DE69837997T2

DE69837997T2 - Lyophilisierbare pharmazeutische plazebozusammensetzung , insbesondere auf basis von proteinen oder polypeptiden, zur nachahmung eines arzneimittels

Info

Publication number: DE69837997T2
Application number: DE69837997T
Authority: DE
Inventors: Annie Bardat; Roland Schmitthauesler
Original assignee: FRACTIONNEMENT ET DE BIOTECHNO; LFB SA
Current assignee: FRACTIONNEMENT ET DE BIOTECHNO; LFB SA
Priority date: 1997-09-18
Filing date: 1998-09-14
Publication date: 2008-02-28
Anticipated expiration: 2018-09-15
Also published as: EP1014948A1; DK1014948T3; FR2768341A1; DE69837997D1; PT1014948E; CY1106769T1; US6242423B1; EP1014948B1; CA2304021A1; ES2287980T3; FR2768341B1; ATE365542T1; WO1999013866A1

Description

Die Erfindung betrifft das pharmazeutische und medizinische Gebiet und schlägt die Nachahmung eines Medikaments in seiner üblichen galenischen Form vor, jedoch ohne dass es den Wirkstoff enthält.
Die Erfindung ist insbesondere auf lyophilisierte galenische Formen anwendbar, die Medikamente nachahmen, welche Peptide oder Proteine enthalten, die durch Extraktion aus tierischen oder menschlichen biologischen Flüssigkeiten, durch genetische Rekombination, durch Synthese oder durch gezielte chemische Reaktionen modifiziert oder durch genomischen Umbau oder durch Transgenese erhalten wurden.
Diese Täuschungen können dann für kontrollierte doppelblinde klinische Studien verwendet werden.
Die Marktführung von Medikamenten setzt Ergebnisse voraus, die von diesen im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien erhalten wurden, bei denen sich der Experimentator vornimmt, die therapeutischen Wirkungen der untersuchten Wirkstoffe mit Bezug auf eine Vergleichssubstanz zu messen, die keinerlei Wirkstoff enthält und als Plazebo bezeichnet wird. Durch diesen Kunstkniff vermeidet man den Einfluss von unkontrollierbaren Faktoren, die mit der Subjektivität von Beobachtungen oder dem Zustand des Patienten verbunden sind. In diesen Studien muss ein Plazebo angeboten werden, dessen Aussehen, Konsistenz, beobachtbare Eigenschaften sich soweit wie möglich dem tatsächlichen Medikament annähern. Die Herstellung derartiger Plazebos bereitet große Schwierigkeiten, wenn die zu untersuchende Substanz in der galenischen Form eines Lyophilisats vorliegt und sie Wirkstoffe proteinischer oder polypeptidischer Natur enthält. Zum Beispiel beschreibt die EP 211 257 eine lyophilisierte Zusammensetzung, die frei von Medikament sein kann und kristalline Aminosäuren umfasst. Auch die EP 682 944 beschreibt eine lyophilisierte Zusammensetzung mit Mannit und Alanin.
Tatsächlich haben Proteine und Polypeptide einen amphiphilen Charakter und modifizieren die Oberflächenspannung von Wasser, dem üblichen Lösungsmittel, was zur Bildung einer Schaumschicht bei der Rekonstitution des Medikaments führt. Darüber hinaus verleiht die makromolekulare Struktur von Proteinen oder Peptiden dem Lyophilisat ein Verhallen, das in Form eines mehr oder weniger dicken, in dem Fläschchen eingeschlossenen "Kuchens" aus trockener Substanz sichtbar ist. Das Plazebo darf keinerlei Wirkstoff enthalten; nur die üblichen Träger des untersuchten Medikaments sind gestattet, gegebenenfalls begleitet von einer oder mehreren anderen inerten Substanzen.
Bis heute wurden die Schwierigkeiten gelöst, indem man ein inertes Makromolekül vom Typ Human-Albumin oder injizierbare Gelatine zusetzte. Die potentiellen Risiken, die durch den Ausbruch neurodegenerativer Krankheiten bei Rindern, die auf übertragbaren Agenzien noch unbekannter Natur beruhen, kürzlich heraufbeschworen wurden, haben dazu geführt, dass diese inerten makromolekularen Substanzen bei der Herstellung von Plazebo nicht mehr geduldet werden, um kein Risiko entstehen zu lassen, das für den Empfänger des Plazebos nicht abzuschätzen ist.
Es gibt demgemäß im gegenwärtigen Stand der Technik kein Mittel, um eine Medikamentennachahmung ohne Wirkstoff proteinischer oder polypeptidischer Natur zu formulieren, welcher auf ununterscheidbare Weise dem Produkt gleicht, das den Wirkstoff enthält.
Um diese Schwierigkeit zu beheben, hat man gefunden, dass die Konsistenz des Lyophilisat-"Kuchens" des tatsächlichen Produkts nachgeahmt werden konnte, indem man eine Lösung von oder der üblichen Träger(n) des Produkts (Zucker, Mineralssalze, Aminosäuren in amorpher Form) in Anwesenheit einer leicht kristallisierbaren Aminosäure oder eines leicht kristallisierbaren Saccharids lyophilisiert, welche in solchen Mengen zugesetzt werden, dass die nach der Lyophilisierung rekonstituierte Plazebo-Zusammensetzung kompatibel mit der Isotonie bleibt, die für eine parenterale, intramuskuläre, subkutane Injektion oder andere Anwendung (perkutan, okular) erforderlich ist.
Die Erfindung betrifft demgemäß eine lyophilisierte pharmazeutische Zusammensetzung, die dazu bestimmt ist, ein Medikament insbesondere auf der Basis von Proteinen oder Peptiden nachzuahmen, die frei von Medikament ist und als Plazebo dienen kann, dadurch gekennzeichnet, dass sie den üblichen Träger des Medikaments, einen oder mehrere Zuckeralkohole in kristalliner Form und/oder mehrere Aminosäuren in kristalliner Form umfasst.
Im Allgemeinen ist der übliche Träger des proteinischen oder polypeptidischen Wirkstoffs ein Zucker, der im Allgemeinen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oligosacchariden, Disacchariden, Monosacchariden. Unter den Monosacchariden zieht man Glucose oder Fructose, allein oder in Mischung, vor. Unter den Disacchariden bevorzugt man Saccharose, Maltose oder Lactose, allein oder in Mischung.
Der übliche Träger kann auch ein Alkali- oder Erdalkalisalz (Calcium- oder Natriumcitrat, -phosphat, -glutamat, -acetat) oder eine Mischung dieser Salze, eine oder mehrere Aminosäuren in amorpher Form in festem Zustand sein, wobei die Zugabe einer geeigneten Menge an kristallisierbaren Aminosäuren die Mischung in dem lyophilisierten Produkt gemäß der Erfindung kristallin macht. Im Fall von Plazebo-Medikamenten, welche Medikamente nachahmen, die Peptide oder Polypeptide enthalten, darf der Träger weder ein Peptid noch ein Polypeptid umfassen.
Das Verhalten des getrockneten Produkts kann durch Hilfsstoffe mit hoher Molekülmasse verbessert werden: Dextran, Hydroxyethylstärke, Polyethylenglycol, Cyclodextrin, die leicht lyophilisierbar sind, die aber eine Salzzugabe erfordern, um die Osmolarität innerhalb annehmbarer Werte für eine parenterale Verwendung zu halten (insbesondere, wenn es sich darum handelt, ein großes Volumen in der Größenordnung von 50 bis 100 ml zu injizieren).
Vorzugsweise weist die Zusammensetzung eine Osmolarität zwischen 250 und 650 Milliosmol einschließlich nach Rekonstitution in Lösungsform auf.
Ein Herstellungsverfahren besteht darin, die verschiedenen Bestandteile in Lösung zu mischen, dann die erhaltene Lösung zu lyophilisieren. Bei der Herstellung der Lösung sind die Zucker oder Aminosäuren "kristallisierbar", ein Ausdruck, den man im Folgenden in diesem Zusammenhang verwendet. Der Ausdruck "kristallin" oder "in kristalliner Form" ist für das fertige lyophilisierte Produkt reserviert.
Unter den kristallisierbaren Zuckeralkoholen wird Mannit, Sorbit oder eine Mischung derselben bevorzugt.
Unter den kristallisierbaren Aminosäuren werden Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Lysin, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Arginin, Histidin bevorzugt. Diese Zuckeralkohole oder Aminosäuren kristallisieren leicht beim Einfrieren der Ausgangslösung, das es ermöglicht, zu der lyophilisierten Zusammensetzung zu führen.
Darüber hinaus verleiht gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die Anwesenheit von nichtionischem Tensid, das mit der parenteralen Verwendung kompatibel ist, in geringer Menge dem rekonstituierten Plazebo ein Schaumverhalten, welches jenem des tatsächlichen Produkts vergleichbar ist.
Unter den nichtionischen Tensiden kann man Polysorbat, Octoxynol, Polyoxyethylenalkohole oder Polyoxyethylenester von Fettsäuren anführen. Insbesondere wird Tween^® 80 angeführt.
Schließlich wurde zur Nachahmung des kolloidalen Aussehens der tatsächlichen Protein-Lösung gefunden, dass die gesteuerte Zugabe eines metabolisierbaren, pharmazeutisch annehmbaren Öls oder einer emulgierten hydrolipidischen Verbindung in geringen Mengen einen Tyndall-Effekt ergibt, der mit jenem des tatsächlichen Produkts vergleichbar ist.
Als Tyndall-Effekt wird die Diffusion von weißem Licht in der Lösung von Makromolekülen aufgrund einer Wechselwirkung Licht/Proteine bezeichnet, welche das "kolloidale" Aussehen dieser Art von Lösung ergibt, eine Widerspiegelung ihrer Polydispersität. Unter den pharmazeutisch annehmbaren Ölen kann man Oliven-, Mais-, Sonnenblumen-, Soja-, Rizinus-, Squalen- oder alpha-Tocopherolöl anführen. Diese Öle sind mit dem parenteralen Weg kompatibel.
Eine typische Emulsion von injizierbaren Lipiden für die parenterale Verabreichung kann ebenfalls verwendet werden (Intralipid^®).
Gewisse Proteine besitzen in starker Konzentration eine leicht gelbe bis braune Farbe. Die erfindungsgemäß erhaltenen Plazebos können diese Farbe durch Zugabe pharmazeutisch annehmbarer Farbstoffe oder durch Zugabe spezieller Mischungen nachahmen, welche durch die Maillard-Reaktion zwischen einem Zucker-Reduktionsmittel und einer Aminosäure erhalten werden. Je nach gewähltem Zucker und gewählter Aminosäure variieren die Nuancen von hellem Gelb bis zu tiefem Braun.
Die nachstehenden Zusammensetzungen sind ausgehend vom Herstellungsverfahren in Lösung (dem Schritt, dem die Lyophilisierung folgt) angegeben. Die Verhältnisse der getrockneten Zusammensetzung können leicht von den Lösungen ausgehend abgeleitet werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer Ausgangslösung erhältlich ist, welche in Gewichtsprozentsätzen umfasst:

– üblichen Träger, 0,1 bis 50 % (Gew./Vol.)
– kristallisierbare Aminosäure oder kristallisierbarer Zucker, 0,1 bis 20 % (Gew./Vol.)
– Tensid, 10 bis 200 ppm
– metabolisierbares Öl oder emulgierte hydrolipidische Verbindung und Pigment (ausreichende Menge, um das Aussehen des Medikaments aufzuweisen).

Vorteilhaft umfasst die Lösung in Gewichtsprozent:

– üblichen Träger, unterhalb oder gleich 5 % (Gew./Vol.)
– kristallisierbare Aminosäure oder kristallisierbarer Zucker, 1 bis 5 % (Gew./Vol.)
– Tensid, 50 bis 100 ppm
– metabolisierbares Öl oder emulgierte hydrolipidische Verbindung und Pigment (ausreichende Menge, um das Aussehen des Medikaments zu haben).

Die lyophilisierte Zusammensetzung ist insbesondere angepasst, um nach der Rekonstitution in injizierbarer Form oder für eine perkutane oder okulare Anwendung vorzuliegen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Möglichkeit, auf solche Weise eine Mischung von Saccharid/Träger/Aminosäuren oder Zuckeralkoholen zu formulieren, dass das Plazebo gemäß einem kurzen Lyophilisierungszyklus produziert werden kann, der dem Endaussehen des getrockneten Produkts nicht schadet.
Ein Herstellungsverfahren für eine derartige lyophilisierte Zusammensetzung besteht darin, die verschiedenen Bestandteile in den gewünschten Verhältnissen in Lösung zusammenzugeben, dann die Lösung einem Zyklus Einfrieren/Lyophilisierung zu unterwerfen. Die folgenden Beispiele tragen zum detaillierten Verständnis der Erfindung bei, während sie jedoch auf keinerlei Weise ihr Anwendungsgebiet auf die alleinige Beschreibung der durchgeführten Anwendungen beschränken.
Beispiel 1
Man stellt eine Lösung her, die 50 g/l Saccharose und 30 g/l Mannit enthält. Man gibt 35 mg/l Tween^® 80 dazu. Nach Verteilen von jeweils 10 ml auf eine Höhe von 2 cm pro Fläschchen wird die Lösung 48 Stunden lang eingefroren und lyophilisiert.
Das getrocknete Plazebo ähnelt dem therapeutischen Produkt und wird durch Zugabe von Wasser zu einem injizierbaren Präparat mit Schaumbildung rekonstituiert. Das rekonstituierte Plazebo weist eine Osmolarität von 340 Milliosmol auf.
Beispiel 2
Man stellt eine Lösung her, die 10 g/l Saccharose und 25 g/l Glycin enthält. Man gibt 25 mg/l Tween^® 80 dazu. Nach Verteilen von jeweils 10 ml auf eine Höhe von 2 cm pro Fläschchen wird die Lösung eingefroren und 48 Stunden lang lyophilisiert.
Das getrocknete Plazebo ähnelt dem therapeutischen Produkt und wird durch Zugabe von Wasser zu einem injizierbaren Präparat mit Schaumbildung rekonstituiert. Das rekonstituierte Plazebo weist eine Osmolarität von 354 Milliosmol auf.
Beispiel 3
Man stellt eine Lösung her, die 50 g/l Saccharose und 50 g/l Mannit enthält. Man gibt 60 mg/l Tween^® 80 und 0,065 ml/l 10 %-iges Intralipid^® dazu. Nach Verteilen von jeweils 180 ml auf eine Höhe von 4,5 cm wird die Lösung eingefroren und 90 Stunden lang lyophilisiert.
Das getrocknete Plazebo ähnelt dem therapeutischen Produkt und wird durch Zugabe von Wasser zu einem injizierbaren Präparat mit Schaumbildung rekonstituiert. Die Lösung weist ein kolloidales Aussehen auf. Das rekonstituierte Plazebo weist eine Osmolarität von 465 Milliosmol auf.
Beispiel 4
Man stellt eine Lösung her, die 10 mM Trinatriumcitrat und 50 g/l Mannit enthält. Man gibt 35 mg/l Tween^® 80 dazu. Nach Verteilen von jeweils 10 ml auf eine Höhe von 1 cm wird die Lösung eingefroren und 35 Stunden lang lyophilisiert.
Das getrocknete Plazebo ähnelt dem therapeutischen Produkt und wird durch Zugabe von Wasser zu einem injizierbaren Präparat mit Schaumbildung rekonstituiert. Das rekonstituierte Plazebo weist eine Osmolarität von 334 Milliosmol auf.
Beispiel 5
Man stellt eine Lösung her, die 44 g/l Saccharose, 35 g/l Mannit, 1,75 g/l Natriumchlorid und 0,05 g/l Tween^® 80 enthält. Nach Verteilen von jeweils 180 ml auf eine Höhe von 4,5 cm wird die Lösung eingefroren und 100 Stunden lang lyophilisiert.
Das getrocknete Plazebo gleicht dem therapeutischen Produkt und wird durch Zugabe von Wasser zu einem injizierbaren Präparat mit Schaumbildung rekonstituiert. Das rekonstituierte Plazebo weist eine Osmolarität von 407 Milliosmol auf.
Vergleichsbeispiel
10 ml einer 10 %-igen Saccharoselösung werden unter den folgenden Bedingungen bei einer Dicke von 2 cm lyophilisiert:
T° Einfrieren: –50°C
T° primäre Trocknung: –38°C in dem Produkt
T° sekundäre Trocknung: +40°C
Dauer des Zyklus: 180 Stunden
Am Ende eines derartigen Zyklus liegt sich die einzige Verbindung in Form eines "Kuchens" vor. Das rekonstituierte Plazebo weist eine Osmolarität von 314 Milliosmol auf. Jedoch stellt man fest, dass die Zyklusdauer 180 Stunden beträgt, was eine untragbare Dauer für jegliche industrielle Anwendung darstellt.

Claims

Lyophilisierte pharmazeutische Zusammensetzung, die dazu bestimmt ist, ein Medikament auf der Basis von Proteinen oder Peptiden nachzuahmen, wobei die Zusammensetzung frei von den Proteinen oder den Peptiden ist und dazu bestimmt ist, als Plazebo zu dienen, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen üblichen Hilfsstoff, der aus Aminosäuren ausgewählt ist, die im festen Zustand in amorpher Form vorliegen, einen oder mehrere Zuckeralkohole in kristalliner Form und/oder eine oder mehrere Aminosäuren in kristalliner Form und ein nichtionisches Tensid umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oligosacchariden, Disacchariden, Monosacchariden.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Monosaccharid Glucose oder Fructose oder eine Mischung dieser Monosaccharide ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Disaccharid Saccharose, Maltose oder Lactose oder eine Mischung dieser Disaccharide ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Hilfsstoff aus Salzen ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze aus Citraten, Phosphaten, Glutamaten, Acetaten ausgewählt sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckeralkohol Mannit oder Sorbit oder eine Mischung dieser Zuckeralkohole ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäure Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Lysin, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Arginin, Histidin oder eine Mischung von zwei oder mehr der genannten Aminosäuren ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem nichtionischen Tensid um Polysorbat, Octoxynol, Polyoxyethylenalkohole oder Polyoxyethylenester von Fettsäuren handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein kolloidales Aussehen aufweist und ein pharmazeutisch annehmbares metabolisierbares Öl, wie Olivenöl, Maisöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Rizinusöl, Squalenöl oder alpha-Tocopherolöl, umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein kolloidales Aussehen aufweist und eine emulgierte Zusammensetzung von Lipiden umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Farbe durch Zugabe eines zugelassenen Färbemittels oder eines Produkts der Maillard-Reaktion eingestellt wird, wobei sie von gelb bis dunkelbraun reicht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Osmolarität zwischen 250 und 650 Milliosmol einschließlich nach der Rekonstitution in Form einer Lösung aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer Ausgangslösung erhältlich ist, welche in Gewichtsprozent umfasst: – üblichen Hilfsstoff, 0,1-50 % (Gew./Vol.) – Aminosäure oder kristallisierbaren Zucker, 0,1 bis 20 % (Gew./Vol.) – Tensid, 10 bis 200 ppm – metabolisierbares Öl oder emulgierte Hydrolipid-Zusammensetzung und Pigment (ausreichende Menge, um das Aussehen des Medikaments aufzuweisen).
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in injizierbarer Form vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer perkutanen oder okularen Anwendung vorliegt.