CN103271895A - 一种稳定的含有羟苯磺酸钙的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明克服了现有技术之缺陷而提供一种稳定的羟苯磺酸钙的药物组合物，该组合物中加入氧化镁、氧化钙等保干成份，可以吸收环境中水份保护了主药不处于高湿状态。提供了无水乙醇等非水溶剂方法制粒，并在处方中加入相应可接受的载体或赋形剂等药用辅料制成普通片剂、薄膜衣片、胶囊、缓释片或胶囊。与现有技术相比，药物的稳定性明显改善，保证了有效性和安全性。

Description

一种稳定的含有羟苯磺酸钙的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及用于预防及治疗糖尿病患者视网膜眼底病变及微循环障碍患者如各种静脉曲张等的一种药物的组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增高，糖尿病的发病率有上升的趋势。目前，我国确诊的糖尿病患者达4000多万，发病率达2％，并以每年100万的速度递增。新增糖尿病患者主要为2型糖尿病，糖尿病发病缓慢，症状隐匿，病情复杂，常合并各种并发症。糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy DR)是糖尿病最常见的严重的慢性并发症之一，也是国内外主要致盲眼病，近年来，随着经济的发展，社会城市化和人口老龄化，我国糖尿病患者有逐渐增高的趋势，我国20年来糖尿病患病率增加了3倍，还有大量无症状的糖尿病病人未被发现。资料表明，口服降糖药物的糖尿病患者，视网膜病变患病率达24％，20年以上者高达60％，用胰岛素治疗的患者，视网膜病变患病率为30％。

羟苯磺酸钙(英文名：Calcium Dobesilate)，商品名：利倍思，多贝斯，导升明等，化学名：2，5-二羟基苯磺酸钙一水合物，英文化学名：calcium2，5-dihydroxybenzenesulfonate，分子式：C₁₂H₁₀CaO₁₀S₂·H₂O。

羟苯磺酸钙是一种口服血管保护剂，它可降低毛细血管高通透性，降低血液高粘滞性，降低血小板高活性，从而减轻视网膜渗出、出血，减少微血管瘤等。研究证明，在确诊糖尿病后尚未发生临床可见的视网膜病变时即开始预防性服药，对DR预后更好。

羟苯磺酸钙的治疗作用是多方面的。通过降低毛细血管的通透性、稳定血一视网膜屏障，可以降低视网膜血液外渗，保持血液的正常稀释度。通过降低大分子血浆蛋白和降低红细胞刚性和凝聚性，可改善血液循环：通过降低血小板的高凝聚性，可防止缺血发生。羟苯磺酸钙因其多方面的作用，能降低眼压：增加血流，减低视网膜出血和血液高粘度，改善DR和青光眼病人的视网膜状态，扩大视野。其突出的临床效果和无毒副作用，可以长期服用，用以预防和治疗DR和青光眼病人的眼内病变。

羟苯磺酸钙能调整和改善毛细血管壁的通透性和柔韧性，拮抗诱导血管通透性增加的活性物质(如组织胺、5-羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素、血小板激活因子及防止胶原的改变。

羟苯磺酸钙作为一种有效的糖尿病并发症药物已在临床广泛应用，但是，由于其结构上的特殊性，含有不稳定的酚羟基集团，尤其是对水不稳定，所以生产、储存、运输过程中如环境湿度较高或制剂含水量大，则很容易受氧气、光照等影响因素的作用而产生降解生成有关物质，外观上也表现出容易色斑、花片等现象，从而降低药效或产生不良反应。

发明内容

羟苯磺酸钙化合物结构中含有不稳定的2，5二酚羟基，极易溶于水，易溶于乙醇，极微溶于丙二醇，在自身含水量及环境湿度较高状态下很容易受温度、氧气、光照等影响因素的作用而产生降解生成有关物质，外观上也表现出容易色斑、花片等现象，影响疗效并产生不良反应。目前市场上销售的同类产品均为普通湿法制粒生产工艺，无法避免这一缺陷。本发明所述的组合物及方法即是控制制备过程中的水份含量，可明显增加成品收率及降低其降解，增加稳定性。

本发明克服了现有技术之缺陷而提供一种稳定的羟苯磺酸钙的药物组合物，该组合物中加入氧化镁、氧化钙等保干成份，这类保干剂可以吸收环境中水份产生氢氧化物，消耗了制剂生产或贮存过程中引入的水份，从而保护了主药成份不处于高湿状态。同时本发明还提供了这种组合物的制备方法，该方法系采用无水乙醇等非水溶剂方法制粒，并在处方中加入相应可接受的载体或赋形剂等药用辅料制成普通片剂、薄膜衣片、胶囊、缓释片或胶囊。

选择非水制粒法生产的原理是尽量避免接触水份。与现有技术相比，药物的稳定性明显改善，从而保证了其有效性和安全性。

具体地讲：

本发明所述的药物组合物采用非水法制粒：将原辅料分别过筛，混合均匀，无水乙醇配制2％的聚维酮胶浆液，湿法制粒过筛后，干燥，整粒，压片。

本发明所述的药物组合物，羟苯磺酸钙可以为无水物或一水合物、以无水物计含量为125mg～750mg。

本发明所述的药物组合物，其中羟苯磺酸钙以无水物计含量为优选为250mg～500mg。

本发明所述的药物组合物，其特征在于，其辅料选用制剂过程中可接受的载体或赋形剂。同时还含有：氧化镁、氧化钙等保干成份。

本发明所述的药物组合物，其氧化镁或氧化钙的含量与羟苯磺酸钙的重量比为1∶10至1∶50。

进一步地，将片剂进行薄膜包衣，将进一步使药物与空气中的水份、氧气、或光隔离，进而增加制剂稳定性。

本发明所述的药物制口服固体制剂，优选为薄膜衣片或胶囊。薄膜包衣材料选自：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯二醛二乙胺乙酯、甲基丙烯酸、甲基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素等中的一种或几种。

由于薄膜衣片或胶囊使得药物配方成份不致暴露于氧气或光照环境，有利于长期贮存的稳定性。

附图说明

无

具体实施方式

实施例1：

湿法制粒制备羟苯磺酸钙片

处方

制备工艺

将原辅料经干燥(干燥至水份含量低于2％时)，按处方量称重(不包括硬脂酸镁)，分别过100目筛，混合均匀，过80目筛3次，无水乙醇配制2％的聚维酮胶浆液，湿法制粒过18目筛，环境湿度不大于65％，不超过60℃干燥2小时，用16目筛进行整粒，并将处方量的硬脂酸镁与之混合均匀，用直径为11mm的平凹头冲压片，压制片径向压力控制为6-10kg。

实施例2：

无水乙醇湿法制粒制备羟苯磺酸钙薄膜衣片

处方：

制备工艺：

将原辅料(微粉硅胶除外)按处方量称重，分别过100目筛，混合均匀，过80目筛3次，无水乙醇配制2％的聚维酮胶浆液，湿法制粒过18目筛，环境湿度不大于65％，不超过60℃干燥2小时，用16目筛进行整粒，并将处方量的硬脂酸镁与之混合均匀，加入处方量微粉硅胶，混合均匀后，加入料斗，调整压力至6～10kg，用直径为7～11mm的冲头压片。

压好的片剂经聚乙烯二醛二乙胺乙酯的无水乙醇溶液制成包衣材料，采用高效包衣机薄膜包衣，即得。

实施例3：

非水制粒法制备羟苯磺酸钙胶囊

处方：

制备工艺：

将原辅料(硬脂酸镁除外)按处方量称重，分别过100目筛，混合均匀，过80目筛，无水乙醇配制2％的聚维酮胶浆液，湿法制粒过18目筛，环境湿度不大于65％，不超过60℃干燥2小时，用16目筛进行整粒，并将处方量的硬脂酸镁与之混合均匀，装填胶囊，即得。

实施例4：

羟苯磺酸钙无水乙醇制粒与普通市售产品加速试验稳定性对比

仪器与材料：紫外分光光度仪、RCZ-6A智能药物溶出仪、HPLC(岛津LC-10AT)

试验药：羟苯磺酸钙薄膜衣片(无水乙醇制粒法生产)，南京先宇科技有限公司自制；

对照药：利倍斯(羟苯磺酸钙片)南京长澳医药有限公司生产；

导升明(羟苯磺酸钙胶囊)奥地利依比威药厂进口。

实验方法与结果：

降解产物检查：采用高效液相色谱法，取本品适量，研细、精密称定，用流动相溶解并稀释制成每1ml约含羟苯磺酸钙100μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；量取供试品溶液1ml，置50ml的量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为预试溶液。照高效液相色谱法试验(中国药典2000年版二部附录V D)，用十八烷基键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(10∶90)(内含0.015mol/L的磷酸二氢钾)为流动相，检测波长为301nm，理论板数以羟苯磺酸钙计应不低于1000。取预试溶液10μl，注入液相色谱仪中，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20～25％；再取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的两倍，供试品溶液中如有杂质峰，量取各杂质峰面积之和，并与对照溶液主成分的峰面积比较，计算杂质含量。

含量测定：取本品20片/粒，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于无水羟苯磺酸钙60mg)，置100ml量瓶中，加水适量，振摇，使羟苯磺酸钙溶解，并稀释至刻度，摇匀，经0.8μm的微孔滤膜滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加上述溶液稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)在301nm波长处测定吸收度。另精密称取经90℃干燥至恒重的羟苯磺酸钙对照品适量，加水制成每1ml中含30μg的溶液，同法操作，计算，即得。

加速试验：

将样品置于相对湿度为75％±5％、温度为40℃±2℃的条件下存放，分别于0、1、2、3月取样，考察性状(胶囊检查内容物颜色)、水分、含量变化，及用高效液相色谱法检查降解物。结果见表1。

表1加速试验结果

结论：羟苯磺酸钙薄膜衣片在加速试验相对湿度为75％±5％、温度为40℃±2℃存放三个月后，各项指标检查均符合标准。而未经干法制粒生产工艺的导升明胶囊及利倍斯片均在2、3月时出现性状不合格现象：内容物变色，溶出度降低，水份含量明显增加，含量降低及有关物质明显增加。

药学领域的人员应当理解，本发明不能仅限于本文所描述的具体实施例，并且可以对其进行各种改变和修饰而不超出权利要求所限定的本发明的实质和范围。

Claims (9)

1.一种稳定的羟苯磺酸钙口服固体制剂的药物组合物及其制备方法。其特征在于：采用非水制粒法制粒，避免常规湿法制粒工艺，从而减轻羟苯磺酸钙遇水后容易产生的不稳定现象。

2.根据权利要求1所述的方法，羟苯磺酸钙可以为无水物或一水合物，以无水物计含量为125mg～750mg。

3.根据权利要求2所述的方法，其中羟苯磺酸钙以无水物计含量为优选为250mg～500mg。

4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其辅料选用制剂过程中可接受的载体或赋形剂及氧化镁、氧化钙作为保干成份。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其氧化镁或氧化钙的含量与羟苯磺酸钙的重量比为1∶10至1∶50。

6.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，制剂选自普通片剂、薄膜衣片、胶囊、缓释片或缓释胶囊。

7.根据权利要求6所述的方法，该方法制得的制剂优选为薄膜衣片或胶囊。

8.根据权利要求7所述的方法，薄膜包衣材料选自：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯二醛二乙胺乙酯、甲基丙烯酸、甲基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种。

9.根据权利要求8所述的方法，非水溶剂采用无水乙醇。