CN102525992A - L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种应用于医药行业中的L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片，由L-α-甘油磷酸胆碱片芯和包衣层组成，该L-α-甘油磷酸胆碱片芯由L-α-甘油磷酸胆碱、填充剂、助流剂、润滑剂组成，所述L-α-甘油磷酸胆碱片芯组成按重量百分比为L-α-甘油磷酸胆碱、填充剂、助流剂、润滑剂；包衣层分为隔离衣层和防潮衣层两层；所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、羟丙纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种；所述助流剂为二氧化硅、滑石粉中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇、亮氨酸中的一种或几种；所述包衣层的隔离衣层为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种成膜材料或含有上述成膜材料的预混料。该发明通过处方筛选，选择直接压片工艺制备L-α-甘油磷酸胆碱片芯，易于操作控制，减少了原料粉碎、过筛过程、避免了原料粉碎后易吸湿，简化工艺，降低生产成本，提高生产效率。

Description

L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片及其制备方法

一、技术领域

本发明涉及医药卫生行业中的L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片及其制备方法

二、背景技术

L-α-甘油磷酸胆碱是由LPB公司(Novartis/Italfarmaco)开发成为一种促智能药，该药物对衰老性记忆力减退有效。它是作为大脑皮层神经元中乙酰胆碱和神经元膜中磷脂的前体物质而起作用的(Company communication，Italfarmaco，Mar 1992)。该药品在意大利(1990年)由LPB公司首次上市，商品名为Delecit。在意大利，同时还由Novartis公司和Italfarmaco公司经销，商品名分别为Brezal和Gliatilin。在波兰该药品由Italfarmaco公司上市(1993年)，商品名为Gliatilin；在阿根廷由Montpellier公司上市(1995年)，商品名为Gliatilin；在韩国由Dong Wha公司上市(1996年，商品名为Gliatilin)；在俄罗斯的上市公司则是Italfarmaco公司(1997年)(Company communications，Italfarmaco，Jun 1993 & Mar 1997 & Dong Wha，Feb 1997)。在智利和巴西该产品的许可权分别转让给了Silesia公司和Eurofarma公司(Companycommunication，Italfarmaco，Mar 1997)。在德国该产品已经获得注册，在捷克共和国、斯洛伐克、墨西哥和其他一些国家还在等待注册(Company communications，Halfarmaco，Feb 1993& Jan 1997 & Dong Wha，Jan 1997)。在比利时和荷兰处于临床前阶段。此外进一步的上市工作也在进行中(Company communications，Novartis，Dec 1994 & Feb 1995)。

本品为白色或灰白色结晶性粉末或无色油状液体；无嗅，无苦。本品在N，N-二甲基甲酰胺、水、乙腈中易溶；在甲醇、95％乙醇、异丙醇中溶解，熔点为142.5-143℃，比旋度为-2.7°～-2.8°(c＝2.7，水)。

L-α-甘油磷酸胆碱，可称得上是胆碱中的“运输者”以及磷酸盐胆碱中的“急先锋”。它具有对于各种生化病变进行预防和治疗的潜在能力。人们从引发神经组织衰退综合症的各种因素中发现它具有减少身体紧张性和改变神经元膜中磷酸盐类脂化合物结构的奇特作用。阿尔佛雪拉特胆碱的化学结构(含有40，5％胆碱)以及相互联系的物理化学特性，保证了它成为一种对脑组织非常有益的、能随时保护脑组织新陈代谢的物质。临床前的药理学试验的结果和临床研究都已经证实了阿尔佛雪拉特胆碱对大脑的认知和记忆功能不无裨益，尤其是对于因大脑衰退疾病引起的情感和行为障碍大有帮助。

目前在国外已上市的剂型有软胶囊、口服液、注射剂。L-α-甘油磷酸胆碱原料具有很强的吸湿性，制成口服固体制剂无论在生产过程还是包装和储存上都存在较大难度，因此目前多研制成注射剂和软胶囊，然而注射剂虽作用迅速，生物利用度高，适合于一些重症患者，但由于其价格较高，且患者必须在医院才能接受治疗，因此该产品在临床使用上受到很大的限制，而软胶囊虽然服用方便，但其生产、存储、携带存在诸多困难，为此开发其口服固体制剂是很有必要的。

本发明中的主药L-α-甘油磷酸胆碱具有很强的吸湿性，因此为了提高产品稳定性，需在片子的表面进行包衣，目前防潮型包衣材料通常需配成水分散体，即采用水做溶剂的包衣液包衣，这样产品片芯会出现溶解现象，片面出现凹凸不平，另外片芯中残留水分易过多，产品放置过程中会出现变软，蜕皮现象。

目前片剂的制备工艺多采用湿法制粒工艺，即将原料粉碎，过筛，同辅料一起制粒，干燥，压片。该工艺缺点在于L-α-甘油磷酸胆碱原料吸湿性很强，粉碎、过筛过程都需严格控制环境湿度，通常控制在30％以下。另外由于L-α-甘油磷酸胆碱在水中具有很好的溶解度，普通的湿法制粒，粘合剂只能采用醇做溶剂，采用水做溶剂的粘合剂遇到原料后，原料即出现溶解，很难制粒。这样不但成本增加，同时设备都需防爆。沸腾制粒工艺可采用水做溶剂的粘合剂，但由于L-α-甘油磷酸胆碱原料粉碎后质轻且静电严重，制成的颗粒密度小，填充困难。

三、发明内容

本发明的目的在于提供一种L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片及其制备方法，本发明通过处方筛选，制成具有隔离衣和防潮衣两层包衣的L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片，克服了L-α-甘油磷酸胆碱强吸湿性，片芯溶解的现象，极大的提高了L-α-甘油磷酸胆碱制剂的稳定性，给生产、运输、贮藏及携带提供了很大方便。

本发明的目的是这样实现的：L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片，由L-α-甘油磷酸胆碱片芯和包衣层组成，该L-α-甘油磷酸胆碱片芯由L-α-甘油磷酸胆碱、填充剂、助流剂、润滑剂组成，所述L-α-甘油磷酸胆碱片芯各组成重量百分比为L-α-甘油磷酸胆碱45-55％，填充剂40-50％，助流剂0.5-5％，润滑剂0.5-3％；包衣层分为隔离衣层和防潮衣层两层；所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、羟丙纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种；所述助流剂为二氧化硅，滑石粉中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇、亮氨酸中的一种或几种；所述包衣层的隔离衣层为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯比咯烷酮中的一种或几种成膜材料或含有上述成膜材料的预混料；

所述包衣层的防潮衣层为乙基纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物中的一种或几种成膜材料或含有上述成膜材料的预混料；该制备方法包括以下步骤：

(1)、称取处方量的L-α-甘油磷酸胆碱及填充剂、助流剂、润滑剂混合均匀，测定混合物含量；

(2)、采用粉末直接压片法制备片芯；

(3)、将隔离层包衣材料溶解于乙醇溶液中，配置成隔离层包衣液，通过喷枪均匀喷雾于L-α-甘油磷酸胆碱片芯表面，制备成L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片；

(4)、将防潮层衣材料分散于水中配置成防潮层衣液，通过喷枪均匀喷雾于L-α-甘油磷酸胆碱隔离衣片表面，制备成L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片；

(5)、检测、包装。

本发明的要点在于它的薄膜衣片及制备方法。其原理是，L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片采用包两层衣，同时是采用直接压片工艺，直接压片工艺可将混合→制软材→制湿颗粒→干燥→整粒→压片过程简化为混合→压片，该工艺是近几十年来应用于生产的新的工艺，本发明中采用了微晶纤维素和乳糖等联合做填充剂，这样处方中不仅不需要加入粘合剂(聚乙烯比咯烷酮)，产品即可具有良好的可压性和流动性，且崩解明显提高，本发明制备的产品硬度为6-7KG，片子崩解9-10分钟。

L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片及其制备方法与现有技术相比，具有通过处方筛选，选择直接压片工艺制备L-α-甘油磷酸胆碱片芯，易于操作控制，减少了原料粉碎、过筛过程，避免了原料粉碎后易吸湿，不易制粒，且制成的颗粒松软，不易压片的问题，通过简化工艺，降低生产成本，省时节能，缩短了工时，提高生产效率，产品采用防潮型包衣材料，明显改善了产品吸湿性能，大大提高了产品稳定性等优点，将广泛的应用于医药卫生行业中。

四、具体实施方式

下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。

实施例1称取处方量L-α-甘油磷酸胆碱400g、微晶纤维素327g、乳糖60g、二氧化硅7.9g混合，加入硬脂酸镁7.9g混合，混合均匀、压片，为1000片，片重0.8g，片子硬度控制6～7kg；将6.6g羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素成膜材料制成的预混料，溶解于95％乙醇溶液76ml中配制成隔离层包衣液，搅拌45分钟，通过喷枪均匀喷雾于L-α-甘油磷酸胆碱片芯表面，制备成L-α-甘油磷酸胆碱隔离衣片；将20g聚乙烯醇成膜材料制成的预混料分散于蒸馏水95ml中，配制成防潮层包衣液，搅拌45分钟，通过喷枪均匀喷雾于L-α-甘油磷酸胆碱隔离衣片表面；检测、包装。

实施例2称取处方量L-α-甘油磷酸胆碱400g、微晶纤维素255g、预胶化淀粉25g，羟丙纤维素18g、二氧化硅11g，滑石粉25g混合，加入硬脂酸镁7.3g混合，混合均匀、压片，为1000片，片重0.74g，片子硬度控制在6～7kg；将3.1g含乙基纤维素、聚乙烯比咯烷酮成膜材料制成的预混料，溶解于95％乙醇溶液36.8ml中配制成隔离层包衣液，搅拌45分钟，通过喷枪均匀喷雾于L-α-甘油磷酸胆碱片芯表面，制备成L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片；将12.2g甲基丙烯酸共聚物成膜材料制成的预混料分散于蒸馏水100ml中，配制成防潮层包衣液，搅拌45分钟，通过喷枪均匀喷雾于L-α-甘油磷酸胆碱隔离衣片表面；检测、包装。

实施例3称取处方量L-α-甘油磷酸胆碱400g、微晶纤维素327g、羟丙纤维素12g、乳糖18g、二氧化硅3.9g，聚乙二醇3.9g混合，加入硬脂酸镁7.8混合，混合均匀、压片，为1000片，片重0.773g，片子硬度控制在6～7kg；将9.6g羟丙基甲基纤维素成膜材料制成的预混料，溶解于95％乙醇溶液111.5ml中配制成隔离层包衣液，搅拌45分钟，通过喷枪均匀喷雾于L-α-甘油磷酸胆碱片芯表面，制备成L-α-甘油磷酸胆碱隔离衣片；将16g乙基纤维素成膜材料制成的预混料分散于蒸馏水73ml中配制成防潮层包衣液，搅拌45分钟，通过喷枪均匀喷雾于L-α-甘油磷酸胆碱隔离衣片表面；检测、包装。

实施例4称取处方量L-α-甘油磷酸胆碱400g、微晶纤维素327g、乳糖25g、二氧化硅11.6g，聚乙二醇15.5g混合，加入硬脂酸镁3.9g混合，混合均匀、压片，为1000片，片重0.783g，片子硬度控制在6～7kg；将12.9g羟丙基甲基纤维素成膜材料制成的预混料，溶解于95％乙醇溶液147.3ml中配制成隔离层包衣液，搅拌45分钟，通过喷枪均匀喷雾于L-α-甘油磷酸胆碱片芯表面，制备成L-α-甘油磷酸胆碱隔离衣片；将25.6g聚乙烯醇成膜材料制成的预混料分散于蒸馏水116.8ml中配制成防潮层包衣液，搅拌45分钟，通过喷枪均匀喷雾于L-α-甘油磷酸胆碱隔离衣片表面；检测、包装。

实施例5称取处方量L-α-甘油磷酸胆碱400g、微晶纤维素364g、磷酸氢钙36g、乳糖42.4g、二氧化硅36.4g，加入硬脂酸镁4.8g混合，混合均匀、压片，为1000片，片重0.884g，片子硬度控制在6～7kg；将8.75g乙基纤维素、聚乙烯比咯烷酮成膜材料制成的预混料，溶解于95％乙醇溶液100ml中配制成隔离层包衣液，搅拌45分钟，通过喷枪均匀喷雾于L-α-甘油磷酸胆碱片芯表面，制备成L-α-甘油磷酸胆碱隔离衣片。将23.3g聚乙烯醇成膜材料制成的预混料分散于蒸馏水105ml中配制成防潮层包衣液，搅拌45分钟，通过喷枪均匀喷雾于L-α-甘油磷酸胆碱隔离衣片表面；检测、包装。

实施例6稳定性研究结果

高温试验

取本品(实施例1，批号：2010709)，置于温度为60℃的恒温干燥箱中放置10天，分别于第5天与10天取样，对性状、水分、溶出度、有关物质和标示量等考察项目进行测定，结果见下表：

高湿度试验

取本品(实施例1，批号2010709)，置于恒湿密闭干燥器中，在25℃、相对湿度为92.5％条件下放置10天，分别于第5天与10天取样，对性状、水分、溶出度、聚合物、有关物质和标示量等考察项目进行测定，结果见表14-2：

强光照射试验

取本品(实施例1，批号2010709)，置于4500LX下光照10天，分别于第5天与10天取样，对性状、水分、溶出度、聚合物、有关物质和含量等考察项目进行测定，结果见表14-3：

上述试验结果表明，本发明样品在高温、高湿及强光照射条件下分别放置10天，各指标无明显变化。

加速试验

取本品三批((实施例1，20100709、20100710、20100711)，按市售包装，于温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，于0、1、2、3、6月末分别取样，对性状、水分、溶出度、有关物质和标示量等考察项目进行测定，结果见表14-4：

试验结果表明，本品三批(20020901、20020902、20020903)在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％条件下放置6个月，分别于规定时间取样，测定性状、水分、含量、有关物质、溶出度及微生物，几乎无变化，说明本发明质量稳定。

Claims (7)

1.L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片，由L-α-甘油磷酸胆碱片芯和包衣层组成，其特征在于：该L-α-甘油磷酸胆碱片芯由L-α-甘油磷酸胆碱，填充剂，助流剂，润滑剂组成，所述L-α-甘油磷酸胆碱片芯各组分重量百分比为L-α-甘油磷酸胆碱45％-55％，填充剂40-50％，助流剂0.5-5％，润滑剂0.5-3％；包衣层分为隔离衣层和防潮衣层两层。

2.根据权利要求1所述的L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、羟丙基纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片，其特征在于：所述助流剂为二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、聚乙二醇、亮氨酸中的一种或几种。

5.按照权利要求1所述的L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片，其特征在于：所述包衣层的隔离衣层为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷醇酮中的一种或几种成膜材料或含有上述成膜材料的预混料。

6.按照权利要求1所述的L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片，其特征在于：所述包衣层的防潮衣层为乙基纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物中的一种或几种成膜材料或含有上述成膜材料的预混料。

7.根据权利要求1所述的L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片的制备方法，其特征在于：该制备方法包括以下步骤：

①、称取处方量的L-α-甘油磷酸胆碱及填充剂、助流剂、润滑剂混合均匀，测定混合物含量；

②、采用粉末直接压片法制备片芯；

③、将隔离层包衣材料溶解于乙醇溶液中，配制成隔离层包衣液，通过喷枪均匀喷雾与L-α-甘油磷酸胆碱片芯表面，制备成L-α-甘油磷酸胆碱隔离衣片；

④、将防潮层包衣材料分散于水中配制成防潮层包衣液，通过喷枪均匀喷雾于L-α-甘油磷酸胆碱隔离衣片表面，制备成L-α-甘油磷酸胆碱薄膜片；

⑤、检测，包装。