ES2287980T3 - Composicion farmaceutica placebo liofilizable destinada a imitar un medicamento, en particular a base de proteinas o e polipeptidos. - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica liofilizada destinada a imitar un medicamento a base de proteínas o de péptidos, estando dicha composición exenta de dichas proteínas o de dichos péptidos y estando destinada a servir de placebo, caracterizada porque comprende un excipiente habitual seleccionado de entre los ácidos aminados que se presentan en estado sólido en forma amorfa, uno o varios azúcares-alcoholes en forma cristalina y/o uno o varios ácidos aminados en forma cristalina, y un agente tensioactivo no iónico.

Description

Composición farmacéutica placebo liofilizable destinada a imitar un medicamento, en particular a base de proteínas o de polipéptidos.
La presente invención se refiere al campo farmacéutico y médico y prevé proponer el simulacro de un medicamento en su forma galénica habitual, pero que no contiene el principio activo.
La invención se aplica muy particularmente a las formas galénicas liofilizadas que simulan unos medicamentos que contienen unos péptidos o unas proteínas obtenidas por extracción, a partir de fluidos biológicos animales o humanos, por recombinación genética, por síntesis o modificados mediante reacciones químicas dirigidas o por remodelado genómico o por transgénesis.
Estos señuelos pueden ser utilizados entonces para estudios clínicos controlados a doble ciego.
El lanzamiento en el mercado de estos medicamentos está condicionado por los resultados obtenidos por éstos en el marco de unos estudios clínicos controlados, en los que el experimentador se propone medir los efectos terapéuticos de los principios activos estudiados, con respecto a una sustancia-testigo que no contiene ningún principio activo denominada placebo. Mediante este artificio, se evita la influencia de factores incontrolables, asociados a la subjetividad de las observaciones o al estado del paciente. En estos estudios, es preciso proponer un placebo cuyo aspecto, consistencia, caracteres observables se acerquen lo máximo posible al medicamento real. La fabricación de dichos placebos plantea grandes dificultades cuando la sustancia a estudiar se presenta en la forma galénica de un liofilizado y cuando contiene unos principios activos de naturaleza proteica o polipeptídica.
Por ejemplo, el documento EP 211257 describe una composición liofilizada que puede estar exenta de medicamento y que comprende unos ácidos aminados cristalinos. Asimismo, el documento EP 682944 describe una composición liofilizada con manitol y alanina.
En efecto, las proteínas o polipéptidos tienen un carácter anfifilo y modifican la tensión superficial del agua, solvente habitual, lo que provoca la formación de una capa de espuma cuando tiene lugar la reconstitución del medicamento. Además, la estructura macromolecular de las proteínas o péptidos da al liofilizado un aspecto visual en forma de un "pastel" de sustancia seca, más o menos espeso, encerrado en el frasco. El placebo no debe de contener ningún principio activo; solo están permitidos los excipientes habituales del medicamento a estudiar, acompañados en su caso, por una o varias sustancias distintas inertes.
Hasta el presente, las dificultades se resolvían añadiendo una macromolécula inerte, del tipo albúmina humana o gelatina inyectable. Los riesgos potenciales enunciados recientemente, durante la irrupción de enfermedades neurodegenerativas en los bovinos y debidas a unos agentes transmisibles de naturaleza todavía desconocida, han llevado a no tolerar ya estas sustancias macromoleculares inertes en la fabricación del placebo con el fin de no hacer incurrir al receptor del placebo en un riesgo no evaluable.
Por lo tanto no existe, en el estado actual de la técnica, ningún medio de formular un simulacro de medicamento sin principio activo de naturaleza proteica o polipeptídica, que se parezca de forma indiscernible al producto que contiene el principio activo.
Para solventar esta dificultad, se ha descubierto que se podía imitar la consistencia de "pastel" de liofilizado de producto real, liofilizando una solución de o de los excipientes habituales del producto (azúcares, sales minerales, ácidos aminados en forma amorfa en estado sólido) en presencia de un ácido aminado o de un sacárido fácilmente cristalizable, añadidos en cantidades tales que la composición de placebo reconstituida después de la liofilización permanece compatible con la isotonía requerida para una inyección parenteral, intramuscular, subcutánea o cualquier otra aplicación (percutánea, ocular).
La invención se refiere por lo tanto a una composición farmacéutica liofilizada destinada a imitar un medicamento, en particular a base de proteínas o péptidos, exento del medicamento, y que puede servir de placebo, caracterizada porque comprende el excipiente habitual de dicho medicamento, uno o varios azúcares-alcoholes en forma cristalina y/o uno o varios ácidos aminados en forma cristalina.
Por lo general, el excipiente habitual del principio proteico o polipeptídico es un azúcar en particular seleccionado de entre el grupo constituido por los oligosacáridos, los disacáridos, los monosacáridos. Entre los monosacáridos, se prefiere la glucosa o la fructosa solas o mezcladas. Entre los disacáridos, se prefiere la sacarosa, la maltosa o la lactosa solas o mezcladas.
El excipiente habitual también puede ser una sal o una mezcla de sales alcalinas o alcalinotérreas (citrato, fosfato, glutamato, acetato de calcio o de sodio), uno o varios ácidos aminados en forma amorfa en estado sólido, haciendo la adición de una cantidad apropiada de ácidos aminados cristalizables que la mezcla sea cristalina en el producto liofilizado según la invención. En caso de los medicamentos placebos que simulan unos medicamentos que contienen unos péptidos o unos polipéptidos, el excipiente no debe comprender ni péptido ni polipéptido.
El aspecto del producto desecado puede ser mejorado mediante unos excipientes de masa molecular elevada: dextrano, hidroxietilalmidón, polietilenglicol, ciclodextrina que son fácilmente liofilizables, pero que necesitan la adición de sales para mantener la osmolaridad en unos valores aceptables para un uso parenteral (en particular cuando se trata de inyectar un gran volumen del orden de 50 a 100 ml).
Preferentemente, la composición presenta una osmolaridad comprendida entre 250 y 650 miliosmoles después de la reconstitución en forma de solución.
Un procedimiento de preparación consiste en mezclar los diferentes ingredientes en solución y liofilizar a continuación la solución obtenida. En el momento de la preparación de la solución, los azúcares o ácidos aminados son "cristalizables", término que se utilizará a continuación en este contexto. El término "cristalino" o "en forma cristalina" se reserva al producto final liofilizado.
Entre los azúcares-alcoholes cristalizables, se prefiere el manitol, el sorbitol o una mezcla de éstos.
Entre los ácidos aminados cristalizables, se prefiere la glicina, la alanina, la valina, la leucina, la lisina, el ácido glutámico, el ácido aspártico, la arginina, la histidina. Estos azúcares-alcoholes o ácidos aminados cristalizan fácilmente cuando tiene lugar la congelación de la solución de partida que permite producir la composición liofilizada.
Además, según un modo de realización preferido de la invención, la presencia en pequeñas cantidades de tensioactivo no iónico, compatible con el uso parenteral, da al placebo reconstituido un aspecto de espuma comparable al del producto real.
Entre los agentes tensioactivos no iónicos, se citan el polisorbato, octoxinol, unos alcoholes polioxietilénicos o unos ésteres polioxietilénicos de ácidos grasos. Se cita en particular el Tween® 80.
Por último, para simular el aspecto coloidal de la solución real de proteínas, se ha descubierto que la adición controlada en pequeñas cantidades de un aceite metabolizable, farmacéuticamente aceptable, o de un compuesto hidrolipídico emulsionado daba un efecto Tyndall comparable al del producto real.
Se denomina efecto Tyndall la difusión de la luz blanca en la solución de macromoléculas debida a la interacción luz/proteínas que da el aspecto "coloidal" a este tipo de solución, reflejo de su polidisperisdad. Entre los aceites farmacéuticamente aceptables, se citan el aceite de oliva, de maíz, de girasol, de soja, de ricino, de escualeno o de alfatocoferol. Estos aceites son compatibles con la vía parenteral.
También se puede utilizar una emulsión típica de lípidos inyectables para su administración parenteral (Intralipid®).
Algunas proteínas a alta concentración poseen un color de ligeramente amarillo a marrón. Los placebos obtenidos según la invención, pueden simular este color añadiendo unos colorantes farmacéuticamente aceptables o añadiendo unas mixturas particulares obtenidas mediante la reacción de Maillard entre un azúcar reductor y un ácido aminado. Según el azúcar y el ácido aminado seleccionados, los matices van del amarillo claro al marrón oscuro.
Las siguientes composiciones se proporcionan a partir del procedimiento de preparación en solución (etapa que será seguida de la liofilización). Las proporciones de la composición secada pueden ser fácilmente deducidas a partir de las soluciones.
Según un modo de realización preferido, la composición se caracteriza porque es susceptible de ser obtenida a partir de una solución de partida que comprende en porcentaje en peso:
-
excipiente habitual 0,1 a 50% (P/V)
-
ácido aminado o azúcar cristalizable 0,1 a 20% (P/V).
-
tensioactivo 10 a 200 ppm
-
aceite metabolizable o compuesto hidrolipídico emulsionado y pigmento (cantidad suficiente para tener el aspecto del medicamento).
Ventajosamente, la solución comprende en porcentaje en peso:
-
excipiente habitual, inferior o igual a 5% (P/V)
-
ácido aminado o azúcar cristalizable 1 a 5% (P/V).
-
tensioactivo 50 a 100 ppm
-
aceite metabolizable o compuesto hidrolipídico emulsionado y pigmento (cantidad suficiente para tener el aspecto del medicamento).
La composición liofilizada está particularmente adaptada para presentarse en forma inyectable, después de la reconstitución o para la aplicación percutánea u ocular después de la reconstitución.
Otro aspecto de la invención es la posibilidad de formular una mezcla sacárido/excipiente/ácidos aminados o azúcares-alcoholes de tal manera que el placebo pueda ser producido según un ciclo de liofilización corto, que no perjudique el aspecto final del producto desecado.
Un procedimiento de preparación de una composición liofilizada de este tipo consiste en añadir, en las proporciones deseadas, los diferentes ingredientes, en solución, y someter a continuación la solución a un ciclo de congelación-liofilización. Los siguientes ejemplos ayudarán a la comprensión detallada de la invención, sin por ello limitar su campo de aplicación únicamente a la descripción de las aplicaciones realizadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Se realiza una solución que contiene 50 g/l de sacarosa y 30 g/l de manitol. Se añaden 35 mg/l de Tween® 80. Después de repartir por frasco 10 ml sobre una altura de 2 cm, la solución es congelada y liofilizada durante
48 horas.
El placebo desecado se parece al producto terapéutico y se reconstituye mediante la adición de agua para preparaciones inyectables con formación de espuma. El placebo reconstituido presenta una osmolaridad de 340 milios-
moles.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Se realiza una solución que contiene 10 g/l de sacarosa y 25 g/l de glicina. Se añaden 25 mg/l de Tween® 80. Después de repartir por frasco 10 ml sobre una altura de 2 cm, la solución es congelada y liofilizada durante
48 horas.
El placebo desecado se parece al producto terapéutico y se reconstituye mediante la adición de agua para preparaciones inyectables con formación de espuma. El placebo reconstituido presenta una osmolaridad de 354 milios-
moles.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Se realiza una solución que contiene 50 g/l de sacarosa y 50 g/l de manitol. Se añaden 60 mg/l de Tween® 80 y 0,065 ml/l de Intralipid® a 10%. Después de repartir por 180 ml sobre una altura de 4,5 cm, la solución es congelada y liofilizada durante 90 horas.
El placebo desecado se parece al producto terapéutico y se reconstituye mediante la adición de agua para preparaciones inyectables con formación de espuma. El placebo reconstituido presenta una osmolaridad de 465 milios-
moles.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Se realiza una solución que contiene 10 mM de citrato trisódico y 50 g/l de manitol. Se añaden 35 mg/l de Tween® 80. Después de repartir por frasco 10 ml sobre una altura de 1 cm, la solución es congelada y liofilizada durante 35 horas.
El placebo desecado se parece al producto terapéutico y se reconstituye mediante la adición de agua para preparaciones inyectables con formación de espuma. El placebo reconstituido presenta una osmolaridad de 334 milios-
moles.
Ejemplo 5
Se realiza una solución que contiene 44 g/l de sacarosa y 35 g/l de manitol, 1,75 g/l de cloruro de sodio y 0,05 g/l de Tween® 80. Después de repartir 180 ml sobre una altura de 4,5 cm, la solución es congelada y liofilizada en 100 horas.
El placebo desecado se parece al producto terapéutico y se reconstituye mediante la adición de agua para preparaciones inyectables con formación de espuma. El placebo reconstituido presenta una osmolaridad de 407 milios-
moles.
\newpage
Ejemplo comparativo
Se liofilizan 10 ml de una solución de sacarosa al 10% sobre un espesor de 2 cm en las siguientes condiciones:
Tª de congelación: -50ºC
Tª de desecación primaria: -38ºC en el producto
Tª de desecación secundaria: +40ºC
Duración del ciclo: 180 horas.
Al final de dicho ciclo, se encuentra un único compuesto en forma de "pastel". El placebo reconstituido presenta una osmolaridad de 314 miliosmoles. Sin embargo, se observará que la duración del ciclo es de 180 horas, lo que constituye una duración redhibitoria para cualquier aplicación industrial.

Claims (16)

1. Composición farmacéutica liofilizada destinada a imitar un medicamento a base de proteínas o de péptidos, estando dicha composición exenta de dichas proteínas o de dichos péptidos y estando destinada a servir de placebo, caracterizada porque comprende un excipiente habitual seleccionado de entre los ácidos aminados que se presentan en estado sólido en forma amorfa, uno o varios azúcares-alcoholes en forma cristalina y/o uno o varios ácidos aminados en forma cristalina, y un agente tensioactivo no iónico.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente se selecciona de entre el grupo constituido por los oligosacáridos, los disacáridos, los monosacáridos.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque el monosacárido es glucosa o fructosa o una mezcla de estos monosacáridos.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque el disacárido es sacarosa, maltosa o lactosa, o una mezcla de estos disacáridos.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente se selecciona de entre las sales.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada porque las sales se seleccionan de entre los citratos, los fosfatos, los glutamatos, los acetatos.
7. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el azúcar-alcohol es manitol o sorbitol o una mezcla de estos azúcares-alcoholes.
8. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el ácido aminado es la glicina, la alanina, la valina, la leucina, la lisina, el ácido glutámico, el ácido aspártico, la arginina, la histidina o una mezcla de dos o varios de los ácidos aminados citados.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el agente tensioactivo no iónico es polisorbato, octoxinol, unos alcoholes polioxietilénicos o unos ésteres polioxietilénicos de ácidos grasos.
10. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presenta un aspecto coloidal y comprende un aceite metabolizable farmacéuticamente aceptable tal como el aceite de oliva, de maíz, de girasol, de soja, de ricino, de escualeno o de alfatocoferol.
11. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque presenta un aspecto coloidal y comprende una composición emulsionada de lípidos.
12. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el color es ajustado mediante la adición de un colorante autorizado o un producto de reacción de Maillard que va del amarillo al marrón oscuro.
13. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicha composición presenta una osmolaridad comprendida entre 250 y 650 miliosmoles después de la reconstitución en forma de solución.
14. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es susceptible de ser obtenida a partir de una solución de partida que comprende en porcentaje en peso:
-
excipiente habitual 0,1 a 50% (P/V)
-
ácido aminado o azúcar cristalizable 0,1 a 20% (P/V)
-
tensioactivo 10 a 200 ppm
-
aceite metabolizable o compuesto hidrolipídico emulsionado y pigmento (cantidad suficiente para tener el aspecto del medicamento).
15. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está en forma inyectable.
16. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque está en forma de una aplicación percutánea u ocular.
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