SE511398C2 - Komposition innehållande cyklosporin och sackaros- eller raffinosmonolaurat - Google Patents

Description

511 398 2 ciellt i samband med dess applicering till mottagare av organtransplantat, t.ex. hjärt-, lung-, kombinerade hjärt/- lung-, lever-, njur-, pankreas-, benmärgs-, hud- och horn- hinnetransplantat och, speciellt, allogena organtransplantat. 5 På detta område har Ciclosporin fått anmärkningsvärd framgång och rykte.

Samtidigt har man intensivt studerat Ciclosporins an- vändbarhet mot olika autoimmuna sjukdomar och inflammatoriska tillstånd, speciellt inflammatoriska tillstånd med en etio- 10 logi innefattande en autoimmun komponent såsom artrit, (exem- pelvis rheumotoid artrit, arthritis chronica progrediente och arthritis deformans) och reumatiska sjukdomar, och det finns en omfattande litteratur med rapporter och resultat in vitro, på djurmodeller och kliniska försök. Specifika auto- 15 immuna sjukdomar, för vilka Ciclosporinterapin har före- slagits eller tillämpats, inbegriper autoimmuna hematologiska rubbningar, (däribland t.ex. hemolytisk anemi, aplastisk f anemi, ren erytrocyt-anemi och ideopatisk trombocytopeni), Ä systemisk lupus erythematosus, polykondrit, sclerodoma, 20 Wegener's granulamatos, dermatomyosit, kroniskt aktiv hepa- É tit, myasthenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson-syndromet, A idiopatisk sprue, autoimmuna inflammatoriska tarmsjukdomar (inklusive t.ex. ulcerös colit och Chrohn's sjukdom) endokrin oftalmopati, Graves' sjukdom, sarkoidos, multipel skleros, ~n| www 25 primär biliär cirros, juvenil diabetes (diabetes mellitus typ I), uveitis (anterior och posterior), keratokonjunktivitis sicca och vernal keratokonjunktivit, interstitial lungfib- ros, psoriatisk artrit och glomerulo-nefrit (med och utan nefrotiskt syndrom, t.ex. inklusive idiopatiskt nefrotiskt 30 syndrom eller minimalt ändrande nefropati).

Andra områden som undersökts har varit potentiell an- vändbarhet som antiparasitiskt, speciellt anti-protozoiskt medel, varvid föreslagna tänkbara användningar inbegriper be- handling av malaria, koccidiomykos och schistosomiasis, samt 35 på senare tid användning vid cancerterapi, t.ex. som ett medel för att reversera eller upphäva resistens mot andra anti-neoplastika eller cytostatisk terapi. \ x in m Efter den ursprungliga upptäckten av Ciclosporin har- 10 15 20 25 30 35 511 598 3 många olika naturligt förekommande cyklosporiner isolerats och identifierats och många ytterligare icke-naturliga cyk- losporiner har framställts genom total- eller halvsyntes eller genom tillämpning av modifierade odlingstekniker.

Sålunda är klassen cyklosporiner nu mycket omfattande och inbegriper exempelvis de naturligt förekommande cyklospori- nerna A till Z [jfr. Traber et al. 1, Helv. Chim. Acta. QQ, 1247-1255 (1977); Traber et al. 2, Helv. Chim. Acta. 65 nr 162, 1655-1667 (l982); Kobel et al., Europ. J. Applied Micro- biology and Biotechnology 14, 273-240 (l982); och von Wart- burg et al., Progress in Allergy/ åå, 28-45 (l986)], liksom olika icke-naturliga cyklosporinderivat och artificiella elleri syntetiska cyklosporiner, däribland de s.k. dihydro- cyklosporinerna [i vilka delen -x-y- i -MeBmt-gruppen (formel B ovan) är mättad så att -x-y- = -CH2-CH2-]; derivatiserade cyklosporiner (t.ex. sådana i vilka en ytterligare substitu- ent har införts vid a-kolatomen i sarkosylgruppen i 3-ställ- ningen i cyklosporinmo1eky1en); cyklosporiner i vilka -MeBmt- gruppen föreligger i isomer form (t.ex. i vilken konfigura- tionen över ställningarna 6' och 7' i -MeBmt-gruppen är cis istället för trans); och cyklosporiner i vilka olika amino- syror införlivats i specifika ställningar i peptidsekvensen, t.ex. med användning av den totalsyntesmetod för produktion av' cyklosporiner, som utvecklats av R. Wenger - se t.ex.

Traber' 1, Traber 2 och Kobel loc. cit.; US-A- 4.108.985, 4.210.581 och 4.220.641; europeiska patentpublikationerna 0034567, 0056782 och 0296122; internationella patentpublika- tionen WO 86/O2080; Wenger 1, Transp. Proc. 15, Suppl. 1:223O (1983); Wenger 2, Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985); och Wenger 3, Progress in the Chemistry of Organic Natural Pro- ducts 50, 123 (1986).

Sålunda innefattar klassen cyklosporiner nu exempelvis [Thr]2-, [val]2-, [Nvafi- øch (Nvafl-[Nvafi-cicløsporin (även kända som cyklosporin C, D, G resp. M), [3'-O-acyl-MeBmt]1- Ciclosporin (även känd som cyklosporin A-acetat), [dihydro- MeBmt]1-[Val]2-Ciclosporin (även känd som dihydrocyklosporin D), [3'-desoki-3'-oxo-MeBmt]1-[Val]2- och -[Nva]2-Ciclospo- rin, [(D)fluormetyl-Sar]3-Ciclosporin, [(D)Ser]8-Ciclosporin, .zkàm Hj r Hvrw -~ 10 15 20 25 30 35 511598 4 [MeIle]11-Ciclosporin, [(D)MeVal]ll-Ciclosporin (även känd som cyklosporin H), [MeAla]6-Ciclosporin, [(D)Pro]3-Ciclospo- rin osv.

[Enligt den nu konventionella nomenklaturen för icyk- losporiner definieras dessa med hänvisning till strukturen för Ciclosporin (dvs. cyklosporin A). Detta görs genom att man först anger de förekommande aminosyragrupper, som avviker från de som finns i Ciclosporin (t.ex. "[(D)Pro]3" för att beteckna att cyklosporinet ifråga har en -(D)Pro- istället för en -Sar-grupp i 3-ställning) och sedan använder uttrycket "Ciclosporin" för att karaktärisera återstående grupper som är identiskt lika med de som finns i Ciclosporin. Enskilda grupper numreras med början från resten -MeBmt- eller -dihyd- roMeBmt- eller dess ekvivalent i l-ställning.] Ett stort antal av dessa ytterligare cyklosporiner har jämförbar farmaceutisk användbarhet som Ciclosporin eller mera specifik användbarhet, exempelvis speciellt aktivitet för att reversera tumörresistens mot cytostatisk terapi, och litteraturen översvämmas av förslag till användning som terapeutiska medel.

Trots det mycket viktiga framsteg, som Ciclosporinet innebar, speciellt inom områdena organtransplantation och terapi av autoimmuna sjukdomar, har man stött på svårigheter beträffande mera effektiva och bekväma administreringsvägar och -metoder och oönskade biverkningar har rapporterats, speciellt nefrotoxiska reaktioner, vilket inneburit ett uppenbart allvarligt hinder mot utvidgad användning eller applikation. Karaktäristiskt för cyklosporiner är att de är mycket hydrofoba. Föreslagna flytande beredningar, t.ex. för oral administrering av cyklosporiner, har hittills huvudsak- ligen baserats på användning av etanol och oljor eller lik- nande excipienter som bärare. I den kommersiellt tillgängliga Ciclosporindrinklösningen används sålunda etanol och olivolja som bärare tillsammans med labrafil som ytaktivt medel - se t.ex. US-A-4.388.307. Användningen av drinklösningen och liknande kompositioner som föreslagits på teknikområdet åtföljs dock av flera olika svårigheter.

För det första kan nödvändigheten att använda oljor 10 15 20 25 30 35 511 398 5 eller oljebaserade bärare ge beredningarna en oangenäm smak eller på annat sätt minska smakligheten, speciellt i samband med långtidsterapi. Dessa effekter kan maskeras genom bered- ning i form av gelatinkapslar. För att hålla cyklosporinet i lösning krävs dock en hög etanolhalt. Åvdunstning av etano- len, t.ex. från kapslar eller från andra former, t.ex. när de öppnas, leder till att det utvecklas ett cyklosporinprecipi- tat. När sådana kompositioner ges formen av t.ex. mjukgela- tinkapslar, leder denna svårighet till att det blir nödvän- digt att förpacka den inkapslade produkten i ett lufttätt fack, exempelvis en lufttät blister- eller aluminiumfolie- blisterförpackning. Detta leder i sin tur till att produkten blir både skrymmande och dyrare att producera. Lagringsegen- skaperna hos ovannämnda beredningar är långt ifrån ideala.

De biotillgänglighetsnivåer, som uppnås med användning av existerande orala cyklosporindoseringssystem är också låga och varierar kraftigt mellan individer, enskilda patienttyper och till och med för enskilda individer vid olika tidpunkter under terapitiden. Litteraturrapporter visar sålunda att för närvarande tillgänglig terapi, som utnyttjar den kommersiellt tillgängliga Ciclosporindrinklösningen, ger ett medelvärde på den absoluta biotillgängligheten av endast ca 30%, med mar- kant variation mellan enskilda grupper, t.ex. mellan. mot- tagare av levertransplantat (relativt låg biotillgänglighet) och benmärgstransplantat (relativt hög biotillgänglighet).

Rapporterade variationer i biotillgängligheten mellan olika patienter har varierat från allt mellan en eller ett par procent för vissa patienter till så mycket som 90% eller mer för andra. Som redan noterats kan man ofta observera en markant ändring av biotillgängligheten hos samma individer med tiden.

För att man skall uppnå en effektiv' immunosuppressiv terapi måste man hålla cyklosporinnivåerna i blod eller blodserum inom ett specifikt intervall. Det erforderliga intervallet kan i sin tur variera beroende på det speciellt behandlade tillståndet, t.ex. om terapin är till för att förhindra transplantatavstötning eller för att kontrollera en autoimmun sjukdom, eller om cyklosporinterapin samtidigt 511 398 10 15 20 25 30 35 6 kombineras med någon alternativ immunosuppressiv terapi eller ej. På grund av de stora variationerna i biotillgänglighets- nivåerna, som uppnås med konventionella doseringsformer, kommer också de erforderliga dagsdoserna för att uppnå erfor- derliga blodserumnivåer att variera avsevärt från individ till individ och till och med för en och samma individ. Av denna anledning är det nödvändigt att övervaka blod/blod- serum-nivåerna hos patienter som får cyklosporinterapi regel- bundet och med täta intervall. Övervakningen av blod/blod- serum-nivåerna, vilken i allmänhet utförs medelst RIA eller tekniker baserade på ekvivalent immunoassayteknik, t.ex. användning av monoklonala antikroppar, måste utföras regel- bundet. Detta blir oundvikligen tidsödande och obekvämt och ökar de totala terapikostnaderna väsentligt.

Förutom alla dessa mycket uppenbara praktiska svårig- heter ingår förekomsten av oönskade biverkningar, som obser- veras vid användning av tillgängliga orala doseringsformer och som antytts ovan.

På teknikområdet har framkommit olika förslag att be- mästra dessa problem, däribland både fasta och flytande orala doseringsformer. Sålunda föreslår japanska patentansökan nr. 71682/1985 (Takada et al.) applicering av medel för att öka den lymfatiska avgivningen av cyklosporiner, speciellt genom administrering tillsammans med ytaktiva medel. I en allmän uppräkning av ytaktiva medel som kan användas ingår sackaros (sukros) fettsyraestrar såsom sackarosoleat, -palmitat eller -stearat liksom andra fettsyraestrar, speciellt sorbitanfett- syraestrar såsom sorbitanoleat, -palmitat eller -stearat. Även om användning av både mono- och poly-estrar anges före- slås generellt företräde för mono- eller di-estrar. Andra listade ytaktiva medel inbegriper polyoxietylerade hydrerade vegetabiliska oljor såsom de produkter, som är kända och är kommersiellt tillgängliga under varunamnen Cremophore RH och Nikkol HCO 60, och dessa anges klart vara föredragna, t.ex. framför de angivna ytaktiva medlen av sackarosestertyp.

Exempel 3 i nämnda japanska ansökan beskriver framställ- ning av en vattenhaltig beredning innefattande en sackaros-_ fettsyraester, identifierad som Fl60, som komponenten yt- 10 15 20 25 30 35 511 598 7 aktivt medel. Beredningen innefattar 3,5 mg Ciclosporin och 2 mg sackarosester i l ml H20. För att åstadkomma dispersion av Ciclosporinen krävs sonikering i 5 minuter vid 100W. Den erhållna beredningen, beskriven som "en transparent lösning", används direkt i djurmodeller för att undersöka relativ lymfatisk resorption. Med hänsyn till den mycket låga löslig- heten av Ciclosporin i H20 och den lilla mängden använt ytaktivt medel är det uppenbart att den påstådda lösningen är en artefakt av sonikeringsproceduren. Inte bara är den upp- nådda Ciclosporin-koncentrationen olämpligt låg för t.ex. en oral doseringsform, utan beredningen är till sin natur insta- bil och därför i praktiken utesluten som praktisk eller kommersiell galenisk form av något slag. Det är väsentligen ett experimentellt system, som möjliggör laboratorieundersök- ning och intet mer. Det finns inget förslag om att använda ytaktiva medel i. något annat sammanhang än j. samband med lymfatisk avgivning.

Japanska patentansökan nr. 193129/1987 (publikationsnr. 038029/1989), även här Takada et al., beskriver pulverbered- ningar innefattande en ciclosporin dispergerad i en fast bärarfas som inte är ytaktivt medel, t.ex. innehållande sackaros, sorbitol, bärnstenssyra, karbamid, cellulosaacetat- ftalat, metakrylsyra/metylmetakrylat eller hydroxipropyl- metylcellulosaftalat, tillsammans med mindre mängder av ett ytaktivt medel. Åter tillsätts det ytaktiva medlet i syftet att öka den lymfatiska avgivningen och ansökningen är, i detta avseende, klart inriktad på att tillhandahålla ett avsett praktiskt medel för att tillämpa lärorna enligt ovan- nämnda japanska ansökan nr. 71682/1985. I detta fall finns ingen hänvisning till sackarosestrar som möjliga ytaktiva komponenter. Hänvisningen till sorbitanestrar bland en upp- räkning av möjliga ytaktiva komponenter har bibehållits.

Produkter av typen Nikkol HCO 60 anges åter vara föredragna som ytaktiva medel och Nikkol HCO 60 är det enda ytaktiva medel, som används i exemplen. Det finns ingen indikation på att den påstådda ökningen av lymfatisk avgivning ger några praktiska fördelar eller övervinner några av de svårigheter vid cyklosporinterapi, som hittills framkommit på teknik- 1 i| 10 15 20 25 30 35 511 398 8 området, t.ex. såsom diskuterats ovan.

Genom föreliggande uppfinning tillhandahålles nya gale- niska beredningar av cyklosporin innefattande fettsyrasacka- ridmonoestrar som primära bärarkomponenter, vilka undanröjer eller väsentligt minskar svårigheterna vid cyklosporinterapi, t.ex. Ciclosporinterapi, som man hittills stött på. Det har speciellt befunnits, att kompositionerna enligt uppfinningen medger beredning av fasta, halvfasta och flytande komposi- tioner, som innehåller en cyklosporin i tillräckligt hög koncentration för att medge t.ex. bekväm oral administrering samtidigt som man uppnår förbättrad effektivitet, t.ex. vad gäller biotillgänglighetsegenskaper.

Mera speciellt har det befunnits att kompositioner enligt föreliggande uppfinning gör det möjligt att uppnå effektiv cyklosporindosering med samtidig ökning av resorp- tions/biotillgänglighets-nivåerna, liksom mindre variationer av de uppnådda resorptions/biotillgänglighets-nivåerna såväl för enskilda patienter som får cyklosporinterapi som mellan individer. Genom att tillämpa läran enligt föreliggande uppfinning kan man uppnå doseringsformer av cyklosporin, som ger mindre variation i de uppnådda blod/blodserum-nivåerna av cyklosporin mellan doseringar för enskilda patienter liksom mellan individer/enskilda patientgrupper. Uppfinningen gör det sålunda möjligt att minska de cyklosporindoseringsnivåer, som krävs för att uppnå effektiv terapi. Dessutom medger den snävare standardisering och optimering av pågående dagsdos- behoven för enskilda patienter på cyklosporinterapi, liksom för grupper av patienter som undergår jämförbar terapi.

Genom snävare standardisering av doseringsgraden och blod/blodserum-nivåsvaret för enskilda patienter, liksom doseringen och svarsparametrarna för patientgrupper, kan kraven på övervakning minskas och terapikostnaden därigenom kraftigt reduceras.

Genom minskningen av den erforderliga cyklosporindose- ringen/standardiseringen av uppnådda biotillgänglighetsegen- skaper erbjuder föreliggande uppfinning också ett medel för att minska förekomsten av oönskade biverkningar, speciellt nefrotoxiska reaktioner, hos patienter som undergår cyklospo- 10 15 20 25 30 35 511 398 rinterapi.

Dessutom möjliggör föreliggande uppfinning framställning av kompositioner, som inte är alkanolbaserade, t.ex. som kan vara fria eller i huvudsak fria från etanol. Sådana komposi- tioner undviker de ovan diskuterade svårigheterna med stabi- litet och därmed förknippade bearbetningssvårigheter, vilka är inherenta i kända alkanoliska kompositioner. Uppfinningen tillhandahåller sålunda bl.a. kompositioner, som är bättre avpassade för t.ex. beredning i kapselform, exempelvis som hårda eller mjuka gelatinkapslar, och/eller som eliminerar eller väsentligt minskar förpackningssvårigheterna exempelvis såsom tidigare diskuterats för t.ex. mjukgelatinkapslade former.

Mera speciellt tillhandahåller föreliggande uppfinning: En farmaceutisk komposition som innefattar a) en cyklosporin som aktiv ingrediens, b) en fettsyrasackarid-monoester och c) ett spädningsmedel eller en bärare, varvid i) komponent (c) är ett lösningsmedel med avseende på båda komponenterna (a) och (b), varvid komponenterna (a) och (b) vardera oberoende har en löslighet i komponent (c) på minst 10% vid rumstemperatur; eller ii) komponent (c) är ett lösningsmedel med avseende på båda komponenterna (a) och (b), och komponenterna (a) och (c) ingår i. nämnda komposition i. ett förhållande av 1:05 till 50 viktdelar [(a):(c)]; eller iii) komponent (c) är ett lösningsmedel med avseende på båda komponenterna (a) och (b) och 'nämnda komposition är beredd i fast enhetsdosform lämpad för oral administre- ring; eller iv) komponent (c) innefattar en poly-(C2_4alkylen)glykol som har en medelmolekylvikt av högst 7.000 eller en viskosi- tet vid 50°C av högst 15.000 mPa~s. eller innefattar en C3_5alkylenpolyoleter eller -ester; eller v) nämnda komposition är vattenfri eller väsentligen vat- tenfri; eller vi) komponent (c) innefattar en fast polymerbärare, en nu x m M H| ml) x w MMH 511 398 10 15 20 25 30 35 10 organisk silikonpolymer eller paraffinum per- eller sub-liquidium samt komponent (a) ingår i nämnda komposi- tion i fast lösning i (b).

De ovan definierade kompositionerna är nya och särskilt fördelaktiga varianter av dem som generiskt patentsöks i franska patentansökan nr. 88 11953 och motsvarande ansök- ningar i andra länder världen över, inklusive US-patent- ansökan O7/243 577, DOS 38 304945, JP-ansökan nr. 231 396/88 och UK-ansökan nr. 88 2l443.9 (första publicering i Frankrike 1989-03-17 under nr. 2 620 336).

Definitionerna (i) till (vi) ovan skall förstås så att de inte utesluter varandra. Kompositionerna enligt uppfin- ningen omfattar sålunda kompositioner enligt definitionerna, vilka uppfyller en eller flera av de angivna begränsningarna (i) till (vi). Föredragna kompositioner enligt uppfinningen är sålunda exempelvis sådana att de uppfyller två eller flera av (i) till (v).

Som uttrycket "farmaceutisk komposition" används här och i. de bifogade patentkraven avser det kompositioner, i vilka de enskilda komponenterna eller ingredienserna själva är farmaceutiskt godtagbara, t.ex. när oral administrering förutses är godtagbara för oral användning eller när topisk administrering förutses är topiskt godtagbara.

Den föredragna cyklosporinen som komponent (a) är Ciclo- sporin. En ytterligare föredragen komponent (a) är [Nva]2- Ciclosporin, även känd som cyklosporin G.

Föredragna. komponenter (b) för användning i komposi- tionerna enligt uppfinningen är vattenlösliga fettsyrasac- t.ex. fettsyramonoestrar av sackarider som karidmonoestrar, har en löslighet i vatten på minst 3,3% vid rumstemperatur, dvs. som är lösliga i vatten vid rumstemperatur i en mängd av minst l g monoester per 30 ml vatten.

Fettsyradelen .i komponenterna (b) kan omfatta mättade eller omättade fettsyror eller blandningar därav. Speciellt lämpliga komponenter (c) är C6_18-fettsyrasackaridmonoestrar, särskilt vattenlösliga C6_18-fettsyrasackaridmonoestrar.

Speciellt lämpliga komponenter (c) är kapronsyra (C5)-, kap- rylsyra (C8)-, kaprinsyra (C10)-, laurinsyra (C12)-, myris- lO 15 20 25 30 35 511398 ll tinsyra (C14)-, palmitinsyra (C15)-, oleinsyra (C18)-, ricin- oleinsyra (C18)- och 12-hydroxistearinsyra (C18)-sackarid- monoestrar, särskilt laurinsyrasackaridmonoestrar.

Sackariddelen i komponent (b) kan omfatta varje lämplig sockerrest, t.ex. mono-, di- eller trisackaridrest. Sackarid- delen omfattar lämpligen en di- eller trisackaridrest. Före- dragna komponenter (b) innefattar C5_14-fettsyra-disackarid- monoestrar och C8_18-fettsyra-trisackaridmonoestrar_ Speciellt lämpliga sackariddelar är sackaros- och raffi- nosrester. Särskilt lämpliga komponenter (b) är sålunda: sackarosmonokaproat, sackarosmonolaurat, sackarosmono- myristat, sackarosmonooleat, sackarosmonoricinoleat, raffi- nosmonokaproat, raffinosmonolaurat, raffinosmonomyristat, raffinosmonopalmitat och raffinosmonooleat. Mest föredragna komponenter (b) är raffinosmonolaurat och, särskilt, sacka- rosmonolaurat.

Komponenterna (b) har lämpligen en hydrofil-lipofil balans (HLB) på minst 10.

Komponenterna (b) har lämpligen en esterrestrenhet på minst 80%, mera föredraget minst 90%, mest föredraget minst 95%. Komponenterna (b) har lämpligen en smältpunkt från ca 15 till ca 60°C, mera föredraget från ca 25 till ca 50°C.

Genom definitionerna (ii) och (iii) enligt ovan tilläm- pade på kompositionerna enligt uppfinningen är komponenterna (c) definierade som material, i vilka båda komponterna (a) och (b) uppvisar betydande löslighet vid rumstemperatur, t.ex. vid temperaturer av ca 20°C. Föredragna komponenter (c) är material i vilka (a) och (b) oberoende har en löslighet av minst 10% [såsom krävs genom definition (i)], företrädesvis minst 25%, mest föredraget minst 50% (t.ex. där komponenterna (a) eller (b) oberoende har en löslighet av storleksordningen minst 100 mg, företrädesvis 250 mg, mest föredraget minst 500 mg/ml) vid rumstemperatur. Speciellt föredragna är material, vari komponent (a) har en löslighet av minst 10%, företrädes- vis minst 25%, mest föredraget minst 50% och/eller vari komponent (b) har en löslighet av minst 100%, mera föredraget minst 200%, mest föredraget minst 300% (t.ex. vari komponent (b) har en löslighet av storleksordningen minst 1.000, mera L N lm 511 398 10 15 20 25 30 35 12 föredraget 2.000, mest föredraget minst 3.000 mg/ml).

Komponenter (c) som är lämpliga att använda i komposi- tionerna enligt uppfinningen inbegriper: cl) etanol; c2) C2_4alkylenglykoler; C3) C3_5alkylenpolyoler; c4) poly(C2_4alkylen)glykoler; och c5) C3_5alkylen-polyoletrar eller -estrar, liksom godtyckliga blandningar därav.

I enlighet med de allmänna syftena med uppfinningen är det dock i allmänhet mindre föredraget att använda etanol, ensam eller i blandning med någon annan komponent (c).

När komponent (c) omfattar en C2_4alkylenglykol (cz), är denna företrädesvis en propylenglykol, mest föredraget 1,2- propylenglykol. När komponent (c) omfattar en C3_5alkylen- polyol (c3) är denna företrädesvis en C3_5alkylentriol, mest föredraget glycerol.

När komponent (c) omfattar en poly-(C2_4alkylen)glykol (C4) är denna lämpligen en polyetylenglykol. För användning i kompositionerna enligt uppfinningen har dessa komponenter företrädesvis en medelmolekylvikt som inte är större än ca 7.000 [jfr. definition (iv)], t.ex. upp till 6.600, mera föredraget inte större än ca 2.000, t.ex. upp till 1.600, mest föredraget inte större än ca 500. Sådana komponenter har föredträdesvis en viskositet av högst ca 15.000 mPa°s., mera föredraget högst ca 1.000 mPa-s., mest föredraget högst ca 200 mPa's., vid 50°C eller, lämpligare, vid rumstemperatur [jfr. definition (iv)]. Lämpliga polyetylenglykoler för användning som komponenter (c) är t.ex. de sonx beskrivs i Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe, andra reviderade och utvid- gade utgåvan, [1981] Vol. 2, sid 726 till 731, speciellt produkterna PEG (polyetylenglykol) 200, 300, 400 och 600, liksom PEG 1.000, 2.000, 4.000 eller 6.000, men speciellt 200, 300 och 400, t.ex. som uppfyller följande approximativa fysikaliska egenskaper: 10 15 20 25 30 35 40 511 398 13 PEG 200 PEG 300 PEG 400 PEG 600 molvikt ca 190-210 ca 285-215 ca 380-420 ca 570-630 visko- sitet mPa's. ca 46-53 ca 66-74 ca 85-95 ca 130-150 frys- ca -16 till ca -3 till ca 15 till punkt ca -so°c -12°c 8°c 25°c 25 n ca 1,459 ca 1,463 ca 1,465 ca 1,467 D När komponent (c) omfattar en C3_5alkylenpolyoleter eller -ester (c5) är denna lämpligen en C3_5alkylentriol-, speciellt -glycerol, -eter eller -ester. Lämpliga komponenter (c5) inbegriper blandade etrar eller estrar, dvs. komponenter som innefattar andra eter- eller esteringredienser, t.ex. transförestringsprodukter av C3_5alkylentriolestrar med andra mono-, di- eller polyoler.

Särskilt lämpliga komponenter (c5) är blandade C3_5alky- lentriol/poly-(C2_4alkylen)glykol-fettsyraestrar, blandade glycerol/polyetylen- eller polypropylen-glykolfett- syraestrar.

Speciellt lämpliga komponenter (c5) för användning i enlighet med föreliggande uppfinning inbegriper sådana pro- speciellt dukter, som kan fås genom transförestring av glycerider, t.ex. triglycerider, med poly-(C2_4a1kylen)glykoler, t.ex. polyetylenglykoler och, eventuellt, glycerol. Sådana trans- förestringsprodukter erhålls i allmänhet genom alkoholys av glycerider, t.ex. triglycerider, i närvaro av en poly-(C2_4- alkylen)glykol, t.ex. polyetylenglykol och, eventuellt, glycerol (dvs. att utföra transförestring från glyceriden till polyalkylenglykol/glycerol-komponenten, dvs. via poly- alkylenglykolys/glycerolys). I allmänhet utförs en sådan reaktion genom reaktion mellan de angivna komponenterna (glycerid, polyalkylenglykol och, eventuellt, glycerol) vid förhöjd temperatur under en inert atmosfär med kontinuerlig omrörning. 511 398 l0 15 20 25 30 35 14 Föredragna glycerider är fettsyratriglycerider, t.ex.

(Cl0_22-fettsyra)-triglycerider, inklusive naturliga och hydrerade oljor, speciellt vegetabiliska oljor. Lämpliga vegetabiliska oljor inbegriper exempelvis oliv-, mandel-, jordnöts-, kokos-, palm-, sojabön- och vetegroddoljor, och, speciellt, naturliga eller hydrerade oljor som är rika på (C12_l6-fettsyra)-esterrester.

Föredragna polyalkylenglykolmaterial är polyetylenglyko- ler, speciellt polyetylenglykoler som har en molekylvikt från ca 500 till ca 4.000, t.ex. från ca 1.000 till ca 2.000.

Lämpliga komponenter (c5) omfattar sålunda blandningar av C3_5alkylentriolestrar, t.ex. mono-, di- och triestrar i varierande relativ nëngd, och poly-(C2_5alkylen)glykolmono- och diestrar, tillsammans med mindre mängder fri C3_5alkylen- triol och fri poly-(C2_5alkylen)glykol. Som angivits ovan är den föredragna alkylentrioldelen glycerol; föredragna poly- alkylenglykoldelar är speciellt med en molekylvikt från ca 500 till ca 4.000; och föredragna fett- speciellt mättade polyetylenglycyl, syradelar är Cl0_22-fettsyraesterrester, Cl0_22-fettsyraesterrester.

Särskilt lämpliga komponenter (c5) kan sålunda alter- nativt definieras som: transförestringsprodukter av en natur- lig eller hydrerad vegetabilisk olja och en polyetylenglykol samt, eventuellt, glycerol; eller kompositioner innefattande eller bestående am/ glycerylmono-, di- och tri-C10_22-fett- syraestrar och polyetylenglykolmono- och di-C1O_22-fettsyra- estrar (eventuellt tillsammans med exempelvis mindre mängder fri glycerol och fri polyetylenglykol).

Föredragna vegetabiliska oljor, polyetylenglykoler eller polyetylenglykoldelar och fettsyradelar j. relation till de ovanstående definitionerna är såsom tidigare angivits. Spe- ciellt lämpliga komponenter (c5) enligt beskrivningen ovan för användning i föreliggande uppfinning är de som är kända och kommersiellt tillgängliga under varunamnet Gelucir, speciellt produkterna i) Gelucir 33/01, som har smp. = ca 33-38°C och ett förtvålningstal = ca 240/260; 10 15 20 25 30 35 511 398 15 ii) Gelucir 35/10, smp. = ca 29-34°C, förtvålningstal = ca 120-140; iii) Gelucir 37/02, smp. = ca 34-40°C, förtvàlningstal = ca 200-220; iv) Gelucir 42/12, smp. = ca 41-46°C, förtvålningstal = ca 95-115; v) Gelucir 44/14, smp. = ca 42-46°C, förtvålningstal = ca 75-95; vi) Gelucir 46/07, smp. = ca 47-52°C, förtvålningstal = ca 125-145; vii) Gelucir 48/09, smp. = ca 47-52°C, förtvålningstal = ca 105-125; viii) Gelucir 50/02, smp. = ca 48-52°C, förtvålningstal = ca 180-200; ix) Gelucir 50/13, smp. = ca 46-41°C, förtvålningstal = ca 65-85; x) Gelucir 53/10, smp. = ca 48-53°C, förtvålningstal = Ca 95-115; xi) Gelucir 62/05, smp. = ca 60-65OC, förtvålningstal = ca 70-90; Produkterna (i) till (x) ovan har alla ett syratal = <2.

Produkten (xi) har ett syratal = <5. Produkterna (ii), (iii) Och (vi) till (x) ovan har alla ett jodtal = <3. Produkten (i) har ett jodtal = S8. Produkterna (iv) och (v) har ett jodtal = <5. Produkten (xi) har ett jodtal = <10. Komponen- ter (c5) som har ett jodtal = <1 är i allmänhet föredragna.

Som man inser kan också blandningar av komponenter (c5) enligt vad scmx definierats även användas i kompositionerna enligt uppfinningen.

När man använder en komponent (c) enligt vad som ovan speciellt beskrivits (dvs. en komponent som uppfyller någon av definitionerna (i) till (iv) ovan eller någon komponent enligt definitionerna under (cl) till (c5)], kommer komposi- tionerna enligt uppfinningen i allmänhet att omfatta kom- ponent (a) i ett bärarmedium innefattande komponenter (b) och (c). Var och en av komponenterna (a) och (b) kommer i allmän- het att föreligga i. kompositionerna enligt uppfinningen i dispersion eller lösning, t.ex. molekylär eller miscellär ........ '“_........... ... _ _ i 511 398 10 15 20 25 30 35 16 dispersion eller lösning (inklusive fast lösning när detta är tillämpligt). Sålunda kommer komponent (a) i allmänhet att föreligga i dispersion eller lösning i båda komponenterna (b) och (c) och komponenter (b) kommer i sin tur att föreligga i lösning i (c). Komponent (b) kommer i allmänhet att i kom- positionerna enligt uppfinningen verka som bärare eller solubiliserare (antingen före och/eller efter administrering) för komponent (a), och komponent (c) kommer att verka som bärare eller fluidiserare. (Föreliggande uppfinning skall givetvis inte uppfattas som på något sätt begränsad till något speciellt funktionellt förhållande mellan komponenterna (a), (b) och (c) om inte annat anges.) När en komponent (c) enligt ovan används är det vidare föredraget att kompositionerna enligt uppfinningen bereds i fast enhetsdosform lämpad för oral administrering, exempelvis presenterad i hård- eller mjukgelatinkapselform lämplig för oral administrering [jfr. definition (iii)]. Som kommer att beskrivas mera detaljerat nedan omfattar sådana enhetsdos- former lämpligen exempelvis från 2 till 200 mg av komponent (a) per enhetsdos.

När en komponent (c) enligt ovan används ingår komponen- terna (a) och (c) företrädesvis i kompositionerna enligt uppfinningen i ett förhållande från 1:O,5 till 50 viktdelar [(a):(c)] [jfr. definition (ii)]. Komponenterna (a) och (b) ingår lämpligen i ett förhållande från 1:3 till 200 viktdelar [(a)=(b)]- När en komponent (c) enligt ovan används är det vidare föredraget att kompositionerna enligt uppfinningen är vat- tenfria eller i huvudsak vattenfria [jfr. definition (v)], t.ex. har en vattenhalt mindre än 20%, mera föredraget mindre än 10%, än mer föredraget mindre än 5%, 2% eller 1%, räknat på kompositionens totalvikt.

I enlighet med det föregående erbjuder föreliggande uppfinning även, i en serie speciella utföringsformer: - En farmaceutisk komposition innefattande en komponent (a) och en komponent (b) enligt definitionen ovan och ett spädningsmedel valt bland godtyckliga av komponen- _ terna (cl) till (c4) enligt definitionen ovan, eller l0 15 20 25 30 35 511 398 17 någon blandning därav, och som uppfyller godtyckliga av definitionerna (ii) till (v) ovan; - En farmaceutisk komposition innefattande en komponent (a), (b) och (c2) enligt definitionen ovan och förenlig med definitionerna (ii), (iii) eller (V) ovan; och - En farmaceutisk komposition innefattande en komponent (a), (b) och (C5) enligt definitionen ovan.

När en komponent (c) enligt ovanstående speciella be- skrivning [dvs. en komponent som är förenlig med någon av definitionerna (i) till (iv) eller någon av komponenterna (cl) till (c5)] används i nämnda kompositioner enligt uppfin- ningen ingår komponenterna (a) och (c) lämpligen i nämnda kompositioner i ett förhållande av ca l:O,5 till 50 vikt- delar. Mera lämpligt är att komponenterna (a) och (c) ingår i ett förhållande av ca 1:1 till 10, mera föredraget 1:1 till 5, mest föredraget ca l:1,5 till 2,5, t.ex. ca 1:l,6 eller 1:2 viktdelar [(a):(c)]. Komponenterna (a) och (b) ingår lämpligen i nämnda kompositioner i ett förhållande av ca 1:3 till 200, företrädesvis ca 1:3 till 100, mera föredraget ca 1:3 till 50 viktdelar. Mera lämpligt är att komponenterna (a) och (b) ingår i ett förhållande av ca 1:5 till 20, företrä- desvis ca 1:5 till 10, mest föredraget ca l:6,0 till 6,5, t.ex. ca 1:6,25 viktdelar [(a):(b)].

När kompositionerna enligt uppfinningen innefattar sackarosmonolaurat som komponent (b) och 1,2-propylenglykol som komponent (c) ingår komponenterna (a) och (b) företrädes- vis i ett förhållande från ca 1:6 till 7 viktdelar [(a):(b)] och komponenterna (a) och (c) ingår företrädesvis i ett förhållande från ca l:1,5 till 2,5, t.ex. ca 1:2 viktdelar [(ê)=(C)]- Kompositioner enligt föreliggande uppfinning innefat- tande en komponent (c) enligt ovan kan beredas till godtyck- lig lämplig doseringsform, t.ex. för oral, parenteral eller topisk applicering, exempelvis för dermal eller oftalmisk applicering, t.ex. för applicering på ytan hos ögat, exempel- vis för behandling av autoimmuna tillstånd hos ögat såsom tidigare angivits eller för intralesional injektion, t.ex. vid behandling av psoriasis. 10 15 20 25 30 35 511 398 18 Sådana kompositioner bereds lämpligen i enhetsdosform, vare sig de är för oral administrering eller annan.

Den mängd av komponent (a), som ingår i sådana enhets- dosformer, kommer givetvis att variera beroende på t.ex. det tillstånd som skall behandlas, det avsedda administrerings- sättet och den önskade effekten. I allmänhet innehåller dock sådana enhetsdosformer lämpligen från ca 2 till ca 200 mg av komponent (a), t.ex. Ciclosporin, per enhetsdos.

Lämpliga doseringsformer för oral administrering in- begriper t.ex. vätskor, granulat och liknande. Fasta enhets- exempelvis tablett- eller mjukgelatinkapslade dosformer är dock föredragna, hård- Sådana orala enhetsdosformer kapselformer, speciellt eller former. innehåller lämpligen från ca 5 till ca 200 mg, mera lämpligt från ca 10 eller 20 till ca 100 mg, t.ex. 15, 20, 25, 50, 75 eller 100 mg av komponent (a), t.ex. Ciclosporin, per enhetsdos.

Kompositioner föreliggande uppfinning, vilka innefattar en komponent (c) enligt ovan, har den ytterligare fördelen att de kan utgöra basen för kompositioner som upp- enligt visar egenskaper med modifierad frisättning, exempelvis fördröjd frisättning av komponent (a) eller frisättning av komponent (a) under en längre tidsperiod, t.ex. efter oral administrering. Sådana kompositioner innefattar dessutom (d) en komponent med förmåga att modifiera kompositionens fri- (a). Sådana komponenter (d) inbegriper exempelvis polymera excipienter, speciellt förtjockningsmedel, t.ex. polymera eller kolloidala sättningsegenskaper med avseende på komponent förtjockningsmedel, liksom medel som är svällbara i vatten, t.ex. vattensvällbara polymerer eller kolloider.

Lämpliga komponenter (d) är kända inom tekniken och inbegriper: dl) Polyakrylat- och polyakrylat-sampolymerhartser, exempel- vis polyakrylsyra- och polyakrylsyra/metakrylsyra-hart- ser t.ex. sådana som är kända och kommersiellt tillgäng- liga under varunamnet Carbopol (jfr. Fiedler loc. cit. l, sid. 206-207), särskilt produkterna Carbopol 934, 940 och 941, sid. L, sid. 372-373), speciellt produkterna Eudragit E, L, S, samt Eudragit (jfr. Fiedler loc. cit. 10 15 20 25 30 35 511 398 19 RL och RS, särskilt produkterna Eudragit E, L och S; Cellulosa och cellulosaderivat innefattande: alkylcel- lulosa, exempelvis metyl-, etyl- och propylcellulosa; hydroxialkylcellulosa, t.ex. hydroxipropylcellulosa och hydroxipropylalkyl-cellulosa såsom hydroxipropyl-metyl- cellulosa; acetylerad cellulosa, t.ex. cellulosaaceta- ter, cellulosaacetatftalater, cellulosaacetatsuccinater och hydroxipropylmetyl-cellulosaftalater; och salter därav såsom natriumkarboximetylcellulosa. Exempel på sådana produkter lämpliga för användning i enlighet med föreliggande uppfinning är de som är kända och kommer- siellt tillgängliga, t.ex. under varunamnen Klucel och Methocel (jfr. Fiedler loc. cit. l, sid. 521 och 2, sid. 601), speciellt produkterna Klucel LF, MF, GF och HF och Methocel K 100, K l5M, K l00M, E 5M, E 15, E l5M och E l00M; däribland vinylpyrrolidoner och vinylpyrrolidonsampolymerer såsom Polyvinylpyrrolidoner, exempelvis poly-N- vinylpyrrolidonvinylacetatsampolymerer. Exempel på sådana föreningar lämpliga att använda enligt förelig- gande uppfinning är de som är kända och kommersiellt tillgängliga, Kollidon (jfr.

Fiedler loc. cit. l, sid. 526 och 527), särskilt produk- terna Kollidon 30 och 90; t.ex. under varunamnet Polyvinylhartser, däribland t.ex. polyvinylacetater och -alkoholer, liksom andra polymermaterial inklusive dragantgummi, gummi arabicum, alginater, exempelvis alginsyra och salter därav, t.ex. natriumalginater; Kiseldioxider, inklusive hydrofila kiseldioxidproduk- ter, t.ex. alkylerade silika- geler, speciellt kolloidala kiseldioxidprodukter som är (exempelvis metylerade) kända och kommersiellt Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicerad av Pharmaceutical Society of Great Britain, sid. 253-256], särskilt produkterna Aerosil 130, 200, 300, 380, o, ox 50, TT 600, Mox 80, Mox 170, LK 84 och den metylerade produkten Aerosil R 972. tillgängliga under varunamnet Aerosil [jfr. lHHVl 10 15 20 25 30 35 511 398 20 När en komponent (d) är närvarande förekommer den lämp- ligen i en mängd från ca 0,5 till 50 vikt-%, mera föredraget från ca 1 till 20 vikt-%, mest föredraget från ca 2 till 10 vikt-%, baserat på totalvikten av komponenterna (a) + (b) + (C) + (d)- _ När komponent (c) i kompositionerna enligt uppfinningen innefattar: (c6) en fast bärarpolymer såsom krävs genom definitionen (vi) ovan, är denna företrädesvis en vattenolöslig eller i huvud- sak vattenolöslig polymer bärare.

Speciellt föredragna som komponenter (c6) är polyvinyl- pyrrolidoner (jfr. Fiedler, loc. cit., 2, sid. 748-7501, däribland speciellt tvärbundna polyvinylpyrrolidoner. Exempel på sådana material lämpliga att använda vid föreliggande uppfinning är de som är kända och kommersiellt tillgängliga under varunamnet Kollidon [jfr. Fiedler, loc. cit., 1, sid. 5271, Kollisept [jfr. Fiedler, loc. cit., 2, sid. 719-7201, Povidone och Crospovidone [jfr. Fiedler, loc. cit., 2, sid. 7511.

Speciellt lämpliga komponenter (c6) är polyvinylpyr- rolidoner, som har en molekylvikt av minst ca 10.000, mera lämpligt minst ca 20.000 eller 25.000, t.ex. de som har en molekylvikt av ca 40.000 eller mer. Tvärbundna polyvinylpyr- rolidoner är av speciellt intresse. Exempel på specifika produkter lämpliga att använda vid föreliggande uppfinning som (C6) är: Plasdone XL, Plasdone XL 10 och Crospovidone.

När kompositionerna enligt uppfinningen innefattar en komponent (c6), omfattar de företrädesvis också (d), en vattensvällbar eller vattenlöslig komponent, exempelvis cellulosa eller cellulosaderivat enligt definitionen under (dz) ovan.

Ytterligare exempel på sådana material, som är av spe- ciellt intresse i samband med kompositionerna enligt uppfin- ningen, som omfattar en komponent (C6), är de som är kända och kommersiellt tillgängliga under varunamnen Avicel [jfr.

Fiedler, loc. cit., 1, sid. 160-1611, Elcema [jfr. Fiedler, loc. cit., 1, sid. 326] och Pharmocoat [jfr. Fiedler, loc. 10 15 20 25 30 35 511 398 21 cit., 2, sid, 707], exempelvis produkterna Avicel PH 101 och PH 102, Elcema och Pharmacoat 603.

I fallet med kompositioner enligt uppfinningen innefat- tande en komponent (c6) är komponent (a) närvarande i kom- ponent (b) i fast lösning, inklusive fast miscellär lösning, t.ex. helt eller väsentligen helt i molekylär eller miscellär dispersion. [I praktiken kommer komponenter (b) ofta att uppvisa en viss grad av fluiditet, t.ex. vid rumstemperatur eller lätt förhöjd temperatur, och därför inte är "fasta" i strikt bemärkelse. Som uttrycket "fast lösning" används i föreliggande beskrivning och patentkrav skall det förstås på motsvarande sätt, t.ex. såsom innefattande viskösa eller högviskösa system.] Den av (a) och (b) omfattade fasta lös- ningen dispergeras på lämpligt sätt, exempelvis i partikel- formig, t.ex. fint partikelformig form i, t.ex. alltigenom, komponent (c5). Komponenter (c6) kommer sålunda i allmänhet att i kompositionerna enligt uppfinningen tjänstgöra som en desintegrerbar matris för [(a)+(b)]. Komponenterna (d) kommer i allmänhet att tjänstgöra som desintegrationsfrämjande medel, t.ex. vid kontakt med innehållet i magtarmkanalen.

Kompositioner enligt uppfinningen innefattande en kom- ponent (c6) innefattar också lämpligen (e), ett bindemedel och/eller smörjmedel. Lämpliga material för användning som bindemedel/smörjmedel är särskilt fettsyra och alkylsulfonat- salter, t.ex. metallsalter, exempelvis sådana som har 10 eller flera kolatomer i fettsyra/alkyldelen, exempelvis C10_22-fettsyra- och C10_22alkylsulfonat-alkalimetall- eller -jordalkalimetallsalter, t.ex. natrium-, kalcium- eller mag- nesiumsalter. Exempel på sådana material som är lämpliga att använda vid föreliggande uppfinning är: natriumlaurylsulfat och magnesiumstearat [jfr. Fiedler, loc. cit., 2, sid. 5841.

När kompositionerna enligt uppfinningen innefattar en komponent (c5) ingår komponenterna (a) och (b) lämpligen i ett förhållande av ca 1:2 till 20, företrädesvis ca l:2,5 till 10, mest föredraget ca 1:3 till 8 [(a):(b)].

Komponenter (c6) ingår i kompositionerna enligt uppfin- ningen lämpligen i en mängd av minst 10 vikt-%, mera föredra- get minst 15 vikt-%, än mera föredraget minst 20 vikt-% 511398 10 15 20 25 30 35 22 baserat på kompositionens totalvikt. Lämpligt är att kom- ponenter (c5) ingår i kompositioner enligt uppfinningen i en mängd från 10 till 60 vikt-%, mera föredraget från 15 till 50 vikt-%, t.ex. från ca 20 till 40 vikt-%, exempelvis ca 25, 30 eller 35 vikt-%, baserat på kompositionens totalvikt.

När en komponent (d) finns närvarande ingår komponen- terna (d) och (c5) lämpligen i ett förhållande av ca 1:O,5 till 4, mera föredraget ca 1:1 till 3, mest föredraget ca 1:l,5 till 1:2,5 viktdelar Hdmcön- När en komponent (e) finns närvarande ingår komponen- (C6) lämpligen i ett förhållande av ca 1:5 till 25, mera föredraget ca 1:5 till 20, mest föredraget ca 1:7 till 15 viktdelar [(e):(c6)].

När kompositionerna enligt uppfinningen innefattar alla är det lämpligt att de 2,5, t.ex. ca 1:2 eller ca terna (e) och tre komponenterna (C6), (d) och (e) tillsammans ingår i en mängd från ca 25 till 75%, mera före- draget ca 30 till 65%, mest föredraget ca 40 till 65% räknat Förhållandet av komponenterna storleksordningen på kompositionens totalvikt. [(ä)+(b)]=[(C)+(d)+(@)] är l:0,25 till 7,5, mera föredraget l:O,5 till 5, mest föredra- get l:0,5 till 2, ca 1:O,8, l:l,2 eller l:1,3 vikt- delar. lämpligen av t.ex.

Kompositioner enligt uppfinningen innefattande en kom- ponent (C5) kan beredas i godtycklig lämplig doseringsform, t.ex. för oral, parenteral eller topisk applicering. Sådana kompositioner enligt uppfinningen bereds lämpligen i enhets- dosform, vare sig det gäller oral administrering eller annat.

Den mängd av komponent (a), som ingår i en sådan enhets- dosform, kommer givetvis att variera beroende på t.ex. vilket tillstånd som skall behandlas, det avsedda administrerings- sättet och den önskade effekten. I allmänhet dock lämpligen från ca 2 till ca 200 mg av komponent (a), t.ex. Ciclosporin, per enhetsdos. innehåller de Lämpliga doseringsformer för oral administrering in- begriper granulat och liknande. Fasta enhetsdosformer är dock exempelvis tabletterade eller kapslade former.

Sådana orala enhetsdosformer innehåller lämpligen från ca 5 föredragna, 10 15 20 25 30 35 511 398 23 till ca 200 mg, mera lämpligt från ca 10 eller 20 till ca 100 mg, t.ex. 15, 20, 25, 50, 75 eller 100 mg av komponent (a), t.ex. Ciclosporin, per enhetsdos.

När komponent (c) i kompositionerna enligt uppfinningen innefattar: (c7) en organisk silikonpolymer eller paraffínum per- eller subliquidum såsom krävs av definitionen (vi) är kom- ponenten (c7) företrädesvis lätt flytbar vid temperaturer upp till 150°C, företrädesvis upp till 100°C, mera föredraget upp till 50°C. Lämpliga komponenter (c7) har en högsta viskositet av 15.000 mPa's., mera föredraget 1.000 mPa's. vid de angivna temperaturerna. ovan, Paraffinkolväten lämpliga att använda som komponent (c7) är flytande och halvfasta paraffiner och blandningar därav, dvs. paraffinum subliquidum och paraffinum perliquidum [se Fiedler, loc. cit., 2, sid. 690-6911. För att möjliggöra enkel beredning består komponent (c7) lämpligen helt eller i huvudsak av flytande eller halvfasta paraffiner, dvs. paraf- finum perliquidum eller paraffinum subliquidum eller bland- ningar därav, men då det är önskvärt att framställa komposi- tioner som t.ex. har långsammare frisättning av aktiv ingre- diens, kan detta uppnås genonl ytterligare tillsats av ett fast paraffin, dvs. paraffinum durum.

När kompositionerna enligt uppfinningen endast omfattar flytande eller halvfasta paraffiner som komponent (c7) ingår dessa företrädesvis i ett förhållande från ca 1:0,5 till 1,0 [vätskazhalvfast substans]. I detta fall ingår komponenterna (a) och (c7) lämpligen i ett förhållande från ca 1:6 till 200, mera föredraget ca 1:6 till 100, till 20, t.ex. ca 1:8 viktdelar [(a):(c7)].

När kompositionerna enligt uppfinningen dessutom inne- mest föredraget 1:6 fattar ett fast paraffin som komponent (c7) är förhållandet flytande/halvfast paraffinzfast paraffin lämpligen ca l:0,06 till 0,1 viktdelar. I detta fall är komponenterna (a) och (c7) lämpligen närvarande i ett förhållande från ca 1:6 till 200, mera föredraget 1:6 till 100, mest föredraget 1:8 till 20, t.ex. ca 1:10 viktdelar [(a):(c7)]. I Organiska silikonpolymerer som är lämpliga att använda 511 398 10 15 20 25 30 35 24 som komponent (c7) inbegriper speciellt flytande, dvs. vätskeformiga och halvfasta polymermaterial som har en struk- turenhet med formeln -(R)2Si-O-, där varje R är en envärd organisk grupp, speciellt metyl, eller fenyl. Speciellt föredragna är kiselorganiska polymerer som har en viskositet från ca 0,65 till 105 cP, speciellt från ca 10 eller 50 till 500 eller 1.000 cP.

För att medge enkel beredning omfattar komponent (c7) poly- någon av de olika kända exempelvis Cl_4alkyl, lämpligen flytande organiska silikonpolymerer, t.ex. metylsiloxanpolymerer, exempelvis silikonoljorna såsom silikonolja 550, DC 200, SF-1066 och SF- l091 cit., 2, sid. 826]. När kompositio- nerna enligt uppfinningen innefattar flytande organosiloxan- är komponenterna (a) och (C7) från ca 1:6 till 200, mest föredraget 1:6 till 20, [jfr. Fiedler, loc. polymerer enbart, lämpligen närvarande i ett förhållande mera 100, exempelvis ca 1:8 viktdelar [(a):(c7)]. långsammare frisättning av föredraget ca 1:6 till Kompositioner som har t.ex. aktiv ingrediens kan fås med användning av halvfasta organo- siloxanpolymerer, t.ex. någon av de olika kända silikonpas- torna, t.ex. silikonpasta A [jfr. Fiedler, loc. cit., 2, sid. 826] som komponent (c7) eller genom tillsats av dessa, t.ex. till andra organiska silikonpolymerer enligt beskrivningen ovan. I det senare fallet är förhållandet flytandezhalvfasta organiska silikonpolymerer i kompositionen enligt uppfin- ningen lämpligen av storleksordningen från ca l:0,5 till 1. I detta fall är förhållandet av komponenterna (a):(c7) lämpli- gen av storleksordningen från 1:6 till 100, företrädesvis ca 1:6 till 20 viktdelar [(a):(c7)].

Blandningar av komponenter (c7) enligt vad som definie- rats kan också användas i kompositionerna enligt uppfin- ningen.

När kompositionerna enligt uppfinningen innefattar en komponent (c7) är komponenterna (a) och (b) lämpligen när- varande i ett förhållande av ca 1:6 till 20, företrädesvis ca 1:6 till 1o, 1=6,o till 6,5, 1:6,25 viktdelar [(a):(b)].

I fallet med kompositioner enligt uppfinningen inne- mest föredraget ca t-eX- Ca 10 15 20 25 30 35 511 398 25 fattande en komponent (c7) är komponent (a) närvarande i komponent (b) fullständigt eller väsentligen fullständigt i molekylär eller miscellär dispersion, t.ex. i form av en fast lösning eller fast miscellär lösning [varvid uttrycket "fast lösning" här används i samma vida bemärkelse som i samband med kompositioner med en komponent (c5)]. Den fasta lösningen innefattande (a) och (b) är lämpligen dispergerad i partikel- form, t.ex. fin partikelform med komponent (c7), t.ex. genom hela komponent (c7).

Kompositioner enligt uppfinningen innefattande en kom- ponent (c7) kan beredas till godtycklig lämplig doserings- form, t.ex. för oral, parenteral eller topisk applicering, exempelvis för dermal eller oftalmisk applicering, t.ex. för applicering på ytan hos ögat, exempelvis för behandling av autoimmuna tillstånd hos ögat såsom tidigare angivits, eller för intralesional injektion, t.ex. vid behandling av psoria- sis. De bereds lämpligen i enhetsdosform, vare sig det gäller oral administrering eller annat.

Mängden av komponent (a) i sådana enhetsdosformer kommer givetvis att variera beroende på t.ex. vilket tillstånd som skall behandlas, det avsedda. administreringssättet och den önskade effekten. I allmänhet innehåller de dock lämpligen från Ca 2 till ca 200 mg av komponent (a), t.ex. Ciclosporin, per enhetsdos.

Lämpliga doseringsformer för oral administrering in- begriper vätskor, granulat och liknande. Fasta enhetsdos- former är dock föredragna, exempelvis tabletterade eller kapslade former, speciellt hård- eller mjukgelatinkapsel- former. Sådana orala enhetsdosformer innehåller lämpligen från ca 5 till ca 200 mg, mera lämpligt från ca 10 eller 20 till ca 100 mg, t.ex. 15, 20, 25, 50, 75 eller 100 mg av komponent (a), t.ex. Ciclosporin, per enhetsdos.

Kompositioner enligt uppfinningen innefattande en kom- ponent (c7) har den ytterligare fördelen att de kan utgöra basen för kompositioner som uppvisar modifierade frisätt- ningsegenskaper, exempelvis fördröjd frisättning av komponent (a) eller frisättning av komponent (a) under längre tids- perioder, t.ex. efter oral administrering. Som tidigare llll 10 15 20 25 30 35 511 398 26 beskrivits kan sådana kompositioner erhållas genom inarbet- ning av fasta eller halvfasta komponenter (c7) i lämpliga mängder. Alternativt kan de erhållas genom inarbetning av en ytterligare komponent (d): en komponent med förmåga att modifiera kompositionens frisättningsegenskaper med avseende på komponent (a). Sådana komponenter (d) inbegriper exempel- vis polymera excipienter, speciellt förtjockningsmedel, t.ex. polymera eller kolloidala förtjockningsmedel, liksom. medel som är svällbara i vatten, t.ex. vattensvällbara polymerer eller kolloider, exempelvis något av de ovan under (dl) till (d5) definierade materialen.

När en komponent (d) är närvarande ingår denna lämpligen i en mängd från ca 0,5 till 30%, mera föredraget från ca 1 till 20%, mest föredraget från ca 1 till 10% baserat på totalvikten av komponenterna (a)+(b)+(c7)+(d).

Komponenterna (d5) är särskilt indicerade för användning i kompositioner i enlighet med uppfinningen vilka innefattar en organisk silikonpolymer som komponent (c7).

Kompositioner enligt uppfinningen innefattande en kom- ponent (c6) eller (c7) är företrädesvis vattenfria eller väsentligen vattenfria, dvs. såsom tidigare beskrivits i samband med kompositioner innehållande andra komponenter (c).

Kompositioner enligt uppfinningen kan, oberoende av den valda komponenten (c) [t.ex. oberoende av om komponenten (c) innefattar någon av komponenterna (cl) till (c7) ovan eller någon blandning därav], innefatta ytterligare tillsatser, t.ex. enligt vad som är känt och konventionellt används på teknikområdet, exempelvis antioxidanter [t.ex. askorbylpal- mitat, tokoferoler, butylhydroxianisol (BHA) eller butylhyd- roxitoluen (BHT)], aromämnen osv.

Speciellt innehåller kompositionerna enligt uppfinningen också lämpligen en eller flera stabilisatorer eller buffrande medel, speciellt för att förhindra hydrolys av komponent (b) eller nedbrytning av komponent (a) under bearbetning eller lagring. Sådana stabilisatorer kan innefatta syrastabilisato- rer såsom citronsyra, ättiksyra, vinsyra eller fumarsyra liksom basiska stabilisatorer såsom kaliumvätefosfat, glycin, lysin, arginin eller tris(hydroximetyl)aminometan. 10 15 20 25 30 35 511398 Sådana stabilisatorer eller buffertmedel tillsätts lämpligen i en mängd tillräcklig för att ge eller upprätt- hålla ett pH i intervallet från ca 3 till 8, mera föredraget ca 5 till 7, t.ex. mellan 6 och 7. Sådana stabilisatorer är i allmänhet närvarande i en mängd upp till 5 vikt-% baserat på kompositionens totalvikt, eller upp till 10 vikt-%, exempel- vis då citron- eller ättiksyra används. Föredragna komposi- kompositioner där 27 tioner enligt uppfinningen, speciellt komponent (a) är Ciclosporin, har ett pH i ovan angivna intervall.

Kompositioner enligt innehåller också lämpligen en polyoxialkylenfri tensid såsom dioktylsuccinat, dioktylsulfosuccinat, di[2-etylhexyl]succinat, natriumlauryl- Vid närvaro av uppfinningen sulfat eller fosfolipider, t.ex. lecitiner. en tensid enligt ovan ingår denna lämpligen i en mängd från 5 till 50, exempelvis 10 till 25% baserat på vikten av komponent (b). mera föredraget 10 till 50, I fallet med kompositioner enligt uppfinningen innefat- tande komponent (a) i fast lösning i komponent (b), t.ex. när komponent (c) är en komponent (c5) eller (c7) enligt ovan ingår eventuella stabilisatorer, buffertar och/eller tensider ovan Sådana enligt lämpligen i den fasta lösningsfasen. material kan också ingå i komponent (c) etc.

Kompositioner enligt uppfinningen, åter oberoende av den valda komponenten (c), är företrädesvis fria eller väsentli- innehåller mindre än 5,0%, mera från 0 till 1,0% etanol gen fria från etanol, t.ex. föredraget mindre än 2,5%, t.ex. baserat på kompositionens totalvikt.

Utöver det föregående erbjuder föreliggande uppfinning framställning av en farmaceutisk vilket förfarande även ett förfarande för komposition enligt tidigare definition, omfattar att man intimt blandar eller kompounderar komponen- ter (a), (b) och (c) tillsammans med en komponent (d) och/eller annan komponent, t.ex. stabilisator, buffert eller tensid enligt beskrivningen ovan, och vid behov bereder den erhållna kompositionen till enligt definitionen ovan, eventuellt enhetsdosform, exempelvis enhetsdosform för oral administre- ring, t.ex. genom tablettering, fyllning på gelatinkapslar 10 15 20 25 30 35 511 398 28 eller andra lämpliga medel.

När komponent (c) är ett lösningsmedel för komponenterna (a) och (b) eller innefattar en komponent (cl), (c2), (c3), (c4) eller (c5) enligt definitionen ovan, förs komponenterna (a), (b) och (c) lämpligen samman vid ovannämnda förfarande genom att komponenterna (a) och (b) tillammans löses i kom- ponent (c), t.ex. med värmning vid temperaturer upp till 50 150°C, företrädesvis inte över 70 eller 75°C. Den sålunda erhållna blandningen kan sedan kompounderas vidare (Ö) överensstämmelse med tekniker som är kända på området. Fyll- ning på t.ex. hård- eller mjukgelatinkapslar utförs lämpligen vid förhöjd temperatur, t.ex. upp till 50°C, för att uppnå fluiditet hos kompositionen, t.ex. i värme.

I fallet med kompositioner enligt uppfinningen innefat- eller med komponenter etc., t.ex. genom intim blandning i tande komponent (a) i fast lösning i. komponent (b), t.ex. kompositioner innefattande en komponent (c5) eller (c7) enligt tidigare beskrivning, omfattar nämnda förfarande lämpligen att man först framställer en fast lösning av (a) i (b) följt av intim blandning eller kompoundering av den erhållna fasta lösningen med de återstående komponenterna (c) och, eventuellt, (d) etc.

Fasta lösningar innehållande komponent (a) i (b) kan framställas med tekniker som är kända på området, t.ex. genom (a) (b) får stelna eller genom att lösningsmedlet avlägsnas från en lösning av (a) (b). För syftena med föreliggande upp- finning är det senare alternativet i allmänhet föredraget. och att en smälta innehållande i lösning i komponenter och Lämpliga lösningsmedel för komponenterna (a) (b) inbegriper alkanoler, t.ex. etanol. Stabilisatorer, buffertmedel och/eller tensider inarbetas lämpligen i. lös- lägre ningsstadiet.

Den sålunda erhållna fasta lösningen kompounderas sedan lämpligen, t.ex. i fin partikelform, med komponent (c) och, eventuellt, komponenter (d) och (e) etc., t.ex. genom för- delning i komponent (c). Även om etanol kan användas för framställning av kom- positionerna enligt uppfinningen, t.ex. vid framställning av 10 15 20 25 30 35 fasta lösningar enligt beskrivningen ovan, företrädesvis, t.ex. genom avdunstning, innan den slutliga doseringsformen fullbordas, så att man får en etanolfri eller 29 511 398 i huvudsak etanolfri produkt såsom angivits ovan.

De följande exemplen illustrerar den föreliggande upp- finningen.

Produkten exemplen, Food Corp., Tokyo 104, Japan: laurylesterrest = lninst 95%: vid ca 235°C: ytspänning hos 0,1 vikt-% vattenlösning 72,0' dyn/cm vid 2s°c.

INGREDIENS 1. 8) b) C) 2. a) b) C) b) C) Cyklosporin (t.ex.

Sackarosmonolaurat 1,2-propylenglykol Cyklosporin (t.ex.

Sackarosmonolaurat Glycerol Cyklosporin (t.ex.

Sackarosmonolaurat PEG 200 Cyklosporin (t.ex.

Sackarosmonolaurat PEG 400 Cyklosporin (t.ex.

Sackarosmonolaurat 1,2-propylenglykol Eudragit E sackarosmonolaurat EXEMPEL Ciclosporin) L~l695 TOTALT Ciclosporin) L-1695 TOTALT Ciclosporin) L-1695 TOTALT Ciclosporin) L-1695 TOTALT Ciclosporin) L-1695 TOTALT L-1969, är kommersiellt tillgänglig från Mitsubishi-Kasei minst 12,3: sönderdelning HLB-värde smp. = ca 35°C: som används RÉLATIV MANGD (mg) 1 : ___+_ 462,5 50,0 312,5 100,0 462,5 I 462,5 50,0 312,5 L00,0 462,5 50,0 350,0 100,0 50,0 550,0 avlägsnas 10 15 20 25 30 35 511398 30 6. a) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 b) Sackarosmonolaurat L-1695 350,0 c) 1,2-propylenglykol 100,0 d) Methocel Kl00 11000 TOTALT 610,0 7. a) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 b) Sackarosmonolaurat L-1695 350,0 c) 1,2-propylenglykol 100,0 d) Aerosil 200 _0000 TOTALT 515,0 8. a) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 b) Sackarosmonolaurat L-1695 350,0 c) PEG 400 200,0 d) Eudragit L __2¿§ TOTALT 602,5 9. a) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 b) Sackarosmonolaurat L-1695 312,5 c) Gelucir (t.ex. Gelucir 42/12, 44/14 eller 35/10 10000 TOTALT 462,5 10. a) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 b) Sackarosmonolaurat L-1695 312,5 c) Gelucir 100,0 d) Klucel LF _0000 TOTALT 512,5 Kompositionen enligt Exempel 1 framställs genom att man löser komponenterna (a) och (b) under omrörning och värmning över ett oljebad vid 100OC i komponent (c). Kompositionerna enligt Exemplen 2 till 10 framställs på analogt sätt. I fallet med Exemplen 5 och 8 löses komponent (d) i den ini- tialt erhållna blandningen av komponenter (a) till (c). I fallet med Exemplen 6, 7 och 10 suspenderas komponent (d) i (a) till (c).

De erhållna kompositionerna fylls under värmning på hårdgelatinkapslar, storlek 1 (Exemplen l till 4 och 9) eller storlek 0 (Exemplen 5 till 7 och 10) till att ge en kapslad 10 15 20 25 30 35 511 398 31 slutprodukt där varje kapsel innehåller 50 mg' cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) och som är lämplig för administrering för förhindrande av transplantatavstötning eller vid behandling av autoimmunsjukdomar, t.ex. vid administrering av 1 till 5 kapslar dagligen.

EXEMPEL INGREDIENS R§LATIV MANGD (mg) 11. a) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 100,0 b) Sackarosmonolaurat L-1695 300,0 c) Plasdone XL 350,0 d) Avicel PH 102 150,0 e) Natrium-laurylsulfat _2âiQ TOTALT 925,0 12. a) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 bl) Sackarosmonolaurat L-1695 350,0 b2) Sackarosmonostearat 50,0 c) Crospovidone 250,0 d) Elcema 150,0 e) Magnesiumstearat _§Q¿Q TOTALT 980,0 13. a) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 b) Sackarosmonolaurat L-1695 160,0 c) Plasdone XL 10 200,0 dl) Pharmacoate 603 25,0 C12) Avicel PH 101 75,0 e) Magnesiumstearat _20¿Q TOTALT 605,0 Var och en av ovanstående kompositioner ll till 13 inne- håller dessutom lämpligen 25 mg (f) vinsyra och/eller 50 mg (g) dioktylsuccinat, företrädesvis bådadera, vilket ger en slutvikt av 1,000 mg för komposition 11, 1,055 mg för kom- position 12 och 6180 mg för komposition 13.

Kompositionerna ll till 13 framställs på följande sätt: komponenterna (a) och (b) löses i absolut etanol och etanolen . ...uun._. |.__L.;.; . .. 511 398 10 15 20 25 30 32 avdunstas i hög grad vid 50°C under reducerat tryck. Kom- ponenterna (c) till (e) blandas ordentligt [med tillsats av (f) och (g) när dessa används] med. användning av konven- tionell blandningsteknik. Den fasta lösningen innefattande [(a)+(b)] mals till ett fint pulver och blandas likformigt i [(c)-(g)] och den bildade likformiga massan pressas till tabletter, som var och en innehåller 100, 50 eller 25 mg av (a) och är lämpliga att administrera för förhindrande av transplantatavstötning eller vid behandling av autoimmunsjuk- domar, t.ex. vid administrering av 1 till 5 tabletter dag- ligen.

EXEMPEL INGREDIENS RELATIV MÄNGD (mg) 14. a) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 b) Sackarosmonolaurat L-1695 312,5 c) Paraffinum perliquidum 397,5 TOTALT 760,0 15. a) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 b) Sackarosmonolaurat L-1695 312,5 c) silikonolja Dc 200 397,5 TOTALT 760,0 Komponenterna (a) och (b) löses i absolut etanol och etanolen avdunstas i hög grad vid 50°C under reducerat tryck.

Den erhållna fasta lösningen mals till ett fint pulver och suspenderas likformigt i kompoment (c). Den erhållna flytande suspensionen fylls på hårdgelatinkapslar, storlek 0 till att ge en kapslad slutprodukt där varje kapsel innehåller 50 mg cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) och är lämplig för admi- nistrering i syfte att förhindra transplantatavstötning eller för behandling av autoimmunsjukdomar, t.ex. vid administre- ring av l till 5 kapslar dagligen. 10 15 20 25 30 35 511398 33 XEMP L INGREDIENS R§LATIV MANGD (mg) 16. a) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 b) Sackarosmonolaurat L-1695 312,5 c) Paraffinum subliquidum 372,5 d) Paraffinum durum _åålQ TOTALT 760,0 17. a) Cyklosporin (t.ex. Ciclosporin) 50,0 b) Sackarosmonolaurat L-1695 312,5 c) Paraffinum perliquidum 397,5 d) Aerosil 10,0 TOTALT 770,0 Kompositionerna 16 och 17 framställs analogt med 14 och 15 ovan. I fallet med komposition 16 kombineras först (c) och (d) genom smältning och intim omrörning. Den fasta lösningen [(a)+(b)] sedan i [(c)+(d)]. I fallet. med komposition 17 tillsammans med [(a)+(b)] i (C)- Kompositioner ekvivalenta med dem i Exemplen 1 till 17 ovan kan framställas genom att man som komponent (a) ersätter innehållande suspenderas suspenderas (d) Ciclosporin med någon annan cyklosporin, t.ex. [Nva]2-Ciclo- sporin eller använder någon annan fettsyrasackaridmonoester, raffinosmonolaurat, (b), fall i samma eller ekvivalent mängd eller relativ proportion.

Användbarheten hos kompositionerna enligt uppfinningen kan påvisas vid djurförsök eller kliniska försök, exempelvis utförda enligt följande: BIOTILLGÄNGLIGEETSSIUDIER BA EQEQ FÖR. KOMPOSITIONER ENLIQI UPPFINNINGEN a) Testade kompositioner KOMPOSITION I enligt exempel l KOMPOSITION II t.ex. såsom angivits ovan, exempelvis istället för sackarosmonolaurat som komponent i varje enligt exempel 14 b) Tçstmetod 511 398 10 15 20 25 30 35 C) 34 Grupper om 8 beaglehundar (hanar, ca ll-13 kg) används. Djuren får ingen föda 18h före administreringen av testkompositionen, men ges fri tillgång till vatten fram till administreringen. Testkompositionerna admi- nistreras genom sond, följt av 20 ml 0,9% NaCl-lösning.

Djuren får fri tillgång till föda och vatten 3h efter administreringen av testföreningen. 2 ml blodprov (eller 5 ml för blankproven) tas från vena saphena och uppsamlas i 5 ml plaströr innehållande EDTA -15 min. (blank), 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 och 24h efter administreringen. Blodproven för- varas vid -l8°C i väntan på undersökning.

Blodproven analyseras med RIA. Ytorna under kurvor med läkemedelskoncentration i blodet mot tiden beräknas beträf- 30 min., och l, enligt trapetsoidregeln. Variansanalys utförs fande AUC, yta under kurvan, Cmax (maximikoncentration) och Tmax (tid för maximum).

Resultat Beräknade medelvärden för' AUC (i ng h/ml'1) och Cmax (i ng/ml“1) typiska testkörningar visas i följande tabell, svaret mellan testdjur som får samma komposition (CV). från tillsammans med beräknad variation i KoMPosITIoN AUC cv <9) cmax cv% (o-24h) I 3058 19,9 583 30,9 11 2894 14,91 544 19,7 Som man kan se i tabellen ovan uppvisar kompositioner enligt uppfinningen hög biotillgänglighet (AUC och Cmax) och samtidigt relativt liten variation i patientsvaret både för AUC och Cmax.

Jämförbara fördelaktiga resultat kan erhållas med an- vändning av andra kompositioner enligt Exemplen 1 till 17, speciellt kompositionerna enligt Exemplen 1 till 10. 10 15 20 25 30 35 511 398 35 ginlsg EöRsöK De fördelaktiga egenskaperna hos kompositionerna enligt uppfinningen vid oral administrering kan också påvisas vid kliniska försök, t.ex. utförda enligt följande: Försökspersonerna är frivilliga vuxna, t.ex. yrkesutbil- dade män från 30 till 55 år. Försöksgrupperna omfattar lämp- ligen 12 personer.

Följande kriterier tillämpades för medtagning/uteslut- ning för försöken: normalt EKG; frekvens; kroppsvikt = 50-95 kg.

Medtagning: normalt blodtryck och normal hjärt- Uteslutning: kliniskt signifikant interkurrent medicinskt tillstånd som kan tänkas påverka läkemedlets absorption, distribution, metabolism, utsöndring eller säkerhet; symptom på signifikant klinisk sjukdom under tvåveckorsperioden före försöket; kliniskt relevanta onormala laboratorievärden eller EKG; behov av samtidig medicinering under hela försökstiden; administrering av något läkemedel känt för att ha väldefinie- rad potentiell toxicitet mot något av de viktigaste organsys- administrering av något för- en his- temen de senaste 3 månaderna; veckor före försökets början; förlust av 500 söksläkemedel inom 6 toria med missbruk av läkemedel eller alkohol; under den senaste 3-månadersperioden; läkemedel eller överkänslighet; ml blod eller mera ogynnsam reaktion på aller- gisk sjukdomshistoria som kräver läkemedelsterapi; Hep-B/HIV- positiv.

Fullständig läkarundersökning utförs och EKG tas före och efter försöket. Följande parametrar utvärderas inom 1 månad före och efter försöket: Blod: erytrocytsedimentering, hemoglobin, hematokrit, blodkroppar, ut- räkning' av' röda blodkroppar, räkning av vita stryksprov, blodplätträkning och glukos under fasta. elektrofores, kolesterol, Cl' kreatinin, Serum/plasma: totalprotein och triglycerider, Na+, K*, Fe++, Ca++, karbamid, urinsyra, SGOT, SGPT, -GT, alkalisk fosfatas, total bili- rubin, a-amylas; Urin: pH, mikroalbumin, glukos, erytrocyter, ketonkroppar, sediment. w u Åx n. 511 398 36 10 15 20 25 30 35 Kreatinin clearance bestäms även 1 månad före försökets början.

Var och en av försökspersonerna får testkompositioner i slumpmässig följd. Kompositionerna administreras oralt, en gång till en total dos av 150 mg cyklosporin, t.ex. Ciclo- sporin, och minst 14 dagar får gå mellan varje administre- ring.

Administrering utförs morgonen efter en lOh fasta över natten med endast vatten tillåtet. Bara koffeinfria drycker tillåts under 24h efter administreringen. Försökspersonerna får inte röka under l2h efter administreringen. Försöksper- sonerna får en standardiserad lunch 4h efter administre- ringen.

Blodprov (2 ml) tas lh före administreringen och efter administreringen vid 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 9, 12, 14, 24, 28 och 32h. För bestämning av kreatinin tas 2 ml blodprov omedelbart före administreringen och 12, 24 resp. 48h efter administreringen. Prover för cyklosporinbestämning uppsamlas i två EDTA-belagda poly- styrenrör (1 ml vardera) vid varje tidpunkt och djupfryses vid -20°C efter försiktig omrörning. Cyklosporin testas i helblod med användning av RIA med specifik och/eller ospeci- fik MAB-assay - detekteringsgränsen är i båda fallen ca 10 ng/ml.

Vid försök utförda i enlighet med det ovanstående proto- kollet, t.ex. jämförelse av kompositionen enligt Exempel 1 i hårdgelatinkapselform med dagens Ciclosporin-drinklösning (Ciclosporin = 50 mg, Labrafil = 150 mg, etanol = 50 mg, majsolja = 213 mg, i mjukgelatinkasplad form: slutvikt = 463 mg/dos) som standard, registreras väsentligt ökade biotill- gänglighetsnivåer för kompositionen enligt Exempel l jämfört med standarden, återspeglad i. både etablerade AUC (O-32h)- och Cmax-värden. Jämförelse av variationen i tiden av Ciclo- sporin-koncentrationen i helblod (bestämd med specifik mono- klonal RIA) efter en administrering av testkompositionerna till en Ciclosporin-dos av 150 mg visade dessutom en markant minskning av variationen i svaret mellan alla patienter som fick kompositionen enligt Exempel l jämfört med motsvarande 511 398 37 för alla patienter som fick standardkompositionen.

Liknande eller ekvivalenta resultat kan erhållas efter oral administrering av andra kompositioner enligt uppfin- ningen, t.ex. såsom beskrivits i exemplen.

Claims (2)

I fiiiíš 511 398 5% Patentansökan nr 9000041-7 P A T E N T K R A V

1. En alkoholfri komposition innehållande cyklosporin i en fast lösning av sackarosmonolaurat eller raffinosmonolaurat, vari cyklosporin:sackarosmonolaurat eller rafñnosmonolaurat ingår i ett förhållande av 1:3 till 200 viktdelar.

2. Komposition enligt patentkrav 1, i vilken cyklosporinen är i en fast lösning av sackarosmonolaurat.