JP2006513238A - 吸湿性薬物を含む非‐吸湿性製剤 - Google Patents

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Abstract

吸湿性および／または潮解性薬物および少なくとも１種の非‐吸湿性ポリマーを含む固体粒子状組成物が提供される。該薬物および少なくとも１種のポリマーは密接に会合し、そして組成物は受容可能に非‐吸湿性である。

Description

本発明は、吸湿性および／または潮解性薬物を含む医薬組成物、より具体的には更なるプロセッシングの中間体として適切な組成物に関する。本発明は特に誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）の阻害剤として活性な吸湿性薬物に関して本明細書で説明する。
発明の背景
薬物による水分の収着は重要な問題を生み出す可能性がある。水分の存在において、固体薬物は水和し、および／または新規の結晶型に変換する可能性がある。また、水分の収着は製剤からの物質の放出速度、製剤の貯蔵寿命、および物質自体の取り扱いおよびプロセッシングの特性を不都合に変化させる可能性がある。吸湿性および／または潮解性薬物は、たとえ適度でも湿潤な環境に曝される場合、定義上、これらの不都合な作用を受けやすい。したがって、通例製剤および貯蔵中に水分収着を制御することが必須である。
製造および包装中に吸湿性および／または潮解性薬物が湿潤条件に曝されることを制限するために、製造工場の改変、たとえば製造工場内の湿度を減らすための装置が利用されてきた。しかし、そのような改変は経費がかかり、そして有効性が信頼できない点で不都合である。さらに、製造条件の改変は、その後の貯蔵および輸送中に吸湿性および／または潮解性薬物を保護するためにはほとんど役に立たない。
また、吸湿性および／または潮解性薬物は湿潤な環境との相互作用からは直接生じない問題を提示する。たとえば、Ｂｒｕｎｅｌの米国特許第５，０３７，６９８号は、吸湿性および／または潮解性薬物が通常使用される剤形であるゼラチンカプセルに含有される場合、薬物はカプセル壁から水分を吸収し、カプセルを破損および漏出しやすい、もろくひずんだ状態にすると報告する。
Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，２２５，２０４号は、吸湿性薬物レボチロキシンナトリウムおよび水溶性ポリビニルピロリドンの複合体を含む組成物であって、複合体がセルロース化合物に吸着する前期組成物について記載する。そのような組成物は湿潤条件において安定であると言われている。
Ｔａｓｋｉｓの米国特許第４，２２３，００６号は、非水性溶媒および高分子結合剤（たとえば、低水蒸気透過性のエチルセルロースおよびポリビニルアセテートフタレート）の溶液中に分散された吸湿性化合物クラブラン酸からなる粒子を開示する。該粒子は、実質的に無水条件下でクラブラン酸塩に結合剤を混合することにより製造され、そして湿潤条件に曝された場合、製剤されていないクラブラン酸粒子より水分の吸収が著しく少ないと言われている。上記の米国特許第４，２２３，００６は、崩壊剤、たとえば微結晶セルロースを分散物が形成された後に粒子と混合できることを教示する。
Ｋｌｏｋｋｅｒｓの米国特許第６，２０４，２５５号は、吸湿性および潮解性薬物バルプロ酸ナトリウムおよび高価なシクロデキストリンからなる非潮解性固体分散物を開示する。開示された分散物は湿潤条件に曝された場合、製剤されていないバルプロ酸ナトリウムより水分の吸収が少なかったが、分散物は７５％相対湿度において依然としてかなりの水分吸収を示した。
したがって、都合のよい剤形として容易に製剤することができ、そして大規模な製造に適した、吸湿性および／または潮解性薬物を含む受容可能な非‐吸湿性固体組成物の必要性が存在する。
具体的には、薬物がｉＮＯＳにより媒介される広範な炎症状態およびその他の障害の処置に有用な治療薬のクラスである、誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤（以後、ｉＮＯＳ阻害剤と呼ぶ）である場合、そのような必要性が存在する。とりわけ、薬剤が好ましい、選択的または特異的なｉＮＯＳ阻害剤である場合、すなわち、一酸化窒素シンターゼ酵素の構成型よりも、酵素の誘導型に対してかなり強い阻害作用を有する場合、そのような必要性が存在する。
発明の概要
したがって、本発明は吸湿性および／または潮解性薬物および少なくとも１種の非‐吸湿性ポリマーを含む固体粒子状組成物を提供し、ここで該薬物およびポリマーは密接に会合し、そして該組成物は受容可能に非‐吸湿性である。
好ましくは、組成物は流動可能および／または圧縮性である。
場合により、組成物は好ましくは吸湿性および／または潮解性である増量剤を含有する。
好ましい態様において、薬物はｉＮＯＳ阻害剤である。
一態様において、本発明の固体粒子状組成物はその中に分散した薬物および少なくとも１種のポリマーを有する水性液体を噴霧乾燥することにより製造してもよい。
本明細書で使用する“吸湿性”という用語は、通常の周囲相対湿度（ＲＨ）、たとえばＲＨ１０〜５０％の条件に曝された場合、かなりの量の空気中の水分を吸収する物質、たとえば薬物または医薬添加剤を表す。“潮解性”という用語は、これらの条件に曝された場合、空気からの水分の吸引および／または吸収により次第に溶解および／または液化する傾向がある薬物または添加剤を表す。当業者は、薬物製剤に使用される通常の周囲温度の範囲にわたって、吸湿性および潮解の状態は大部分温度に依存せず、そして種々の程度の吸湿性および潮解性があることを理解するであろう。したがって、湿潤な気候で特定の薬物または添加剤が吸収する傾向がある水分量、または特定の薬物または添加剤が湿った空気から水分を吸引および／または吸収して溶解および／または液化する傾向の程度を表すための薬物または添加剤の説明において、たとえば、“非常に”、“わずかに”、または“過度に”のような副詞が時折“吸湿性”または“潮解性”の用語に先行する。本明細書で使用する“吸湿性”という用語は、少なくともわずかに吸湿性である薬物または添加剤を表す。同様に、本明細書で使用する“潮解性”という用語は、少なくともわずかに潮解性である薬物または添加剤を表す。
別の場合には吸湿性および／または潮解性である薬物を含む、本発明の固体粒子状組成物に関して“受容可能に非‐吸湿性”という用語は、比較的湿潤な条件、たとえば４０〜７０％ＲＨに曝された場合、組成物が実質的な量の水分を吸収しないことを意味する。結果として、そのような条件への曝露によって組成物の貯蔵寿命、流動、取り扱いおよびプロセッシング特性は一般に実質的に影響されない。
本発明の組成物は、吸湿性および／または潮解性薬物に関連した水分収着問題に対して驚くべき効果的な解決法を提供する。そのような吸湿性および／または潮解性薬物から水性噴霧乾燥工程により受容可能に非‐吸湿性の製剤中間体を製造できることはとりわけ驚きである。噴霧乾燥は継続的にプロセッシングおよび製造条件を提供することにおいて、本質的におよびそれ自体好都合である。さらに、水性分散（非水性溶媒に対立するものとして）を使用した噴霧乾燥は、非水性溶媒と薬物間の潜在的な化学的相互作用を回避し、そして多くの非水性溶媒に伴う潜在的な毒性を取り除くことにおいてとりわけ好都合である。
発明の詳細な説明
吸湿性および／または潮解性薬物
本発明の組成物は吸湿性および／または潮解性薬物を含有する。本明細書で使用する“薬物”という用語は、対象における疾患を処置、確認、予防または治療するために有効ないずれかの化合物または物質を表し、治療および診断薬を含むが、それらに限定されない。
実例として、本発明における使用に適切な吸湿性および／または潮解性薬物には、以下のクラスの薬物が挙げられるが、それらに限定されない：堕胎薬、ＡＣＥ阻害薬、α‐およびβ‐アドレナリン作動薬、α‐およびβ‐アドレナリン遮断薬、副腎皮質抑制薬、副腎皮質刺激ホルモン、嫌酒薬、アルドースレダクターゼ阻害薬、アルドステロン拮抗薬、蛋白同化薬、鎮痛薬（麻薬性および非麻薬性鎮痛薬を含む）、アンドロゲン、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、食欲抑制剤、制酸薬、駆虫薬、ニキビ止め、抗アレルギー薬、抗脱毛薬、抗アメーバ薬、抗アンドロゲン薬、狭心症薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化症薬、抗関節炎／抗リウマチ薬（選択的ＣＯＸ‐２阻害剤を含む）、抗喘息薬、抗菌薬、抗菌補助薬、抗コリン薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗欝薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗利尿薬、解毒薬、抗運動障害薬、抗湿疹薬、鎮吐薬、抗エストロゲン薬、抗線維症薬、整腸薬、抗真菌薬、抗緑内障薬、抗ゴナドトロピン薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、抗多動症薬、抗高リポ蛋白質血症薬、抗高リン酸塩血症薬、抗高血圧薬、抗甲状腺機能亢進症薬、抗低血圧症薬、抗甲状腺機能低下症薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗躁病薬、抗メトヘモグロビン血症薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬および補助薬、抗好中球減少症薬、抗骨粗鬆症薬、抗ページェット病薬（ａｎｔｉｐａｇｅｔｉｃｓ）、抗パーキンソン病薬、抗クロム親和細胞腫薬、抗ニューモシスティス薬、抗前立腺肥大症薬、抗原虫症薬、かゆみ止め、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リケッチア薬、抗脂漏薬、消毒薬／殺菌剤、鎮痙薬、駆梅薬、抗血小板血症薬、抗血栓薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗尿結石症薬、抗毒素、抗ウイルス薬、抗不安薬、アロマターゼ阻害薬、収斂薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、骨吸収阻害薬、抗除脈薬、ブラジキニン拮抗薬、気管支拡張薬、カルシウムチャンネル遮断薬、カルシウム調節薬、炭酸脱水酵素阻害薬、強心薬、ＣＣＫ拮抗薬、キレート剤、胆石溶解剤、利胆薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、コリンエステラーゼ再活性化薬、ＣＮＳ刺激薬、避妊薬、排膿促進薬、充血除去薬、脱色剤、疱疹状皮膚炎抑制薬、診断薬、消化補助薬、利尿薬、ドパミン受容体作動薬、ドパミン受容体拮抗薬、外部寄生生物撲滅薬、催吐剤、エンケファリナーゼ阻害薬、酵素、酵素補因子、エストロゲン、去痰薬、フィブリノーゲン受容体拮抗薬、フッ素サプリメント、胃および膵臓分泌刺激薬、胃細胞保護薬、胃プロトンポンプ阻害薬、胃分泌阻害薬、消化管運動賦活調製剤（ｇａｓｔｒｏｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）、グルココルチコイド、α‐グルコシダーゼ阻害薬、性腺刺激因子、成長ホルモン阻害薬、成長ホルモン放出因子、成長刺激物質、造血薬（ｈｅｍａｔｉｎｉｃｓ）、造血薬（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓ）、溶血薬、止血薬、ヘパリン拮抗薬、肝酵素誘発物質、肝保護物質、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、免疫調節物質、免疫抑制物質、インスリン増感剤、イオン交換レジン、角質溶解薬、乳汁分泌刺激ホルモン、緩下剤／下剤、ロイコトリエン拮抗薬、ＬＨ−ＲＨ作動薬、脂肪作用薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エリテマトーデス抑制薬、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害薬、鉱質コルチコイド、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、粘液溶解薬、筋肉置換薬、散瞳薬、麻薬拮抗薬、神経保護薬、向知性薬、栄養補助食品、卵巣ホルモン、子宮収縮薬、ペプシン阻害薬、色素沈着物質、血漿容積膨張剤、カリウムチャンネル活性化物質／オープナー、プロゲストゲン、プロラクチン阻害薬、プロスタグランジン、プロテアーゼ阻害薬、放射医薬品、５α‐レダクターゼ阻害薬、呼吸刺激物質、逆転写酵素阻害薬、鎮静薬／催眠薬、セロトニン作動薬、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン取込阻害薬、禁煙補助薬、ソマトスタチン類似体、血栓溶解薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、子宮収縮抑制薬、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害薬、尿酸排出促進薬、血管拡張薬および血管収縮薬を含む血管調節物質、血管保護物質、ビタミン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、およびそれらの組みあわせ。
本発明における使用に適した吸湿性および／または潮解性薬物の説明に役立つ限定的でない例としては、アセチルコリンクロリド、アセチルカルニチン、アクチノボリン、アルミニウムメチオネート、アミノペンタミド、塩酸アミノピリン、臭化アンモニウム、吉草酸アンモニウム、アモバルビタールナトリウム、アンチオリミン、酒石酸アンチモンナトリウム、アンチモンナトリウムチオグリコレート、アプロバルビタール、アルギニン、アスピリン、アトロピンＮ−オキシド、アボパルシン、アジスロマイシン一水和物、ベタヒスチンメシレート、ベタイン、ベタネコールクロリド、亜硝酸ビスマス、ブプロピオン、ブタミレート、ブタリタールナトリウム、ブトクタミド、カコジル酸、塩化カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、ヨウ化カルシウム、カルバコール、カルニチン、塩化カルプロニウム、カスポフンギン、セルレチド、クロロフィリンナトリウム‐銅塩、コリンアルホスセレート、コリンサリシレート、コリンテオフィリネート、シラスタチン、シチコリン、塩化第二コバルト、クロモリン二ナトリウム、硫酸銅五水和物、シアノコバラミン、シクロブチロール、塩酸システイン、デアミノオキシトシン（Ｌ−異性体、無水）、デアノロールヘミスクシネート、デメカリウムブロミド、デキサメタゾンリン酸二ナトリウム塩、ＤＬ−デクスパンテノール、塩酸ジブカイン、塩酸ジクロロフェナルシン、ジクロフェナックナトリウム、クエン酸ジエチルカルバマジン、ジメチルスルホキシデム、ドロテバノール、エチノマイシン、エフェドリン（無水）、エルゴタミン、エタノールアミン、塩酸フェンカミン、塩化第二鉄、ヨウ化第一鉄、フィシン、ガドベネートジメグルミン、硫酸ゲンタマイシンＣ複合体、グアニジン、ヘパリン、ヘキサジメトリンブロミド、酒石酸ヘキサメトニウム、ヘキソバルビタールナトリウム、ヒスタミン、塩酸ヒドラスチン、臭化水素酸ヒオスシアミン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、イミプラミンＮ−オキシド、塩酸イソメテプテン、イソソルビド、レボチロキシンナトリウム、リケニホルミン、硫酸ロベリン、塩化マグネシウム六水和物、三ケイ酸マグネシウム、メナジオン、メルカプトメリンナトリウム、メルサリル、メタラミノール、メタコリンクロリド、メタンセリンブロミド、メタンセリンクロリド、メチツラールナトリウム、Ｌ−メチルドーパセスキ水和物、メチルメチオニンスルホニウムクロリド、ミルジオマイシン、塩酸ミノサイクリン、ミトキサントロン二塩酸塩、モルホリン、ムスカリンクロリド、ナフロニル酸オキサレート、ナルセイン、ニコチン、ニコチニルアルコール、ノラトレキセド二塩酸塩、オメプラゾール、オリザシジン、シュウ酸、塩酸オキソフェナルシン、パンテノール、パントテン酸（ナトリウム塩）、パパイン、塩酸ペニシラミン、ペニシリンＧ（カリウム塩）、ペンタメトニウムブロミド、ペンタミジンイセチオネート、ペプシン、ペラジン二塩酸塩、フェノバルビタール、５，５−ジフェニルヒダントインナトリウム、フェセニレートナトリウム、ホスホクレアチン（カルシウム塩四水和物）、硫酸フィゾスチグミン、塩酸ピロカルピン、ピペミド酸、ポドフィロトキシン‐β‐Ｄ‐グルコシド、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、プラリドキシムメシレート、リン酸プレドニソロンナトリウム、塩酸プロカインアミド、プロカインブチレート、Ｌ−プロリン、塩酸プロマジン、プロパミジンイセチオネート、プロスタサイクリンナトリウム、ピリドスチグミンブロミド、ピロナリジン、キナシリン二ナトリウム、キノリン、放射性ヨウ化ナトリウム、レセルピリン酸ジメチルアミノエチルエステル二塩酸塩、セコバルビタールナトリウム、フッ化銀、酢酸ナトリウム、臭化ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ジブネートナトリウム、二クロム酸ナトリウム（ＶＩ）、亜硝酸ナトリウム、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、バルプロン酸ナトリウム、可溶性スルファメラジン、スチボカプテート、ストレプトマイシン、スクシニルコリンブロミド、スクシニルコリンヨウ化物、スルファキノキサリン、サリサチン二ナトリウム、スラミンナトリウム、クエン酸タモキシフェン、タウロコール酸、塩酸テラゾシン、チオブタバルビタールナトリウム、チオペンタールナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、２，２，２−トリクロロエタノール、トリエンチン、トリエタノールアミン、トリフタジン、塩酸トラゾリン、ビンバルビタールナトリウム、ビオマイシン、ビタミンＢ１２、ヨウ化亜鉛、およびそれらの組み合わせ、薬剤的に受容できる吸湿性および／または潮解性塩およびそれらの変異体が挙げられる。
好ましい薬物には、アセチルコリンクロリド、アクチノボリン、アミノペンタミド、塩酸アミノピリン、吉草酸アンモニウム、アトロピンＮ−オキシド、アボパルシン、ベタイン、ブプロピオン、塩化カルシウム、ヨウ化カルシウム、カルニチン、コリンアルホスセレート、コリンサリシレート、デアミノオキシトシン（Ｌ−異性体、無水）、ジメチルスルホキシデム、エルゴタミン、塩化第二鉄、ヨウ化第一鉄、グアニジン、ヘキソバルビタールナトリウム、臭化水素酸ヒオスシアミン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、イミプラミンＮ−オキシド、塩酸イソメテプテン、塩化マグネシウム六水和物、メタンセリンクロリド、メチツラールナトリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド、ムスカリンクロリド、ナルセリン、ニコチン、ニコチニルアルコール、硫酸フィゾスチグミン、ヨウ化カリウム、プラリドキシムメシレート、キナシリン二ナトリウム、フッ化銀、プロピオン酸ナトリウム、二クロム酸ナトリウム（ＶＩ）、バルプロン酸ナトリウム、ストレプトマイシン、タウロコール酸、トリエタノールアミン、およびその吸湿性および／または潮解性塩が挙げられる。
本明細書に記載の組成物により与えられる優れた水分保護特性のためには、そのような組成物に使用するために選択された薬物が潮解性であり、および／または吸湿性を有し、その結果、製剤しないで周囲温度で６０％の相対湿度に曝されると、該薬物が平衡において少なくとも約１５％の質量増加を示す場合、とりわけ本発明は好都合である。
好ましい態様において、薬物はニコチンである。ニコチンは、たとえば禁煙補助薬としての医薬製剤に有用である。別の好ましい態様において、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システインは本発明の組成物において使用される薬物である。国際特許公開公報第ＷＯ０１／７２７０３号（本明細書に参照としてそのまま援用される）に開示されたこの薬物は、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害薬であり、そしてたとえば、炎症および他のＮＯＳ‐媒介障害、たとえば疼痛、頭痛および発熱の処置に有用性があると考えられている。本明細書で使用するＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システインは、先に引用した国際特許公開公報第ＷＯ０１／７２７０３号に記載の工程を含む、いずれか適切な手段により製造することができる。この化合物は遊離塩基型において、または薬剤的に受容できる塩、たとえば二塩酸塩として使用することができる。
現在、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システインおよびその二塩酸塩は極めて吸湿性および潮解性であることが見出されている。そのような吸湿性および潮解性薬物を受容可能に非‐吸湿性である組成物として本発明に従って製剤できることは特に驚くべきことである。
吸湿性薬物、たとえばｉＮＯＳ阻害剤は好ましくは本発明の組成物中に、組成物の重量の好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも約１０％、さらにより好ましくは少なくとも約１５％、そしていっそうより好ましくは少なくとも約２０％存在する。たとえば、吸湿性薬物、たとえばｉＮＯＳ阻害剤は本発明の組成物中に、組成物の重量の１０〜８０％、より好ましくは１５％〜６０％、そしてさらにより好ましくは２０％〜４０％存在する。
非‐吸湿性ポリマー
本発明の組成物は少なくとも１種の非‐吸湿性ポリマーを含有する。本明細書における“非‐吸湿性ポリマー”という用語は、ポリマーが４０％ ＲＨで約８％以下、好ましくは約７％以下、そしてより好ましくは約６％以下、たとえば約１％〜約５％の平衡水分取込を示すことを意味する。非‐吸湿性ポリマーはセルロース性または非セルロース性であってよい。好ましい態様において、ポリマーはセルロース性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよび／またはエチルセルロースである。
ヒドロキシエチルセルロースは別の好ましいセルロース性ポリマーである。本発明で有用な代表的なヒドロキシエチルセルロースには、２５℃、２％ 水溶液中で測定した場合、水性媒質中で低い動的粘性率、好ましくは約４００ｃｐｓ以下、たとえば約１５０ｃｐｓ以下を有するものが挙げられる。ヒドロキシエチルセルロースはたとえば、商品名Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ（登録商標）（Ａｍｅｒｃｈｏｌ）およびＮａｔｒｕｓｏｌ（登録商標）（Ａｑｕａｌｏｎ）という名称で入手できる。
好ましくは、総ポリマー対薬物の重量比、たとえば非‐吸湿性ポリマー対ｉＮＯＳ阻害剤の重量比は、約１：５〜約５：１、より好ましくは約１：３〜約３：１、さらにより好ましくは約１：２〜約２：１、そしてさらにより好ましくは約１：１．５〜約１．５〜１である。とりわけ好ましいポリマー対薬物の重量比は約１：１〜約１：１．５である。
本発明の好ましい態様において、非‐吸湿性ポリマーは組成物の重量の約１０％〜約８５％、より好ましくは約３０％〜約８０％、そしてさらにより好ましくは約４０％〜約７５％の総量で組成物中に存在する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）はとりわけ好ましいセルロース性ポリマーである。好ましいＨＰＭＣは、２０℃、２％水溶液で測定した場合、低いみかけの動的粘性率、好ましくは約１００ｃｐｓ以下、より好ましくは約５０ｃｐｓ以下、そしてより好ましくは約２０ｃｐｓ以下、たとえば３または５ｃｐｓを有するものである。３ｃｐｓのみかけの動的粘性率を有するグレードを含むＨＰＭＣは、たとえば、商品名Ｐｈａｒｍｃｏａｔ（登録商標）６０３（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）という名称で入手できる。
薬物とポリマーの密接な会合
理論に束縛されることなく、本発明の組成物は驚くべきことに、部分的には吸湿性および／または潮解性薬物と少なくとも１種の非‐吸湿性ポリマー間の密接な会合のために非吸湿性である。本明細書で使用する“密接な会合”という用語は、例としては水性液体中に薬物とポリマーを共‐分散させ、そしてその後液体を（たとえば噴霧乾燥、蒸発、凍結乾燥などにより）除去し、固体粒子状組成物を形成することにより生じる会合である。
増量剤
本発明の組成物は場合により１以上の増量剤を含有する。本明細書で使用する“増量剤”という用語は、本発明の組成物の質量および／またはかさ密度の増加に役立ち、その結果たとえば、組成物を慣用の剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤に比較的容易に含有することができる不活性な物質を表す。好ましくは、使用される増量剤は分散物の安定性および／または溶解性に不都合な影響を及ぼさない。
増量剤自体は、非‐吸湿性または吸湿性および／または潮解性であってよい。本発明の増量剤はセルロース性または非セルロース性であってよい。明確にするために、本発明の増量剤は、（１）セルロース性および非‐吸湿性；（２）非‐セルロース性および非‐吸湿性；（３）非セルロース性および吸湿性および／または潮解性；または（４）セルロース性および吸湿性および／または潮解性であってよい。
好ましい一態様において、増量剤は吸湿性および／または潮解性である。吸湿性および／または潮解性増量剤には、たとえば微結晶セルロース、第三リン酸カルシウム、無水硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、無水デキストロース、フラクトース、無水ラクトース、無水ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、粉末セルロース、アルファデンプン、デンプン、滅菌可能なトウモロコシデンプン、圧縮用砂糖、製菓用砂糖などが挙げられる。
とりわけ好ましくは、増量剤は、吸湿性および／または潮解性セルロース性ポリマー、たとえば微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロースまたは粉末セルロースである。特別に好ましくは、増量剤は、たとえば商品名Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（ＦＭＣ）という名称で、種々のグレードにおいて入手可能な微結晶セルロースである。
本発明での使用を企図した増量剤の例としては、微結晶セルロース、ラクトース、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストロース、エチルセルロース、フラクトース、カオリン、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、マルトール、マルトデキストリン、マンニトール、メチルセルロース、粉末セルロース、アルファデンプン、デンプン、滅菌可能なトウモロコシデンプン、圧縮用砂糖、製菓用砂糖などが挙げられる。
増量剤は好ましくは、いったん組成物が形成されると、錠剤およびカプセル剤のような慣用の剤形に容易に含有できる、粉末のような流動可能な状態になるのに十分な量で存在する。増量剤はより好ましくは、錠剤およびカプセル剤のような慣用の剤形に容易に含有できるような、粉末のような流動可能および圧縮性の両方の状態になるのに十分な量で存在する。したがって、増量剤は一般に組成物の重量の約１％〜約９５％、好ましくは約５％〜約３０％の量で存在する。本発明者らは、組成物の重量の約２０％〜約３０％の量で、微結晶セルロースのような、吸湿性および／または潮解性セルロース性ポリマーがとりわけ本発明に十分に適切であることを見出している。
組成物による水分吸収を検出または測定するための種々の方法が当業者には公知である。多くの状況に応用するために好都合で容易な、実例となる方法は、湿度に曝露した場合の組成物の質量増加の観察および／または測定である。本発明の組成物は好ましくは、２４時間および／または実質的な平衡に到達するために十分な時間、すなわちその後にそれ以上の著しい質量増加が観察されなくなる時間、４０％相対湿度および周囲温度（２１〜２３℃）の条件に曝した場合、好ましくは約１０％以下、より好ましくは約７％以下、そしてさらにより好ましくは約６％以下の質量増加を示す。
水分収着および取り扱い方法の特性
さらに、本発明の組成物は好ましくは、４０％相対湿度および周囲温度条件下に維持される場合、フリーフロー型粉末の形状になる。
粒子サイズ分布
本発明の組成物は好ましくは粒子または顆粒を含有する、流動可能な粉末の形状になる。好ましくは、そのような粒子または顆粒は約２０μｍ〜約８００μｍ、好ましくは約４０μｍ〜約５００μｍ、そしてより好ましくは約５０μｍ〜約３００μｍの、容積によるＤ９０サイズを有することになる。
受容可能な非‐吸湿性組成物の製造方法
本発明の組成物は、薬物と非‐吸湿性ポリマーを密接に会合させるためのいずれか適切な工程により製造することができる。本発明の組成物を製造するためにとりわけ好ましい工程は、吸湿性および／または潮解性薬物と非‐吸湿性ポリマーを水性液体に共‐分散し、その後たとえば噴霧乾燥、蒸発、凍結乾燥などにより液体を除去することを含む。とりわけ好ましい態様において、液体は噴霧乾燥により除去される。
有用性
本発明の組成物は、吸湿性および／または潮解性薬物が必要な対象のための薬剤的に受容できる非‐吸湿性製剤中に、吸湿性および／または潮解性薬物を提供するために有用である。
吸湿性薬物がｉＮＯＳ阻害剤である場合、本発明の薬剤的に受容できる組成物は、とりわけ対象における炎症の処置、または疼痛、頭痛または発熱のような他の一酸化窒素シンターゼ‐媒介障害の処置に有用である。たとえば、そのような組成物はリウマチ性関節炎、脊椎関節炎、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、および発熱性関節炎を含むがそれらに限定されない関節炎の処置に有用である。本発明の組成物がＬ−アルギニン由来ＮＯＳ産生の阻害に利点を提供することになる状態として関節炎状態が挙げられる。
さらに、そのような組成物は、喘息、気管支炎、月経痙攣（たとえば、月経困難症）、早産、腱炎、滑液包炎、皮膚に関連した状態、たとえば乾癬、湿疹、熱傷、日焼け、皮膚炎、膵臓炎、肝炎、および眼手術、たとえば白内障手術および屈折矯正手術由来のものを含む、術後炎症に由来する状態の処置に有用である。また、そのような組成物は消化器の状態、たとえば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸管症候群および潰瘍性大腸炎の処置に有用である。そのような組成物は癌、たとえば結腸直腸癌、ならびに乳房、肺、前立腺、膀胱、子宮頸部および皮膚の癌の予防または処置に有用である。そのような組成物は血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部病、多発性硬化症を含む白質病、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーシェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、傷害後に発生する腫脹、心筋虚血などのような疾患における炎症および組織損傷の処置に有用である。そのような組成物は、眼疾患、たとえば緑内障、網膜炎、網膜症、ぶどう膜炎、まぶしがり症、ならびに眼組織の急性傷害に関連する炎症および疼痛の処置に有用である。本発明の組成物の用途のなかでもとりわけ興味深いものは、とりわけ一酸化窒素‐媒介神経損傷のような、緑内障の症状が一酸化窒素の産生により引き起こされる場合の緑内障の処置である。そのような組成物は、ウイルス感染および嚢胞性線維症に関連するような、肺の炎症の処置において有用である。そのような組成物は、ある種の中枢神経系障害、たとえばアルツハイマー病を含む皮質痴呆、ならびに脳卒中、虚血および外傷の結果生じる中枢神経系損傷の処置に有用である。そのような組成物は、有害な副作用が著しく少ないという付加的な利点を有する抗炎症剤、たとえば関節炎の処置のための抗炎症剤として有用である。これらの組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、およびアテローム性動脈硬化症の処置に有用である。そのような組成物は、術後疼痛、歯痛、筋肉痛、および癌から生じる疼痛には限定されない、疼痛の処置にも有用である。そのような組成物は、アルツハイマー病のような痴呆の予防に有用である。
ヒトの処置に有用である以外に、これらの組成物はまた、哺乳類、齧歯類などを含む伴侶動物、外来動物、および家畜の獣医学的処置に有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
実施例
以下の実施例は本発明の側面を説明するが、限定するものと解釈すべきではない。本発明は、とりわけ本明細書で“化合物１”として識別される、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン二塩酸塩を特に参照して説明する。
化合物１はＷＯ０１／７２７０３に記載の方法に従って製造した。実質的に乾燥した、非晶質型の化合物１の試料に水分収着分析を行った。動的蒸気収着（ＤＶＳ）を使用して質量増加（乾燥質量に比較）を測定し、相対湿度（ＲＨ）１０〜７０％の吸着範囲にわたり、１０％の増加量をモニターした。図１に表す水分収着等温線により示すように、化合物１は吸湿性である。
それぞれが表１に示す組成を有する、ＳＰ１〜ＳＰ１４の１４種の固体粒子状組成物のバッチは以下の手順に従って製造した。いくつかの中間体溶液は化合物１を３１８．４ｍｇ／ｍｌの濃度で水中に遊離塩基型で溶解することにより作製した。１以上の添加剤を中間体溶液のそれぞれに添加し、最終溶液を形成した。それぞれの最終溶液は、Ｙａｍａｔｏ Ｐｕｌｖｉｓ Ｂａｓｉｃ Ｕｎｉｔ、Ｍｏｄｅｌ ＧＢ−２１（Ｙａｍａｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ）噴霧乾燥機を使用し、以下の条件下で個々に噴霧乾燥し、固体粒子状組成物ＳＰ１〜ＳＰ１４を形成した：（ａ）吸込温度：１３５℃；（ｂ）出口温度：７５℃；（ｃ）噴霧空気：０．７５Ｋｇｆ／ｃｍ２；（ｄ）乾燥空気：４ゲージ設定；（ｅ）送り速度：５〜７ｍＬ／分；（ｆ）送り込み総固体濃度：１５〜２１％（ｗｔ）。
Figure 2006513238
実施例２の固体粒子状組成物ＳＰ１〜ＳＰ１４の吸湿性は、以下の手順に従って評価した。それぞれの組成物の試料（４０〜６０ｍｇ）は、飽和炭酸カリウム溶液上で密封した湿度チャンバー（理論的ＲＨ約４４％）を使用して、湿度４０％（湿度計測定）および周囲温度（すなわち２１〜２３℃）の制御環境条件に曝した。１２０時間貯蔵中の異なる時点でそれぞれの試料の重量を測定し、試料の質量増加の尺度（％）として水分取込を測定した。図１および２に示すように、試験したすべての組成物の平衡水分取込は２％〜８％の範囲であった。組成物ＳＰ４、ＳＰ７、ＳＰ８、ＳＰ１３およびＳＰ１４は湿度処理開始１２時間以内にケーキ様の粘着性の塊を形成した。組成物ＳＰ２、ＳＰ５、ＳＰ１１、およびＳＰ１２は研究中、フリーフロー型粉末のままであった。
実施例３の組成物ＳＰ２、ＳＰ５、ＳＰ６、ＳＰ１０、ＳＰ１２およびＳＰ１４のそれぞれに存在する薬物の量は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して測定した。表２に示すデータは、試料数３〜５の平均値を表す；また、分析したそれぞれのバッチに対して相対標準偏差を提供する。
Figure 2006513238
これらのデータは、試験した組成物のそれぞれのバッチが（低い標準偏差によって示すように）比較的高い薬物負荷および優れた均一性を表したことを示す。
それぞれ表２に示す組成を有する３種の固体粒子状組成物、ＳＰ１５〜ＳＰ１７は、以下の手順に従って製造した。中間体溶液は化合物１（遊離塩基型）を３１８．４ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解することにより作製した。１以上の添加剤を中間体溶液のアリコートに添加し、いくつかの最終溶液を作製した。それぞれの最終溶液は以下の条件下でＮｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥機を使用して個々に噴霧乾燥し、ＳＰ１５〜ＳＰ１７の固体粒子状組成物を形成した：（ａ）吸込温度：１３５℃；（ｂ）出口温度：７５℃；（ｃ）噴霧空気：０．７５Ｋｇｆ／ｃｍ２；（ｄ）乾燥空気：４ゲージ設定；（ｅ）送り速度：５〜７ｍＬ／分；（ｆ）送り込み総固体濃度：１５〜２１％（ｗｔ）。３種の適合するプラセボ組成物、Ｐ１〜Ｐ３は実質的に同様の工程に従って製造した。
Figure 2006513238
組成物ＳＰ１５〜ＳＰ１７および適合するプラセボ組成物Ｐ１〜Ｐ３の吸湿性特性は実施例３に記載の手順に従って４０％ＲＨで測定した；データは図４に示す。３種すべてのプラセボ組成物はＳＰ１５〜ＳＰ１７のいずれよりも低い平衡水分取込を示したが、ＳＰ１５〜ＳＰ１７のそれぞれは４００時間の湿度処理後に６％未満の水分取込を示した。これらのデータは、化合物１に伴う吸湿性問題（実施例１に示す）は驚くべき有効な程度に克服されていることを示唆する。
それぞれ表４に示す組成を有する５種の粒子状組成物、ＳＰ１８〜ＳＰ２２は、以下の手順に従って製造した。中間体溶液は化合物１（遊離塩基型）を３１８．４ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解することにより作製した。１以上の添加剤を中間体溶液のアリコートに添加し、いくつかの最終溶液を形成した。それぞれの最終溶液は以下の条件下でＮｉｒｏ Ｕｔｉｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥機を使用して個々に噴霧乾燥し、ＳＰ１８〜ＳＰ２２の固体粒子状組成物を作製した：（ａ）バッチサイズ：２２０〜４２０ｇ；（ｂ）吸込温度：１１２〜１３８℃；（ｃ）出口温度：７５℃；（ｄ）噴霧空気：３００Ｈｚ；（ｆ）送り速度：１００ｍＬ／分；（ｇ）送り込み総固体濃度：３０％（ｗｔ）。
Figure 2006513238
組成物ＳＰ１８〜ＳＰ２２の吸湿性特性は実施例３に記載の手順に従って４０％ＲＨで測定した。図５に示すように、湿度処理中すべての組成物は６％未満の質量増加を示した。さらに、組成物ＳＰ１８およびＳＰ１９は湿度処理中流動可能な粉末のままであった。組成物ＳＰ２０〜ＳＰ２２は２４時間までにはある程度のケーキングを示した。
実施例５のＳＰ１５〜ＳＰ１７の固体粒子状組成物由来の薬物の溶解速度はｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した。薬物の投与量１００ｍｇを提供するのに十分な量の組成物をサイズ１硬ゼラチンカプセルに別々に満たし、０．１Ｎ ＨＣｌ ９００ｍｌ中に入れ、そしてＩＩ型装置を使用して５０ｒｐｍで撹拌した。データは表５に示す。結局、３種の組成物はすべて、医薬剤形、および所望する場合、即時放出剤形の製造において、組成物の使用に適切な溶解時間を示した。
Figure 2006513238
吸湿性化合物１の水分収着等温線を示す。 １２０時間湿潤チャンバー中で貯蔵した場合の、実施例２の固体粒子状組成物ＳＰ２〜ＳＰ６による平衡水分取込（吸湿性特性）を示す。 １２０時間湿潤チャンバー中で貯蔵した場合の、実施例２の固体粒子状組成物ＳＰＦ８およびＳＰ１０〜ＳＰ１４による平衡水分取込を示す。 少なくとも４００時間湿潤チャンバー中で貯蔵した場合の、実施例５の固体粒子状組成物ＳＰ１５〜ＳＰ１７および実施例５の適合するプラセボ組成物Ｐ１〜Ｐ３による平衡水分取込を示す。 １２０時間湿潤チャンバー中で貯蔵した場合の、実施例６の固体粒子状組成物ＳＰ１８〜ＳＰ２２による平衡水分取込を示す。

Claims (16)

  1. 薬物および少なくとも１種の非‐吸湿性ポリマーを含む固体粒子状組成物であって、前記薬物および前記の少なくとも１種の非‐吸湿性ポリマーが密接に会合し、前記の組成物が受容可能に非‐吸湿性であり、そして前記薬物が吸湿性および／または潮解性である、前記固体粒子状組成物。
  2. 前記薬物がｉＮＯＳ阻害剤である、請求項１または２に記載の組成物。
  3. 前記薬物がＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、またはその薬剤的に受容できる塩である、請求項２に記載の組成物。
  4. ２１〜２３℃において、２４時間または組成物が平衡に到達するのに十分な期間、４０％の相対湿度に曝された場合、約１０％以下の質量増加を示す、請求項１〜３のいずれか１つに記載の組成物。
  5. 前記少なくとも１種の非‐吸湿性ポリマーがセルロース性ポリマーである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 前記少なくとも１種の非‐吸湿性ポリマーおよび前記薬物が約１：２〜約２：１の重量比で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 前記薬物が組成物の重量の約１０％〜約８０％の量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 前記少なくとも１種の非‐吸湿性ポリマーが組成物の重量の約１０％〜約８５％の総量で存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 前記少なくとも１種の非‐吸湿性ポリマーが、４０％の相対湿度および２１〜２３℃において、約６％以下の含水量を示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 前記少なくとも１種の非‐吸湿性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよびエチルセルロースからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
  11. さらに増量剤を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 前記増量剤が吸湿性および／または潮解性である、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記増量剤が第三リン酸カルシウム、無水硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、無水デキストロース、フラクトース、無水ラクトース、無水ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、アルファデンプン、デンプン、滅菌可能なトウモロコシデンプン、圧縮用砂糖および製菓用砂糖からなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
  14. 流動可能および／または圧縮用粉末の形状における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
  15. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の製造方法であって、吸湿性および／または潮解性薬物および少なくとも１種の非‐吸湿性ポリマーを水性液体に分散して、分散物を形成する第１段階、および分散物から水性液体を除去する第２段階を含む、前記方法。
  16. 前記第２段階が、噴霧乾燥、凍結乾燥、温度上昇、および真空濾過からなる群から選択される１以上の段階を含む、請求項１５に記載の方法。
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