CN102014875A - 吸湿性降低的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及带有亲脂性壳层的吸湿的固体的制剂及其生产方法。
Description
发明领域
本发明涉及带有亲脂性壳层的吸湿的固体的制剂及其生产方法。
背景技术
许多例如用作药物活性物质的物质是吸湿的。就是说，这类物质具有，例如从周围空气，吸水的倾向。
然而，对这类物质中某些而言，吸水对其性能，例如作为药物活性物质，具有负性影响。譬如，该活性物质可能发生化学分解。
在WO 2007/142628中公开，使这类物质稳定化的一种可能性包括提供这类物质的制剂，该制剂包含至少一种其他物质，该物质的吸水亲和性比活性物质还高，以便准备在制剂中作为活性物质存在的物质，直到在具有较高吸水亲和性的物质达到一定饱和度时才暴露于潮湿之中。例如，作为此种具有较高吸水亲和性的物质，曾公开过大约吸附性树脂。具体地说，WO 2007/142628公开了共聚乙烯吡咯烷酮(Copovidon)(
S-630)作为吸水用的可能物质。
WO 2007/142628还公开一种包含对潮湿敏感的活性物质与至少一种助剂的制剂，其中该助剂优选是粘结剂。所公开的生产此种制剂的方法包括该活性物质与粘结剂一起进行湿法造粒。于是，所获得的制剂包含由至少一种助剂与活性物质构成的基质材料。
该制剂及其生产方法具有阻止水分向制剂中渗透的缺点。因此，当在造粒过程中采用含95％乙醇的溶剂以替代具有较高比例水的溶剂时能获得稳定制剂，这表明活性物质仅在狭窄极限内能在此种制剂中达到稳定。假定，活性物质只有在该至少一种助剂的水饱和度尚未达到活性物质吸水亲和性变得接近助剂吸水亲和性的程度时才处于稳定。
在EP 1 161 941中公开一种活性物质的制剂及其生产方法，设想给活性物质粉末实施表面包覆。然而，期望的技术效果涉及粉末流动性借表面包覆而改善的可能性，进而使实施干物质的干法造粒或直接制片成为可能。
适合此种制剂的活性物质还包含典型的吸湿的物质，例如，碳酸钙和氧化镁。
按照该公开，表面包覆是通过同样也呈粉末形式的包覆材料。与活性物质一起造粒实现的。包覆材料也可包含同样是吸湿的物质，例如碳酸钙。
EP 1 161 941的公开内容，就达到使活性物质稳定的可能而言，是不利的，因为要实施活性物质与包覆材料的造粒。这导致聚集体的形成，聚集体具有多孔性这一固有特性。由于此种孔隙的存在，致使无法防止水分向制剂的核心的渗透，以致不可能达到活性物质的稳定化。
而且，必须在活性物质上施加非常厚的包覆材料层，才能至少达到对水分扩散某种程度的抑制。这又导致较小的每丸粒的活性物质加载量。
基于现有技术，因而目的在于开发一种吸湿的固体物质的制剂及其生产方法，它克服了现有技术的缺点，致使吸湿的固体物质的制剂不再吸湿。
发明内容
现已惊奇地发现，这一目的可以通过至少一种在正常条件下吸湿的固体物质的制剂实现，其特征在于，它包括：
1、芯，其含有至少一种吸湿的固体物质，以及
2、包围芯的亲脂壳，
其中芯和壳通过离子相互作用而相互结合在一起。
就本发明意义而言，一种物质将被视为吸湿的，如果它在正常条件下，通过从周围存在的水分中吸水，以其初始重量为基准计在24小时的时间内其相对质量增加至少3％。所有在正常条件下具有较小质量增加的物质，就本发明意义而言，皆被视为非吸湿性的。
正常条件，就本发明意义而言，指的是：压力为1013hPa，室温(20℃)；以及相对空气湿度，100％。
吸湿的固体物质通常是活性物质和/或填料。
就本发明意义而言，活性物质通常可以是具有药物用途或者可用于植物保护的物质。
具有药物用途的活性物质例如是下列活性物质：其可以用于治疗和缓解(Linderung)动物和人类疾病的范围内，诸如例如，治疗酸中毒的药剂，强壮剂/抗低血氧剂、止痛剂/抗风湿剂、抗酸剂、抗过敏剂、抗贫血剂、抗心律不齐药、抗生素/抗感染药、抗痴呆药、抗糖尿病药、解毒剂、抗癫痫药、抗高血压药、抗高血糖药、抗低血压药、抗凝血剂、抗真菌药、抗寄生物药、抗炎剂、治疗动脉硬化的药剂、支气管扩张剂/止喘药、利胆药以及治疗胆道障碍的药剂、胆碱能药、类皮质激素药、皮肤药、利尿药、灌注促进剂、治疗瘾癖的药剂、酶抑制剂、溶解纤维蛋白的药剂、老年病药物、抗痛风药、妇科药物、Hypatika、安眠药/镇静剂、免疫调节剂、强心剂、冠状动脉药剂、轻泻药、抗血脂药、局部麻醉剂/神经治疗剂、胃肠道药物、偏头痛药剂、肌肉松弛剂、眼药、骨质疏松药物、耳科学药物、精神活性药物、鼻科学药、甲状腺治疗剂、性激素、解痉药、变质药、泌尿科药剂、静脉治疗剂、维生素和细胞生长抑制剂。
可用于植物保护的活性物质，就本发明意义而言，选自以下种类的物质：除草剂、杀真菌剂、杀虫剂、杀螨剂、杀线虫剂、驱鸟剂、植物营养素和土壤结构改良剂。
就本发明意义而言，填料是所有，连同活性物质一起，被允许用于药物用途或相应地用于植物保护剂中的用途的物质。优选的填料是碱金属和碱土金属的碳酸盐和磷酸盐以及氧化物和/或氢氧化物，诸如例如，碳酸钙、磷酸钙、氧化钙或纤维素衍生物，诸如例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)等。
可用作抗酸剂或胃肠道药物的活性物质和/或填料是优选的。碱土金属的氧化物和/或氢氧化物尤其优选。氧化钙和/或氧化镁特别优选，并且既可用作填料，也可用作用于药物用途的活性物质。
本发明，就吸湿的固体物质而言，不限于上面提到的优选物质。相反，这些物质的特征大多在于，即使经过长期贮存，它们也不得因吸水而丧失其作为活性物质的性能，因此本发明的主题在这方面尤其具有正性(positiv)的效果。
本发明所存在的一个限制仅仅在于，吸湿的固体物质必须具有至少一个允许与亲脂壳形成离子相互作用的化学基团。
吸湿的固体物质与亲脂壳之间的离子相互作用的形成特别有利，因为这将导致亲脂物质以其亲脂部分朝外取向，因此即便仅有薄层的壳层就已经能达到包覆的正性技术效果。这一方面在经济上有利，因为只需要使用较少量壳材料，而另一方面，吸湿的固体物质的性质，与其粒度相关联，不受任何显著影响。例如，本发明制剂的空气动力学直径几乎总是近似相同的，因此不存在由此而引起的对，例如吸入产品等的施用谱的限制。
优选地，吸湿的固体物质包括至少一种带正电荷的化学基团。
包围本发明芯的亲脂壳通常包括至少一种吸湿的固体物质与至少一种以亲脂部分以及至少一种酸基团为特征的有机酸的盐。
就本发明意义而言，有机酸的亲脂部分是指这样的有机酸分子的部分，它包含至少4个未在环中排列的碳原子以及任选地一个或多个介于这至少4个未在环中排列的碳原子之间的多个键。具有至少4个碳原子的烷烃、烯烃和炔烃同系物的有机酸是优选的。
“酸基团”，就本发明意义而言，意指在含水环境中通过其所含质子(H+)的解离导致含水介质减少的那个有机酸分子的部分。羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐的酸基团是优选的。
有机酸可具有一个或多个酸基团。仅具有一个酸基团的有机酸或各种仅具有一个酸基团的有机酸的混合物是优选的。
仅具有一个酸基团和至少12个碳原子的烷烃或烯烃的羧酸盐，或者各种仅具有一个酸基团的烷烃或烯烃的羧酸盐的混合物是尤其优选的。
烷烃羧基酸，诸如例如，癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、十九烷酸和二十烷酸，或烯烃羧基酸，诸如例如，亚油酸、亚麻酸和花生-四烯酸，或其混合物，是尤其特别优选的。
本发明制剂是特别有利的，因为它们对吸湿的固体物质的性质，例如，在水中的溶解度和溶于水后的pH值，都没有不利影响。另外，凭借本发明制剂，可以达到吸湿的固体物质的急剧(steile)延迟释放。
“在水中的溶解度”，在本发明范围内，是指在室温(20℃)和大气压(1013hPa)条件下能以分子的方式在水中溶解最大的吸湿的固体物质的质量。
优选的是，制剂的溶解度与被配制的物质相比降低不超过10％，尤其优选的是，溶解度不变。
“溶于水时的pH值”，在本发明范围内，是指在具有0.1wt％物质或其制剂的浓度的水溶液中一小时后可测得的pH值。
本发明的另一个主题是生产由至少一种吸湿的固体物质的芯和亲脂壳组成的吸湿的固体物质的制剂的方法，其特征在于下列步骤：
a)至少一种酸在溶剂或溶剂混合物1中的溶液A的制备；
b)将溶液A与吸湿的固体物质混合，从而获得分散体B；
c)从分散体B中分离出固体部分；
d)任选地对来自c)的、从分散体B分离出的固体部分进行后处理。
本发明方法的步骤a)中的溶液A的至少一种有机酸包含已经在上面有关本发明制剂所描述的有机酸及其混合物。
本发明方法的步骤a)中溶液A的溶剂或溶剂混合物1包含极性最大为1.5德拜的非极性溶剂或其混合物。苯胺、苯甲醚和甲苯及其混合物，以及与极性更低的溶剂的混合物，可作为非穷尽的例子举出。
极性小于0.5德拜的溶剂或溶剂混合物是优选的。可举出己烷、环己烷、苯、二硫化碳、四氯乙烯、四氯化碳，或其与较高极性溶剂的混合物，作为非穷尽的例子。
极性较高的溶剂或溶剂混合物不能充分溶解优选的有机酸，因此不适合。
本发明方法步骤b)中分散体B的至少一种吸湿的固体物质包含针对本发明制剂已经描述过的吸湿的固体物质，其进一步的特征在于，为适应本方法它们是粉末形式的。
优选的是，该粉末具有0.1～200微米的平均粒度，尤其优选的是，所述粉末具有0.1～20微米的平均粒度。
按照本发明方法步骤c)从分散体B中分离出固体部分，通常采用本领域技术人员为此公知所采取的方法来实施，例如，滗析、过滤、离心等。
本发明方法可按有后处理的形式或无后处理形式的步骤d)来实施。优选进行后处理。
按照本发明方法步骤d)的后处理一般包括固体部分的干燥和/或洗涤。
如果进行洗涤，则洗涤优选地与随后按本发明方法的步骤c)的进一步分离一起实施。
一般地，洗涤利用所用酸的溶剂进行。此类溶剂例如是水或醇，或者水与醇的混合物。
尤其有利的是进行洗涤，因为按此方式，残余游离酸将被从固体部分中清除，因此固体部分将更适合用于例如药物用途。
干燥可在环境压力(1013hPa)或者在相对于环境压力的减压下实施。
另外，干燥通常为热干燥。热干燥，就本发明意义而言，指的是干燥在相对于正常条件提高的温度下进行。优选的是，干燥在大致对应于干燥期间的压力下溶剂或溶剂混合物1的蒸发温度的温度进行。溶剂或溶剂混合物1在特定压力下的蒸发温度乃是本领域技术人员一般公知的，例如，可参见VDI-
的表格(Tabellen werken)。
在干燥前已用水进行洗涤的工况中，在环境压力(1013hPa)下的热干燥的温度优选地例如是100℃。
本发明制剂或按照本发明方法的制剂尤其适用于涉及哺乳动物，优选人类或家畜的治疗方法的用途。
优选的是，本发明制剂或按照本发明方法的制剂用作为被用作药物的进一步的制剂的填料或助剂。
下面将结合实施例或根据图表更详细地说明本发明，然后它不限于此。
附图的简要说明
图1显示，当在100％相对空气湿度和在30℃的空气中放置时，本发明制剂(F)和纯氢氧化镁(Mg)的相对重量变化(以％表示)的曲线。
图2显示本发明制剂(F)和氢氧化镁(Mg)的pH值的根据实施例3记录的曲线。
具体实施方式
实施例
实施例1：制剂的制备
先放置135g正己烷，并将25克粉末状氢氧化镁悬浮在其中。该分散体被加热至30℃。然后，将68克十四烷酸溶解在90克己烷中。该溶液继而在连续流动下在2min.的时间内剂量加入到已制备好的悬浮体中。随后，得到的混合物在室温下搅拌4小时。
混合物最后经滤纸过滤，得到的固体以正己烷洗涤。最后，获得的滤饼通过在室内空气中敞开贮藏而干燥。
实施例2：吸湿性
6.22克来自实施例1的干滤饼和6.12克干、纯氢氧化镁各自以松散料的形式被分别充填到烧杯中。随后，将烧杯放置于在30℃的干燥箱内的较大容器中，容器带盖但未密封，其底部覆盖有直至1cm高的蒸馏水。当出现任何水量丢失时，都将随即补上，以保证整个实验期间自由水面不改变。测定样品基于其初始重量的相对重量变化。结果表示在图1中。可以看出，不同于干、纯氢氧化镁，本发明制剂具有显著减少的重量增加。
实施例3：制剂的pH终值
为确认溶解后的pH终值，将100克0.01M盐酸倒入到烧杯中，并以倾斜-叶片式搅拌器以400rpm转速进行搅拌。随后，加入0.1克待确认固体(来自实施例1的制剂，以及氢氧化镁)，并记录pH值的升高(pH-计：Calimatic 766)。结果表示在图2中。可以看出，在经过约1800s的时间之后，在纯氢氧化镁(Mg)的工况，如本发明制剂(F)的情况中，建立起相同的pH终值。图2还显示，氢氧化镁从本发明制剂中延迟释放出来，但梯度与纯氢氧化镁的释放几乎相同。这里时间的延迟为约300s。
Claims (12)
1.至少一种在正常条件下吸湿的固体物质的制剂，其特征在于，它包括：
a)芯，其含有至少一种吸湿的固体物质，以及
b)包围芯的亲脂壳，
其中芯和壳借助离子相互作用而相互结合在一起。
2.权利要求1的制剂，其特征在于，吸湿的固体物质是用于药物用途的活性物质或植物保护的活性物质。
3.权利要求1的制剂，其特征在于，吸湿的固体物质是填料，它连同活性物质一起被允许用于药物用途或用于植物保护剂的用途。
4.权利要求2或3任何一项的制剂，其特征在于，活性物质或填料是碱土金属的氧化物和/或氢氧化物，优选氧化钙和/或氧化镁。
5.以上权利要求之一的制剂，其特征在于，亲脂壳包括至少一种吸湿的固体物质与至少一种有机酸的盐。
6.权利要求5的制剂，其特征在于，有机酸包括亲脂部分，后者包含至少4个不在环中排列的碳原子并任选地包含一个或多个介于这至少4个不在环中排列的碳原子之间的多个键。
7.生产由至少一种吸湿的固体物质的芯和亲脂壳组成的吸湿的固体的制剂的方法，其特征在于，它包含下列步骤：
a)至少一种有机酸在溶剂或溶剂混合物1中的溶液A的制备；
b)将溶液A与吸湿的固体物质混合，从而获得分散体B；
c)从分散体B中分离出固体部分；
d)任选地对来自c)的、从分散体B分离出的固体部分进行后处理。
8.权利要求7的方法，其特征在于，溶剂或溶剂混合物1包含极性最大为1.5德拜的非极性溶剂或其混合物。
9.权利要求7或8的方法，其特征在于，实施步骤d)的后处理。
10.权利要求9的方法，其特征在于，后处理包含干燥，其中干燥在大约对应于溶剂或溶剂混合物1的蒸发温度的温度进行。
11.权利要求1～6之一的制剂或按照权利要求7～10之一的方法生产的制剂在涉及哺乳动物，优选人类或家畜的治疗方法中的应用。
12.权利要求1～6之一的制剂或按照权利要求7～10之一的方法生产的制剂作为用作为药物的进一步制剂的填料或助剂的应用。
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