JP2017504596A - コリンアルホスセラートを含有するフィルムコーティング錠剤およびその製造方法 - Google Patents

コリンアルホスセラートを含有するフィルムコーティング錠剤およびその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、活性成分としてコリンアルホスセラートを含有し、賦形剤としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する錠剤上に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１フィルムコーティング層およびポリビニルアルコールを含む第２フィルムコーティング層を含むフィルムコーティング錠剤；およびその製造方法を提供する。

Description

本発明は、コリンアルホスセラートを含有するフィルムコーティング錠剤およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、潮解性を有するコリンアルホスセラートとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとを湿式顆粒化して錠剤を形成した後、前記錠剤上に特定のフィルム形成剤の組み合わせで二重フィルムコーティング層を形成して得られたフィルムコーティング錠剤；およびその製造方法に関する。
アセチルコリン前駆体であるコリンアルホスセラートは、不十分なアセチルコリンを補給して神経系の神経伝達を回復させ、損傷された神経細胞膜を修復して神経機能を正常化させる。また、コリンアルホスセラートは、シナプス後部の神経終末（ｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｔｅｒｍｉｎａｌ）のアセチルコリン受容体の機能を正常化して神経伝達を促進することによって、脳血管欠損による二次症状並びに変性または退行性器質性脳症候群による症状を改善させる。したがって、コリンアルホスセラートは、記憶障害、精神錯乱、見当識障害、および注意欠陥のような老人性認識障害（ｓｅｎｉｌｅ ｈｙｐｅｒｍｅｔａｍｏｒｐｈｏｓｉｓ）；情緒不安定および被刺激性のような感情および行動の変化；老人性仮性うつ病（ｓｅｎｉｌｅ ｐｓｅｕｄｏ-ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）などの治療に有用であると知られている。コリンアルホスセラートは、ソフトカプセルの形態で市販されていて、１日２回または３回、４００ｍｇの投与量で経口投与される。
一方、コリンアルホスセラートは、周囲空気から水分を吸収することによって溶解され、その結果、潮解性および／または吸湿性を示す傾向がある。したがって、コリンアルホスセラートは、液相のコリンアルホスセラートをソフトゼラチンカプセルに充填することによって製造される、ソフトカプセル製剤の形態として市販される。しかし、ソフトカプセル形態の製剤においては、コリンアルホスセラートが、時間の経過によってソフトゼラチン被膜に移動する恐れがある。また、ソフトカプセル形態の製剤には微生物劣化（ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）の可能性も存在する。さらに、ソフトカプセル製剤は、湿気および熱に弱く、例えば、夏期保管時に、安定性の問題を引き起こす恐れがある。
コリンアルホスセラートの潮解性およびソフトカプセル製剤の欠点を解決するために、固体投与形態を有する製剤を開発するための多様な研究が行われている。例えば、韓国特許公開第１０−２００９−００８８５６４号には、コリンアルホスセラートをコロイド状二酸化ケイ素に吸着させた、コリンアルホスセラート含有医薬製剤が開示されている。韓国特許第１０−１１７２６９９号には、コリンアルホスセラートをケイ酸アルミン酸マグネシウムに、１：１ないし２：１の重量比で、吸着させることによって得られた吸着物を含む医薬製剤が開示されている。また、韓国特許第１０−１２５７９１９号には、コリンアルホスセラート粒子を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、ポリエチレンオキシドなどのような水溶性高分子でコーティングすることによって得られるコーティングされた粒子を含む医薬組成物が開示されている。
しかし、前記先行技術の製剤は、薬物それ自体（すなわち、コリンアルホスセラート）を添加剤に吸着させること（韓国特許公開第１０−２００９−００８８５６４号、韓国特許第１０−１１７２６９９)または粒子コーティング工程を行うこと（韓国特許第１０−１２５７９１９）を必要とする。すなわち、先行技術の製剤は、吸着工程または粒子コーティング工程の遂行を必要とするから、製剤の製造工程が複雑になり、また特殊設備（例えば、流動層造粒機など）も必要とする。したがって、製造工程のコストが非常に高くなり、産業的大規模生産に適用することが困難である。さらに、韓国特許公開第１０−２００９−００８８５６４にしたがって、コロイド状二酸化ケイ素に吸着されたコリンアルホスセラートを使用して錠剤を製造する場合、得られる錠剤のサイズが大きくなりすぎ、患者のコンプライアンス低下の問題を引き起こす。
したがって、付加的な吸着および／または粒子コーティングの遂行をしなくても、通常の方法によって製造できる、コリンアルホスセラート含有錠剤を開発する必要がある。また、コリンアルホスセラートの潮解性および吸湿性を防止することができ、市販されているソフトカプセル製剤と同等の溶出パターンを示す、コリンアルホスセラート含有錠剤を開発する必要がある。
本発明者らは、通常の錠剤製造方法を適用することができる薬学的に両立可能な多様な賦形剤およびコリンアルホスセラートの潮解性を防止することができる多様なフィルム形成剤に対して、広範囲な研究を行った。その結果、本発明者らは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（多孔性物質の一種）を少量使用して通常の湿式顆粒法にしたがって錠剤を形成した後、特定のフィルム形成剤の組み合わせ（すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコール）でフィルムコーティング層を形成してフィルムコーティング錠剤を製造する場合、通常の錠剤製造方法を適用することができ、コリンアルホスセラートの潮解性も防止することができることを見出した。さらに、得られたフィルムコーティング錠剤は、市販されているソフトカプセル製剤と同等の溶出パターンを示すように製剤化することができる。
したがって、本発明はコリンアルホスセラートを活性成分として含有するフィルムコーティング錠剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
本発明の一態様によって、活性成分としてコリンアルホスセラートを含有し、賦形剤としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する錠剤上に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１フィルムコーティング層およびポリビニルアルコールを含む第２フィルムコーティング層を含むフィルムコーティング錠剤が提供される。
本発明の別の一態様によって、（ａ）コリンアルホスセラート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および薬学的に許容可能な添加剤の混合物を湿式顆粒化する工程、（ｂ）工程（ａ）で得られた顆粒を薬学的に許容可能な添加剤と混合した後、打錠することによって錠剤を形成する工程、（ｃ）工程（ｂ）で得られた錠剤上に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１フィルムコーティング層を形成する工程、および（ｄ）工程（ｃ）で得られたフィルムコーティング層上に、ポリビニルアルコールを含む第２フィルムコーティング層を形成する工程を含むフィルムコーティング錠剤の製造方法が提供される。
本発明によるコリンアルホスセラート含有錠剤は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（多孔性物質の一つ）および特定のフィルム形成剤の組み合わせを使用して製剤化され、コリンアルホスセラートの潮解性および吸湿性を効果的に防止することができる。また、本発明の錠剤は、市販されているソフトカプセル製剤と同等の溶出パターンを示すように製剤化することができる。特に、本発明によるコリンアルホスセラート含有錠剤は、付加的な吸着および／または粒子コーティングの遂行がなくて、通常の錠剤製造方法（例えば、湿式顆粒法）にしたがって製造できる。したがって、この製造方法は、簡単であり、特殊設備を必要せず、低コストで遂行でき、産業的大規模生産に適用することができる。また、本発明の錠剤は、通常の錠剤製造方法にしたがって、少量の賦形剤（すなわち、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム)を使用して製造することができる。したがって、望んだ溶出パターンを得るための崩壊剤、滑沢剤などのような添加剤の含量の制限が少なく、患者の服薬に適切なサイズを有する錠剤を製造することができる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースでフィルムコーティング層を形成して得られたフィルムコーティング錠剤を、室温条件（すなわち、２５℃、６０％相対湿度の条件）で７２時間保管した後の外観を示す。
ポリビニルアルコールでフィルムコーティング層を形成して得られたフィルムコーティング錠剤の外観を示す。
本発明によって得られたフィルムコーティング錠剤［すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルムコーティング層およびポリビニルアルコールを含むフィルムコーティング層を有するフィルムコーティング錠剤（実施例２−３）]を、室温条件（すなわち、２５℃、６０％相対湿度の条件)で７２時間保管した後の外観を示す。
本発明は、活性成分としてコリンアルホスセラートを含有し、賦形剤としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する錠剤上に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１フィルムコーティング層およびポリビニルアルコールを含む第２フィルムコーティング層を含むフィルムコーティング錠剤を提供する。
本発明によるフィルムコーティング錠剤において、前記活性成分（すなわち、コリンアルホスセラート）は、治療有効量、例えば１錠当り２００ｍｇ、４００ｍｇなどの含量で使用してもよいが、これらに限定されない。
本発明で使用される非コーティング錠剤は、賦形剤の一つとしてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、コリンアルホスセラートと薬学的に両立可能な賦形剤であり、下記に説明する通り、湿式顆粒法のような通常の方法にしたがって錠剤製造ができるようにするものである。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、化学式Ａｌ２Ｏ２・２Ｍｇ・３Ｏ３Ｓｉを有する白色粉末であり、シロドラート（Ｓｉｌｏｄｒａｔｅ）またはシマルドラート（Ｓｉｍａｌｄｒａｔｅ）と呼ばれる。水不溶性であり、７０％以上の相対湿度の条件下で吸湿性を有する。また、市販されているノイシリンＴＭ（ＮｅｕｓｉｌｉｎＴＭ、富士化学工業株式会社）を使用してもよい。
前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、コリンアルホスセラート１重量部に対して、好ましくは０．３５ないし０．４５重量部、より好ましくは０．４ないし０．４３重量部、さらに好ましくは約０．４２５重量部の含量で使用されてもよい。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが、コリンアルホスセラート１重量部に対して、０．３重量部以下の含量で使用される場合、打錠の時、スティッキング問題が発生する恐れがある。また、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが、コリンアルホスセラート１重量部に対して、０．５重量部以上の含量で使用される場合、得られる顆粒の容積密度が非常に低くなる。したがって、打錠の時、打錠ダイ（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｉｅ）から有意な量の顆粒が漏れ、望んだ重量を有する錠剤を製造することが難しくなる恐れがある。
本発明によるフィルムコーティング錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１フィルムコーティング層およびポリビニルアルコールを含む第２フィルムコーティング層を含む。前記第１フィルムコーティング層中のヒドロキシプロピルメチルセルロースは、コリンアルホスセラート１重量部に対して、好ましくは０．０２ないし０．１重量部、より好ましくは０．０３ないし０．０５重量部の含量で存在してもよい。前記第２フィルムコーティング層中のポリビニルアルコールは、コリンアルホスセラート１重量部に対して、好ましくは０．０２ないし０．２重量部、より好ましくは０．０４ないし０．０７重量部の含量で存在してもよい。
本発明は、前記フィルムコーティング錠剤の製造方法をさらに提供する。すなわち、本発明は、（ａ）コリンアルホスセラート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および薬学的に許容可能な添加剤の混合物を湿式顆粒化する工程、（ｂ）工程（ａ）で得られた顆粒を薬学的に許容可能な添加剤と混合した後、打錠することによって錠剤を形成する工程、（ｃ）工程（ｂ）で得られた錠剤上に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１フィルムコーティング層を形成する工程、および（ｄ）工程（ｃ）で得られたフィルムコーティング層上に、ポリビニルアルコールを含む第２フィルムコーティング層を形成する工程を含むフィルムコーティング錠剤の製造方法を提供する。
本発明の製造方法において、工程（ａ）の前記混合物中のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、コリンアルホスセラート１重量部に対して、好ましくは０．３５ないし０．４５重量部、より好ましくは０．４ないし０．４３重量部、さらに好ましくは約０．４２５重量部の含量で使用されてもよい。工程（ａ）の前記混合物は、顆粒の製造に通常使用される賦形剤、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および微結晶セルロースなどを、さらに含んでもよいが、これらに限定されない。一実施形態において、工程（ａ）の前記混合物は、コリンアルホスセラート１重量部に対して、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．３５ないし０．４５重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．０１ないし０．０４重量部、および微結晶セルロース０．１ないし０．４重量部で構成されてもよい。別の一実施形態において、工程（ａ）の前記混合物は、フィルムコーティング錠剤の１錠当たり、コリンアルホスセラート４００ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１７０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇ、および微結晶セルロース２５ｍｇで構成されてもよい。
工程（ａ）の湿式顆粒化は、当技術分野で通常使用される造粒機、例えば、高せん断ミキサーで行われてもよい。前記湿式顆粒化は、練合溶媒（例えば、水、エタノール、または水とエタノールとの混合物）のみを使用して行われてもよく、または溶媒に結合剤を溶解させて得られる結合剤溶液を使用して行われてもよい。一実施形態において、工程（ａ）の前記湿式顆粒化は、結合剤溶液としてヒドロキシプロピルセルロース溶液を使用して行われてもよい。例えば、前記結合剤溶液は、水または水とエタノールとの混合溶媒にヒドロキシプロピルセルロースを溶解させて得られてもよい。結合剤として使用されるヒドロキシプロピルセルロースは、コリンアルホスセラート１重量部に対して、０．０５ないし０．０８重量部の範囲の量で使用されてもよい。一実施形態において、コリンアルホスセラート４００ｍｇに対して、結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース約２５ｍｇを使用してもよい。得られる顆粒（すなわち、湿式顆粒）は、温水循環乾燥器または流動層乾燥器のような通常の乾燥器を使用して乾燥されてもよい。好ましくは、得られる顆粒は、１．０重量％ないし２．０重量％の範囲の含水率を有する。必要に応じて、均一なサイズ分布を有する顆粒を得るために、篩過工程をさらに行ってもよい。
工程（ｂ）は、工程（ａ）で得られた顆粒を薬学的に許容可能な添加剤と混合した後、打錠して錠剤を形成することによって行われる。工程（ｂ）の前記薬学的に許容可能な添加剤は、ケイ化微結晶セルロース(ＰｒｏｓｏｌｖＴＭ)、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンからなる群から選択される崩壊剤；微結晶セルロース、乳糖、およびマンニトールからなる群から選択される賦形剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクからなる群から選択される滑沢剤を含んでもよいが、これらに限定されない。前記添加剤（崩壊剤、賦形剤のような）およびその含量は、市販されているソフトカプセル製剤と同等の溶出パターンを示すように適切に調整されてもよい。
工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得られた錠剤上に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１フィルムコーティング層を形成することによって行われる。工程（ｃ）の前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、コリンアルホスセラート１重量部に対して、好ましくは０．０２ないし０．１重量部、より好ましくは０．０３ないし０．０５重部の含量で使用されてもよい。また、第１フィルムコーティング層の形成のためのヒドロキシプロピルメチルセルロースにおいては、市販されているヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとした親水性マトリックスシステム（例えば、ＯｐａｄｒａｙＴＭ ０３Ｂ２８７９６（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ， Ｉｎｃ社製、米国））を使用してもよい。前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース−フィルムコーティングは、薬学分野で通常使用される有機コーティング法にしたがって行われてもよい。一実施形態において、工程（ｃ）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（またはＯｐａｄｒａｙＴＭ ０３Ｂ２８７９６）を無水エタノールおよび塩化メチレンの混合溶媒中で溶解させて得られたフィルムコーティング溶液で、工程（ｂ）で得られた錠剤をコーティングすることによって行われる。
工程（ｄ）は、工程（ｃ）で得られたフィルムコーティング層上に、ポリビニルアルコールを含む第２フィルムコーティング層を形成することによって行われる。前記ポリビニルアルコールは、コリンアルホスセラート１重量部に対して、好ましくは０．０２ないし０．２重量部、より好ましくは０．０４ないし０．０７重量部の含量で行われてもよい。また、第２フィルムコーティング層の形成のためのポリビニルアルコールにおいては、市販されているポリ（ビニルアルコール）をベースとしたフィルム形成剤（例えば、ＯｐａｄｒａｙＴＭ Ｙｅｌｌｏｗ ８５Ｆ９２１７７（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ， Ｉｎｃ社製、米国））を使用してもよい。前記ポリビニルアルコール−フィルムコーティングは、有機コーティング法または水性コーティング法にしたがって、行われてもよい。前記ポリビニルアルコール−フィルムコーティングは、環境に優しく、また優れた安定性が確保できる水性コーティング法にしたがって遂行できることが本発明により見出された。一実施形態において、工程（ｄ）は、ポリビニルアルコール（またはＯｐａｄｒａｙＴＭ Ｙｅｌｌｏｗ ８５Ｆ９２１７７）を水（例えば、精製水）に溶解させて得られたフィルムコーティング溶液で、工程（ｃ）で得られたフィルムコーティング錠剤をコーティングすることによって行われてもよい。
必要に応じて、本発明による製造方法は、研磨特性の改善のために追加のフィルムコーティング層（第３フィルムコーティング層）の形成をさらに含んでもよい。ＯｐａｄｒａｙＴＭ ９７Ｗ１９１９６（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ， Ｉｎｃ社製、米国）を、コーティング剤として使用して第３フィルムコーティング層を形成してもよいが、これに限定されない。第３フィルムコーティング層の形成は、精製水にＯｐａｄｒａｙＴＭ ９７Ｗ１９１９６を溶解させて製造したコーティング溶液を使用して行われてもよい。
以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これら実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲はこれらによって制限されるものではない。
実施例１．賦形剤の選定および評価
コリンアルホスセラートと薬学的に両立可能な賦形剤として、通常の錠剤製造方法にしたがって錠剤を製造できるようにする、多様な添加剤を検討した。すなわち、多様な添加剤を使用して、湿式顆粒法を通じてコリンアルホスセラート含有錠剤を製造し、それぞれの打錠性（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）を評価することによって、予備試験を行った。前記予備試験の結果から、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが、相対的に優れた打錠性を示すことを確認した。下記表１で示したような多様な含量で製造された錠剤に対して、追加の研究を行った。
すなわち、コリンアルホスセラート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および微結晶セルロースを２４メッシュで篩過した後、混合した。精製水およびエタノールの混合溶媒にヒドロキシプロピルセルロースを溶解して、結合剤溶液を製造した。高せん断ミキサーの中で、前記結合剤溶液を前記混合物に加えて湿式顆粒を形成した後、流動層乾燥器を使用して乾燥した。得られた顆粒を２４メッシュで篩過し、ケイ化微結晶セルロース（プロソルブＴＭ（ＰｒｏｓｏｌｖＴＭ））、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムと混合した後、打錠して約２０ｋｐの硬度を有する錠剤を形成した。
実施例１−１ないし実施例１−３で製造した全ての錠剤は、適切な硬度範囲および溶出パターンを示した。しかし、実施例１−２の錠剤は、打錠の過程でスティッキング問題を示した。実施例１−３の錠剤は、打錠の過程で、顆粒の相当量が打錠ダイ（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｉｅ）から漏れたことから、望んだ重量を有する錠剤を製造することにおいて、低すぎる容積密度を示した。したがって、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、コリンアルホスセラート１重量部に対して、好ましくは０．３５ないし０．４５重量部、より好ましくは０．４ないし０．４３重量部、さらに好ましくは約０．４２５重量部で使用されることが分かる。
実施例２．コーティング剤の選定および評価
実施例１−１ないし１−３の錠剤を２５℃、６０％相対湿度の条件で保管した時、全ての錠剤は、錠剤表面上に水分吸着のような、外観が悪化する現象（すなわち、潮解性および／または吸湿性）を示した。潮解性／吸湿性に対する潜在的阻害を評価するために、多様なフィルムコーティング剤について、適合性を評価した。得られたフィルムコーティング錠剤の外観の変化を評価し、環境に優しく、また優れた安定性を確保できる水性コーティング法の適用可能性をさらに評価した。
（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロース−フィルムコーティングの評価
溶媒として水を使用して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−フィルムコーティングを適用した。しかし、錠剤表面が水と直接接触すると溶解され、水性コーティングを遂行することが不可能であった。したがって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルムコーティング層を、下記表２で示した成分および含量にしたがった有機コーティング法により、実施例１−１で得られた錠剤の上に形成させた。すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとしたコーティング剤（ＯｐａｄｒａｙＴＭ ０３Ｂ２８７９６(Ｃｏｌｏｒｃｏｎ， Ｉｎｃ社製,米国)）を、無水エタノールおよび塩化メチレンの混合溶媒に溶解させてコーティング溶液を得た後、得られたコーティング溶液でフィルムコーティングして実施例１−１で得られた錠剤の上にフィルムコーティング層を形成させて、フィルムコーティング錠剤を製造した。
得られたフィルムコーティング錠剤を室温条件（２５℃、６０％相対湿度の条件）で保管した時、約８時間後にその外観が悪化した（図１)。得られたフィルムコーティング錠剤を加速条件（４０℃、７５％相対湿度の条件）で保管した時、１時間未満にその外観が悪化した（下記表５および表６参照）。
（２）ポリビニルアルコール−フィルムコーティングの評価
溶媒として水を使用してポリビニルアルコール−フィルムコーティングを適用した。しかし、錠剤表面が水と直接接触すると溶解されたので、水性コーティングを遂行することが不可能であった。したがって、ポリビニルアルコールを含むフィルムコーティング層を、下記表３で示した成分および含量にしたがって有機コーティング法により、実施例１−１で得られた錠剤の上に形成させた。すなわち、ポリ（ビニルアルコール）をベースとしたコーティング剤（ＯｐａｄｒａｙＴＭ Ｙｅｌｌｏｗ ８５Ｆ９２１７７（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ， Ｉｎｃ社製、米国））を、無水エタノールおよび塩化メチレンの混合溶媒に溶解させてコーティング溶液を得た後、得られたコーティング溶液でフィルムコーティングして実施例１−１で得られた錠剤の上にフィルムコーティング層を形成させて、フィルムコーティング錠剤を製造した。
得られたフィルムコーティング錠剤は、錠剤の表面上に粉末が付いている不適合な外観を示した（図２)。得られたフィルムコーティング錠剤を室温条件（２５℃、６０％相対湿度の条件）および加速条件（４０℃、７５％相対湿度の条件）で保管した時、その外観は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをベースとしたコーティング剤含有フィルムコーティング錠剤より大きく悪化した（下記表５および表６参照）。すなわち、前記ポリビニルアルコールをベースとしたコーティング剤は、有機コーティング法に適用するのに不適切であった。
（３）２層フィルムコーティングの評価
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むフィルムコーティング層およびポリビニルアルコールを含むフィルムコーティング層を、下記表４で示した成分および含量にしたがって、実施例１−１で得られた錠剤の上に形成させた。すなわち、ＯｐａｄｒａｙＴＭ ０３Ｂ２８７９６ (Ｃｏｌｏｒｃｏｎ， Ｉｎｃ社製、米国)を無水エタノールおよび塩化メチレンの混合溶媒に溶解させて第１コーティング溶液を得た後、得られた第１コーティング溶液でフィルムコーティングして実施例１−１で得られた錠剤の上にフィルムコーティング層を形成させて第１フィルムコーティング層を有するフィルムコーティング錠剤を製造した。引き続いて、ＯｐａｄｒａｙＴＭ Ｙｅｌｌｏｗ ８５Ｆ９２１７７ (Ｃｏｌｏｒｃｏｎ， Ｉｎｃ社製、米国)を精製水に溶解させて第２コーティング溶液を得た後、得られた第２コーティング溶液でフィルムコーティングして、前記第１フィルムコーティング層を有する錠剤の上にフィルムコーティング層をさらに形成させて第２コーティング層を有するフィルムコーティング錠剤を製造した。
実施例１−１の錠剤（非コーティング錠剤）および上記で得られたフィルムコーティング錠剤（実施例２−１ないし実施例２−３）を室温条件（２５℃、６０％相対湿度の条件）または加速条件（４０℃、７５％相対湿度の条件）で空気中に露出させた。その外観の変化を下記表５および表６に示す。
非コーティング錠剤（実施例１−１）は、室温条件で保管した時、６時間ないし１２時間まで外観の変化を示さなかった。これに対して、ＨＰＭＣをベースとしたコーティング剤のみを含有するフィルムコーティング錠剤（実施例２−１）およびＰＶＡをベースとしたコーティング剤のみを含有するフィルムコーティング錠剤（実施例２−２）は、室温条件で保管した時、非コーティング錠剤と類似な安定性を示した。しかし、本発明による２つのコーティング層を有するフィルムコーティング錠剤（実施例２−３）は、７２時間後も好ましい外観を維持した（図３）。また、加速条件での保管の時、本発明による２つのコーティング層を有するフィルムコーティング錠剤（実施例２−３)以外の全ての錠剤は、有意な外観の変化を示した。特に、実施例２−３での本発明のコーティング方法は、活性成分（コリンアルホスセラート）の潮解性および吸湿性にもかかわらず、錠剤の安定性を改善するための（水性コーティング法の適用を必要とする）ＰＶＡコーティング層の形成を可能にすることが分かる。
実施例３．比較溶出試験
下記表７の成分および含量にしたがって、研磨特性を改善するために、実施例２−３で得られたフィルムコーティング錠剤の上に、追加のフィルムコーティング層を形成させた。すなわち、ＯｐａｄｒａｙＴＭ ９７Ｗ１９１９６（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ， Ｉｎｃ社製、米国）を精製水に溶解させて第３コーティング溶液を得た後、得られた第３コーティング溶液でフィルムコーティングして実施例２−３で得られた錠剤の上にフィルムコーティング層を追加に形成させて、３つのコーティング層を有するフィルムコーティング錠剤を製造した（すなわち、実施例３−１の錠剤）。実施例３−１のそれぞれのフィルムコーティング層の成分および含量を表７に示した。
実施例１−１の非コーティング錠剤（ｎ＝６）、実施例３−１のフィルムコーティング錠剤（ｎ＝６）および市販されているソフトカプセル製剤［グリアチリンソフトカプセル（Ｄａｅｗｏｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．, Ｌｔｄ社製）、コリンアルホスセラート４００ｍｇ、比較例］（ｎ＝６）について、比較溶出試験を行った。溶出媒として精製水を使用して、３７℃およびパドル回転速度５０ｒｐｍで溶出試験を行った。１５、２０、３０、４５、および６０分に、溶出媒からアリコートを取って、分析のために濾過を行った。別々に、コリンアルホスセラート２２ｍｇ（参考基準）を１００ｍｌメスフラスコに加えた後、水とアセトニトリルとの混合溶液（１：１、ｖ／ｖ）を（メスフラスコのマークまで）加えて、標準液を製造した。それぞれのアリコートを、下記の条件下でＨＰＬＣで分析した。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム： Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＮＨ２ Ｃｏｌｕｍｎ
移動相： 水：アセトニトリル＝４０：６０（ｖ／ｖ）
検出器： 屈折率検出器
流速： １．５ｍｌ／分
注入量： ５０ｕｌ
前記比較溶出試験の結果を下記表８に示す。
比較例（ソフトカプセル）は、１５分の時点で１００％以上の即時薬物放出を示した。また、２つの試験製剤（すなわち、実施例１−１および３−１）も、１５分以内に即時薬物放出プロファイルを示した。表８の結果から、実施例１−１の非コーティング錠剤および実施例３−１のフィルムコーティング錠剤は、薬物放出プロファイルにおいて有意な差異を示さず、比較例（すなわち、市販されているソフトカプセル製剤）と同等の溶出パターンを示すことが分かる。

Claims (14)

  1. 活性成分としてコリンアルホスセラートを含有し、賦形剤としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する錠剤上に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１フィルムコーティング層およびポリビニルアルコールを含む第２フィルムコーティング層を含むフィルムコーティング錠剤。
  2. 前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが、コリンアルホスセラート１重量部に対して、０．３５ないし０．４５重量部の含量で存在することを特徴とする請求項１に記載のフィルムコーティング錠剤。
  3. 前記第１フィルムコーティング層中のヒドロキシプロピルメチルセルロースが、コリンアルホスセラート１重量部に対して、０．０２ないし０．１重量部の含量で存在することを特徴とする請求項１に記載のフィルムコーティング錠剤。
  4. 前記第２フィルムコーティング層中のポリビニルアルコールが、コリンアルホスセラート１重量部に対して、０．０２ないし０．２重量部の含量で存在することを特徴とする請求項１に記載のフィルムコーティング錠剤。
  5. （ａ）コリンアルホスセラート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および薬学的に許容可能な添加剤の混合物を湿式顆粒化する工程、
    （ｂ）工程（ａ）で得られた顆粒を薬学的に許容可能な添加剤と混合した後、打錠することによって錠剤を形成する工程、
    （ｃ）工程（ｂ）で得られた錠剤上に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１フィルムコーティング層を形成する工程、および
    （ｄ）工程（ｃ）で得られたフィルムコーティング層上に、ポリビニルアルコールを含む第２フィルムコーティング層を形成する工程
    を含むフィルムコーティング錠剤の製造方法。
  6. 工程（ａ）の前記混合物中のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが、コリンアルホスセラート１重量部に対して、０．３５ないし０．４５重量部の含量で存在することを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
  7. 工程（ａ）の前記混合物が、コリンアルホスセラート１重量部に対して、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．３５ないし０．４５重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース０．０１ないし０．０４重量部、および微結晶セルロース０．１ないし０．４重量部で構成されることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
  8. 工程（ａ）の前記混合物が、前記フィルムコーティング錠剤１錠当たり、コリンアルホスセラート４００ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１７０ｍｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇ、および微結晶セルロース２５ｍｇで構成されることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
  9. 工程（ａ）の前記湿式顆粒化が、結合剤溶液としてヒドロキシプロピルセルロース溶を使用して行われることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
  10. 工程（ｂ）の前記薬学的に許容可能な添加剤が、ケイ化微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンからなる群から選択される崩壊剤；微結晶セルロース、乳糖、およびマンニトールからなる群から選択される賦形剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクからなる群から選択される滑沢剤を含むことを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
  11. 工程（ｃ）の前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、コリンアルホスセラート１重量部に対して、０．０２ないし０．１重量部の含量で使用されることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
  12. 前記工程（ｃ）が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを無水エタノールおよび塩化メチレンの混合溶媒に溶解させて得られたフィルムコーティング溶液で、工程（ｂ）で得られた錠剤をコーティングすることによって行われることを特徴とする請求項５または請求項１１に記載の製造方法。
  13. 工程（ｄ）の前記ポリビニルアルコールが、コリンアルホスセラート１重量部に対して、０．０２ないし０．２重量部の含量で使用されることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
  14. 前記工程（ｄ）が、ポリビニルアルコールを水に溶解させて得られたフィルムコーティング溶液で、工程（ｃ）で得られたフィルムコーティング錠剤をコーティングすることによって行われることを特徴とする請求項５または請求項１３に記載の製造方法。
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