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Die
Erfindung betrifft Formulierungen von hygroskopischen, festen Stoffen
mit einer lipophilen Hüllschicht, sowie ein Verfahren zu
deren Herstellung.
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Eine
Vielzahl von Stoffen, die z. B. als pharmazeutischer Wirkstoff verwendet
werden, sind hygroskopisch. D. h. die Stoffe neigen zur Aufnahme von
Wasser, z. B. aus der Umgebungsluft.
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Einige
dieser Stoffe werden durch die Aufnahme von Wasser aber in ihrer
Eigenschaft, z. B. als pharmazeutischer Wirkstoff, negativ beeinflusst.
Es kommt beispielsweise zu einer chemischen Zersetzung des Wirkstoffes.
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In
der
WO 2007/142628 wird
offenbart, dass eine Möglichkeit der Stabilisierung dieser
Stoffe etwa darin besteht, eine Formulierung dieser Stoffe bereitzustellen,
die mindestens einen weiteren Stoff umfasst, der eine noch höhere
Affinität zur Aufnahme von Wasser hat als der Wirkstoff,
so dass der Stoff, der als Wirkstoff in der Formulierung vorhanden
sein soll, der Feuchtigkeit erst ausgesetzt wird, wenn der Stoff
mit der höheren Affinität zur Aufnahme von Wasser
eine gewisse Sättigung erfahren hat. Als solche Stoffe,
die eine höhere Affinität zur Aufnahme von Wasser
haben, werden etwa Adsorberharze offenbart. Speziell offenbart die
WO 2007/142628 Copovidon
(Plasdone
®S-630) als möglichen
Stoff zur Aufnahme von Wasser.
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Die
WO 2007/142628 offenbart
weiter eine Formulierung, umfassend einen feuchtesensitiven Wirkstoff
mit mindestens einem Hilfsstoff, wobei der Hilfsstoff bevorzugt
ein Binder ist. Das offenbarte Verfahren zur Herstellung dieser
Formulierung umfasst eine Nass-Granulation des Wirkstoffes zusammen
mit dem Binder. Die resultierende Formulierung umfasst also ein
Matrixmaterial von mindestens einem Hilfsstoff und dem Wirkstoff.
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Die
Formulierung und das Verfahren zu ihrer Herstellung sind nachteilig,
da nicht verhindert wird, dass Feuchtigkeit in die Formulierung
eindringt. Somit zeigt die Offenbarung, dass stabilere Formulierungen
erhalten werden, wenn im Zuge der Granulation Lösemittel
mit 95% Ethanol anstelle von Lösemitteln mit höheren
Anteilen von Wasser eingesetzt werden, dass der Stabilisierung des
Wirkstoffes in solchen Formulierungen enge Grenzen gesetzt sind.
Es ist davon auszugehen, dass eine Stabilisierung des Wirkstoffs
nur solange erfolgt, wie die Sättigung des mindestens einen
Hilfsstoffs mit Wasser nicht ein Maß erreicht, dass die
Affinität des Wirkstoffs zur Aufnahme von Wasser der des
Hilfsstoffes ähnlich wird.
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In
der
EP 1 161 941 wird
eine Formulierung von Wirkstoffen und ein Verfahren zu deren Herstellung
offenbart, das eine Oberflächenbeschichtung von Pulvern
von Wirkstoffen vorsieht. Der gewünschte technische Effekt
bezieht sich jedoch auf die Möglichkeit die Fließfähigkeit
der Pulver durch die Oberflächenbeschichtung zu verbessern,
um eine Trocken-Granulation oder ein direktes Tablettieren der Trockensubstanz
zu ermöglichen.
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Die
Wirkstoffe, die für eine solche Formulierung geeignet sind,
umfassen auch typische hygroskopische Stoffe, wie etwa Kalziumkarbonat
und Magnesiumoxid.
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Die
Oberflächenbeschichtung erfolgt offenbarungsgemäß durch
eine Granulation des ebenfalls pulverförmigen Beschichtungsmaterials
mit dem Wirkstoff. Das Beschichtungsmaterial kann ebenfalls hygroskopische
Stoffe, wie etwa Kalziumkarbonat umfassen.
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Die
Offenbarung der
EP 1 161 941 ist
hinsichtlich der Möglichkeit eine Stabilisierung des Wirkstoffes
zu erreichen unvorteilhaft, da eine Granulation des Wirkstoffes
mit dem Beschichtungsmaterial erfolgt. Hierdurch werden Agglomerate
erzeugt, die als intrinsische Eigenschaft eine Porosität
aufweisen. Diese Porosität führt dazu, dass ein
Eindringen von Feuchte in den Kern der Formulierung nicht verhindert
werden kann, so dass eine Stabilisierung des Wirkstoffes nicht sicher
erfolgen kann.
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Weiter
muss eine sehr dicke Schicht von Beschichtungsmaterial auf den Wirkstoff
aufgetragen werden, damit zumindest eine gewisse Hemmung des Feuchtedurchtritts
erzielt werden kann. Dies wiederum führt zu geringeren
Beladungen an Wirkstoff pro Granulatkorn.
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Ausgehend
vom Stand der Technik besteht also die Aufgabe Formulierungen von
hygroskopischen, festen Stoffen und ein Verfahren zu deren Herstellung
zu entwickeln, die bzw. das die Nachteile des Standes der Technik überwindet,
so dass die Formulierungen der hygroskopischen, festen Stoffe nicht
mehr hygroskopisch sind.
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Es
wurde überraschend gefunden, dass die Aufgabe durch eine
Formulierung mindestens eines unter Normalbedingungen hygroskopischen,
festen Stoffes, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie
- 1. einen Kern, umfassend mindestens einen hygroskopischen,
festen Stoff und
- 2. eine den Kern umgebende, lipophile Hülle
umfasst,
wobei Kern und Hülle durch ionische Wechselwirkung miteinander
verbunden sind, gelöst werden kann.
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Ein
Stoff gilt im Sinne der Erfindung als hygroskopisch, wenn er unter
Normalbedingungen in einer Zeit von 24 Stunden eine relative Massezunahme
bezogen auf sein Ausgangsgewicht von mindestens 3%, durch Aufnahme
von Wasser aus der in Umgebung enthaltenen Feuchte, aufweist. Alle
Stoffe, die geringere Massezunahme unter Normalbedingungen aufweisen,
gelten im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung als nicht
hygroskopisch.
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Normalbedingungen
bezeichnen im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung einen Druck
von 1013 hPa, Raumtemperatur (20°C), und eine relative
Luftfeuchte von 100%.
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Bei
den hygroskopischen, festen Stoffen handelt es sich üblicherweise
um Wirkstoffe und/oder Füllstoffe.
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Wirkstoffe
sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung üblicherweise
Stoffe, die pharmazeutische Verwendung finden oder im Pflanzenschutz
verwendet werden können.
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Wirkstoffe,
die pharmazeutische Verwendung finden, sind beispielsweise Wirkstoffe,
die im Bereich der Heilung und Linderung von Krankheiten des Tieres
und des Menschen zum Einsatz kommen können, wie z. B. Acidosetherapeutika,
Analeptika/Antihypoxämika, Analgetika/Antirheumatika, Antacide,
Antiallergika, Antianämika, Antiarryhtmika, Antibiotika/Antiinfektiva,
Antidementiva, Antidiabetika, Antidota, Antiepileptika, Antihypertonika,
Antihyperglykämika, Antihypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika,
Antiparasitäre Mittel, Antiphlogistika, Arteriosklerosemittel,
Broncholytika/Antiasthmatika, Cholagoga und Gallenwegstherapeutika,
Cholinergika, Corticoide, Dermatika, Diuretika, Durchblutungsfördernde
Mittel, Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, Enzymihibitoren,
Fibrinolytika, Geriatrika, Gichtmittel, Gynekologika, Hypatika,
Hypnotika/Sedativa, Immunmodulatoren, Kardika, Koronarmittel, Laxantia,
Lipidsenker, Lokalanästhetika/Neuraltherapeutika, Magen-Darm-Mittel,
Migränemittel, Muskelrelaxanzien, Ophtalmika, Osteoporosemittel, Otologika,
Psychopharmaka, Rhinologika, Schilddrüsentherapeutika,
Sexualhormone, Spasmolytika, Umstimmungsmittel, Urologika, Venentherapeutika, Vitamine
und Zytostatika.
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Wirkstoffe,
die im Pflanzenschutz verwendet werden können sind im Zusammenhang
mit der vorliegenden Erfindungen Stoffe aus den Klassen der Herbizide,
Fungizide, Insektizide, Akarizide, Nematizide, Schutzstoffe gegen
Vogelfraß, Pflanzennährstoffe und Bodenstrukturverbesserungsmittel.
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Füllstoffe
sind im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung alle Stoffe,
die zusammen mit Wirkstoffen entweder für eine pharmazeutische
Verwendung oder entsprechend für eine Verwendung in einem
Pflanzenschutzmittel zugelassen sind. Bevorzugte Füllstoffe
sind die Karbonat- und Phosphatsalze sowie Oxide und/oder Hydroxide
der Alkali und Erdalkalimetalle, wie zum Beispiel Kalziumkarbonat, Kalziumphosphat,
Kalziumoxid, oder Cellulosederivate, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC),
Hydroxypropyltzellulose (HPC) etc.
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Bevorzugt
sind Wirkstoffe und/oder Füllstoffe, die als Antacide oder
Magen-Darm-Mittel verwendet werden können. Besonders bevorzugt
sind Oxide und/oder Hydroxide von Erdalkalimetallen. Insbesondere
bevorzugt sind Calciumoxid und/oder Magnesiumoxid, die sowohl als
Füllstoffe, als auch als Wirkstoffe zur pharmazeutischen
Verwendung eingesetzt werden.
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Die
vorliegende Erfindung ist hinsichtlich der hygroskopischen, festen
Stoffe nicht auf die oben angegebenen bevorzugten Stoffe beschränkt.
Vielmehr sind diese Stoffe vielfach dadurch gekennzeichnet, dass
sie auch nach längerer Lagerung nicht durch die Aufnahme
von Wasser ihre Eigenschaften als Wirkstoff verlieren dürfen,
so dass der Gegenstand der vorliegenden Erfindung sich hier besonders
positiv auswirkt.
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Eine
Beschränkung der Erfindung existiert nur dahingehend, als
dass der hygroskopische, feste Stoff mindestens eine chemische Gruppe
aufweisen muss, die die Ausbildung der ionischen Wechselwirkung
mit der lipophilen Hülle ermöglicht.
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Die
Ausbildung einer ionischen Wechselwirkung zwischen dem hygroskopischen,
festen Stoff und der lipophilen Hülle ist besonders vorteilhaft,
weil hierdurch eine Orientierung der lipophilen Stoffe mit ihrem
lipophilen Anteil nach außen erreicht wird, so dass auch
dünne Lagen der Hüllschicht bereits die positiven
technischen Effekte der Umhüllung erzielen. Dies ist zum
einen wirtschaftlich vorteilhaft, weil weniger Hüllmaterial
verwendet werden muss, zum anderen werden die Eigenschaften des
hygroskopischen festen Stoffes, die mit seiner Partikelgröße korrelieren,
nicht stark beeinflusst. So bleibt etwa der aerodynamische Durchmesser
der erfindungsgemäßen Formulierung annähernd
gleich, so dass eine Einengung des Verwendungsspektrums z. B. Inhalationsprodukte
etc. nicht resultiert.
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Bevorzugt
umfasst der hygroskopische, feste Stoff mindestens eine positiv
geladene chemische Gruppe.
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Die
erfindungsgemäß den Kern umgebende lipophile Hülle
umfasst üblicherweise ein Salz des mindestens einen hygroskopischen,
festen Stoffes mit mindestens einer organischen Säure,
die durch einen lipophilen Anteil und mindestens eine Säuregruppe
gekennzeichnet ist.
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Im
Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird ein lipophiler
Anteil einer organischen Säure als jener Teil eines organischen
Säuremoleküls bezeichnet, der mindestens vier,
nicht im Ring angeordnete Kohlenstoffatome umfasst und gegebenenfalls
eine oder mehrere Mehrfachbindungen zwischen den mindestens vier,
nicht im Ring angeordneten Kohlenstoffatomen besitzt. Bevorzugt
werden organische Säuren der homologen Reihen der Alkane, Alkene
und Alkine mit mindestens vier Kohlenstoffatomen.
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Säuregruppe
bezeichnet im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung jenen
Teil eines organischen Säuremoleküls, der im Wässrigen
durch Dissoziation eines in ihm befindlichen Protons (H+)
zu einer Erniedrigung des wässrigen Mediums führt.
Bevorzugt werden Säuregruppen der Carboxylate, Sulfonate
und Phosphate.
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Die
organischen Säuren können eine oder mehrere Säuregruppen
besitzen. Bevorzugt werden organische Säuren mit nur einer
Säuregruppe oder Mischungen verschiedener organischer Säuren
mit nur einer Säuregruppe.
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Besonders
bevorzugt werden Carboxylate von Alkanen oder Alkenen mit nur einer
Säuregruppe und mindestens zwölf Kohlenstoffatomen
oder Mischungen verschiedener Carboxylate von Alkanen oder Alkenen
mit nur einer Säuregruppe.
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Insbesondere
bevorzugt werden Alkancarboxysäuren, wie z. B. Caprinsäure,
Undecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure,
Myristinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure,
Margarinsäure, Stearinsäure, Nonadecansäure
und Arachinsäure, oder Alkencarboxysäuren, wie
z. B. Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure,
oder Mischungen hiervon.
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Die
erfindungsgemäßen Formulierungen sind besonders
vorteilhaft, weil sie die Eigenschaften des hygroskopischen, festen
Stoffs wie etwa Löslichkeit in Wasser und pH-Wert beim
Auflösen in Wasser nicht negativ beeinflusst. Weiter kann
mit der erfindungsgemäßen Formulierung eine steile
verzögerte Freisetzung des hygroskopischen, festen Stoffs
erzielt werden.
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Löslichkeit
in Wasser ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Masse des
hygroskopischen, festen Stoffes, die bei Raumtemperatur (20°C)
und Atmosphärendruck (1013 hPa) maximal in Wasser molekular
gelöst werden kann.
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Bevorzugt
verringert sich die Löslichkeit der Formulierung gegenüber
dem formulierten Stoff um nicht mehr als 10%. Besonders bevorzugt ändert
sie sich nicht.
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pH-Wert
beim Auflösen in Wasser, bezeichnet im Rahmen der vorliegenden
Erfindung den messbaren pH-Wert nach einer Stunde in einer wässrigen
Lösung mit einer Konzentration von 0,1 Gew.% eines Stoffes
oder seiner Formulierung.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung von Formulierungen hygroskopischer, fester Stoffe,
die aus einem Kern mindestens eines hygroskopischen, festen Stoffs
und einer lipophilen Hülle bestehen, gekennzeichnet durch
die Schritte
- a) Bereitstellen einer Lösung
A mindestens einer Säure in einem Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch 1;
- b) Vermischen der Lösung A mit einem hygroskopischen,
festen Stoff unter Erhalt einer Dispersion B;
- c) Abtrennen des Feststoffanteils aus Dispersion B;
- d) gegebenenfalls Nachbehandeln des abgetrennten Feststoffanteils
aus Dispersion B aus c).
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Die
mindestens eine organische Säure der Lösung A
des Schrittes a) gemäß des erfindungsgemäßen
Verfahrens umfasst die bereits im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen
Formulierung beschriebenen organischen Säuren, sowie Mischungen
dieser.
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Das
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch 1 der
Lösung A des Schritt a) gemäß des erfindungsgemäßen
Verfahrens umfasst unpolare Lösungsmittel oder deren Mischungen
mit einer Polarität von maximal 1,5 Debye. Als nicht abschließende Beispiele
seien Anilin, Anisol und Toluol, sowie auch deren Mischungen und
Mischungen mit Lösungsmitteln niedrigerer Polarität
genannt.
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Bevorzugt
sind Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische
mit einer Polarität kleiner 0,5 Debye. Als nicht abschließende
Beispiele seien Hexan, Cyclohexan, Benzen, Schwefelkohlenstoff,
Tetrachlorethen, Tetrachlorkohlenstoff oder Mischungen dieser mit
Lösungsmitteln höherer Polarität genannt.
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Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemische mit einer höheren Polarität
vermögen die bevorzugten organischen Säuren nicht
hinreichend zu lösen und sind daher ungeeignet.
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Der
mindestens eine hygroskopische, feste Stoff der Dispersion B des
Schrittes b) gemäß des erfindungsgemäßen
Verfahrens umfasst die bereits im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen
Formulierung beschriebenen hygroskopischen, festen Stoffe, die weiter
dadurch gekennzeichnet sind, dass sie für das Verfahren
in Form eines Pulvers vorliegen.
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Bevorzugt
hat das Pulver eine mittlere Partikelgröße von
0,1–200 μm, besonders bevorzugt hat dieses Pulver
eine mittlere Partikelgröße von 0,1–20 μm.
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Das
Abtrennen des Feststoffanteils aus der Dispersion B, gemäß Schritt
c) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt üblicherweise
durch die dem Fachmann hierfür allgemein bekannten Verfahren wie
etwa Dekantieren, Filtration, Zentrifugation etc.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren kann mit einem Schritt
d) in Form von Nachbehandeln, oder ohne ein Nachbehandeln ausgeführt
werden. Bevorzugt wird ein Nachbehandeln durchgeführt.
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Das
Nachbehandeln gemäß dem Schritt d) des erfindungsgemäßen
Verfahrens umfasst üblicherweise ein Trocknen und/oder
Waschen des Feststoffanteils.
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Wird
ein Waschen ausgeführt, so wird das Waschen bevorzugt zusammen
mit einem nachfolgenden weiteren Abtrennen gemäß dem
Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgeführt.
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Üblicherweise
wird das Waschen mit einem Lösemittel für die
eingesetzte Säure durchgeführt. Solche Lösemittel
sind zum Beispiel Wasser oder Alkohole oder Mischungen von Wasser
mit Alkoholen.
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Das
Durchführen eines Waschens ist besonders vorteilhaft, weil
hierdurch der Feststoffanteil von Resten der freien Säure
befreit werden kann, womit der Feststoffanteil zum Beispiel für
pharmazeutische Anwendungen besser einsetzbar wird.
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Das
Trocknen kann unter Umgebungsdruck (1013 hPa) oder unter gegenüber
Umgebungsdruck verringertem Druck ausgeführt werden.
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Weiter
ist das Trocknen üblicherweise ein thermisches Trocknen.
Thermisches Trocknen bezeichnet im Zusammenhang mit der vorliegenden
Erfindung ein Trocknen unter gegenüber Normalbedingungen
erhöhten Temperaturen. Bevorzugt wird ein Trocknen bei
Temperaturen durchgeführt, die etwa der Verdampfungstemperatur
des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches
1, bei dem Druck während des Trocknens entsprechen. Die
Verdampfungstemperaturen der Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische
1 unter bestimmten Drücken sind dem Fachmann allgemein
zum Beispiel aus Tabellenwerken wie dem VDI-Wärmeatlas
bekannt.
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In
dem Fall, dass ein Waschen mit Wasser vor dem Trocknen durchgeführt
worden ist, beträgt die Temperatur des thermischen Trocknens
bei Umgebungsdruck (1013 hPa) zum Beispiel bevorzugt 100°C.
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Die
erfindungsgemäßen Formulierungen oder die Formulierungen
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind besonders
geeignet zur Verwendung im Zusammenhang mit therapeutischen Verfahren
an Säugetieren, bevorzugt dem Menschen oder an Haustieren.
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Bevorzugt
finden die erfindungsgemäßen Formulierungen oder
die Formulierungen nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren Verwendung als Füllstoffe oder Hilfsstoffe von
weiteren Formulierungen, die als Arzneimittel verwendet werden.
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Die
Erfindung wird nachfolgend durch Beispiele oder anhand von Diagrammen
näher erläutert, ohne sie jedoch dadurch hierauf
zu beschränken.
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1 zeigt
den Verlauf der relativen Gewichtsänderung in % von einer
erfindungsgemäßen Formulierung (F) und reinem
Magnesiumhydroxid (Mg) bei einer Lagerung unter Luft mit 100% relativer Luftfeuchte
und bei 30°C.
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2 zeigt
den gemäß Beispiel 3 protokollierten Verlauf des
pH-Wertes einer erfindungsgemäßen Formulierung
(F) und von Magnesiumhydroxid (Mg).
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Beispiele
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Beispiel 1: Herstellung einer Formulierung
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135
g n-Hexan wurden vorgelegt und in dieses 25 g pulverförmiges
Magnesiumhydroxid suspendiert. Diese Dispersion wurde auf 30°C
erwärmt. Hiernach wurden 68 g Tetradecansäure
in 90 g Hexan gelöst. Diese Lösung wurde nachfolgend über
einen Zeitraum von zwei Minuten unter kontinuierlichem Fluss in
die bereits hergestellte Suspension dosiert. Das entstandene Gemisch
wurde nachfolgend für vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
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Das
Gemisch wurde abschließend mit einem Papierfilter filtriert
und der erhaltene Feststoff mit n-Hexan gewaschen. Abschließend
wurde der erhaltene Filterkuchen durch offene Lagerung an Raumluft getrocknet.
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Beispiel 2: Hygroskopizität
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6,22
g des trockenen Filterkuchens aus Beispiel 1, sowie 6,12 g trockenen,
reinen Magnesiumhydroxids wurden jeweils als lose Schüttung
in ein Becherglas gefüllt. Die Bechergläser wurden
nachfolgend in einem größeren abgedeckten, aber
nicht verschlossenen Behältnis, dessen Boden bis zu einer Höhe
von 1 cm mit destilliertem Wasser bedeckt war, bei 30°C
in einem Trockenschrank gelagert. Etwaige Verluste an Wasser wurden
sequentiell ergänzt, so dass die freie Wasseroberfläche
während der Versuchsdauer unverändert blieb. Die
relative Gewichtsänderung der Proben, bezogen auf ihr Ausgangsgewicht,
wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in 1 zusammengefasst.
Man erkennt, dass im Gegensatz zum trockenen, reinen Magnesiumhydroxid die
erfindungsgemäße Formulierung einen deutlich reduzierten
Gewichtsanstieg aufweist.
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Beispiel 3: pH-Endwert der Formulierung
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Zur Überprüfung
des pH-Endwertes nach Auflösen, wurden in einem Becherglas
100 g einer 0,01 molaren Salzsäure vorgelegt und mit einem Schrägblattrührer
mit 400 rpm gerührt. Anschließend wurden 0,1 g
zu überprüfenden Feststoffs (Formulierung aus
Beispiel 1, sowie Magnesiumhydroxid) zugegeben und der Anstieg des
pH-Wertes protokolliert (pH-Meter: Knick®Calimatic
766). Die Ergebnisse sind in 2 zusammengefasst.
Man erkennt, dass sich nach einer Zeit von etwa 1800 s der gleiche pH-Endwert
im Fall von reinem Magnesiumhydroxid (Mg), wie dies im Fall der
erfindungsgemäßen Formulierung (F) der Fall ist,
einstellt. Weiter zeigt 2 die verzögerte Freisetzung
des Magnesiumhydroxid aus der erfindungsgemäßen
Formulierung mit annähernd dem gleichen Gradienten wie
bei einer Freisetzung des reinen Magnesiumhydroxid. Der Zeitversatz
betrug hier etwa 300 s.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - WO 2007/142628 [0004, 0004, 0005]
- - EP 1161941 [0007, 0010]