of mengsels daarvan. Als het echter gewenst is preparaten te produceren met bijvoorbeeld tragere actief bestanddeel afgevende eigenschappen, kan dit worden bereikt door verdere toevoeging van een vaste paraffine, d.w.z. paraffinum durum.

Als preparaten volgens de uitvinding vloeibare of vaste paraffinen alleen als component (c7) bevatten, zijn deze bij voorkeur aanwezig in een verhouding van ca. 1:0,5 tot 1,0 [vloeibaar: halfvast]. In dit geval kunnen componenten (a) en (c7) goed aanwezig zijn in een verhouding van ca. 1:6 tot 200, liever van ca 1:6 tot 100, liefst van ca. 1:6 tot 20, bijvoorbeeld ca. 1:8 gew.delen [(a):(c)].

Wanneer preparaten volgens de uitvinding bovendien een vaste paraffine als component (c7) omvatten, kan de verhouding van vloeibare/halfvaste paraffine:vaste paraffinecomponenten goed ca. 1:0,06 tot 0,1 gew.delen zijn. In dit geval kunnen componenten (a) en (c7) goed aanwezig zijn in een verhouding van 1:6 tot 200, liever van 1:6 tot 100, liefst van 1:8 tot 20, bijvoorbeeld ca. 1:10 gew.delen [(a):(c7)].

Organosiliciumoxydepolymeren , die geschikt zijn voor gebruik als component (c7) , omvatten in het bijzonder, vloeibare, d.w.z. vloeibare en halfvaste polymeren met een structuureenheid met de formule ~R2Si-0- waarin elke R2 een éénwaardig organisch radicaal is, bijvoorbeeld C1.4alkyl, in het bijzonder methyl, of fenyl. De bijzondere voorkeur verdienen organosiloxanpolymeren met een viscositeit van ca. 0,65 tot 105cP, in het bijzonder van ca. 10 Of 50 tot 500 of 1000 CP.

Om een gemakkelijke verwerking toe te laten kan component (c7) goed vloeibare organosiloxanpolymeren omvatten, bijvoorbeeld polymethylsiloxanpolymeren, bijvoorbeeld allerlei verschillende bekende polysiloxanoliën, zoals polysiloxanolie 550, DC 200, SF-1066 en SF-1091 [c.f.

Fiedler, loc. cit., 2 , blz. 826]. Als preparaten volgens de uitvinding slechts vloeibare organosiloxanpolymeren omvatten, kunnen componenten (a) en (c7) goed aanwezig zijn in een verhouding van ca. 1:6 tot 200, liever van ca. 1:6 tot 100, liefst van 1:6 tot 20, bijvoorbeeld ca. 1:8 gew.delen [ (a) : (c7) ].

Preparaten met bijvoorbeeld actief bestanddeel trager afgevende eigenschappen kunnen worden verkregen onder gebruik van halfvaste organosiloxanpolymeren, bijvoorbeeld allerlei verschillende bekende polysiloxanpasta1s bijvoorbeeld polysiloxanpasta A [c.f. Fiedler, loc. cit., 2 blz. 826] als component (c7) of door toevoeging van deze, aan bijvoorbeeld andere organosiliciumoxydepolymeren als boven beschreven. In het laatste geval kan de verhouding van vloeibare:halfvaste organosiloxanpolymeren, die in het preparaat van de uitvinding aanwezig zijn, goed liggen in de orde van ca. 1:0,5 tot 1. In dit geval kan de verhouding van componenten (a) : (c7) goed liggen in de orde van ca. 1: 6 tot 100, bij voorkeur ca. 1:6 tot 20 gew.delen [(a):(c7)].

Men kan natuurlijk in de preparaten van de uitvinding ook mengsels gebruiken van componenten (c7) als gedefinieerd.

Als preparaten van de uitvinding een component (c7) omvatten, kunnen componenten (a) en (b) goed aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:6 tot 20, bij voorkeur van ongeveer 1:6 tot 10, liefst van ongeveer 1:6,0 tot 6,5, bijvoorbeeld ongeveer 1:6,25 gew.delen [(a):(b)].

In geval preparaten van de uitvinding een component (c7) bevatten, is component (a) in component (b) geheel of nagenoeg geheel aanwezig in moleculaire of micellaire dispersie, bijvoorbeeld in de vorm van een vaste oplossing, of een vaste micellaire oplossing [waarbij de uitdrukking "vaste oplossing" hier in dezelfde betekenis wordt gebruikt als in verband met preparaten met een component (c6) ]. De vaste oplossing,die door (a) en (b) wordt gevormd, kan goed zijn gedispergeerd in verdeelde, bijvoorbeeld fijnverdeelde vorm in component (c7) , bijvoorbeeld door component (c7) heen.

Preparaten volgens de uitvinding, die een component (c7) bevatten, kunnen worden bereid in elke geschikte doseervorm voor bijvoorbeeld orale , parenterale of uitwendige toediening, bijvoorbeeld voor dermale of oph-thalmische toediening, bijvoorbeeld voor toediening op het oogoppervlak, bijvoorbeeld voor de behandeling van autoimmune aandoeningen van het oog, zoals boven uiteengezet, of voor intralesionale injectie, bijvoorbeeld bij de behandeling van psoriasis. Zij kunnen goed worden bereid in doseereenheidsvorm al of niet voor orale toediening.

De in dergelijke doseereenheidsvormen aanwezige hoeveelheid component (a) wisselt natuurlijk afhankelijk van bijvoorbeeld de te behandelen aandoening, de beoogde toedieningswijze en het gewenste effect. In het algemeen kunnen zij echter goed ongeveer 2 tot ongeveer 2 00 mg component (a) , bijvoorbeeld Ciclosporin per doseereenheid bevatten.

Geschikte doseervormen voor orale toediening zijn vloeistoffen, granulaten, e.d. De voorkeur verdienen echter vaste doseereenheidsvormen, bijvoorbeeld getabletteerde of ingekapselde vormen, in het bijzonder in harde of zachte gelatine ingekapselde vormen. Geschikte orale doseereenheidsvormen kunnen goed ongeveer 5 tot ongeveer 200 mg , beter ongeveer 10 of 20 tot ongeveer 100 mg, bijvoorbeeld 15,20, 25, 50, 75 of 100 mg component (a) , bijvoorbeeld

Ciclosporin , per doseereenheid bevatten.

Preparaten volgens de uitvinding, die een component (c7) omvatten, hebben verder het voordeel, dat zij de basis kunnen bieden voor preparaten met gemodificeerde afgifteeigenschappen, bijvoorbeeld vertraagde afgifte van component (a) of afgifte van component (a) gedurende lange tijd., bijvoorbeeld na orale toediening. Dergelijke prepara ten kunnen als boven beschreven worden verkregen door de opneming van vaste of halfvaste componenten (c7) in passende hoeveelheden. Eventueel kunnen zij worden verkregen door opneming van een extra component (d): een component, die de afgifteeigenschappen van het preparaat met betrekking tot component (a) kan modificeren. Dergelijke componenten (d) zijn bijvoorbeeld polymere excipienten, in het bijzonder verdikkingsmiddelen, bijvoorbeeld polymere of colloidale verdikkingsmiddelen, alsmede stoffen, die zwelbaar zijn in water, bijvoorbeeld in water zwelbare polymeren of colloïden, bijvoorbeeld allerlei stoffen gedefinieerd onder (d1) - (d5) boven.

Als er een component (d) aanwezig is, kan deze goed aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 0,5-30%, liever van ongeveer 1 tot 20%, liefst van ongeveer 1 tot 10%, gebaseerd op het totale gewicht van componenten (a) + (b) + (c7) + (d) .

Componenten (d5) zijn in het bijzonder geïndiceerd voor gebruik in preparaten volgens de uitvinding, die een organosiliciumoxydepolymeer als component (c ) bevatten.

Preparaten volgens de uitvinding, die een com- ponent (c6) of (c7) omvatten, zijn , of zijn bij voorkeur niet waterig of nagenoeg niet waterig, bijvoorbeeld als boven beschreven in verband met preparaten, die andere componenten (c) omvatten.

Preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen, ongeacht de gekozen component (c) [bijvoorbeeld wanneer component (c) één der componenten (c1)-(c7) als boven uiteengezet of een mengsel daarvan omvat] eventuele extra toevoegsels omvat, bijvoorbeeld zoals bekend en gewoonlijk in de techniek gebruikt worden, bijvoorbeeld antioxydanten [bijv. ascorbylpalmitaat, tocoferolen, butylhydroxyanisool (BHA) of butylhydroxytolueen (BHT)], smaakstoffen enz.

De preparaten van de uitvinding kunnen in het bijzonder ook goed één of meer stabilisatoren of buffermid-delen omvatten, in het bijzonder ter voorkoming van hydrolyse van component (b) of afbraak van component (a) tijdens verwerking of opslag. Dergelijke stabilisatoren kunnen zure stabilisatoren omvatten, zoals citroenzuur, azijnzuur, wijnsteenzuur of fumaarzuur, alsmede basische stabilisatoren, zoals kaliumwaterstoffosfaat, glycine, lycine, arginine of tris(hydroxymethyl)aminomethaan.

Dergelijke stabilisatoren of buffermiddelen kunnen passend worden toegevoegd in een hoeveelheid, die voldoende is voor het handhaven van een pH binnen het traject van ongeveer 3 tot ongeveer 8, liever van ongeveer 5 tot 7, bijvoorbeeld tussen 6 en 7. Dergelijke stabilisatoren zijn in het algemeen aanwezig in een hoeveelheid tot 5 gew.%, gebaseerd op het totaal gewicht van het preparaat of tot 10 gew.%, bijvoorbeeld als men citroenzuur of azijnzuur gebruikt. Preparaten volgens de uitvinding, in het bijzonder preparaten, waarin component (a) Ciclosporin is, met een pH binnen de boven aangegeven trajecten, verdienen de voorkeur.

Preparaten volgens de uitvinding kunnen ook goed een polyoxyalkyleenvrije oppervlakteactieve stof bevatten, bijvoorbeeld dioctylsuccinaat, dioctylsulfosuccinaat, di[2- ethylhexy1]succinaat, natriumlaurylsulfaat, of fos-folipiden, bijvoorbeeld lecithine. Als er een oppervlak-teactieve stof als bovengenoemd aanwezig is, kan deze goed aanwezig zijn in een hoeveelheid van 5-50%, liever 10-50-6, bij voorbeeld 10-25%, gebaseerd op het gewicht van component (b).

In geval preparaten van de uitvinding component (a) in vaste oplossing in component (b) bevatten, bijvoorbeeld als component (c) een component (c6) of (c7) als boven uiteengezet is, kan men goed eventuele stabilisatoren, buffers en/of oppervlakteactieve stoffen als bovengenoemd in de vaste oplossingsfase opnemen. Dergelijke stoffen kunnen ook worden opgenomen in component (c) , enz.

Preparaten volgens de uitvinding zijn, weer ongeacht de gekozen component (c) , bij voorkeur vrij, of nagenoeg vrij, van ethanol en bevatten bijvoorbeeld minder dan 5,0%, liever minder dan 2,5%, bijvoorbeeld 0-1,0% ethanol, gebaseerd op het totaalgewicht van het preparaat.

Behalve het bovenstaande geeft de onderhavige uitvinding ook een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat als boven gedefinieerd, waarbij men componenten (a), (b) en (c) als boven gedefinieerd, eventueel samen met een component (d) en/of andere component, bijvoorbeeld stabilisator, buffer of oppervlakteactieve stof als boven omschreven,innig mengt of verwerkt en, indien vereist,het verkregen preparaat omzet in een doseer-eenheidsvorm, bijvoorbeeld een doseereenheidsvorm voor orale toediening, bijvoorbeeld door tablettering, afvulling in gelatinecapsules of andere geschikte werkwijzen.

Als component (c) een oplosmiddel is voor componenten (a) en (b) of een component (c ) , (c ) , (c ) / (c4) of (c5) als boven gedefinieerd omvat, kan men componenten (a), (b) en (c) bij bovengenoemde werkwijze goed samenbrengen door componenten (a) en (b) samen op te lossen in component (c) , bijvoorbeeld onder verwarming op temperaturen tot 50° of 150°C, bij voorkeur niet boven 70 of 75°C . Daarna kan men het aldus verkregen mengsel verder verwerken met componenten (d) , enz., bijvoorbeeld door innige menging volgens in de techniek bekende methoden. Afvulling in harde, of zachte gelatinecapsules kan goed worden uitgevoerd bij verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld tot 50 °C, teneinde het preparaat vloeibaar te houden, bijvoorbeeld in de warmte.

In geval preparaten volgens de uitvinding component (a) in vaste oplossing in component (b) bevatten, bijvoorbeeld preparaten die een component (c6) of (c7) als boven uiteengezet omvatten, kan men bij deze werkwijze goed eerst een vaste oplossing bereiden van (a) en (b), gevolgd door innige menging of verwerking van de verkregen vaste oplossing met de overblijvende componenten (c) en eventueel (d), enz.

Vaste oplossingen, die componenten (a) in (b) bevatten, kunnen volgens in de techniek bekende methoden worden bereid, bijvoorbeeld door verstarring van een smelt, die (a) in oplossing in (b) bevat of verwijdering van het oplosmiddel uit een oplossing van componenten (a) en (b) . Voor de doeleinden van de onderhavige uitvinding verdient laatstgenoemd alternatief in het algemeen de voorkeur.

Geschikte oplosmiddelen voor componenten (a) en (b) zijn lagere alkanolen, bijvoorbeeld ethanol. Stabilisatoren, buffers en/of oppervlakteactieve stoffen kunnen goed in het oplossingsstadium worden opgenomen.

De aldus verkregen vaste oplossing wordt daarna geschikt verwerkt, bijvoorbeeld in fijnverdeelde vorm, met component (c) en eventueel componenten (d) en (e) , enz., bijvoorbeeld door verspreiding in component (c).

Hoewel men ethanol kan gebruiken ter bereiding van de preparaten van de uitvinding, bijvoorbeeld ter bereiding van vaste oplossingen als boven omschreven, wordt deze bij voorkeur verwijderd, bijvoorbeeld door verdamping, alvorens de uiteindelijke doseervorm te voltooien ,teneinde een ethanolvrij of nagenoeg ethanolvrij produkt te verkrijgen als boven uiteengezet.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

Het in de voorbeelden gebruikte produkt saccharosemonolauraat L-1969, is in de handel verkrijgbaar bij Mitsubishi-Kasei Food Corp., Tokio 104, Japan: HLB-waarde = tenminste 12,3, laurylesterrestzuiverheid = tenminste 95% , smpt. = ca. 35 °C, ontleding bij ca. 235 °C, oppervlaktespanning van 0,1 gew.% oplossing in water = ca. 72,0 dyn/cm bij 25°C.

Voorbeelden

Bestanddeel Relatieve hoeveelheid (mg) I. a) Cyclosporine (bijv.Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 312,5 c) 1,2-Propyleenglycol 100,0

Totaal 462,5 II. a) Cyclosporine (bijv.Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 312,5 c) Glycerol 100,0

Totaal 462,5 III. a) Cyclosporine (bijv. Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 312,5 c) PEG 200 100,0

Totaal 462,5 IV. a) Cyclosporine (bijv.Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 312,5 c) PEG 400 100,0

Totaal 462,5 V. a) Cyclosporine (bijv. Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 350,0 c) 1,2-Propyleenglycol 100,0 d) Eudragit E 50,0

Totaal 550,0 VI. a) cyclosporine (bijv. Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 350,0 c) 1,2-Propyleenglycol 100,0 d) Methocel K100 110,0

Totaal 610,0 VII. a) Cyclosporine (bijv.Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 350,0 c) 1,2-propyleenglycol 100,0 d) Aerosil 200 15,0

Totaal 515,0 VIII. a) Cyclosporine (bijv.Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 350,0 C) PEG 400 200,0 d) Eudragit L 2,5

Totaal 602,5 IX. a) Cyclosporine (bijv. Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 312,5 c) Gelucir (bijv. Gelucir 42/12, 44/14

Of 35/10 100,0

Totaal 462,5 X. a) Cyclosporine (bijv.Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 312,5 c) Gelucir 100,0 d) Klucel LF 50,0

Totaal 512,5

Men bereidt het preparaat van voorbeeld I door componenten (a) en (b) onder roeren en verwarmen op een oliebad bij 100°C op te lossen in component (c) . Men bereidt de preparaten van voorbeelden II-X op analoge wijze. In geval van voorbeelden V en VIII lost men component (d) op in het aanvankelijk verkregen mengsel van componenten (a)-(c). In geval van voorbeelden VI, VII en X suspendeert men component (d) in (a)-(c).

Men vult de verkregen preparaten onder verwarming af in harde gelatinecapsules, maat 1 (voorbeelden I-IV en IX) of maat 0 (voorbeelden V-VII en X), onder verkrijging van een ingekapseld eindprodukt, waarbij elke capsule 50 mg cyclosporine (bijv. Ciclosporin) bevat en geschikt is voor toediening ter voorkoming van transplantafstoting of ter behandeling van autoimmune ziekten, bijvoorbeeld door toediening van 1-5 capsules daags.

Voorbeelden

Bestanddeel Relatieve hoeveelheid (mg) XI. a) cyclosporine (bijv. ciclosporin) 100,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 300,0 c) Plasdone XL 350,0 d) Avicel PH 1023 150,0 e) Natriumlaurylsulfaat 25,0

Totaal 925,0 XII. a) Cyclosporine (bijv. Ciclosporin) 50,0 b1) Saccharosemonolauraat L-1695 350,0 b2) Saccharosemonostearaat 50,0 c) Crospovidone 250,0 d) Elceina 150,0 e) Magnesiumstearaat 30,0

Totaal 980,0 XIII. a) Cyclosporine (bijv.Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 160,0 c) Plasdone XL 10 200,0 d1)Pharmacoate 603 25,0 d2)Avicel PH 101 75,0 e) Magnesiumstearaat 20,0

Totaal 605,0

Bovenstaande preparaten XI-XIII kunnen elk goed nog 25 mg (f) wijnsteenzuur en/of 50 mg (g) dioctylsucci-naat bevatten, die beide bij voorkeur een eindgewicht geven voor preparaat XI van 1000 mg, voor preparaat XII van 1055 mg en voor preparaat XIII van 60180 mg.

Preparaten XI-XIII worden als volgt bereid: Men lost componenten (a) en (b) op in absolute ethanol en dampt de ethanol bij 50°C onder verlaagde druk uitputtend af. Men mengt componenten (c)-(e) grondig [onder toevoeging van (f) en (g) indien gebruikt] onder gebruik van bekende mengme-thoden. Men maalt de vaste oplossing,die [(a)+(b)] bevat, fijn tot een fijn poeder en mengt dit gelijkmatig in [(c)— (g) ] en perst de resulterende gelijkmatige massa tot tabletten, die elk 100, 50 of 25 mg (a) bevatten en ge schikt zijn voor toediening van transplantafstoting of bij de behandeling van autoimmune ziekten, bijvoorbeeld door toediening van 1-5 tabletten daags.

Voorbeelden

Bestanddeel Relatieve hoeveelheid (mg) XIV. a) cyclosporine (bijv. Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 312,5 c) Paraffinum perliquidum 397,5

Totaal 760,0 XV. a) Cyclosporine (bijv. Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 312,5 c) Polysiloxanolie DC200 397,5

Totaal 760,0

Men lost componenten (a) en (b) op in absolute ethanol en dampt de ethanol uitputtend af bij 50°C onder verlaagde druk. Men maalt de verkregen vaste oplossing tot een fijn poeder en suspendeert dit gelijkmatig in component (c). Men vult de verkregen vloeibare suspensie af in harde gelatinecapsules, maat 0, ter verkrijging van een ingekapseld eindprodukt, waarvan elke capsule 50 mg cyclosporine (bijv. Ciclosporin) bevat en geschikt is voor toediening ter voorkoming van transplantafstoting of bij de behandeling van autoimmune ziekten, bijvoorbeeld door toediening van 1-5 capsules daags.

Voorbeelden

Bestanddeel Relatieve hoeveelheid (mg) XVI. a) Cyclosporine (bijv.Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 312,5 c) Paraffinum subliquidum 372,5 d) Paraffinum durum 25,0

Totaal 760,0 XVII. a) Cyclosporine (bijv.Ciclosporin) 50,0 b) Saccharosemonolauraat L-1695 312,5 c) Paraffinum perliquidum 397,5 d) Aerosil 10,0

Totaal 770,0

Preparaten 1XVI en XVII worden op analoge wijze bereid als XIV en 1XV boven. In geval van preparaat XVI combineert men (c) en (d) eerst door ze te smelten en innig door elkaar te roeren. Daarna suspendeert men de vaste oplossing, die [(a)+(b)] omvat in [(c)+(d)]. In geval van preparaat XVII suspendeert men (d) samen met [ (a) + (b) ] in (c) .

Men kan equivalente preparaten als die van voorbeelden I-XVII boven bereiden door gebruik van elk ander cyclosporine, bijvoorbeeld [Nva]2-Ciclosporin in plaats van Ciclosporin als component (a), of door gebruik van elke andere vetzuursaccharidemonoester, bijvoorbeeld als boven uiteengezet, bijvoorbeeld raffinosemonolauraat, in plaats van saccharosemonolauraat als component (b) ,telkens in dezelfde of equivalente hoeveelheid of relatieve verhouding.

Het nut van preparaten volgens de uitvinding kan worden aangetoond met dierproeven of klinische proeven, die bijvoorbeeld als volgt worden uitgevoerd:

Onderzoek op biobeschikbaarheid van preparaten volgens de uitvinding bi~i de hond a) Proefpreparaten

Preparaat I (van voorbeeld I)

Preparaat II (van voorbeeld XIV) b) Proefmethode

Men gebruikt groepen van 8 honden (brakken) (mannetjes, ca. 11-13 kg) . De dieren ontvangen geen voeder binnen 18 uur voor toediening van proefpreparaat, maar hebben vrije toegang tot water tot toediening. Men dient de proefpreparaten toe met de keelsonde, gevolgd door 20 ml NaCl 0,9% oplossing. 3 Uur na toediening van proefpreparaat geeft men de dieren vrije toegang tot voeder en water.

Men neemt bloedmonsters van 2 ml ( of 5 ml voor de blanco) uit de vena saphena en verzamelt deze in 5 ml kunststof buizen , die EDTA bevatten, bij -15 min (blanco), 30 min en 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na toediening. Hangende het onderzoek bewaart men de bloedmonsters bij -18°c.

Men analyseert de bloedmonsters met RIA. Men berekent de gebieden onder de geneesmiddelconcentratie in het bloed versus tijdkromme volgens de trapeziumregel. Men voert variatieanalyse uit met betrekking tot GOK (gebied onder kromme), Cmax (maximum concentratie) en Tmax (maximum tijd) .

c) Resultaten

De berekende gemiddelde GOK ( in ng uur /ml 1) en Cmax ( in ng/ml'1) waarden van kenmerkende proefgangen worden getoond in de volgende tabel, samen met berekende variatie in respons tussen proefdieren, die hetzelfde preparaat ontvingen (BV).

Preparaat COK BV (%) Cmax CV% (0-24 uur) I 3058 19,9 583 30,9 II 2894 14,91 544 19,7

Zoals uit bovenstaande tabel blijkt, vertonen preparaten volgens de uitvinding grote biobeschikbaarheid (GOK en Cmax) , gekoppeld aan betrekkelijk geringe variatie in patientrespons, zowel voor GOK als Cmax.

Men kan vergelijkbare voordelige resultaten verkrijgen onder gebruik van andere preparaten volgens de onderhavige voorbeelden I-XVII, in het bijzonder de preparaten van voorbeeld I-X.

Klinische proef

De voordelige eigenschappen van de preparaten van de uitvinding bij orale toediening kunnen ook aangetoond worden met klinische proeven, die bijvoorbeeld als volgt wordt uitgevoerd.

De proefpatienten zijn volwassen vrijwilligers, bijvoorbeeld vakkundig opgeleide mannelijke personen van 30-55 jaar. De proefgroepen kunnen goed 12 patiënten omvatten.

Men gebruikt de volgende inbegrepen/uitgesloten kriteria:

Inbegrepen: normaal scherm ECG, normale bloeddruk en polsslag, lichaamsgewicht = 50-95 kg.

Uitgesloten: klinisch significant hinderlijke medische aandoening, die storend zou kunnen werken op geneesmiddelabsorptie, verspreiding, metabolisme, excretie of veiligheid; symptomen van een significant klinische ziekte in de tweeweekse periode vóór de proef; klinisch relevant abnormale laboratoriumwaarden of elektrocardiogram; behoefte aan medische begeleiding tijdens de gehele loop van het onderzoek ; toediening van enig geneesmiddel, waarvan bekend is,dat het een welgedefinieerde potentiële toxiciteit heeft op een belangrijk orgaansysteem binnen de voorafgaande 3 maanden; toediening van enig proefgeneesmiddel binnen 6 weken vóór toetreding tot de proef, historie van drug- of alkoholmisbruik, verlies van 500 ml of meer bloed gedurende de laatste 3 maanden, schadelijke reactie op geneesmiddelen of overgevoeligheid; historie van allergie, die geneesmiddeltherapie vereist; Hep.-B/HIV-positief.

Vóór en na de proef voert men een volledig lichamelijk onderzoek en ECG uit. Men beoordeelt de volgende parameters binnen een periode van 1 maand vóór en na de proef:

Bloed: - telling rode bloedlichaampjes, hemoglu-bine, hematocrit, erythrocytsedimentatie, telling witte bloedlichaampjes, smeer, telling bloedplaatjes en glucose- vasten,

Serum/plasma - totaal proteïne en elektroforese, cholesterol, triglyceriden, Na+, K+, Fe++, Ca++, G1 , creatinine, ureum, urinezuur, SGOT, SGTP, -GT, alkalische fos-fatase, totaal bilirubine, a-amylase.

Urine- pH, microalbumine, glucose, erythrocyten, ketonlichamen, sediment.

Men bepaalt ook kreatininehelderheid 1 maand vóór intreding in de proef.

Patiënten ontvangen proefpreparaten in willekeurige volgorden.

Preparaten worden oraal toegediend, 1 maal tot een totaaldosis van 150 mg cyclosporine, bijvoorbeeld Ciclosporin en men laat tenminste 14 dagen tussen elke toediening.

De toediening heeft plaats in de ochtend na een nacht vasten van 10 uur, waarbij alleen water toegestaan is. Binnen de 24 uurs periode na toediening zijn slechts koffeinevrije dranken toegestaan. De patiënten mogen niet roken binnen 12 uur na toediening. De patiënten ontvangen 4 uur na toediening een standaardlunch.

Men neemt bloedmonsters ( 2 ml) 1 uur vóór toediening en na toediening na 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 9, 12, 14, 24 , 28 en 32 uur. Ter bepaling van kreatine neemt men 2 ml bloedmonsters onmiddellijk vóór toediening en 12, 24 en 48 uur na toediening. Men vangt monsters voor cyclosporinebepaling op in 2 met EDTA beklede polystyreenbuizen (elk 1 ml) op elk tijdstip, die na zacht roeren worden diepgevroren bij -20°C. Men bepaalt cyclosporine in volledig bloed onder gebruik van RIA met specifieke en/of niet specifieke MAE proef-bepalingsgrens in beide gevallen = ca. 10 ng/ml.

Bij proeven, uitgevoerd volgens bovenstaand voorschrift, bijvoorbeeld onder vergelijking van het preparaat van voorbeeld I in in harde gelatine ingekap-selde vorm met de bestaande Ciclosporin drank (Ciclosporin = 50 mg, Labrafil= 150 mg, ethanol = 50 mg, maisolie= 213 mg, in in zachte gelatine ingekapselde vorm: gehalte eindgewicht = 463 mg/dosis) als standaard worden aanzienlijk toegenomen maten van biobeschikbaarheid voor het preparaat van voorbeeld I geregistreerd in vergelijking met de standaard, als weerspiegeld in zowel GOK (0-32 uur) als Cmax waarden, die werden vastgesteld. Daarnaast vertoont vergelijking van variatie in Ciclosporinconcentratie in volledig bloed ( als bepaald door specifieke monoklone RIA) met de tijd na eenmalige toediening van proefpreparaten met een Ciclosporindosis van 150 mg, een opmerkelijke vermindering in responsvariatie tussen alle patiënten, die preparaat volgens conclusie 1 ontvingen, vergeleken bij die bij alle patiënten, die het standaardpreparaat ontvingen.

Soortgelijke of equivalente resultaten kunnen worden verkregen na orale toediening van andere preparaten van de uitvinding, bijvoorbeeld als hier beschreven in de voorbeelden.

Claims (33)

1. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het omvat: a) een cyclosporine als actief bestanddeel, b) een vetzuursaccharide monoester en c) een verdunningsmiddel of drager, waarbij I) component (c) een oplosmiddel is voor beide componenten (a) en (b) , waarbij componenten (a) en (b) elk onafhankelijk een oplosbaarheid bij kamertemperatuur in component (c) hebben van tenminste 10%, of II) component (c) een oplosmiddel is voor beide componenten (a) en (b) en componenten (a) en (c) in het preparaat aanwezig zijn in een verhouding van 1:0,5 tot 50 gew.delen [(a):(c)], of III) component (c) een oplosmiddel is voor beide componenten (a) en (b) en het preparaat is samengesteld in vaste doseereenheidsvorm, geschikt voor orale toediening,of IV) component (c) een poly-(C2.4alkyleen)-glycol omvat met een gemiddeld molecuulgewicht van ten hoogste 7000 of een viscositeit bij 50°C van ten hoogste 15000 mPa.s, of een c3.5alkyleenpolyolether of ester omvat of V) het preparaat niet , of nagenoeg niet waterig is, of VI) component (c) een vaste polymere drager , een organosiliciumoxydepolymeer of paraffinum per- of sub-liguidum omvat en component (a) in het preparaat aanwezig is in vaste oplossing in (b),

2. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het omvat: a) een cyclosporine als actief bestanddeel, b) een vetzuursaccharidemonoester en c) een verdunningsmiddel, gekozen uit c1) ethanol, c2) C2_4alkyleenglycolen, c3) C3_5 alkyleenpolyolen, c4) poly- (C2_4alkyleen) glycolen en mengsels daarvan, waarbij II) componenten (a) en (c) in het preparaat aanwezig zijn in een verhouding van 1:0,5 tot 50 gew.delen t (a) : (c) ], of III) het preparaat is samengesteld in vaste doseereenheidsvorm, geschikt voor orale toediening, of IV) component (c) een component (c4) omvat met een gemiddeld molecuulgewicht van ten hoogste 7000 of een viscositeit bij 50°C van ten hoogste 15.000 mPa.s, of V) het preparaat niet, of nagenoeg niet, waterig is.

3. Preparaat volgens conclusie 2,met het kenmerk, dat component (c) is gekozen uit: c2) 1,2-propyleenglycol, c3) glycerol en c4) polyethyleenglycolen met een gemiddeld molecuulgewicht van ten hoogste 7000 of een viscositeit bij 50°C van ten hoogste 15.000 mPa.s.

4. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het omvat: a) een cyclosporine als actief bestanddeel, b) een vetzuursaccharidemonoester en c ) 1,2-propyleenglycol, waarbij II) componenten (a) en (c2) in het preparaat aanwezig zijn in een verhouding van 1:0,5 tot 50 gew.delen [(a) :(c’)], of III) het preparaat is samengesteld in vaste doseereenheidsvorm, geschikt voor orale toediening, of V) het preparaat niet, of nagenoeg niet, waterig is.

5. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het omvat: a) een cyclosporine als actief bestanddeel, b) een vetzuursaccharidemonoester en c5) een C3_5alkyleenpolyolether of -ester.

6. Preparaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, , dat component (c5) een overesteringsprodukt van een natuurlijke of gehydrogeneerde plantaardige olie en een polyethyleenglycol omvat.

7. Preparaat volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat component (o5) een overesteringsprodukt van een natuurlijke of gehydrogeneerde plantaardige olie en een polyethyleenglycol met een molecuulgewicht van 500-4000 omvat. Preparaat volgens conclusie 6 of 7, met het kenmerk, dat component (c5) een overesteringsprodukt van een natuurlijke of gehydrogeneerde plantaardige olie, een polyethyleenglycol en glycerol omvat.

9. Preparaat volgens één der conclusies 5-8, met het kenmerk, dat componenten (a) en (c5) daarin aanwezig zijn in een verhouding van 1:0,5 tot 50 gew.delen.

10. Preparaat volgens één der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat componenten (a) en (c) of , in het geval van conclusie 4 , (c2) , of in het geval van conclusies 5-9 , (c5), daarin aanwezig zijn in een verhouding van 1:1 tot 10 gew.delen [ (a) : (c) / (c)2 / (c5) ].

11. Preparaat volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat daarin de verhouding 1:1,5 tot 2,5 gew.delen bedraagt.

12. Preparaat volgens één der conclusies 1-11, met het kenmerk, dat componenten (a) en (b) daarin aanwezig zijn in een verhouding van 1:3 tot 200 gew.delen [(a):(b)].

13. Preparaat volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat daarin de verhouding 1:5 tot 20 gew.delen bedraagt.

14. Preparaat volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat daarin de verhouding 1:6 tot 6,5 gew.delen bedraagt.

15. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het omvat: (a) een cyclosporine als actief bestanddeel in vaste oplossing in (b) een vetzuursaccharidemonoester en (c6) een vaste polymere drager.

16. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat component (c6) een polyvinylpyrrolidon omvat.

17. Preparaat volgens conclusie 15 of 16,met het kenmerk, dat componenten (a) en (b) daarin aanwezig zijn in een verhouding van 1:2 tot 20 gew.delen [(a):(b)].

18. Preparaat volgens conclusie 17,met het kenmerk, dat daarin de verhouding 1:3 tot 8 gew.delen bedraagt.

19. Preparaat volgens één der conclusies 15-18, met het kenmerk, dat component (c6) daarin aanwezig is in een hoeveelheid van tenminste 10 gew.%, gebaseerd op het totale gewicht van het preparaat.

20. Preparaat volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat component (c6) daarin aanwezig is in een hoeveelheid van 15-50 gew.%, gebaseerd op het totale gewicht van het preparaat.

21. Preparaat volgens één der conclusies 15-20, met het kenmerk, dat het bovendien (d) een in water zwel-bare component omvat.

22. Preparaat volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat componenten (d) en (c6) daarin aanwezig zijn in een verhouding van 1:0,5 tot 4 gew.delen [(d):(c6) ] .

23. Preparaat volgens één der conclusies 1-23 in doseereenheidsvorm, met het kenmerk, dat het per doseereen-heid 2-200 mg component (a) bevat.

24. Preparaat volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat het per doseereenheid ongeveer 10 of 20 of ongeveer 100 mg component (a) bevat.

25. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het omvat: a) een cyclosporine als actief bestanddeel, b) een vetzuursaccharidemonoester en c2) 1,2-propyleenglycol, welk preparaat in doseereenheidsvorm verkeert en per doseereenheid ongeveer 20 tot ongeveer 100 mg component (a) bevat , componenten (a) en (b) in het preparaat aanwezig in een verhouding van 1:3 tot 200 gew.delen [ (a): (b) ] en componenten (a) en (c) in het preparaat aanwezig zijn in een verhouding van 1:0,5 tot 50 gew.delen.

26. Preparaat volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat componenten (a) en (b) daarin aanwezig zijn in een verhouding van 1:5 tot 10 gew.delen en componenten (a) en (cj daarin aanwezig zijn in een verhouding van 1:1,5 tot 2,5 gew.delen.

27. Preparaat volgens één der conclusies 1-26, met het kenmerk, dat het in in zachte of harde gelatine ingekapselde, orale doseervorm verkeert.

28. Preparaat volgens één der conclusies 1-27, met het kenmerk, dat het bovendien een stabilisator of buffermiddel omvat.

29. Preparaat volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat het gebufferd is tot een pH van 3-8.

30. Preparaat volgens één der conclusies 1-29, met het kenmerk, dat component (a) Ciclosporin of [Nva]2-Ciclosporin is.

31. Preparaat volgens één der conclusies 1-30, met het kenmerk, dat component (b) een in water oplosbare vetzuursaccharidemonoester omvat.

32. Preparaat volgens conclusie 31,met het kenmerk, dat component (b) een C6_18 vetzuurdi- of tri-saccharidemonoester omvat.

33. Preparaat volgens conclusie 32, met het kenmerk, dat component (b) raffinose of saccharosemonolau-raat omvat.

34. Farmaceutisch preparaat als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. -o-o-o-o-o-o-