TW200413006A - Solid dispersions comprising a hygroscopic and/or deliquescent drug - Google Patents

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200413006 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可接受地非吸濕性之醫藥 濕性及/或易潮解藥物，更特定二、 物，、已口及 物松入圃能八此< ’係關於其中係將該藥 物摻入固悲分散物中之此種組合物。 【先前技術】 水份被藥物吸著會造成顯著問題。於水份存在下，固體藥 物可變成被水合及/或轉化成新結晶形式。水份吸著亦會不 利地影嚮物質自配方之釋出诗皇 μ、、 、 芊出逮率，配万之貯架壽命及物質 <處理與加工性質。藉由定義， 我及濕性及/或易潮解藥物， 當曝露至即使具有適當濕度之環境時，係易於歷經此等不 利作用。因此，在配方發展與儲存期間，經常絕對必要控 制水份吸著。 於過去，對於製造工廠之改變，座 、 从又螯如機械义安裝，以降低 工廒内之濕度，已被用以限制极 币J及濕性及/或易潮解藥物曝露 至其製造期間之潮濕狀態。但是，此種改變是不利的，因 其係為昂貴的，且在保持適當環境條件上，有時是不可靠 的。再者，於製造條件上之改變，幾乎無法保護吸濕性及 或易潮解藥物在潮濕儲存條件中。 頒予Chen等人之美國專利5,225,2〇4，併於本文供參考，係 描述提供吸濕性藥物左旋甲狀腺素鈉組合物之方式，據言 其在潮濕狀態中係為安定的。一種此類方式包括將左旋甲 狀腺素鈉與複合劑譬如聚乙晞基四氫吡咯酮混合，使所形 成之混合物落於極性有機溶劑中，添加纖維素載劑，譬如 90268 200413006 微晶性纖維素’並使所形成之混合物乾燥，而產生被吸附 於纖維素載劑上之左旋甲狀腺素職合物。但是，其中所 诞《粒化物與乾;^混料是不利的’因藥物負載十分低，此 係由於以下事貫所5文’粒化物與乾燥混料含有極大量之微 晶性纖維素，及因此是相對較小量之藥物。 ， 固態分散物主要已被用以增加藥物之生物利用率。參閱， 例如Hablb編著（2001)，分散物，TeChn〇mic出版公司，

Lancaster，PA。 八丁 Guitard等人之美國專利6，197,781，併於本文供參考，係 揭示固態分散物，據言會增加具有不良生物利用率之免疫 抑制劑雷帕霉素之生物利用率。上文引述之美國專利6，i97,78i 揭π載劑媒質，此種分散物可包含羥丙基纖維素（Hpc)、聚 乙埽基四氫吡咯酮（PVP)、環糊精、羥丙甲基纖維素 、禾乙一醇（PEG)或聚一醇化甘油酯，且可進一步包含其他 賦形劑’譬如界面活性劑、矯味劑、抗氧化劑、安定劑及 填料。所提及之填料包括微晶性纖維素與乳糖。應注意的 是，雷帕霉素既非吸濕性亦非易潮解。因此，在減少水份 吸著上之利盈’既未被揭示於上文引述之美國專利6，197,781 中，亦未被預期以其中所揭示之分散物達成。 另一方面’頒予Kl〇kkers之美國專利6,2〇4,255，併於本文供 參考，係揭示不易潮解固態分散物，其包含吸濕性且易潮 解又藥物法普酸納及環糊精，根據報告在製藥片期間其不 會黏附至片劑衝模。但是，雖然所揭示之分散物當接受潮 濕狀悲時’比未經調配之法普酸鈉，會吸收較少水份，但 90268 200413006 此匀散物在75%相對濕度下仍然顯示45%吸濕性。上文引述 之美國專利6,204,255陳述賦形劑譬如微晶性纖維素可在分散 物已形成後與配方摻合。因此，此種賦形劑並非分散物本 身之一種成份。 頒予Taskis之美國專利4,223,〇〇6，其係併於本文供參考，揭 不包含已被分散在低水蒸汽透過率之聚合體黏合劑中之吸 濕性化合物可拉五蘭酸（clavulanic acid)之粒子。較佳黏合劑為 乙基纖維素與聚酞酸醋酸乙烯酯。據言此粒子當接受潮濕 狀怨時，係比未經調配之可拉五蘭酸粒子，吸收顯著較少 水份。上文引述之美國專利4,223,006陳述崩解劑譬如微晶性 纖維素可在分散物已形成後與粒子掺合。 此外吸濕性及/或易潮解藥物產生並非直接與潮濕環境 之夂互作用結果之問題。例如，頒予Brunei之美國專利5,037,698 其係併於本文供參考，報告當吸濕性及/或易潮解藥物被 摻入$用劑量形式明膠膠囊中時，該藥物易於吸收來自膠 囊 < 水份’留下膠囊呈易碎性或變形狀態，容易接受斷裂 人滲漏。上文引述之美國專利5,〇37,698係描述一種，，熱裝填” 明狀香、 夕多裏 < 方法，據言其係尋求解決此項問題。此方法包 '下v % ’形成吸濕性或易潮解成份（譬如藥物）與足以 防止膠囊殼鬆脆性或軟化之水量之混合物，將此組合物加 沭土液體形式，添加增稠劑譬如聚乙二醇，及引進所形成 〈懸洋液或溶液至明膠膠囊中。於冷卻時，據言所形成之 且口物係達成固體或半固體狀態。既非被掺入固體或半固 5物中之填料’亦非與組合物掺合之賦形劑譬如微晶 90268 200413006 性纖維素，係專一 5,037,698 中。 性地意欲被涵蓋在上文引述 之美國專利 固態分散物並非經常有利於商業醫藥配方，因其對於 產生過度壓力，且經常難以摻入習用劑量形式中。例/裎 被描述於上文引述錢專卿37,698中之經熱裝仙=丰 固體是不利的’因熱裝填必然需要膠囊在懸浮液或溶液 備時立即被裝填’其在冷卻時將變成固體或半固體：: ，例如對於機器故障或在製造設備設計與程序上之靈=性 ，幾乎未留下任何空間。 | 1 再者，已知包含藥物與聚乙二醇之固態分散物具有不良處 理性質’冑即分散物傾向於不可粉化、膠黏性圏塊。炎閱 ，例如臟編著(繼山分遂之著飧,第幻頁。此種勝黏 性團塊難以製造，因其具有阻塞機器之傾向，且若非不可 能即是難以掺入具有顯著商業重要性之劑量形<中，譬如 片劑與膠囊。 因此，仍需要包含吸濕性及/或易潮解藥物之可接受地非 吸濕性固怨分散物’其可容易地被調配成合宜劑量形式， 且適合大規模製造。 【發明内容】 Q此本4明之項目的係為提供新穎包含吸濕性及/或 易潮解藥物之可接受地非吸濕性組合物。 本發明《目的亦為提供吸濕性及/或易潮解藥物之可接受 也非吸濕性組合物’呈可容易地被摻入習用劑量形式譬如 片劑與膠囊中之形式。 90268 200413006 因此，目前係提供-種可接受地非吸濕性醫藥組合物，其 包含固態分散物，具有吸濕性及/或易潮解藥物與載劑媒質 ，此媒質包含⑻基質形成劑，選自羥乙基纖維素、Hpc、HpMc 、HPMCi太酸醋、PVP、PEG、聚二醇化甘油酉旨、環糊精及碳 聚體，與⑻填料，其中藥物係被分散或溶於載劑媒質中。 本發明係代表勝過上文引述技藝之一項重要進展，在於提 供固態分散物，當被轉移至膠囊時不必呈液體形式。再者 ，相較於僅僅包含藥物與聚乙二醇之固態分散物，或包含 此種固態分散物而在分散物已形成後與賦形劑譬如微晶性 纖維素摻合之配方，本發明之固態分散物係令人意外地對 吸濕更具抵抗性’並具有更良好處理與加工性質。 發明詳述 於本文中使用之”固態分散物” 一詞係意謂複合物質，其包 含惰性載劑媒質，其在環境溫度下為固體，且形成連續基 質，其中一或多種藥物係以溶液或以微粒子形式均勻地分 佈。說明上而言，固態分散物可藉由熔解、溶劑或熔解-溶 劑方法或其變型製備，更詳細地描述於下文及參考教科書 中’譬如Habib編著（2001)，在」：X分遂·之茅作户，及Chi〇u& Riegelman (1971)，Uharm. Sqit? 60(9)，1281-1302。” 固態分散物，，一詞 不包括其中將微粒子藥物分佈在一或多種微粒子固體稀釋 劑中之組合物，例如藉由傳統混合製成者。固態分散物之 種類包括例如單純低共熔混合物、固熔體、玻璃溶液或懸 浮液、藥物_載劑複合物、藥物在結晶性載劑中之非晶質沉 ㉙又物等，如由Chi〇u & Riegelman (1971)，在J: X歹/避之著：作尹所 90268 200413006 述者。 於本文中使用之”吸濕性”一詞，係指當曝露至正常環境相 對濕度（RH)條件例如10-50% rh時，會吸收顯著量大氣水份 之物質，譬如藥物或醫藥賦形劑。，，易潮解” 一詞係指傾向 於進行逐漸溶解及/或液化作用之藥物或賦形劑，此係由於 當曝露至此等條件時，吸引及/或吸收來自空氣之水份所致 。熟諳此藝者將明瞭，在使用於藥物配方之環境溫度之一 般範圍下，吸濕性與潮解狀態係 ，-…、，呷，且q 不同私度之吸濕性與潮解性。因此，例如一些副詞，馨如 •’極"、"稍微地”或”極端地"，有時會在藥物或賦形劑之說 明文中置於字詞"吸濕性”或"易潮解"之前，以指示特定藥 物或賦形劑在潮濕氣候中傾向於吸收之水份量，或特定藥 物或賦形劑由於吸引及/或吸收來自潮濕空氣之水份而傾向 A，谷解及/或液化之程度。於本文中使用之"吸濕性"係指 至少稍微吸濕性之藥物或賦形劑。同樣地，此處之"易潮解" 係I曰至少稍微易潮解之藥物或賦形劑。 可接受地非吸濕性之醫藥固態分散組合物”一詞，於本文 中，指當接受相對較潮濕狀態例如4〇-70%RH時，不會吸收 大量水份之組合物。因此，組合物之貯架壽命、處理與加 2質及藥物自此種組合物之釋出速率，一般而言並不會 只質上受到曝露至此種條件所影嚮。熟請此藝者已知各種 :法，用以摘測或度量被組合物之吸濕作用；一種方便且 客易應用於大部份狀況之說明性方法，係為觀察及/或度量 組合物f量上之增加。因此，本發明組合物當接受60%相對 90268 -11 - 200413006 濕度與環境溫度（21-23°C )之條件，歷經足以達成實質平衡之 時間，意即其後於質量上未發現進一步顯著增加之時間， 較佳係顯示質量增加低於約15%，更佳係低於約1〇%，而又 更佳係低於約6%。 樂物一阔，於本文中係指一或多種有效治療病患中疾病 之樂劑，其中’’治療’’包括確認、預防、治療或診斷。 說明上而言，供使用於本發明中之適當吸濕性及/或易潮 解藥物，係包括但不限於來自下列種類之藥物：堕胎藥、ACE 抑制劑、α-與/5-腎上腺素能催動劑、與糸腎上腺素能阻 斷劑、腎上腺皮質抑制劑、親腎上腺皮質激素、醇阻滞劑 、醛糖還原酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、合成代謝劑、止痛 劑（包括麻醉性與非麻醉性止痛劑）、雄激素、血管收縮素Η 又體拮抗劑、滅食慾藥、抗酸藥、驅蠕蟲藥、抗粉刺劑、 抗過敏劑、抗禿髮劑、抗阿米巴藥、抗雄激素物質、抗心 絞痛劑、抗節律不齊藥、抗動脈硬化劑、抗關節炎/抗風濕 劑（包括選擇性C0X_2抑制劑）、治氣喘藥、抗細菌藥物、抗 細菌劑附加物、抗膽鹼能藥、抗凝血劑、抗搐搦藥、抗抑 鬱劑、抗糖尿病劑、止瀉藥劑、制尿藥、對中毒之解毒藥 抗運動困難劑、抗濕疹藥物、止吐藥、抗雌激素、抗纖 維變性劑、治氣脹劑、抗真菌劑、抗青光眼劑、抗促性腺 激素、^痛風劑、抗組胺藥、抗活動過度劑、抗血脂蛋白 過夕劑、抗血磷酸鹽過高劑、抗高血壓劑、抗甲狀腺機能 過旺刮、抗低血壓劑、抗甲狀腺機能不足劑、消炎劑、抗 癌樂、抗躁狂劑、抗高鐵血紅蛋白症劑、抗偏頭痛劑、抗 90268 -12- 200413006 蠅蕈鹼、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑與附加物、抗嗜中性白 血球減少劑、抗骨質疏鬆症劑、抗柏哲德氏症劑Y抗巴金 生氏病劑、抗親路細胞瘤劑、抗肺囊腫劑、抗前列腺肥大 劑、抗原生動物藥、止癢藥、抗牛皮癖、抗精神病藥、退 « :抗立克次體劑、抗皮脂漏藥、消毒劑/滅菌劑、解痙 樂、抗梅毒劑、抗血小板增多劑、抗血检劑、鎮咳藥、抗 潰瘍劑、抗尿石劑、蛇毒抗毒血清、抗病毒劑、解斧慮; 、芳香酶抑制劑、收歛劑、苯并二氮七圜结抗劑、骨質二 損抑制劑、心動徐緩劑、血管舒緩激肤结抗劑、枝氣管擴 _、鈣通道阻斷劑、鈣調節劑、碳酸酐酶抑制劑、強： 藥、CCK拮抗劑、螯合劑、解膽石劑劑、激膽藥、膽驗能藥 物、膽驗醋酶抑制劑、膽驗酯酶再活化劑、CNS刺激劑、避 孕藥、擴傷劑、解除充血劑、脫色素劑、癌渗性皮炎抑制 劑、診斷劑、消化助劑、利尿劑、多巴胺受體催動劑、多 巴胺受體拮抗劑、殺外寄生蟲劑、催吐藥、腦啡肽酶抑制 劑、酵素、酵素輔因子、雌激素、祛痰藥、血纖維蛋白原 受體拮抗劑、氟化物補充劑、胃與騰分泌刺激劑、胃細胞 :呆護劑、胃質子泵抑制劑、胃分泌抑制劑、胃前促動劑、 I皮貝糖α 葡萄糖誓酶抑制劍、性腺刺激要素、生長激 素抑制剑、生長激素釋放因子、生長刺激劑、補血藥、造 血藥、溶血劑、止血藥、肝素拮抗劑、肝酵素誘發物、肝 保護劑、组織胺Η2受體拮抗劑、HIV蛋白酶抑制劑、j^gcoa 還原酶抑制劑、免疫調制劑、免疫抑制劑、胰島素敏化劑 、離子又換樹脂、角質溶解劑、泌乳刺激激素、輕瀉藥/瀉 90268 -13 - 200413006 樂、白三料拮抗劑、⑶拙催_、抗脂肪肝劑、$子肪 氧化酶抑制劑、紅斑性狼瘡抑制劑1質金屬蛋白酶： 劑、礦物類皮質激素、縮瞳藥、單胺氧化酶抑制劑、黏多 糖分解劑、肌肉鬆弛劑、擴瞳藥、麻醉藥拮抗劑、神； 護劑、改變理智劑、營養藥物、卵巢激素、催產素、^蛋 白酶抑㈣、色素沉著劑、血漿體積膨脹劑、钾通道活化 劑/開啟劑、孕激素、催乳激素抑制劑、前列腺素、蛋白酶 抑制封j放射w藥、5 α-還原酶抑制劑、呼吸刺激劑、反轉 錄酶抑制劑、鎮靜藥/安目民藥' 色蘭劑（難㈣、崎色胺去 甲腎上腺素再攝取抑制劑、5邊色胺受體催動劑、5_幾色胺 文體拮抗劑、5-羥色胺攝取抑制劑、停止吸煙助劑、生長激 素釋放抑制因子類似物、溶解血栓劑、前列凝素A2受體拮 抗劑、甲狀腺激素、促甲狀腺激素、分娩劑、拓樸異構酶: 與II抑制劑、促尿酸排泄藥，血管調制劑，包括血管擴張劑 與血管緊縮劑，血管保護劑、維生素、黃嘌呤氧化酶抑制 劑，及其組合。 適用於本4明之吸濕性及/或易潮解藥物之非限制性說明 例，包括氯化乙醯膽鹼、乙醯内鹼、放線菌光素、甲二磺 酸鋁、胺苯纈草素、胺基比林鹽酸鹽、溴化銨、戊酸銨、 乙基-5-異戊基巴比妥酸鈉、安硫利明（amhi〇limine)、酒石酸銻 鈉、巯基乙酸娣鈉、烯丙異丙巴比妥、精胺酸、阿斯匹靈 、阿托品N-氧化物、阿弗巴菌素、阿濟霉素（azithr〇mydn)單水 合物、貝他希士汀（betahistine)甲烷磺酸鹽、甜菜鹼、氯化胺 甲醯甲膽鹼、次硝酸鉍、丁胺苯丙酮、丁胺氧酯、丁硫妥 90268 -14- 200413006 鋼、丁妥塔酸胺（butoctamide)、二甲次肺酸、氣化#5、甘油磷 酸#5、硤化|弓、胺甲酸膽驗、肉驗、卡波方金（caspof^ngin)、 蛙皮素、葉綠酸鈉-銅鹽、膽鹼阿弗謝酸鹽（alfoscerate)、柳酸 膽驗、膽驗茶驗化物、西拉制菌素（cilastatin)、胞二磷膽驗、 二氯化姑、色甘酸二鈉、硫酸銅五水合物、氰鈷胺酸、環 丁醇（cydobutyrol)、半胱胺酸鹽酸鹽、脫胺基催產素（L-異構物， 無水）、半琥ί白酸二甲胺乙醇酉旨、去甲卡利姆（demecarium)溴 化物、去氧甲腺（dexamethazone)構酸二鋼鹽、DL-迪完斯泛醇 (dexpanthenol)、地布卡因鹽酸鹽、二氯苯胂鹽酸鹽、二氯苯 胺苯乙酸鈉、二乙基卡巴馬畊擰檬酸鹽、二甲基亞颯啶、 經甲嗎喃醇、耶起語霉素（echinomycin)、麻黃驗（無水）、麥角 胺、乙醇胺、吩卡胺（fencamine)鹽酸鹽、氯化鐵、破化亞鐵 、無花果蛋白酶、加多苯二甲明（gadobenate dimeglumine)、間他 霉素（gentamicin)C複合硫酸鹽、胍、肝素、己二甲斯林 (hexadimethrine)溴化物、酒石酸六甲雙铵、己巴比妥鋼、組織 胺、氫氯化鬱金鹼、氫溴化天仙子胺、S-[2-[(l-亞胺基乙基） 胺基]乙基]-2-甲基小半胱胺酸、丙咪畊N-氧化物、異美些亭 (isometheptene)鹽酸鹽、異花楸醇醋、左旋甲狀腺素鈉、利勤 雙胍（licheniformins)、山梗菜素硫酸鹽、氯化鍰六水合物、三 石夕酸鎂、2-甲基萘g昆、競基美林（mercaptomerin)鈉、汞撒利、 間羥胺、氯化乙醯甲膽鹼、溴苯辛、美現些林（methantheline) 氯化物、美西圖拉（methitural)鈉、L-甲基多巴倍半水合物、氯 化甲基甲硫胺酸疏、米地歐霉素（mildiomycin)、二甲胺四環素 鹽酸鹽、絲裂黃酮（mitoxantrone)二鹽酸鹽、嗎福淋、繩蕈驗 90268 -15- 200413006 氯化物、那弗朗尼（nafronyl)酸性草酸鹽、那謝因（narceine)、If 驗、於驗基醇、諾拉催西得（nolatrexed)二鹽酸鹽、歐美普峻 (omeprazole)、歐利雜西定（oryzacidin)、草酸、氧吩胂（oxophenarsine) 鹽酸鹽、泛醇、泛酸（鈉鹽）、木瓜蛋白酶、鹽酸青霉胺、 青霉素G (鉀鹽）、溴化戊烷雙銨、戊烷脒羥乙磺酸鹽、胃蛋 白酶、伯拉_ (perazine)二鹽酸鹽、苯巴比妥、5,5-二苯基乙内 醯脲鈉、苯嘧吩甲酸鈉、磷酸肌酸（鈣鹽四水合物）、毒扁 豆驗硫酸鹽、氫氯化毛果芸香驗、喊佩米迪克酸(pipemidic acid) 、鬼白素-/5 -D-葡萄糖嘗、碳酸4甲、破化_、普拉利多辛 (pralidoxime)甲燒續酸鹽、氫化潑尼松磷酸鋼、鹽酸普魯卡 胺、普魯卡因丁酸鹽、L-脯胺酸、鹽酸丙畊、丙脒羥乙磺酸 鹽、前列環素鈉、峨淀斯的明溴化物、p比洛那淀(pyronaridine) 、羥喹青霉素二鈉、喹啉、放射性碘化鈉、利血平酸二甲 胺基乙酯二鹽酸鹽、速可巴比妥鈉、氟化銀、醋酸鈉、溴 化鈉、丙酸鈉、咳寧（sodium dibunate)、重酿酸鋼（VI)、亞硝酸 鈉、五醣多硫酸鋼、法普酸鈉、可溶性續胺甲基喃淀、錫 卡普酸鹽、鏈霉素、號珀膽驗溴化物、琥轴膽驗破化物、 績胺4 0号琳、蘇利沙汀（sulisatin)二納、蘇拉明鋼、他摩西吩 (tamoxifen)檸檬酸鹽、牛續膽酸、特拉也辛（terazosin)鹽酸鹽、 硫基丁巴比妥鈉、硫噴妥納、提卡西林（ticarcillin)二鈉、2,2,2-三氯乙醇、三乙四胺、三乙醇胺、三弗塔畊（triftazin)、妥拉 蘇啉鹽酸鹽、長春巴比妥鈉、紫霉素、維生素& 2、碘化鋅 ，及組合，藥學上可接受之吸濕性及/或易潮解鹽，及變型。 較佳藥物包括氯化乙醯膽鹼、放線菌光素、胺苯纈草素、 -16- 90268 200413006 胺基比林鹽酸鹽、戊酸銨、阿托品N_氧化物、阿弗巴菌素、 甜菜鹼、丁胺苯丙酮、氯化鈣、碘化鈣、肉鹼、膽鹼阿弗 謝酸鹽（alfoscerate)、柳酸膽鹼、脫胺基催產素（L-異構物，無水） 、二甲基亞颯啶、麥角胺、氯化鐵、碘化亞鐵、胍、己巴 比妥鈉、氫溴化天仙子胺、S-[2-[(l-亞胺基乙基）胺基]乙基>2-甲基-1-半胱胺酸、丙咪畊N-氧化物、異美些亭伽ometheptene) 鹽酸鹽、氯化鎂六水合物、美現些林（methantheline)氯化物、 美西圖拉（methitural)鋼、氯化甲基甲硫胺酸锍、蠅蕈鹼氯化 物、那謝因（narceine)、菸鹼、菸鹼基醇、毒扁豆鹼硫酸鹽、 碘化鉀、普拉利多辛（pralidoxime)甲烷磺酸鹽、羥喹青霉素二 鈉、氟化銀、丙酸鈉、重酪酸鈉（V〗）、法普酸鈉、鏈霉素、 牛磺膽酸、三乙醇胺，及其吸濕性及/或易潮解鹽。 鑾於藉由本文中所述分散物所提供之優越水份保護品質， 本發明是特別有利的，其中經選擇用於此種分散物之藥物 係為易潮解及/或具有吸濕性，以致當未經調配時，此藥物 ^於環境溫度下曝露至60%相對濕度時，在平衡下係顯示至 少約15%質量增加。 於一項較佳具體實施例中，此藥物為菸鹼。菸鹼可使用於 醫藥配方中，作為例如停止吸煙之助劑。 在另一項較佳具體實施例中，S-[2-[(l-亞胺基乙基）胺基]乙 基甲基丄胃半胱胺酸係為使用於本發明組合物中之藥物。 此樂物係揭示於國際專利公報案號w〇 〇1/727〇3中，併於本文 供參考，其係為氧化氮合成酶（N〇S)抑制劑，且咸認在例如 治療發炎及其他N0S所媒介病症譬如疼痛、頭痛及發熱上具 90268 -17- 200413006 有價值。供使用於此處之S_[2_[(1_亞胺基乙基)胺基]乙基㈣ 基小半胱胺酸，可藉任何適當方式製備，包括在上文引述 之國際專利公報案號wool/72703中所述之方法。此化合物可 以其自由態驗形式或作成藥學上可接受之鹽例如二鹽酸鹽 使用。 △目前已發現S-[2-[(1-亞胺基乙基）胺基]乙基]_2_甲基小半胱胺 酸及其二鹽酸鹽係為極端地吸濕性且易潮解。特別令人驚 訝的是，此種吸濕性與易潮解藥物可根據本發明調配成可 接受地非吸濕性組合物。 此藥物之較佳存在量為至少約5%，更佳為至少約1〇%， 以組合物之重量計。事實上，本案發明人已發現如本文中 所提供之固態分散物係提供可接受之保護以防止吸濕，即 使其中該組合物含有多達60重量％之孓[2-[(1_亞胺基乙基）胺 基]乙基]-2-甲基-1-半胱胺酸亦然。於本發明組合物中之藥物 濃度之實用上限，係依例如可被容許之吸濕量及藥物之吸 濕、性及/或潮解之程度而定’意欲涵蓋的是，相較於較具吸 濕性及/或易潮解之藥物，較低吸濕性及/或易潮解藥物將 需要較少量之載劑媒質，且其中載劑媒質量較低，則藥物 濃度可較高。 因此，本發明組合物係包含約1%至約75%，較佳為約5% 至約65%，且更佳為約10%至約60%之吸濕性及/或易潮解 樂物’以組合物之重量計（意即根據組合物重量之藥物重量）。 n基質形成劑”一詞，於本文中係指聚合體本身或併用填料 及/或任何其他一或多種賦形劑，其能夠產生基質，吸濕性 90268 -18- 200413006 及/或易潮解藥物可被分散或溶解於其中。 於一項具體貢施例中，基質形成劑為Hpc。可用於本發明 之舉例HPC包括在水性媒質中具有低動態黏度者，當在 水溶液中於25°C下度量時，較佳係低於約4〇〇厘泊，例如低 於約150厘泊。較佳HPC具有低取代度，且平均分子量低於 約200,000迢爾呑，例如約5〇,〇〇〇至約15〇,〇〇〇道爾呑。Η%係為 市講可得，例如以商標名幻腳丨⑽^、KlucdTMEF及ki^tm吓 (AqUal〇n)，a&Niss〇TMHpC-L(Nipp〇nS〇da)。 四於另一項具體實施例中，基質形成劑為環糊精，例如& 衣才月精或α- %糊精。適# &環糊精之實例包括甲基_石_環糊 知、一甲基— A環糊精、羥丙基-/3-環糊精(HPBCD)、葡萄糖基 糊精、麥芽糖基環糊精、磺酸基_万_環糊精，及少 ^糊精酸基垸基_，例如磺酸基·垸基_類。心 衣糊貫例包括葡萄糖基*環糊精與麥芽糖基普環糊精 召袤相精，譬如HPBCD係尤佳供使用於本發明中。 ⑤於另—項具體實施例中，基質形成劑為聚：醇化甘油酯。 聚化甘油S旨一般為甘油之單醋、二g旨及三醋，與具有 ^均=夏為約200與_〇之聚乙二醇之單醋與二g旨之混合 藉。其可藉由甘油三酯與聚乙二醇之部份酯交換作用，或 ^ #术乙一醇與脂肪酸類使用已知反應之酯化作用 ^仔:此種脂防酸類較佳係具有8-22個，更佳為8]8個碳 例子可作為此種脂肪酸類之來源使用之天然植物油之實 ;:=括棕櫚核油與棕櫚油。聚乙二醇可視情況被另一種 夕兀醇例如聚甘油或花楸醇置換。聚二醇化甘油酯可例如 90268 -19- 200413006 以商標名 Gelucire® (Gattefosse)取得。 於另一項具體實施例中，基質形成劑為羥乙基纖維素。可 用於本發明之舉例羥乙基纖維素包括在水性媒質中具有低 動態黏度者，當在2%水溶液中於25°C下度量時，較佳係低 於約400厘泊，例如低於約150厘泊。遂乙基纖維素可例如以 商標名 CellosizeT M (Amerchol)與 NatrusolT M (Aqualon)取得。 於另一項具體實施例中，基質形成劑為HPMC酞酸酯，其 可得自例如Shin-Etsu。 於一項較佳具體實施例中，基質形成劑為碳聚體（carbomer) 。碳聚體為丙烯酸之高分子量聚合體，其係與無論是烯丙 基蔗糖或異戊四醇之缔丙基酯交聯。碳聚體可例如以商標 名 CarbolT M (Noveon 醫藥）取得。 在另一項較佳具體實施例中，基質形成劑為HPMC。良好 結果可使用具有低表觀動態黏度之HPMC獲得，當於20°C下 對2重量％水溶液度量時，較佳係低於約100厘泊，更佳係 低於約50厘泊，最佳係低於約20厘泊，例如3厘泊。HPMC ，包括具有表觀動態黏度為3厘泊之等級，可例如以商標名 PharmacoatT M 603 (Shin-Etsu)取得。 於又另一項較佳具體實施例中，基質形成劑為PVP，亦稱 為波威酮（povidone)。PVP可例如以商標名PlasdoneTM(ISP)與 KollidonTM(BASF)取得。具有平均分子量為約8,000至約50,000 道爾呑之PVP為較佳。 於一項尤佳具體實施例中，基質形成劑為PEG，其在環境 溫度下為固體。此種PEG包括具有平均分子量為約1，000道爾 -20- 90268 200413006 呑至約35,000道爾吞，例如約8,〇〇〇道爾呑者。PEG可例如以 商標名 CarbowaxTM(Dow)取得。 包含一或多種上述基質形成劑之組合及/或變型之組合物 ，亦被本發明所涵蓋。 基質形成劑存在量係為約10%至約95%，較佳為約20%至 約85%，更佳為約25%至約75%，以組合物之重量計。 π填料” 一詞，於本文中係指用以增加固態分散物質量及/ 或體密度之惰性物質，以致例如固態分散物可相對較容易 地被摻入習用劑量形式例如片劑或膠囊中。意欲使用於本 發明之填料包括例如微晶性纖維素、乳糖、碳酸鈣、叛甲 基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、二鹽基性磷酸鈣二水合物 、二鹽基性磷酸鈣、硫酸鈣、右旋糖、乙基纖維素、果糖 、咼嶺土、碳酸鎂、硬脂酸鎂、三矽酸鎂、麥芽醇、麥芽 糖糊精、甘露醇、甲基纖維素、粉末狀纖維素、預凝膠化 澱粉、澱粉、可滅菌玉米澱粉、可壓縮糖、糖粉等。所使 用之填料較佳係不會不利地影嚮分散物之安定性及/或溶解 性能。 在一項特別令人驚訝之發現中，具有本身為吸濕性及/或 易潮解填料之本發明組合物，顯示非常地低之吸濕性，且 可提供自由流動性固體。關於此點，應注意的是，在分散 物基質已形成後，當吸濕性及/或易潮解填料與固態分散物 摻合時，如在上文引述之美國專利6,2〇4,255中所述者，填料 並未被保護而免於吸濕。在藉由吸濕性及/或易潮解填料與 固悲分散物之簡易摻合所製成之組合物中，當組合物被曝 90268 -21-

iUUO 露至向濕度時，此種吸濕可能會 但是，正如本文所詛實，，&物之質量增加。 濕性及/或易潮解填料者， 甚至是使用吸 代表此項技藝上之—项顧著進步。、為降低〈吸濕傾向，且 二及/或易潮解填料，包括例如微 :鹽；性物、無水物1甲基纖維㈣、羧甲基 纖維素鈉、無水右旋糖、果 a 、 一於紿 σ、播水乳糖、無水硬脂酸鎂 、二夕奴錢、麥芽糖糊精、甲基纖維素、粉末狀纖維辛、 預凝膠化殿粉、澱粉、可滅菌玉米澱粉、可壓縮糖、糖粉 等。 填料較佳為吸濕性及/或易潮解纖維素聚合體，例如微晶 性纖維素、叛甲基纖維㈣、羧甲基纖維㈣、甲基„ 素或粉末狀纖維素。 填料取佳為微晶性纖維素，可例如以商標名AvicdTM(FMc) ，以各種等級取得。 填料之存在量較佳係足以使得固態分散物一旦形成時能夠 呈可流動狀態，譬如粉末，其可容易地被摻入習用劑量形 式譬如片劑與膠囊中。因此，填料一般係以約1%至約95% ’較佳為約5%至約30%之量存在，以組合物之重量計。本 案發明人已發現吸濕性及/或易潮解纖維素聚合體，譬如微 晶性纖維素，以組合物之重量計，其量為約20%，係特別良 好地適合本發明，當併用如上文所述之吸濕性及/或易潮解 藥物與基質形成劑時，此種纖維素聚合體係令人驚訝地允 许固態分散物容易地被掺入習用劑量形式中。 90268 -22- 200413006 若需要則載劑媒質可進一步包含其他藥學上可接受之賦形 劑，選自例如抗氧化劑，譬如α_母育酚、抗壞血酸、棕櫚 酸抗壞血酸酯、丁基化羥基甲苯醚及丁基化羥基甲苯；崩 解劑，譬如;殿粉幾基乙酸納與殿粉反丁缔二酸=;矯味^ ，譬如天冬醯苯丙胺酸甲酯、糖精及糖精鈉；助流劑，譬 如石夕酸鎂錯、滑石及二氧化鈥；潤滑劑’譬如硬脂酸；中 和劑，譬如二鹽基性磷酸制與單鹽基性鱗酸鋼；防腐劑. 安定劑；界面活性劑，譬如都卡酸納與花揪聚糖酉旨類；潤 濕劑，譬如聚氧體與月桂基硫酸㉟；及增稠劑與塗層’譬 如明膠與聚甲基丙埽酸酿。此種賦形劑可替代地或另外於 】後”—已形成《固態分散物摻合，在摻入醫藥劑量 式之前或之後。 此外’若需要受控釋出配方，則載劑媒質可進一步包本辨 ^如_基酯類、陰離子性或非離子性乳化用壞、^ 棕櫚蠟、微晶蠟或其類似物， ^ θ 4此刀政物或包含此分散物 式可塗覆-或多種常用於受控釋出配方之聚合體 基丙缔酸酷’可例如以㈣取 Μ名人涵盖的是，受奸經、 高分子量聚乙二醇；'成 使用黏稠級基質形成劑或 配合物可呈具有減少治療作用展開時間之立即釋出 :式。在製備本發明之立即釋出組合物時，若需要可 將賦形劑譬如崩解劑 7右而要可 4加土載劑媒質中或至分散物中， 在摻入劑量形式中之前或之後。 物中 若需要另外之水份保護，例如由於藥物為極端地吸源性及 90268 -23- 200413006 /或易潮解或極少水份吸收可被容許，則可將本發明之分散 物塗覆一或多種聚合體，譬如乙基纖維素、HPC或HPMC。 若需要則本發明之固態分散物或含有此種固態分散物之組 合物，除了吸濕性及/或易潮解藥物以外，可包含非吸濕性 、不易潮解藥物。但是，此分散物或組合物較佳係實質上 不含此種非吸濕性、不易潮解藥物。 本發明之分散物可藉任何適當方法製備。製備固態分散物 之已知方法包括溶劑、融合或融合_溶劑方法，如在標準參 考教科書中所述者，譬如Habib(2001)，在2戈分遮之I准尹， 第20-26頁。下文所述之方法係為說明目的而提出，並非意 欲限制本發明之範圍。 於一項具體實施例中，固態分散物係根據溶劑方法製備， 其方式是使基質形成劑、填料及吸濕性及/或易潮解藥物溶 解在溶劑中。意欲使用於此方法中之溶劑，包括水；醇類 3如甲醇、乙醇及異丙醇；酯類，譬如醋酸乙酯；醚類 ，譬如乙醚；酮類，譬如丙酮；_化烴類，譬如二氯乙烷 ;及其組合，譬如乙醇與丙酮之混合物。然後，蒸發溶劑 ，例如使用高溫及/或真空，或藉由凍乾或噴霧乾燥。當溶 劑蒸發時，過度飽和發生，接著是基質形成劑與藥物：者 以固體形式1¾時沉殿。所形成之沉殿物，其具有已溶解或 懸浮於製自基質形成劑與填料之載劑媒質之藥物，係接著 進行乾燥，以產生本發明之固態分散物。此方法特別可用 在可溶於所選定載劑媒質之藥物，及不耐熱藥物。 於另一項具體實施例中，固態分散物係根據融合方法製備 90268 -24- 200413006 ’其中係將基質形成劑加熱至高於其熔點之溫度，並將吸 濕性及/或易潮解藥物添加至已溶解作用劑，且混合。填料 係無論是伴隨著基質形成劑_起加熱，或在 解後，藉由混合，伴隨著藥物摻入。然後，使所形成之組 合物冷卻，例如允許自然地冷卻，且恒定混合，例如藉由 擾拌’以產生配方’其係為具有藥物均勾地分散於^之 固態分散物。若藥物可溶於基質形成劑中，則其仍然保持 洛於配万中’因此其係為固熔體或分子分散物。若藥物不 溶於基質形成劑中，則其係係以結晶性或非晶質微粒子形 式分散於固態分散物中。 、於又另—項具體實施例中’固態分散物係根據融合-溶劑 製:，其中係將基質形成劑加熱直到熔解，並將吸濕 性及/或易潮解藥物在適當溶劑中之溶液添加至其中並混入 。再一次，填料係無論是伴隨著基質形成劑_起加散，或 於基質形成劑溶解後，藉由混合，伴隨著藥物捧入。若在 二形：之組合物能夠保持某-比例之溶劑，同時 求係、二：性：，且若溶劑為無毒，則對於溶劑移除之需 ，二P’、’否則，係移除溶劑，例如使用高溫及/或真空 或精由凍乾或噴霧乾燥。 1據融合與融合·溶劑方法，較佳係加熱至僅足夠高到造 解之溫度’以避免藥物沒有必要曝露至過 又…、’及因而造成熱降解或其他不利作用之危降。 =態分散物方法之選擇，將受各種因素侧，包括 术物在载剩媒質中之溶解度，以及伴隨著各製備方法之優 90268 -25 - 200413006 點與缺點。 在s 〇[(l-亞胺基乙基）胺基]乙基]_2_〒基_丨_半胱胺酸之情況 中’其在HPMC與PEG中具有低溶解度，分散物較佳係藉由 融合方法或融合-溶劑方法製備，特別是若HPMC4Peg被選 擇作為基質形成劑時。 ' 本發明組合物可用於投予病患、，以治療、確認、預防或治 癒病患中之疾病。投藥可藉任何適當途徑，包括但不限： 口腔、面頰、舌下、局部及直腸途徑。 、 於-項具體實施例中，組合物係以適合直腸投藥之劑量來 式提供，例如作成栓劑。但κ组合物較佳係以適於: 服投樂（劑量形式提供。"口服投藥"一詞，於本文中係包 括傳輸治療劑或其組合物至病窜夕杯 切土病恩 < 任何形式，其中係將藥 劑或組合物置於病患之口中血 Τ 我卿涊樂劑或組合物是否立 即呑服。因此，” 口服投藥”作台紅 民仅木係包括面頰與舌下，以及食 經口）投藥。藥劑之吸收 乂 」嗌生於Θ 運又任一部份或數部 份中，包括嘴巴、食道、胃'+ — 、 十一才曰腸、迴腸及結腸。，，可 經口傳輸，，—詞’於本文中係意謂適於口服投藥。 組合物最佳係以片劑形式提供 、、 十私力 < 片劑可具有任何 週“顏色、組織、類型（例如起泡、 &心非起泡、舌下等）及形 狀（例如圓形、卵形、兩面凹陷、 、 丰球形、万形、矩形、多 邊形等）。片劑較佳係具有總重量 里局、、，〕10笔克至約1000毫克 ，更佳為約20毫克至約5〇〇毫克。 J υυυ毛兄 掺入本發明分散物之劑晋 j里形式可精任何適當方 如，可將分散物摻入膠囊中，根據上 i備 引迷吴國專利5,037,698 90268 -26- 200413006 中所述之”熱裝填”方法，其中 、y成口怨分散物之液體， 係被轉移至膠囊中，且在冷 便把 你。#曰◎、 7 P時於胗囊中變成固態分散 物彳一疋，鑒於上文所提及伴隨荖欹裝iS、 τ思耆熱裝填艾缺點，較佳係 將固態分散物本身，而非分今你 、， ’、 士 政物在冷部前之液體形式，摻 入劑量形式中。 / 在一項較佳具體實施例中，固能 U心刀政物係經篩濾與研磨。 然後，可將經研磨之分散物，視 視^況併用賦形劑，壓縮或 製以形成片^填人小藥囊或硬或軟膠囊（例如明膠或 HPMC胗囊)中’或摻入任何其他所要之劑量形。 【實施方式】 實例 提出下述實例係為進一步說明太 、 ^ ^林發明。本發明係特別參考 S-[2-[(l-亞胺基乙基）胺基]乙基] 、、、 土 J T基心+胱胺酸二鹽酸鹽加 以說明，其在本文中係經確認為，，化合物八，，。 水份吸收分折 使用動態蒸氣吸著（DVS)途徑，以測定組合物質量在曝露 於各種預定相對濕度時增加之量。 f 一[列1 :本發明之固熊分带物 具有表1中所示成份之固態分散物，係藉由下文所述方法 製成。 表1 —實例1固態分散物之組成 成份 化合物A經分末

Carbowax™80001 90268 -27- 200413006 1 PEG 8000 2微晶性纖維素 將含有PEG 8000之加蓋7毫升小玻瓶置於邰艺水浴中，並藉 助於小磁攪拌器，在低轉速下攪拌，直到pEG 8〇〇〇已熔解為 止。將已滚乾之化合物A置於另_個2毫升小玻瓶中，然後 於其中添加L0毫升"。接著’將2毫升小玻瓶加蓋，並音 振5分鐘，以獲得透明溶液。 然後，將此溶液添加至7毫升小玻瓶中之pEG8〇〇〇内，在 恒定攪拌下’於6rc水浴中，歷經5分鐘。然後，伴隨著連 ㈣拌’添加微晶性纖維素。打開小玻瓶蓋子，並將所形 成之混合物再激烈攪拌5分鐘。然後，將小玻瓶移離水浴， 並於恒定攪拌下冷卻至環境條件。’然後，將小玻瓶置於贼 真空洪箱中過夜。导你 ^ 、μ 取後’知小破瓶移離烘箱，並將所形成 、、口〜：政物以金屬刮勺溫和地逐出。此固態分散物係呈 通於製藥片之自由流動白色粉末形式。 產、Μ吸收刀析中’經由與未經調配之非晶質化合物Α比 % 一 f 度下’已証實此實例之固態分散物 =大為改良之對水份吸收之抵抗性，如圖1中所示。在 & 度下儲存1GG小時後，固態分散物仍然保持自由 使用硫I會圖之播 此每h釗 榣式廷子顯微鏡（SEM)研究，顯現出硫在 合二::：末粒子中之極均勻分佈。因硫係出嫩 中之核均勾分体使用〈賦形劑中，故此結果顯示藥物在粒子 90268 -28 - 200413006 在關於此實例之固態分散物於40°C與75%相對濕度下進行 約24週之物理與化學安定性研究中，發現良好藥物與配方 安定性。X-射線粉末繞射（XRPD)研究未顯示藥物結晶形式於 相同儲存條件下之改變。 較固熊免直物 具有表2中所示成份之固態分散物，係藉由下文所述方法 製備。應指出的是，此實例之固態分散物與實例丨不同之處 在於缺乏填料（微晶性纖維素）。 表2:$例2固態分散物之組成 成份 _!匕合物A經凍！粉末

Carbowax™ 8000 ~ -— ---—

Avicel™PH-101 將含有PEG8000之加蓋7毫升小玻瓶置水浴中，並藉 助於小磁攪拌态，在低轉速下攪拌，直到ρΕ〇已熔解^ 止。將已柬乾之化合物A置於另—個2毫升小玻瓶中，然後 於其中添加1騎升甲醇。接著將2毫升小破瓶加蓋，並音振 5分鐘，以獲得透明溶液。 然後，將此溶液添加至7毫升小玻瓶中之pEG8〇〇〇内，^ 恒定授拌下，於机水浴中，歷經5分鐘。接著將小玻瓶弟 離水浴’並於恒定攪拌下冷卻至環境條件。然後，將小每 瓶置於贼真空烘箱中過夜。最後，將小破瓶移離烘箱，^ 以金屬刮勺將所形成之固態分散物溫和地逐出。此固態分 政物係主虫說狀團塊形式，不易適用於製藥片。 lAiJ比輕组合物 90268 >29- 200413006 具有表3中所示成份之組合物，係藉由下文所述之方法製 備。應指出的是，此實例之組合物與實例丨不同之處在於填 料（微晶性纖維素）係於固態分散物製備後，與固態分散物 掺合。 〃

將上文實例2之產物轉移至乾淨7毫升小破瓶中。將微晶 !·生、截、准素添加至此小玻瓶中，然後加蓋並使用管狀混合器 混合24小時。所形成之複合物係呈膠黏性物質形式，不易 適用於製藥片。 :圖2中所示，本發明實例!組合物對吸濕 於實例2與3之比較組合物。 係坟 。：=進一步說明本發明組合物在抵抗吸濕上之優越性 二::Γ之各組合物在曝露至不同相對 :。關万山匕較組合物(實例2與3)，亦顯示於表 :係為經由將比較組合物之質量增加，除以本發 泛物在類似相對渴度 ^ 、、且 加數據。 ‘、、、度下…增加計算而得之相對質量增 顯示比本發 °本發明組 此项發現， 例如，在_%紐下，實例2之比較組合物 月’且口物較大18%，而實例3為較大32%之吸渴 合物比實例2之比較組合物吸收顯著較少水份之 90268 -30- 200413006 係格外令人驚訝的，因為此等組合物僅於填料之存在上不 同。此結果指出填料本身能夠賦予經改良之抗濕性。 表4 ··實例1-3組合物之質量增加 實例1 發明） 實例2 (比較例） 實例3 (比較例） ^ Η·Η· ^, 質量 增加 (%) %RM. 質量 增加 (%) 相對 質量 增加1 %R.H. 質量 增加 {%) 相對 質量 增加1 1八 — 0.28 9.8 0.26 0.93 9.3 0.29 1.04 ^193 0.67 20.0 0.71 1.06 19.4 0.77 1.15 〇 〇 T 1.21 24.5 1.37 1.13 28.9 1.52 1.26 A 2.02 3.24 —39·1 — 2.39 4.57 1.18 1.41 38.6 48.i~ 2.67 4.25 1.32 1.31 相對於 5.24 8.72 ~ 實例1 ^ 58.4 L質量if _6·48 ~Τ〇.9 ，加 1.24 1.25 58·7— ~68^9~ 6.41 ~Γ〇.59 1.22 L21 【闺式簡單說明】 左圖1為一圖表，顯示本發明組合物對吸濕之抵抗性，經由 與未經調配藥物作比較。 圖2為一圖表’將本發明組合物對吸濕之抵抗性，與兩種 ^匕較組合物作比較。 90268 -31-

Claims (1)

1. 拾、申請專利範園： 1. 一種醫藥組合物，其包含藥物與載劑媒質，此媒質包含⑻ 基貝形成劑，選自包括羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 !丙甲基纖維素、羥丙甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯基四 氫吡咯酮、聚乙二醇、聚二醇化甘油酯、環糊精、碳聚 體及其組合，與⑻填料； 其中該藥物為吸濕性及/或易潮解，且係被分散或溶 於載劑媒質中，及其中組合物為固態分散物且為可接 受地非吸濕性。 根據申叫專利範圍第i項之組合物，其中藥物具有吸濕性 。’以致使當未經調配時，在曝露至60%相對濕度時，於21_23 C下，在平衡下，藥物顯示至少約15%質量增加。 3.根據申請專利範圍第μ2項中任一項之組合物，其中藥物 為iNOS抑制劑、菸鹼或亞胺基乙基）胺基]乙基]冬甲 基半胱胺酸或其藥學上可接受之鹽。 4·根據中請專利範圍第U3項中任—項之組合物，其中藥物 存在量為約1%至約75%，以組合物之重量計。 根據申清專利範圍第M項中任一項之組合物，其中填料 為吸濕性及/或易潮解。 6. 根據中請專利範圍第丨_5項中任—項之組合物，其中填料 之存在量係足以使得固態分散物能夠成為可流動。 7. 根據中請專利範圍第^項中任-項之組合物，其中填料 係選自包括二鹽基性磷酸鈣、無水硫酸鈣、羧甲基纖維 素舞、竣甲基纖維素納、無水右旋糖、果糖、無水乳糖 90268 200413006 、梁水硬脂酸鎂、三碎酸鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素 、微晶性纖維素、粉末狀纖維素、預凝膠化澱粉、凝粉 、可滅菌玉米澱粉、可壓縮糖類及糖果用糖類。 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 根據申請專利範圍第1-7項中任一項之組合物，其中填料 為微晶性纖維素。 根據申請專利範圍第1-8項中任一項之組合物，其中填料 存在量為約1%至約95%，以組合物之重量計。 根據申請專利範圍第1_9項中任一項之組合物，其中基質 形成劑存在量為約10%至約95%，以組合物之重量計。 根據申請專利範圍第^0項中任一項之組合物，其中聚乙 —醇’若存在’係具有平均分子量為約…⑻至約35,〇〇〇道 爾呑。 根據申明專利範圍第丨_1丨項中任一項之組合物，其中組合 物係呈適於口服投藥之形式。 根據申清專利範圍第M2項中任一項之組合物，其中組合 物係呈片劑形式。 根據申請專利範園第1-13項中任一項之組合物，其中組合 物當曝露至60%相對濕度時，在21机下顯示平衡質量增 加低於約10%。 根據申明專利範圍第丨_14項中任一項之組合物，其中組合 、藉由、自包括落劑法、融合法及融合-溶劑法之方法 形成。 、製迻根據申凊專利範圍第1-14項中任一項之組合物之 方法，此方法包括： 90268 200413006 W以任何順序或同時，使下列物質溶於溶劑中，⑻吸漏 性及/或易潮解藥物，⑼填料，及⑹基質形成劑，選 自包括幾丙基纖維素、經丙甲基纖維素、幾丙甲基纖 維素酉太酸醋、聚乙缔基四氫峨洛酮、聚乙二醇、聚二 醇化甘油酯、環糊精及其組合；與 ⑼移除溶劑，使用高溫或真空，或藉由〉東乾或噴霧乾燥 ，以形成藥物在載劑媒質中之固態分散物，該媒質包 含填料與基質形成劑。 i 17·-種製造根據申請專利範圍第叫項中任—項之組合物之 方法，此方法包括： (0 將選自包括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙甲 基纖維素酞酸酯、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚乙二醇、 聚二醇化甘油酉旨、環糊精及其組合之基質形成劑加熱 至高於其熔點之溫度； ⑼將填料與吸濕性及/或易潮解藥物，以任何順序或同 時添加至所形成之已熔解基質形成劑中，並混合以形 成複合物；及 (iii)冷卻此複合物，並混合以形成藥物在包含填料與基質 形成劑之载劑媒質中之固態分散物。 90268