JP2018514523A

JP2018514523A - リボシクリブ錠剤

Info

Publication number: JP2018514523A
Application number: JP2017553915A
Authority: JP
Inventors: グルラジャン，ビンドゥーマドハーヴァン; グランドゥリ，アルノー; コスタ，ルイ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2015-04-16
Filing date: 2016-04-14
Publication date: 2018-06-07
Also published as: KR20170137101A; FI3283058T3; CL2017002593A1; ES2938261T3; TW201642864A; PL3283058T3; SI3283058T1; US20200390771A1; CN115554257A; AU2022215155A1; EP4197530A1; IL254818A0; AU2016248017A1; US10799506B2; US20230104792A1; BR112017021283A2; EP3283058B1; PT3283058T; MX2017013350A; US20180071292A1

Abstract

本開示は、リボシクリブの塩を含む、リボシクリブの経口錠剤を対象とする。本開示の一実施形態は、即放性プロファイルを有し薬物含量が高いリボシクリブの錠剤を対象とする。本開示の一実施形態は、リボシクリブのコーティング錠剤を対象とする。本開示の別の実施形態は、コーティングが高性能防湿コーティング剤（例えば、コーティングがＰＶＡベースであるＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩコーティング剤）である、リボシクリブのコーティング錠剤を対象とする。

Description

本開示は、リボシクリブおよび／またはその薬学的に許容される塩の錠剤製剤、ならびにそれを用いる処置の方法に関する。

式（Ｉ）の化合物は、

リボシクリブとして知られる。その化学名は、７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−｛［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドであり、その合成は、国際公開第２０１０／０２０６７５号パンフレットの実施例７４に詳細に記載されている。

リボシクリブのコハク酸塩は、式（ＩＩ）

で表され、国際公開第２０１２／０６４８０５号パンフレットに記載されている。

リボシクリブおよびその薬学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性を有しており、例えば、（１）サイクリン依存性キナーゼ（具体的には、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９から選択されるサイクリン依存性キナーゼ）の阻害剤として、また、（２）グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）のモジュレーターおよび／または阻害剤として使用することができる。

リボシクリブは、ＬＥＥ０１１のコード名でも知られる。

本開示は、リボシクリブの塩および／または溶媒和物を含むリボシクリブの経口製剤を対象とする。本開示の一実施形態は、即放性プロファイルを有し薬物含量が高いリボシクリブの錠剤製剤を対象とする。本開示の一実施形態は、リボシクリブのコーティング錠剤製剤を対象とする。本開示の別の実施形態は、コーティングが高性能防湿コーティング剤（例えば、コーティングがＰＶＡベースであるＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩコーティング剤）である、リボシクリブのコーティング錠剤製剤を対象とする。

下記の添付図面を参照することにより本発明を例示する。

リボシクリブ錠剤を作製するためのプロセス流れ図である。素錠はステップ１〜８に従って作製する。コーティング錠剤は、ステップ１〜９に従って作製する。リボシクリブ錠剤を作製するためのプロセス流れ図である。素錠はステップ１〜８に従って作製する。コーティング錠剤は、ステップ１〜９に従って作製する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（ＨＰＭＣベースの標準）を用いて製造された錠剤、およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩ（ＰＶＡベースの高性能防湿（ＡＭＢ）コーティング物質）を用いて製造された錠剤の画像である。標準Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩでコーティングされたリボシクリブ錠剤の動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）のデータを示すグラフである。３７℃で様々なｐＨ値の溶出溶媒を用いて１００ｒｐｍの回転バスケット法により得られた、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩでコーティングされたリボシクリブ（ＬＥＥ０１１）錠剤の溶出プロファイルを示すグラフである。

本開示は、リボシクリブまたはその薬学的に許容される塩の経口固形錠剤剤形に関する。このような製剤は、プロセス性能が極めて良く、安定性が高い。

本開示の錠剤は、即放性プロファイルを有する。これらの錠剤は、標準的な溶出試験では、４５分後に有効成分の少なくとも７５％（Ｑ）（Ｑは、ＵＳＰ＜７１１＞章で定義された許容基準を指す）を放出する。実施形態において、錠剤は、３７℃で溶出溶媒としてｐＨ１のＨＣｌ９００ｍｌを用いた１００ｒｐｍの回転バスケット法を使用する場合、４５分後に有効成分の少なくとも７５％を放出する。別の実施形態において、錠剤は、３７℃で溶出溶媒としてｐＨ２のＨＣｌ９００ｍｌを用いた１００ｒｐｍの回転バスケット法を使用する場合、４５分後に有効成分の少なくとも７５％を放出する。別の実施形態において、錠剤は、３７℃で溶出溶媒としてｐＨ４．５の酢酸緩衝液９００ｍｌを用いた１００ｒｐｍの回転バスケット法を使用する場合、４５分後に有効成分の少なくとも７５％を放出する。別の実施形態において、錠剤は、３７℃で溶出溶媒としてｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌを用いた１００ｒｐｍの回転バスケット法を使用する場合、４５分後に有効成分の少なくとも７５％を放出する。

本開示の錠剤は、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。

本開示の錠剤は、コア錠剤のリボシクリブコハク酸塩のｗ／ｗ百分率で測定して、少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％または６０％の高い薬物含量を有する。

本開示の錠剤は、コア錠剤のリボシクリブ遊離塩基のｗ／ｗ百分率で測定して、少なくとも３２％、４０％、４４％、４７％または５２％の高い薬物含量を有する。

リボシクリブコハク酸塩の％（ｗ／ｗ）は、コア錠剤の少なくとも４０％である。一実施形態において、リボシクリブコハク酸塩の％（ｗ／ｗ）は、コア錠剤の少なくとも５０％である。別の実施形態において、前記リボシクリブコハク酸塩の％（ｗ／ｗ）は、コア錠剤の少なくとも５５％である。別の実施形態において、リボシクリブコハク酸塩の％は（ｗ／ｗ）、コア錠剤の約５５％〜６５％である。別の実施形態において、リボシクリブコハク酸塩の％（ｗ／ｗ）は、コア錠剤の約６０％である。

リボシクリブ遊離塩基として測定して、リボシクリブの％（ｗ／ｗ）は、コア錠剤の少なくとも３２％である。一実施形態において、リボシクリブの％（ｗ／ｗ）は、コア錠剤の少なくとも４０％である。別の実施形態において、リボシクリブの％（ｗ／ｗ）は、コア錠剤の少なくとも４４％である。別の実施形態において、リボシクリブの％（ｗ／ｗ）は、コア錠剤の約４４％〜５２％である。別の実施形態において、リボシクリブの％（ｗ／ｗ）は、コア錠剤の約４７％である。

コア錠剤は、「錠剤コア」とも称する。

素錠では、錠剤コアは、錠剤全体となる。コーティング錠剤では、錠剤コアは、コーティングを除く錠剤部分である。

本開示による錠剤製剤は、例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤として医薬製剤、特に経口投与用の医薬製剤において一般的に使用される、薬学的に許容される添加剤を含有してもよい。

充填剤は、例えば、セルロース、マンニトール、リン酸二カルシウム、ラクトース、微結晶セルロース単独、またはそれらの組合せであってもよい。

結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン単独またはそれらの組合せであってもよい。

崩壊剤は、例えば、架橋型ポリビニルピロリドン、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム単独またはそれらの組合せであってもよい。

滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、二酸化ケイ素、ステアリルフマル酸ナトリウム単独またはそれらの組合せであってもよい。

一例として、図１Ａおよび１Ｂは、リボシクリブ錠剤を作製するプロセス流れ図を示す。素錠はステップ１〜８に従って作製する。コーティング錠剤はステップ１〜９に従って作製する。

一実施形態において、核のリボシクリブ錠剤は、リボシクリブまたはその塩を含む内相と、外相とを有する。

コーティング物質：
本開示のリボシクリブ錠剤は即放性錠剤であり、任意の即放性コーティング物質でコーティングすることができる。例えば、コーティング物質は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｆｘ（商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ、Ｏｐａｌｕｘ（商標登録）、またはそれらの混合物であってもよい。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２００、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｆｘ（商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩおよびＯｐａｌｕｘ（商標登録）はすべて、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．より市販されている。

一実施形態において、コーティング物質は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）である。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）は、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）コーティング物質であり、その組成は、ＨＰＭＣ（ファーマコート６０３）７１．４％、ポリエチレングリコール７．１５％、タルク７．１５％、および酸化鉄１４．３％である。

別の実施形態において、コーティング物質は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩである。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩは、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）ベースのコーティング物質であり、その組成は、ポリビニルアルコール４５．５２％、酸化鉄３２％、タルク２０％、レシチン（ダイズ）２％、およびキサンタンガム０．４８％である。

リボシクリブ錠剤をＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩでコーティングした場合、錠剤の外観は改善され、割れ欠陥は基本的に認められない。

以下の実施例において本発明をさらに説明する。以下の非限定的な実施例は、本発明を例示するものであり、添付の特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。

［実施例１］
５０ｍｇおよび２００ｍｇリボシクリブ素錠
下記の表１は、５０ｍｇおよび２００ｍｇリボシクリブ素錠の組成の詳細である。これらの錠剤は、プロセス流れ図（図１Ａ〜１Ｂ）のステップ１〜８に従って作製する。

［実施例２］
１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび３００ｍｇリボシクリブ素錠
下記の表２は、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、および３００ｍｇリボシクリブ素錠の組成の詳細である。これらの錠剤は、プロセス流れ図（図１Ａ〜１Ｂ）のステップ１〜８に従って作製する。

［実施例３］
（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩコーティング剤で）コーティングした５０ｍｇおよび２００ｍｇリボシクリブ錠剤
下記の表３は、フィルムコーティングした５０ｍｇおよび２００ｍｇリボシクリブ錠剤の組成の詳細である。これらの錠剤は、プロセス流れ図（図１Ａ〜１Ｂ）のステップ１〜９に従って作製した。コーティング物質は、市販されている、ＰＶＡベースの高性能防湿（ＡＭＢ）コーティング剤であるＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩである。

［実施例４］
（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩコーティング剤で）コーティングした１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび３００ｍｇリボシクリブ錠剤
下記の表４は、フィルムコーティングした１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび３００ｍｇリボシクリブ錠剤の組成の詳細である。これらの錠剤は、プロセス流れ図（図１Ａ〜１Ｂ）のステップ１〜９に従って作製する。コーティング物質は、市販されている、ＰＶＡベースの高性能防湿（ＡＭＢ）コーティング剤であるＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩである。

［実施例５］
異なるコーティング剤［Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（ＨＰＭＣベースの標準）対Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩ（ＰＶＡベースの高性能防湿（ＡＭＢ）コーティング物質）］でコーティングしたリボシクリブ錠剤を比較した。コーティングは、１ＫｇスケールのＢｏｈｌｅのコーターで３ｇ／分の噴霧速度で行った。標準のＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング剤でコーティングした場合、錠剤のロゴブリッジングの問題および錠剤の割れ欠陥が観察された。対照的に、ＰＶＡベースのＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩでコーティングした錠剤では、割れは観察されなかった。

図２は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（ＨＰＭＣベースの標準）を用いて製造された錠剤、およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩ（ＰＶＡベースの高性能防湿（ＡＭＢ）コーティング物質）を用いて製造された錠剤の画像を示す。

［実施例６］
図３に、標準のＯｐａｄｒｙ（登録商標）、およびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩでコーティングしたリボシクリブ錠剤についての動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）のデータを示す。５０ｍｇおよび２００ｍｇ投与単位のいずれにおいても、ＡＭＢコーティング剤（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩ）でコーティングした錠剤は標準のＯｐａｄｒｙ（登録商標）錠剤より良好な性能を示す。

［実施例７］
様々なｐＨの溶媒において、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩでコーティングしたリボシクリブ錠剤の溶出プロファイルを評価する。装置：バスケット、回転数：１００ｒｐｍ、液量：９００ｍＬ、溶媒：ｐＨ１のＨＣｌ、ｐＨ２のＨＣｌ、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液。図４は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩでフィルムコーティングしたリボシクリブの錠剤の様々なｐＨの溶媒における溶出プロファイルを示す。

［実施例８］
様々なコーティングプレミックスの組合せと共に（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩコーティング剤で）コーティングした５０ｍｇおよび２００ｍｇリボシクリブ錠剤
下記の表５は、実施例３と比較した、様々なコーティングプレミックスの組合せと共にフィルムコーティングした５０ｍｇおよび２００ｍｇリボシクリブ錠剤の組成の詳細である。これらの錠剤は、プロセス流れ図（図１Ａ〜１Ｂ）のステップ１〜９に従って作製した。コーティング物質は、市販されている、ＰＶＡベースの高性能防湿（ＡＭＢ）コーティング剤であるＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩである。

［実施例９］
様々なコーティングプレミックスの組合せと共に（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩコーティング剤で）コーティングした１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび３００ｍｇリボシクリブ錠剤
下記の表６は、実施例４と比較した、様々なコーティングプレミックスの組合せと共にフィルムコーティングした１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび３００ｍｇリボシクリブ錠剤の組成の詳細である。これらの錠剤は、プロセス流れ図（図１Ａ〜１Ｂ）のステップ１〜９に従って作製する。コーティング物質は、市販されている、ＰＶＡベースの高性能防湿（ＡＭＢ）コーティング剤であるＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂＩＩである。

Claims

リボシクリブまたはその薬学的に許容される塩を含む経口医薬錠剤。
リボシクリブコハク酸塩を含む、請求項１に記載の錠剤。
リボシクリブまたはその塩を含み、ＵＳＰ＜７１１＞に従って３７℃でｐＨ２またはｐＨ４．５の溶出溶媒９００ｍｌを用いた１００ｒｐｍの回転バスケットで試験した場合、４５分後に前記リボシクリブまたはその塩の少なくとも７５％を放出する、請求項１に記載の錠剤。
錠剤コアにリボシクリブまたはその塩を含み、前記錠剤コアはリボシクリブ遊離塩基として測定して少なくとも３２％（ｗ／ｗ）のリボシクリブを含む、請求項１に記載の錠剤。
リボシクリブの％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの少なくとも４０％である、請求項４に記載の錠剤。
リボシクリブの％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの少なくとも４４％である、請求項５に記載の錠剤。
リボシクリブの％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの約４４％〜５２％である、請求項６に記載の錠剤。
リボシクリブの％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの約４７％である、請求項４に記載の錠剤。
リボシクリブコハク酸塩の％（ｗ／ｗ）が錠剤コアの少なくとも４０％である、リボシクリブコハク酸塩を含む経口医薬錠剤。
リボシクリブコハク酸塩の％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの少なくとも５０％である、請求項９に記載の錠剤。
リボシクリブコハク酸塩の％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの少なくとも５５％である、請求項１０に記載の錠剤。
リボシクリブコハク酸塩の％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの約５５％〜６５％である、請求項１１に記載の錠剤。
リボシクリブの％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの約６０％である、請求項９に記載の錠剤。
リボシクリブまたはその薬学的に許容される塩を含むコーティングされた経口医薬錠剤であって、コーティングがポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む、経口医薬錠剤。
コーティングがＰＶＡを含む、リボシクリブコハク酸塩を含むコーティングされた経口医薬錠剤。
リボシクリブまたはその塩を含むコーティングされた経口医薬錠剤であって、前記錠剤は、ＵＳＰ＜７１１＞に従って３７℃でｐＨ２またはｐＨ４．５の溶出溶媒９００ｍｌを用いた１００ｒｐｍの回転バスケットで試験した場合、４５分後に前記リボシクリブまたはその塩の少なくとも７５％を放出し、コーティングがＰＶＡを含む、経口医薬錠剤。
リボシクリブまたはその塩を含むコーティングされた経口医薬錠剤であって、リボシクリブ遊離塩基として測定して、リボシクリブの％（ｗ／ｗ）が錠剤コアの少なくとも３２％であり、コーティングがＰＶＡを含む、経口医薬錠剤。
リボシクリブの％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの少なくとも４０％である、請求項１７に記載の錠剤。
リボシクリブの％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの少なくとも４４％である、請求項１８に記載の錠剤。
リボシクリブの％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの約４４％〜５２％である、請求項１９に記載の錠剤。
リボシクリブの％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの約４７％である、請求項１７に記載の錠剤。
リボシクリブコハク酸塩の％（ｗ／ｗ）が錠剤コアの少なくとも４０％である、リボシクリブコハク酸塩を含むコーティングされた経口医薬錠剤。
リボシクリブコハク酸塩の％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの少なくとも５０％である、請求項２２に記載の錠剤。
リボシクリブコハク酸塩の％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの少なくとも５５％である、請求項２３に記載の錠剤。
リボシクリブコハク酸塩の％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの約５５％〜６５％である、請求項２４に記載の錠剤。
リボシクリブの％（ｗ／ｗ）が前記錠剤コアの約６０％である、請求項２２に記載の錠剤。