DESCRIPCIÓN Composición farmacéutica que comprende ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de unidades individualizadas de suministro y procedimiento de fabricación correspondiente 5 Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de administración oral de acción programada para una liberación dual, inmediata y liberación prolongada, 10 que comprende ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la reducción de fibrinógeno en sangre de humanos, así como para la profilaxis y tratamiento de enfermedades causadas por niveles elevados de fibrinógeno. 15 La invención también se refiere a un procedimiento de fabricación de una composición de acuerdo con la invención. Antecedentes de la Invención 20 El ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales (dobesilato, por ejemplo dobesilato de calcio), es un regulador de las funciones capilares y fue descrito en la patente ES 335.945. La fórmula del dobesilato de calcio es: 25 Este principio posee una acción electiva sobre la pared capilar, cuyas propiedades fisiológicas de resistencia y permeabilidad son regularizadas por el preparado. En otras palabras, el dobesilato de calcio actúa aumentando el tono venoso, venular y
disminuyendo la permeabilidad de la pared capilar. Esta acción encuentra su aplicación en todos los casos de fragilidad capilar. El ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o sus sales farmacéuticamente aceptables generalmente son administrados por vía oral en la forma de tabletas y cápsulas. Es 5 muy soluble en agua, soluble en etanol, muy ligeramente soluble en 2-propanol y prácticamente insoluble en cloruro de metileno. La presente invención comprende el ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato 10 de calcio (dobesilato de calcio). Es incorporado en pellets, granulados o tabletas, los que para su dosificación se ubican en cápsulas de gelatina dura, hidroxipropilmetilcelulosa, tabletas, tabletas bicapa, tabletas de liberación modificada, tabletas de liberación prolongada, etc., de forma tal que puedan ingerirse con facilidad. 15 En la solicitud de patente EP 2 208 498 A1, que se incorpora como referencia, se describe una formulación farmacéutica del dobesilato de calcio, en forma de capsula o tabletas, que posee una concentración de 250 mg de principio activo. En la solicitud de la patente ES 2 229 902 A1, se revela una formulación farmacéutica 20 de dobesilato de calcio en tabletas, que posee un recubrimiento polimérico que le transfiere propiedades entéricas a la formulación farmacéutica y la concentración de principio activo es menor a 500 mg. La velocidad de vaciamiento gástrico de los pellets, unidades esféricas o 25 microgránulos recubiertos resulta menos dependiente de la presencia o ausencia de alimentos en el estómago, lo que en algunos casos permite reducir la variabilidad intra e interindividual en los perfiles de absorción del principio activo. Además, los pellets, unidades esféricas o microgránulos recubiertos se dispersan como unidades individualizadas en el tracto gastrointestinal, reduciendo de forma significativa las 30 elevadas concentraciones locales de la dobesilato de calcio. De este modo se facilita su absorción, se reducen las fluctuaciones en la concentración plasmática y se minimizan ciertos efectos secundarios.
El transporte es el movimiento de una droga de un lugar a otro dentro del organismo. La droga se puede difundir con libertad en forma no combinada con una energía cinética apropiada para su medio térmico o desplazarse en combinación con constituyentes extracelulares o celulares, algunas veces en conexión con procesos 5 productores de energía que permiten que la molécula o el complejo superen barreras contra la difusión simple. En la actualidad existen en el mercado formulaciones farmacéuticas para el dobesilato de calcio. Pero en ninguna de ellas se incorpora una dosis de carga similar a una dosis 10 convencional (que es de 500 mg), con la cual se pueda garantizar el efecto inmediato que requieren ciertas patologías. Se hace necesario así disponer de una composición farmacéutica, de administración una vez al día, que provea niveles terapéuticos del ácido 2,5 – 15 dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables (preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio) durante las 24 horas. Existen varias metodologías para la manufactura de los pellets, unidades esféricas o microgránulos. Una de ellas consiste en elaborar los pellets esféricos o microgránulos 20 por extrusión o esferonización, esta metodología permite la obtención de partículas esféricas que comprenden el principio activo, a partir de una pasta humectada, utilizando un Equipo conocido como Marumerizer (Luwa) o el CF-Granulator (Vector). Un segundo método de manufactura de los pellets, unidades esféricas o 25 microgránulos, consiste en utilizar partículas neutras (núcleos), cuyo contenido puede ser de azúcar y/o almidón, azúcar y/o celulosa microcristalina. Los núcleos se recubren con el principio activo por atomización o espolvoreado. En la presente invención el efecto instantáneo se puede observar con la incorporación, 30 en una misma dosis, de una composición de acción inmediata y otra composición de acción prolongada, constituyéndose así en una novedosa formulación con acción programada de tipo prolongado.
En la presente invención su forma de dosificación puede ser opcionalmente en pellets, granulados, tabletas, cápsulas de gelatina dura, hidroxipropilmetilcelulosa, tabletas, tabletas bicapa, tabletas de liberación modificada o tabletas de liberación prolongada. 5 En distintos documentos de patente se hace mención al uso de formulaciones de liberación prolongada, sin embargo, se corre el riesgo de no garantizar el efecto inmediato que amerita este tipo de agente farmacológico, el cual es de suma importancia sobre todo para la reducción de fibrinógeno en sangre de humanos, así como para la profilaxis y tratamiento de enfermedades causadas por niveles elevados 10 de fibrinógeno. Es así como se hace necesario disponer de una composición farmacéutica en forma de acción dual, constituido por una parte del principio activo en una formulación de acción inmediata, y por otra parte del principio activo en una formulación de acción 15 prolongada. Así se garantiza el efecto terapéutico rápido y prolongando la acción del principio activo a lo largo de varias horas, evitando de este modo una multiplicidad de dosificaciones diarias durante el tiempo que se prolongue la medicación. Se hace necesario así disponer de una composición farmacéutica, de administración una vez al día, que provea niveles terapéuticos de ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus 20 sales farmacéuticamente aceptables (preferentemente de dihidroxibencenosulfonato de calcio) durante las 24 horas. Exposición de la invención 25 Sorprendentemente los autores de la presente invención han encontrado que es factible obtener una formulación farmacéutica, en unidades individualizadas (es decir para ser administrada una vez al día) que combine cantidades farmacológicamente útiles de ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables (preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio) que provean, 30 mediante una acción dual (inmediata y prolongada), sus propiedades para la reducción de fibrinógeno en sangre, en forma instantánea, prolongándose dichos efectos en niveles plasmáticos a lo largo de 24 horas. Para ello la composición farmacéutica que
comprende ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de unidades individualizadas de suministro, está caracterizada por que una parte de dicho ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está en forma de composición de liberación inmediata y otra parte de dicho ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una 5 de sus sales farmacéuticamente aceptables está en forma de composición de liberación prolongada. La novedosa formulación galénica de liberación programada, que provee cantidades terapéuticamente aceptables del ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales 10 farmacéuticamente aceptables (preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio) en forma de pellets, unidades esféricas o microgránulos de liberación inmediata o microgránulos de liberación prolongada, tabletas de liberación dual o tabletas de liberación prolongada, actúa con eficacia en la indicación para el tratamiento de la reducción de fibrinógeno en sangre de humanos, así como para la profilaxis y 15 tratamiento de enfermedades causadas por niveles elevados de fibrinógeno y enfermedades relacionadas. La invención también tiene por objeto el uso de una composición farmacéutica que comprende ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales 20 farmacéuticamente aceptables en forma de unidades individualizadas de suministro, en la que una parte de dicho ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está en forma de composición de liberación inmediata y otra parte de dicho ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está en forma de composición de liberación prolongada 25 para la fabricación de un medicamento. Preferentemente el medicamento es para el tratamiento de la reducción de fibrinógeno en sangre de humanos, la profilaxis y tratamiento de enfermedades causadas por niveles elevados de fibrinógeno, para aumentar el tono venoso, para disminuir la permeabilidad de la pared capilar, para el tratamiento de todos los estados varicosos primarios (dolores, pesadez de piernas, 30 calambres nocturnos, parestesias), insuficiencia venosa crónica, flebitis, tromboflebitis, síndrome post-trombótico, ulceras de las piernas, várices del embarazo, coadyuvante de la varicectomía, escleroterapia, coadyuvante en el tratamiento de la retinopatía
diabética (en particular micro-aneurismas, exudados, hemorragias intra y extra retinianas, lesiones proliferativas vasculares y conjuntivales), inhibición de las sustancias vasoactivas responsables de la contractura o encogimiento de las cédulas endoteliales (bradiquinina, histamina, serotonina), inhibición de enzimas que degradan mucopolisacáridos, evitar la destrucción de membranas plaquetarias y su efecto 5 trombogénico, mejorar la viscosidad de la sangre (por ejemplo, aumentando la elasticidad y deformabilidad de los glóbulos rojos, reducir el nivel de proteínas plasmáticas de alta densidad (disminuyendo la viscosidad parcial del plasma), y/o la insuficiencia venosa crónica. 10 Preferentemente la composición de acuerdo con la invención es para el uso en el tratamiento de estados varicosos primarios, insuficiencia venosa crónica, flebitis, tromboflebitis, síndrome post-trombótico, ulceras de las piernas, várices del embarazo, coadyuvante de la varicectomía, escleroterapia o coadyuvante en el tratamiento de la retinopatía diabética. Preferentemente los estados varicosos primarios son dolores, 15 pesadez de piernas, calambres nocturnos o parestesias. Ventajosamente se administra una unidad individualizada de suministro una sola vez cada 24 horas o, alternativamente, se administran dos unidades individualizadas de suministro simultáneamente una sola vez cada 24 horas. En general, preferentemente 20 se administra la composición de acuerdo con la invención una sola vez cada 24 horas. Preferentemente las unidades individualizadas de suministro son tabletas, cápsulas o sobres, y muy preferentemente son tabletas o sobres. Ventajosamente las tabletas son tabletas bicapa, donde una capa comprende dicha composición de liberación 25 inmediata y la otra capa comprende dicha composición de liberación prolongada. Es otro objeto de la presente invención un procedimiento para producir una composición farmacéutica del ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de 30 calcio, por procedimientos adecuados a partir de núcleos (Neutros) o Microgránulos ya elaborados. El procedimiento de fabricación de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se caracteriza por que comprende las siguientes etapas:
[a] fabricar la parte de composición de liberación inmediata, [b] fabricar la parte de composición de liberación prolongada, y 5 [c] fabricar unas unidades individualizadas de suministro que comprenden tanto composición de liberación inmediata como composición de liberación prolongada. Preferentemente en la etapa [c] se fabrican unas tabletas (que serán, así, de liberación dual) y muy preferentemente se fabrican unas tabletas bicapa. 10 Ventajosamente en la etapa [a] la composición de liberación inmediata se fabrica por vía seca y en la etapa [b] la parte de composición de liberación prolongada se fabrica por vía húmeda. 15 Preferentemente en la etapa [a] se emplea 55,5 % p/p a 85 % p/p de ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 8 % p/p a 28 % p/p de celulosa microcristalina, 1 % p/p a 6 % p/p de glicolato sódico de almidón, 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio y 0,6 % p/p a 5,5 % p/p de talco, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación 20 inmediata. Ventajosamente en la etapa [b] se emplea 25 % p/p a 75 % p/p de ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 10 % p/p a 45 % p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, 6,1 % p/p a 20 % p/p de hidroxipropilcelulosa, 25 0,05 % p/p a 3 % p/p de un colorante, 0,6 % p/p a 5 % p/p de talco y 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación prolongada. Preferentemente en la etapa [c] la proporción entre la composición de liberación 30 inmediata y dicha composición de liberación prolongada está comprendida entre 12:88 y 52:48, y muy preferentemente está comprendida entre 24:76 y 40:60.
Preferentemente las unidades individualizadas de suministro son tabletas bicapa, donde una capa comprende dicha composición de liberación inmediata y la otra capa comprende dicha composición de liberación prolongada. Una forma particularmente ventajosa del procedimiento de acuerdo con la invención es 5 aquella en la que: la etapa [a] comprende: [a.1] tamizar por una malla # 20, 55,5 % p/p a 85 % p/p de ácido 2,5 – 10 dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 8 % p/p a 28 % p/p de celulosa microcristalina y 1 % p/p a 6 % p/p de glicolato sódico de almidón, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación inmediata, 15 [a.2] mezclar lo obtenido en [a.1], entre un rango de tiempo de 1 min a 30 min, [a.3] tamizar por una malla # 30, 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio y 0,6 % p/p a 5,5 % p/p de talco, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación inmediata, 20 [a.4] mezclar lo obtenido en [a.2] y [a.3], entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min, y la etapa [b] comprende: 25 [b.1] micronizar, 25 % p/p a 75 % p/p de ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de composición de liberación prolongada, 30 [b.2] disolver, 0,1 % p/p a 5 % p/p de hidroxipropilcelulosa en una cantidad suficiente de agua purificada, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de composición de liberación prolongada,
[b.3] mezclar lo obtenido en [b.1], con 10 % p/p a 45 % p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, 6 % p/p a 15 % p/p de hidroxipropilcelulosa y 0,05 % p/p a 3 % p/p de laca roja, entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de composición de liberación prolongada, 5 [b.4] granular lo obtenido en [b.3] con la solución obtenida en [b.2], [b.5] secar lo obtenido en [b.4], entre un rango de temperatura de 45 ºC a 70 ºC y un rango de tiempo de 10 min a 60 min, 10 [b.6] tamizar por una malla 062R lo obtenido en [b.5], [b.7] tamizar por una malla # 30, 0,6 % p/p a 5 % p/p de talco y 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de 15 composición de liberación prolongada, [b.8] mezclar lo obtenido en [b.6] y [b.7], entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min. Breve descripción de las figuras 20 Otras ventajas y características de la invención se aprecian a partir de la siguiente descripción, en la que, sin ningún carácter limitativo, se relatan unos modos preferentes de realización de la invención, haciendo mención de los dibujos que se acompañan. Las figuras muestran: 25 La figura 1 muestra esquemáticamente una tableta de acción dual. Las figuras 2A y 2B muestra la etapa de liberación inmediata. 30 Las figuras 3A y 3B muestra la etapa de liberación prolongada. La figura 4 muestra el perfil de liberación del ejemplo 1.
La figura 5 muestra el perfil de liberación del ejemplo 3. La figura 6 muestra el perfil de liberación del ejemplo 5. 5 La figura 7 muestra el perfil de liberación del ejemplo 6. Descripción detallada de unas formas de realización de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un 10 agente con propiedades para la reducción de fibrinógeno en sangre, específicamente ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio. Es propósito de la presente invención proveer una composición farmacéutica, para ser 15 suministrada por vía oral en forma de dosis preparadas a partir de la combinación del ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio con materiales o excipientes farmacéuticamente aceptables. 20 En la presente invención la composición farmacéutica puede ser provista en forma de dosificación oral en tabletas de acción dual. Preferentemente cada unidad individualizada de suministro de la composición tiene un contenido de ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales 25 farmacéuticamente aceptables de entre 50 mg y 2.500 mg en su forma de liberación inmediata y de entre 50 mg y 2.500 mg en su forma de liberación prolongada, más preferentemente cada unidad individualizada de suministro tiene un contenido de ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de entre 100 mg y 2.000 mg en su forma de liberación inmediata y de entre 100 mg y 30 2.000 mg en su forma de liberación prolongada, y muy preferentemente cada unidad individualizada de suministro tiene un contenido de ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de entre
150 mg y 1.000 mg en su forma de liberación inmediata y de entre 150 mg y 1.000 mg en su forma de liberación prolongada. Ventajosamente cada unidad individualizada comprende entre 400 mg a 2200 mg, de ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente 5 aceptables. La composición farmacéutica de la presente invención puede ser preparada mediante los procedimientos que se describen a continuación, utilizando opcionalmente excipientes tales como: plastificantes, diluyente, adherentes, retardantes, gastro 10 resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, aglutinante, deslizantes, lubricantes, desintegrantes, transportadores y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica. Preferentemente la composición farmacéutica de la presente invención se provee 15 como una forma de dosis oral que comprende el ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, en una preparación farmacéutica de liberación programada, de liberación dual. La forma de dosis oral puede adoptar preferentemente forma de tabletas (o comprimidos), gránulos, cápsulas, etc. y más preferiblemente la 20 forma de tabletas. En la presente invención, la composición de liberación inmediata puede contener preferentemente excipientes tales como: solubilizantes, desintegrantes, plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, 25 deslizantes, lubricantes, diluyentes y aglutinantes. Tal como es utilizado en la presente invención el término “diluyentes” (para la composición de liberación inmediata) comprende aquellos agentes que son utilizados para darle fluidez y compresibilidad a la formulación farmacéutica. Tales compuestos 30 incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, Fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, azúcar en polvo, sorbitol, inositol, la bentonita, dextrosa, sucrosa, maltosa, celulosa microcristalina,
almidón como el Avicel, fosfato de dicalcio dihidratado, fosfato de calcio, lactosa monohidratada, almidón pregelatinizado, almidón hidrolizado, azúcar compresible , hidroxi-propil-metil-celulosa, sulfato de calcio monohidratado, sulfato de calcio dihidratado, lactosa de calcio trihidratado, amilosa, celulosa, carbonato de calcio, kaolin, cloruro de sodio, fructosa, xilitol, dextrosa monohidratada, lactosa de calcio 5 trihidratada, polivinilpirrolidona, fosfato de dicalcio, celulosa, dióxido de silicio, oxido de titanio, alúmina, talco, lactosa 80, etc. Preferentemente el diluyente (en la composición de liberación inmediata) es un diluyente del grupo formado por fosfato dicálcico, lactosa, celulosa, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio dihidratado, lactosa monohidratada, almidón pregelatinizado, hidroxi-propil-metil-celulosa, celulosa, 10 carbonato de calcio, polivinilpirrolidona, alúmina, talco y lactosa 80, y muy preferentemente es celulosa microcristalina. Ventajosamente la celulosa microcristalina, se encuentra en una proporción de 8 % p/p a 28 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación inmediata. 15 Tal como es utilizado en la presente invención el término “desintegrantes” (en la composición de liberación inmediata) significa “los agentes utilizados para facilitar la rotura o desintegración de la forma de dosificación después de su administración”. Tales compuestos incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, almidón, celulosas, almidón de maíz, almidón de papa, croscarmelosa, croscarmelosa de sodio, 20 crospovidona, glicolato sódico de almidón, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, silicato de aluminio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, metilcelulosa, agar, bentonita, ácido algínico, goma agar, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, lauril sulfato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, etc. Preferentemente el 25 desintegrante es un desintegrante del grupo formado por almidón, celulosa, almidón de maíz, croscarmelosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato sódico de almidón, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, goma agar, carboximetilcelulosa y lauril sulfato de sodio, y muy preferentemente es glicolato sódico de almidón. Ventajosamente el glicolato sódico de almidón se encuentra en una 30 proporción de 1 % p/p a 6 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación inmediata.
Tal como es utilizado en la presente invención el término “lubricantes” (en la composición de liberación inmediata) significa “los agentes utilizados para reducir la fricción entre las partículas y adherirse a la superficie de los fármacos”. Tales compuesto incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados como el aceite de 5 soja hidrogenado, polietilenglicol, benzoato de sodio, fumarato estearato de sodio, hidróxido de calcio, glicerol, ácido bórico, acetato de sodio, cloruro de sodio, behenato de glicerilo, lauril sulfato de magnesio o sodio, silicona coloidal, almidón de maíz, etc. Preferentemente el lubricante es un lubricante del grupo formado por talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, fumarato esterato de sodio y lauril 10 sulfato de magnesio ó sodio, y muy preferentemente es estearato de magnesio, talco o una mezcla de ambos. Ventajosamente el lubricante es estearato de magnesio y el estearato de magnesio se encuentra en una proporción de 0,6 % p/p a 5 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación inmediata. Alternativamente, o adicionalmente, ventajosamente el lubricante es talco y el talco se 15 encuentra en una proporción de 0,6 % p/p a 5,5 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación inmediata. Es particularmente ventajoso que la parte de composición de liberación inmediata comprenda 55,5 % p/p a 85 % p/p de ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de 20 sus sales farmacéuticamente aceptables, 8 % p/p a 28 % p/p de celulosa microcristalina, 1 % p/p a 6 % p/p de glicolato sódico de almidón, 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio y 0,6 % p/p a 5,5 % p/p de talco, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación inmediata. 25 En la presente invención, la composición de liberación prolongada puede contener preferentemente excipientes tales como: sulubilizantes, desintegrantes, plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, diluyentes y aglutinantes. 30 Tal como es utilizado en la presente invención el término “retardantes” (en la composición de liberación retardada o prolongada) significa “aquellos agentes que son utilizados para que el principio activo se libere en forma gradual en un tiempo
determinado luego de su administración”. Tales agentes retardantes incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, bentonita, carbómeros, carragenatos, acetato de celulosa, etil celulosa, alcohol cetílico, ester de cetilo, chitosan, behenato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, goma agar, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa, óxido de polietileno, povidona, ácido 5 estearico, alcohol estearílico, goma de xantano, ácido alginico, cera carnauba, hipromellosa, hipromelosa ftalato, alginato de sodio, hialuronato de sodio, ácido estearico, hidroxietilcelulosa, poliamida, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de metacrilato de amonio, etc. Preferentemente el retardante es un retardante del grupo formado por etil celulosa, goma agar, hidroxipropil celulosa, 10 metilcelulosa, povidona, goma de xantano, hipromellosa, hipromelosa ftalato, alginato de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y copolímero de metacrilato de amonio, y muy preferentemente es hidroxipropilmetilcelulosa. Ventajosamente la hidroxipropilmetilcelulosa se encuentra en una proporción de 10 % p/p a 45 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada. 15 Tal como es utilizado en la presente invención el término “aglutinantes” (en la composición de liberación prolongada) significa los agentes utilizados para impartir cualidades cohesivas a los materiales en polvo. Tales compuesto incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, almidón, gelatina, azúcares como la sacarosa, la glucosa, 20 la dextrosa, la melaza, la lactosa, gomas naturales, gomas sintéticas, goma arábica, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, Veegum, polietilenglicol, etilcelulosa, agua, alcohol, almidones pregelatinizados, dextrosa microcristalina, amilasa, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, agar, ácido alginico, carboximetilcelulosa de 25 sodio, carragenanos, ftalato acetato de celulosa, chitosan, dextrina, behenato de glicerilo, goma agar, hidroxietilmetil celulosa, hipromellosa, lactosa, lactosa monohidratada secada por atomización, glucosa liquida, maltodextrina, maltosa, polidextrosa, ácido metacrilico, povidona, acido esteárico, hidroxipropilmetilcelulosa, etc. Preferentemente el aglutinante es un aglutinante del grupo formado por almidón, 30 lactosa, goma arábica, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, etilcelulosa, agua, alcohol, almidones pregelatinizados, celulosa microcristalina, dextrosa microcristalina, polivinilpirrolidona,
celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ácido alginico, carboximetilcelulosa de sodio, ftalato acetato de celulosa, dextrina, behenato de glicerilo, goma agar, hidroxietilmetil celulosa, hipromellosa, lactosa, lactosa monohidratada secada por atomización, maltodextrina, maltosa, ácido metacrilico, povidona, acido esteárico y hidroxipropilmetilcelulosa, y muy preferentemente es hidroxipropilcelulosa. 5 Ventajosamente la hidroxipropilcelulosa se encuentra en una proporción de 6,1 % p/p a 20 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada. Tal como es utilizado en la presente invención el término “colorantes” (en la 10 composición de liberación prolongada) significa “los agentes utilizados para mejorar la apariencia estética de la forma farmacéutica”. Tales compuesto incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes FD & C Rojo 40, D & C Rojo 33, D & C Rojo 36, D & C Rojo 22, D & C Rojo 28, D & C Rojo 3, Óxido de hierro – rojo, FD & C Amarillo 6, FD & C Amarillo 5, D & C Amarillo 10, Óxido de hierro – amarillo, FD & C Azul 1, FD & C 15 Azul 2, FD & C Verde 3, Óxido de hierro – negro, Laca Roja, Dióxido de titanio, etc. Preferentemente el colorante es un colorante del grupo formado por FD & C Rojo 40, D & C Rojo 33, D & C Rojo 36, D & C Rojo 22, D & C Rojo 28, D & C Rojo 3, óxido de hierro – rojo, FD & C Amarillo 6, FD & C Amarillo 5, D & C Amarillo 10, óxido de hierro – amarillo, FD & C Azul 1, FD & C Azul 2, FD & C Verde 3, óxido de hierro – negro, 20 laca roja y dióxido de titanio, y muy preferentemente es laca roja. Ventajosamente la laca roja se encuentra en una proporción de 0,05 % p/p a 3 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada. Tal como es utilizado en la presente invención el término “lubricantes” (en la 25 composición de liberación prolongada) significa “los agentes utilizados para reducir la fricción entre las partículas y adherirse a la superficie de los fármacos”. Tales compuesto incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, polietilenglicol, benzoato de sodio, fumarato estearato de sodio, hidróxido de calcio, aceite mineral, ácidos grasos, estearato de 30 sodio, glicerol, ácido bórico, acetato de sodio, behenato de glicerilo, lauril sulfato de magnesio o sodio, almidón de maíz, etc. Preferentemente el lubricante es un lubricante del grupo formado por talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido
esteárico, fumarato esterato de sodio, hidróxido de calcio, estearato de sodio, ácido bórico, lauril sulfato de magnesio ó sodio, y almidón de maíz, y muy preferentemente es talco, estearato de magnesio o una mezcla de ambos. Ventajosamente, el lubricante es talco y se encuentra en una proporción de 0,6 % p/p a 5 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada. Alternativamente, o 5 adicionalmente, ventajosamente el lubricante es estearato de magnesio y se encuentra en una proporción de 0,6 % p/p a 5 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada. Es particularmente ventajoso que la parte de composición de liberación prolongada 10 comprenda 25 % p/p a 75 % p/p de ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 10 % p/p a 45 % p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, 6,1 % p/p a 20 % p/p de hidroxipropilcelulosa, 0,05 % p/p a 3 % p/p de un colorante, 0,6 % p/p a 5 % p/p de talco y 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de 15 composición de liberación prolongada. La formulación farmacéutica de la presente invención se presenta bajo la forma de liberación programada, sostenida o controlada y se administra en una única dosis una vez al día. 20 Preferentemente la composición de acuerdo con la invención tiene una proporción entre la parte de composición de liberación inmediata y la parte de composición de liberación prolongada comprendida entre 12:88 y 52:48, y muy preferentemente comprendida entre 24:76 y 40:60. Estas proporciones son las que mejor permiten 25 alcanzar el equilibrio entre la liberación inmediata y la liberación prolongada del ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio. Formas de dosis preferidas son aquellas que contienen entre 10 mg y 3500 mg el 30 ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, preferiblemente entre 40 mg y
2500 mg, preferiblemente entre 60 mg y 1800 mg, y más preferiblemente entre 400 mg y 2200 mg. Es particularmente ventajoso que tengan entre 400 y 1200 mg. Procedimiento de fabricación 5 Existen varias metodologías para manufacturar una tableta de acción dual del ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio. A) Método de la granulometría húmeda 10 Esta metodología con la utilización de un solvente, permite la obtención de un granulado que comprende el principio activo, utilizando varios equipos que son conocidos por la industria farmacéutica tales como un Mezclador, un Secador de lecho Fluido y un Tamizador. 15 La aplicación de este proceso, tiene como etapas: ETAPA A1: Fabricación de la capa de Liberación Inmediata 20 A1a) Preparación de una masa, que consiste en la mezcla del ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, con o sin agentes plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros 25 aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica y con la utilización de un solvente que puede ser agua destilada o alcohol etílico a 95°. A1b) Granulación de la mezcla. 30 A1c) Secado del granulado. A1d) Tamizado del granulado.
A1e) Mezclado del granulado, opcionalmente con o sin agentes plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica. 5 A1f) Tamizado del granulado. A1g) Mezclado del granulado, opcionalmente con o sin agentes plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, 10 deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica. ETAPA A2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada 15 A2a) Preparación de una masa, que consiste en la mezcla del ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, con o sin agentes plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros 20 aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica y con la utilización de un solvente que puede ser agua destilada o alcohol etílico de 95°. A2b) Granulación de la mezcla. 25 A2c) Secado del granulado. A2d) Tamizado del granulado. A2e) Mezclado del granulado, opcionalmente con o sin agentes plastificantes, 30 retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica.
A2f) Tamizado del granulado. A2g) Mezclado del granulado, opcionalmente con o sin agentes plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, 5 deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica. ETAPA A3: Prensado de una tableta 10 Se prensa una tableta bicapa, que tiene una capa de del producto obtenido en A1g) y una capa del producto obtenido en A2g). B) Método de la mezcla seca 15 Un segundo método de manufactura de una tableta de acción dual del ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, consiste en la realización de una mezcla seca, esta permite la obtención de un granulado que comprende el principio activo, utilizando varios equipos que son muy conocidos en la industria 20 farmacéutica tales como un Mezclador y un Tamizador. La aplicación de este proceso, tiene como etapas: ETAPA B1: Fabricación de la capa de Liberación Inmediata 25 B1a) Preparación de una masa seca, que consiste en la mezcla del ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, con o sin plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, 30 deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica.
B1b) Tamizado del granulado. ETAPA B2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada B2a) Preparación de una masa seca, que consiste en la mezcla del ácido 2,5 – 5 dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, con o sin plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica. 10 B2b) Tamizado del granulado. ETAPA B3: Prensado de una tableta 15 Se prensa una tableta bicapa, que tiene una capa de del producto obtenido en B1b) y una capa del producto obtenido en B2b). C) Método combinado 20 Un tercer método de manufactura de una tableta de acción dual del ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, consiste en la realización de una mezcla seca, para la capa de liberación inmediata y utilizar el método de granulación húmeda, para la capa de liberación prolongada, lo que permite la 25 obtención de un granulado que comprende el principio activo, utilizando varios equipos que son conocidos por la industria farmacéutica tales como un Mezclador y un Tamizador. La aplicación de este proceso, tiene como etapas: 30 ETAPA C1: Fabricación de la capa de Liberación Inmediata
C1a) Tamizar y preparar una masa seca, que consiste en la mezcla del ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, con o sin plastificantes, retardantes, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria 5 farmacéutica. ETAPA C2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada C2a) Micronizar, el ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales 10 farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio. C2b) Preparación de una masa seca, que consiste en la mezcla del ácido 2,5 – dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o 15 preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, con o sin agentes plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica y con la utilización de un solvente que puede ser agua destilada o alcohol etílico de 95°. 20 C2c) Granulación de la mezcla. C2d) Secado del granulado. 25 C2e) Tamizado del granulado. C2f) Mezclado del granulado, opcionalmente con o sin agentes plastificantes, retardantes, gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido 30 en la industria farmacéutica. ETAPA C3: Prensado de una tableta
Se prensa una tableta bicapa, que tiene una capa de del producto obtenido en C1a) y una capa del producto obtenido en C2f). El mejor método para la elaboración de este novedoso medicamento es partir de la 5 utilización del método de la granulación seca para liberación inmediata y el método de la granulación humedad para la liberación prolongada. EJEMPLOS 10 Los siguientes ejemplos de procedimientos de fabricación, de la composición farmacéutica de la presente invención, se proveen con la finalidad de ilustrar mejor dicha invención, no debiéndose considerar a los mismos como limitantes de la invención cuyo alcance se establece en las reivindicaciones. 15 ETAPA 1: Fabricación de la capa de Liberación Inmediata a) Tamizar por una malla # 20, 55,5 % p/p a 85 % p/p de dobesilato de calcio, 8 % p/p a 28 % p/p de Celulosa Microcristalina y 1 % p/p a 6 % p/p de Glicolato Sódico de Almidón. Todos los rangos están referidos al peso total de la Etapa de Liberación 20 Inmediata. b) Mezclar lo obtenido en a), entre un rango de tiempo de 1 min a 30 min. c) Tamizar por una malla # 30, 0,6 % p/p a 5 % p/p de Estearato de Magnesio y 0,6 % 25 p/p a 5,5 % p/p de Talco. Todos los rangos están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Inmediata. d) Mezclar lo obtenido en b) y c), entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min. 30 ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada
a) Micronizar, 25 % p/p a 75 % p/p de dobesilato de calcio. Todos los rangos están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Prolongada. b) Disolver, 0,1 % p/p a 5 % p/p de Hidroxipropilcelulosa en una cantidad suficiente de Agua Purificada. Todos los rangos están referidos al peso total de la Etapa de 5 Liberación Prolongada. c) Mezclar lo obtenido en a), con 10 % p/p a 45 % p/p de Hidroxipropilmetilcelulosa, 6 % p/p a 15 % p/p de Hidroxipropilcelulosa y 0,05 % p/p a 3 % p/p de Laca Roja, entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min. Todos los rangos están referidos al peso total 10 de la Etapa de Liberación Prolongada. d) Granular lo obtenido en c) con la solución obtenida en b). e) Secar lo obtenido en d), entre un rango de temperatura de 45 ºC a 70 ºC y un rango 15 de tiempo de 10 min a 60 min. f) Tamizar por una malla 062R lo obtenido en e). g) Tamizar por una malla # 30, 0,6 % p/p a 5 % p/p de talco y 0,6 % p/p a 5 % p/p de 20 Estearato de Magnesio. Todos los rangos están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Prolongada. h) Mezclar lo obtenido en f) y g), entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min. 25 EJEMPLO 1 A continuación, el proceso de preparación farmacéutica de liberación programada se va a dividir en dos etapas. 30 ETAPA 1: Fabricación de la capa de Liberación Inmediata
a) Tamizar por una malla # 20, 74,07 % p/p de dobesilato de calcio, 20,74 % p/p de Celulosa Microcristalina y 2,07 % p/p de Glicolato Sódico de Almidón. Todos los rangos están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Inmediata. b) Mezclar lo obtenido en a), entre un rango de tiempo de 1 min a 30 min. 5 c) Tamizar por una malla # 30, 1,33 % p/p de Estearato de Magnesio y 1,78 % p/p de Talco. Todos los rangos están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Inmediata. 10 d) Mezclar lo obtenido en b) y c), entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min. Materiales Peso [%] Dobesilato de Calcio 74,07 Celulosa Microcristalina 20,74 Glicolato Sódico de Almidón 2,07 Estearato de Magnesio 1,33 Talco 1,79 ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada 15 a) Micronizar 53,76 % p/p de dobesilato de calcio. Todos los rangos están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Prolongada. b) Disolver 0,81 % p/p de Hidroxipropilcelulosa y una cantidad suficiente de Agua 20 Purificada. Todos los rangos están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Prolongada. c) Mezclar lo obtenido en a) con 32,15 % p/p de Hidroxipropilmetilcelulosa, 9,68 % p/p de Hidroxipropilcelulosa y 0,12 % p/p de Laca Roja, entre un rango de tiempo de 1 min 25 a 15 min. Todos los rangos están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Prolongada.
d) Granular lo obtenido en c) con la solución obtenida en b). e) Secar lo obtenido en d), entre un rango de temperatura de 45 ºC a 70 ºC y un rango de tiempo de 10 min a 60 min. 5 f) Tamizar por una malla 062R lo obtenido en e). g) Tamizar por una malla # 30, 1,97 % p/p de talco y 1,51 % p/p de Estearato de Magnesio. Todos los rangos están referidos al peso total de la Etapa de Liberación 10 Prolongada. h) Mezclar lo obtenido en f) y g), entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min. Materiales Peso [%] Dobesilato de Calcio 53,76 Hidroxipropilmetilcelulosa 32,15 Hidroxipropilcelulosa 10,49 Laca Roja 0,12 Talco 1,97 Estearato de Magnesio 1,51 Agua purificada* c.s. * Se evapora durante el proceso 15 Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. En la figura 1 se muestra un ejemplo de tableta bicapa en la que la capa de liberación inmediata 1 está representada en un color gris, mientras que la capa de liberación 20 prolongada 2 está representada en un color blanco. Las figuras 2A, 2B y 3A, 3B muestran esquemáticamente la acción dual de las tabletas de acuerdo con la invención, donde, en primer lugar, se disuelve la capa de liberación inmediata 1 (figuras 2A y 2B) y, posteriormente, se disuelve la capa de liberación retardada 2 (figuras 3A y 3B). 25
En la figura 4 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa del ejemplo 1. Para los ejemplos 2, 3 y 4 se utiliza la anterior técnica ya mencionada en el ejemplo 1. 5 EJEMPLO 2 ETAPA 1: Fabricación de la capa de Liberación Inmediata Materiales Peso [%] Dobesilato de Calcio 76,45 Celulosa Microcristalina 18,84 Glicolato Sódico de Almidón 1,88 Esterato de Magnesio 1,21 Talco 1,62 10 ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada Materiales Peso [%] Dobesilato de Calcio 55,22 Hidroxipropilmetilcelulosa 31,14 Hidroxipropilcelulosa 10,15 Laca Roja 0,12 Talco 1,91 Estearato de Magnesio 1,46 Agua purificada* c.s. * Se evapora durante el proceso 15 Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. EJEMPLO 3
ETAPA 1: Fabricación de la capa de Liberación Inmediata Materiales Peso [%] Dobesilato de Calcio 78,13 Celulosa Microcristalina 17,5 Glicolato Sódico de Almidón 1,75 Estearato de Magnesio 1,12 Talco 1,5 ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada 5 Materiales Peso [%] Dobesilato de Calcio 56,37 Hidroxipropilmetilcelulosa 30,34 Hidroxipropilcelulosa 9,89 Laca Roja 0,12 Talco 1,86 Estearato de Magnesio 1,42 Agua purificada* c.s. * Se evapora durante el proceso Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. 10 En la figura 5 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa.
EJEMPLO 4 ETAPA 1: Fabricación de la capa de Liberación Inmediata Materiales Peso [%] Dobesilato de Calcio 72,82 Celulosa Microcristalina 21,75 Glicolato Sódico de Almidón 2,17 Estearato de Magnesio 1,4 Talco 1,86 5 ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada Materiales Peso [%] Dobesilato de Calcio 54,78 Hidroxipropilmetilcelulosa 31,45 Hidroxipropilcelulosa 10,25 Laca Roja 0,12 Talco 1,93 Estearato de Magnesio 1,47 Agua purificada* c.s. * Se evapora durante el proceso Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. 10
EJEMPLO 5 ETAPA 1: Fabricación de la capa de Liberación Inmediata Materiales Peso [%] Dobesilato de Calcio 79,5 Celulosa Microcristalina 12,75 Glicolato Sódico de Almidón 4 Estearato de Magnesio 1,75 Talco 2 5 ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada Materiales Peso [%] Dobesilato de Calcio 58,4 Hidroxipropilmetilcelulosa 28,35 Hidroxipropilcelulosa 8,75 Laca Roja 0,1 Talco 2,1 Estearato de Magnesio 2,3 Agua purificada* c.s. * Se evapora durante el proceso 10 Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. En la figura 6 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa. 15
EJEMPLO 6 ETAPA 1: Fabricación de la capa de Liberación Inmediata Materiales Peso [%] Dobesilato de Calcio 72,3 Celulosa Microcristalina 20,45 Glicolato Sódico de Almidón 3,75 Estearato de Magnesio 1,6 Talco 1,9 5 ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada Materiales Peso [%] Dobesilato de Calcio 51,18 Hidroxipropilmetilcelulosa 33,46 Hidroxipropilcelulosa 11,08 Laca Roja 0,08 Talco 2,2 Estearato de Magnesio 2 Agua purificada* c.s. * Se evapora durante el proceso 10 Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. En la figura 7 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa. Para evaluar el perfil de disolución de la composición farmacéutica en forma de tableta 15 de la presente invención, se utilizó un aparato de disolución tipo II (Paletas), empleando como medio de disolución una solución buffer a pH 5,5.
El experimento se realizó por sextuplicado a una temperatura de 37 °C, 60 rpm y un volumen de 1.000 ml de una solución buffer a pH 5,5. Se extrajeron muestras a distintos intervalos de tiempos con reposición de medio y se determinó la cantidad de dobesilato de calcio, disuelto mediante un espectrofotómetro UV-Vis a 308nm de longitud de onda. 5 Se puede concluir que la presente formulación farmacéutica muestra un perfil de acción dual en solución buffer pH 5,5. La primera fase es de liberación inmediata, tiene una duración aproximada de 1 hora, 10 a lo largo de ese tiempo se libera entre 20 % y 70 % del total del dobesilato de calcio correspondiente a esta etapa. Para la segunda fase que es de liberación prolongada, el tiempo de liberación total correspondiente entre 35 % y 100 % del total del dobesilato de calcio correspondiente 15 a esta etapa, es de 24 horas. El conjunto de ambas etapas promueve que la liberación total in vivo del principio activo se prolongue a lo largo de 24 horas. 20 Datos Farmacocinéticas Los niveles plasmáticos para la formulación farmacéutica de dobesilato de calcio de liberación dual, se obtuvieron mediante un estudio clínico realizado a 14 voluntarios con buena salud de ambos sexos, con un rango de edad comprendido entre los 21 a 25 54 años, cuyos datos promedios figuran en la Tabla Nº 1. A donde están reflejados variables farmacocinéticas tales como: Concentración Máxima (Cmax), Área Bajo la Curva (ABC) y Tiempo Máximo (Tmax).
Tabla Nº 1: Variables Farmacocinéticas Variables Farmacocinéticas Dobesilato de Calcio Liberación Dual c/24 h Dobesilato de Calcio Liberación Inmediata c/12h P LN transformadosCmax 10.15+/-1.94 μ/mL8.96+/-1.88 μ/mL 0.09 ABC 0-24 92.84+/-15.96 μ/mL/h 88.74+/-12.86μ/mL/h 0.26 ABC 0-∞ 96.57+/-16.28μ/mL/h 93.35+/-15.28μ/mL/h 0.33 Tmax 4.79+/-0.2 h 4.68+/- +/- 0.36 0.8 Se puede observar en la Tabla Nº 1, que no existen diferencias estadísticamente significativas entre las dos formulaciones en ninguno de los parámetros evaluados en las 24 horas (intervalo terapéutico). 5 Tabla Nº 2: Relación de las medias aritméticas y sus intervalos de confianza al 95 % Medias IC 95 % mínimo IC 95 % máximo Cmax 105.81 % 103.67 % 107.93% ABC 0-24 100.47 % 104.61 % 108.75 % ABC 0-∞ 105.81 % 103.67 % 107.93 % Se puede observar en la Tabla Nº 2, que las relaciones entre las medias de ambos 10 productos y sus intervalos de confianza al 95 % se mantienen dentro de los límites aceptados para productos similares (80% -125%). No se reportaron efectos adversos de importancia relacionados con la medicación. En los datos reflejados en las Tablas Nº 1 y 2, se pudo comprobar que el dobesilato 15 L.P suministrado en una dosis diaria de 1000 mg se absorbe a una misma velocidad
medida por la Cmax y en una cantidad medida por las ABC, similares, por lo cual debemos esperar efectos terapéuticos similares. Sorprendentemente los autores de la presente invención han encontrado la necesidad de innovar con una nueva formulación farmacéutica de liberación dual de dobesilato 5 de calcio. Con esta nueva formulación se garantiza los efectos terapéuticos óptimos de dobesilato de calcio en los primeros minutos, después de la ingesta de la formulación.