JP2023532126A - パゾパニブを有効成分として含む錠剤及びその製造方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、難溶性薬物であるパゾパニブを有効成分として含む錠剤に関し、より具体的には、従来の錠剤製品と同等水準からそれ以上の溶出特性及び薬物動態学特性を示すと同時に、崩壊時間の偏差が少なく、均一な体内吸収を示すことができるパゾパニブ錠剤及びその製造方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、難溶性薬物であるパゾパニブを有効成分として含む錠剤に関し、より具体的には、従来の錠剤製品と同等水準からそれ以上の溶出特性及び薬物動態学特性を示すと同時に、崩壊時間の偏差が少なく、均一な体内吸収を示すことができるパゾパニブ錠剤及びその製造方法に関するものである。
パゾパニブは、腫瘍成長を遮断し、血管新生を抑制する多重標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤であり、血管内皮増殖因子受容体（vascular endothelial growth factor receptors）（ＶＥＧＦＲ）－１、－２及び－３、ｃ－ｋｉｔ及び血小板由来増殖因子受容体（platelet derived growth factor receptor）（ＰＤＧＦ－Ｒ）を選択的に遮断し、パゾパニブ塩酸塩の形態で市販されている。分子量は４７３．９８ｇ／ｍｏｌであり、分子式はＣ21Ｈ23Ｎ7Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ、ＩＵＰＡＣ名称は、５－［［４－［（２，３－ジメチルインダゾール－６－イル）－メチルアミノ]ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩である。水での溶解度は、３．３ｍｇ／Ｌと予測されるところ、溶解度が良くなく、ｐＨに応じて変わることになるが、ｐＨが高くなるほど溶解度が急激に低下する傾向がある。融点は、３０１～３１３℃程度と知られている。既知の人体（human）での生体利用効率は、１４～２１％と低い方であるが、低脂肪食や高脂肪食によって約２倍程度高くなるので、空腹時に服用しなければならない。
パゾパニブは、塩酸塩の形態でも水溶液に対する溶解度が高くなく、ｐＨに大きく依存する溶解度特性を有するが、商業化製品であるＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標）錠のメーカー（ノバルティス社）によって提供されるＦＤＡの資料によると、ｐＨ１では「非常に溶けにくい（very slightly soluble）」であり、ｐＨ４以上では「ほとんど溶けない（practically insoluble）」であることが知られている。したがって、空腹状態でｐＨが２以下の胃ではある程度溶けるが、ｐＨが４以上に高くなる十二指腸、小腸などでは溶解度が急激に低下することになる。
それらの特性により、人体における生体利用効率は１４～２１％に過ぎず、また吸収に対する偏差が非常に大きい。特に、錠剤の場合、この偏差はさらに大きくなる可能性が高いので、崩壊時間を均一且つ狭い範囲内に調節可能な製剤を開発することには多くの困難が伴われる。
本発明は、前記のように溶解度が良くなく、ｐＨに応じて急激に変化する特性によって引き起こされる体内吸収の差が大きいパゾパニブの従来製剤の問題点を解決しようとするものであり、本発明の目的は、従来の錠剤製品と同等水準からそれ以上の溶出特性及び薬物動態学特性を示すと同時に、崩壊時間の偏差が少なく、均一な体内吸収を示すことができ、また、崩壊時間偏差及び体内吸収偏差の減少に応じて品質管理をより容易にすることができるパゾパニブ錠剤及びその製造方法を提供することである。
前記した技術的課題を解決するために、本発明の一側面は、パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩、希釈剤、崩壊剤及び結合剤を含み、アルコールを使用せずに製造された顆粒；及び薬学的に許容される一つ以上の添加剤；を含み、素錠基準硬度が１６０Ｎ～２００Ｎであるパゾパニブ錠剤が提供される。
本発明の別の側面は、（１）パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩、希釈剤、崩壊剤、結合剤及び溶媒を混合する工程；（２）前記工程（１）で得られた混合物から溶媒を除去して、造粒する工程；及び（３）前記工程（２）で得られた顆粒に、薬学的に許容される一つ以上の添加剤を混合して、打錠する工程；を含み、前記工程（１）で使用された溶媒がアルコールを含まず、前記工程（３）で製造された錠剤の素錠基準硬度が、１６０Ｎ～２００Ｎであるパゾパニブ錠剤の製造方法を提供する。
本発明により提供されるパゾパニブの経口用錠剤は、従来のパゾパニブ製剤と理化学的同等性を示し、非臨床試験と生物学的同等性試験でも同等性が確保され、同等の薬理学的治療効果を示しながら、崩壊時間の偏差が少なく、体内吸収の偏差が減るため、安定した薬効発現が可能であり、品質管理がより容易になる。
用語の意義
他に明示的な記載がない限り、本明細書全体で使用されるいくつかの用語は、以下のように定義することができる。
本明細書全体に特に明記しない限り、「含む」又は「含有」とは、いかなる構成要素又は構成成分を特に制限なく含むことを意味し、他の構成要素又は構成成分の追加を排除すると解釈されない。
本発明によるパゾパニブ錠剤は、パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩、希釈剤、崩壊剤及び結合剤を含み、アルコールを使用せずに製造された顆粒；及び薬学的に許容される一つ以上の添加剤；を含む。
本発明において、前記「パゾパニブ」は、パゾパニブの遊離塩基（別途塩を含まないベース薬物）、又はその異性体、又はそれらの混合物であってもよい。また、それぞれの場合に様々な水和物、また、それぞれの場合に様々な結晶形を形成するするものであってもよい。例えば、前記パゾパニブは、パゾパニブ無水物、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物など様々な水和物又は様々な溶媒和物、又はそれらの混合物形態であってもよい。また、前記パゾパニブの薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸塩であってもよい。
本発明の一実施形態において、前記「パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩」は、パゾパニブ塩酸塩であってもよい。
前記パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩は、微粉化のものであってもよい。用語「微粉化」は、非常に小さなサイズ、例えば、平均直径がマイクロメートル又はナノメートル単位のサイズに粉末化されていることを意味する。微粉化のパゾパニブ又はその薬学的に許容される塩の平均粒径（Ｘ５０）は、例えば１００μｍ未満、好ましくは５０μｍ未満、より好ましくは３０μｍ未満であり、さらに好ましくは１５μｍ未満であってもよく、さらにより好ましくは１０μｍ未満であってもよい。また、微粉化のパゾパニブ又はその薬学的に許容される塩の平均粒径（Ｘ５０）は、例えば０．１μｍ以上であってもよく、好ましくは０．２μｍ以上であってもよく、より好ましくは０．５μｍ以上であってもよく、より好ましくは１μｍ以上であってもよく、さらにより好ましくは２μｍ以上であってもよい。前述した平均粒径から逸脱する範囲のパゾパニブ又はその薬学的に許容される塩を使用する場合、溶出率の低下又は工程上の障害が生じるおそれががる。前記平均粒径（Ｘ５０）は、全粒子のうち下位５０％の粒子が有する平均粒子サイズを意味し、これは、例えば、光回折粒度測定器を利用して測定することができる。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる顆粒に含まれる希釈剤は、糖、糖アルコール、セルロース、デンプン、無機塩及びそれらの混合物からなる群から選ぶことができ、非制限的な例としては、ラクトース（無水物又は水和物、例えば、一水和物）、セルロース粉末、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、デンプン、プレゼラチン化デンプン、糊化デンプン、炭酸カルシウム、シクロデキストリン、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、マルトデキストリン、デキストレート、デキストリン及びそれらの混合物からなる群から選ばれた１種以上を使用することができ、より具体的には微晶質セルロースを使用することができる。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる顆粒は、パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩の１重量部に対して、前記希釈剤を０．０５以上、０．１以上、０．１５以上又は０．２以上の重量部で含むことができ、また、０．５以下、０．４５以下、０．４以下、０．３５以下又は０．３以下の重量部で含むことができる。顆粒中の希釈剤含量が前記水準よりも低すぎると、そのような顆粒を用いて錠剤を製造する時に、打錠障害が発生する可能性があり、逆に、顆粒中の希釈剤含量が前記水準よりも高すぎると、錠剤の１錠当たりの重量が大きくなり、服用に負担がかかるサイズに製造されることがある。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる顆粒に含まれる崩壊剤は、膨潤性崩壊剤、湿潤性崩壊剤及びそれらの混合物からなる群から選ぶことができ、非制限的な例としては、デンプン、セルロース、架橋鎖高分子、ガム類、多糖類及びそれらの混合物からなる群から選ぶことができ、より具体的には、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、Ｌ－ＨＰＣ、デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、キシラン、ジェランガム、キサンタンガム、部分的に加水分解されたデンプン及びそれらの混合物からなる群から選ばれた１種以上を使用することができ、さらに具体的には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、Ｌ－ＨＰＣ、デンプングリコール酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選ばれた１種以上を使用することができ、さらにより具体的には、デンプングリコール酸ナトリウムを使用することができる。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる顆粒は、パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩の１重量部に対して、前記崩壊剤を０．０１以上、０．０２以上、０．０３以上、０．０４以上又は０．０５以上の重量部で含むことができ、また、０．２以下、０．１８以下、０．１６以下、０．１４以下又は０．１２以下の重量部で含むことができる。顆粒中の崩壊剤含量が前記水準よりも低すぎると、そのような顆粒を用いて製造された錠剤の崩壊速度の遅延は、満足のいく溶出速度を達成することができないことがあり、逆に、顆粒中の崩壊剤含量が前記水準よりも高すぎると、錠剤の製造時に打錠障害、コーティング障害などを起こし、生産性が低くなることがある。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる顆粒に含まれる結合剤は、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カーボポール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール又はそれらの誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選ぶことができ、より具体的には、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの混合物からなる群から選ぶことができ、さらに具体的には、ポビドンであってもよい。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる顆粒は、パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩の１重量部に対して、前記結合剤を０．０１以上、０．０２以上、０．０３以上、０．０４以上又は０．０５以上の重量部で含むことができ、また、０．２以下、０．１８以下、０．１６以下、０．１４以下、又は０．１２以下の重量部で含むことができる。顆粒中の結合剤含量が前記水準よりも低すぎると、そのような顆粒を用いて錠剤を製造する時に打錠工程において適切な顆粒密度を達成することができないことがあり、逆に、顆粒中の結合剤含量が前記水準よりも高すぎると、錠剤の製造時に打錠障害を起こし、生産性が低くなることがあり、製造された錠剤の崩壊遅延乃至過度の結合力による溶出速度の遅延などを引き起こすことがある。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる顆粒は、湿式造粒法で製造されており、溶媒として水を使用することができる。このような溶媒は、パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩の１重量部に対して、０．２～０．５重量部、好ましくは０．３～０．４重量部で用いることができる。溶媒が過剰に使用されると、溶媒を蒸発させる間に類縁物質が発生する可能性があり、使用が少なすぎると、適切な硬度を達成することが困難になることがある。
本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる顆粒は、アルコールを使用せずに製造されたものである。前記アルコールは、炭素数１～１０のアルコールであってもよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどを含むが、これらに限定されない。
パゾパニブ錠剤に含まれる顆粒を製造する際に、例えば、顆粒化溶媒としてアルコールが用いられる場合、造粒工程や後の錠剤製造時に用いた溶媒を除去する工程が行われても、一部の溶媒が残留するか、又は用いられた溶媒が製造工程中に各賦形剤の結合に影響を及ぼすなどの理由により、最終錠剤が所望の水準の崩壊時間や溶出率を達成できなくなるという問題がある。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる顆粒は、アルコール以外の有機溶媒を使用せずに製造されたものであってもよい。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる顆粒は、水性溶媒（例えば、水）を用いて製造されたものであってもよい。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる顆粒の嵩密度（Bulk density、単位：ｇ／ｍＬ）は、０．３４以上、０．３５以上、０．３６以上、０．３７以上、０．３８以上、０．３９以上又は０．４以上であってもよく、また、０．５以下、０．４９以下、０．４８以下、０．４７以下、０．４６以下又は０．４５以下であってもよい。
また、一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる顆粒のタップ密度（Tapped density、単位：ｇ／ｍＬ）は、０．４５以上、０．４６以上、０．４７以上、０．４８以上、０．４９以上、０．５０以上又は０．５１以上であってもよく、また、０．６以下、０．５９以下、０．５８以下、０．５７以下、又は０．５６以下であってもよい。
本発明によるパゾパニブ錠剤は、前述した顆粒と共に、薬学的に許容される一つ以上の添加剤；をさらに含む。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる前記薬学的に許容される一つ以上の添加剤は、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、又はこれらの組み合わせであってもよく、より具体的に、本発明のパゾパニブ錠剤は、前記薬学的に許容される一つ以上の添加剤として希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤をすべて含むことができる。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる前記希釈剤（以下、「追加の希釈剤」ともいう）は、前述した顆粒中に含まれる希釈剤とは別途に本発明の錠剤に追加的に付与されるものである。
一実施形態において、このような追加の希釈剤は、糖、糖アルコール、セルロース、デンプン、無機塩及びそれらの混合物からなる群から選ぶことができ、非制限的な例には、ラクトース（無水物又は水和物、例えば、一水和物）、セルロース粉末、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、デンプン、プレゼラチン化デンプン、糊化デンプン、炭酸カルシウム、シクロデキストリン、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、マルトース、スクロース、グルコース、フルクトース、マルトデキストリン、デキストレート、デキストリン及びそれらの混合物からなる群から選ばれた１種以上を使用することができ、より具体的には、微晶質セルロースを使用することができる。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤は、それに含まれるパゾパニブ又はその薬学的に許容される塩の１重量部に対して、前記追加の希釈剤を０．００５以上、０．００６以上、０．００７以上、０．００８以上、０．００９以上又は０．０１以上の重量部で含むことができ、また、０．１以下、０．０９以下、０．０８以下、０．０７以下、０．０６以下又は０．０５以下の重量部で含むことができる。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる前記崩壊剤（以下、「追加の崩壊剤」ともいう）は、前述した顆粒中に含まれる崩壊剤とは別途に本発明の錠剤に追加的に付与されるものである。
一実施形態において、このような追加の崩壊剤は、膨潤性崩壊剤、湿潤性崩壊剤及びそれらの混合物からなる群から選ぶことができ、非制限的な例には、デンプン、セルロース、架橋高分子、ガム類、多糖類及びそれらの混合物からなる群から選ぶことができ、より具体的には、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、Ｌ－ＨＰＣ、デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、キシラン、ジェランガム、キサンタンガム、部分的に加水分解されたデンプン及びそれらの混合物からなる群から選ばれた１種以上を使用することができ、さらに具体的には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、Ｌ－ＨＰＣ、デンプングリコール酸ナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選ばれた１種以上を使用することができ、さらにより具体的には、デンプングリコール酸ナトリウムを使用することができる。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤は、それに含まれるパゾパニブ又はその薬学的に許容される塩の１重量部に対して、前記追加の崩壊剤を０．００１以上、０．０２以上、０．０３以上、０．０４以上又は０．０５以上の重量部で含むことができ、また、０．３以下、０．２５以下、０．２以下又は０．１５以下の重量部で含むことができる。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる前記潤滑剤は、可溶性潤滑剤、不溶性潤滑剤及びそれらの混合物からなる群から選ぶことができ、非制限的な例には、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、デンプン、タルク、コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、硬化植物油、硬質流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、トリ酢酸グリセリル、スクロースモノラウラート及びそれらの混合物からなる群から選ぶことができ、より具体的には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、コロイド状シリカ及びそれらの混合物からなる群から選ばれた１種以上であってもよく、さらに具体的には、ステアリン酸マグネシウムであってもよい。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤は、それに含まれるパゾパニブ又はその薬学的に許容される塩の１重量部に対して、前記潤滑剤を０．００５以上、０．００６以上、０．００７以上、０．００８以上又は０．００９以上の重量部で含むことができ、また、０．１以下、０．０８以下、０．０６以下、０．０４以下、又は０．０２以下の重量部で含むことができる。錠剤中の潤滑剤含量が前記水準よりも低すぎると、錠剤製造時に打錠障害などを誘発して生産性が低くなることがあり、逆に、錠剤内の潤滑剤含量が前記水準よりも高すぎると、製造された錠剤の溶出遅延などを引き起こし、生産性にも問題がある。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤は、コーティング層をさらに含むコーティング錠であってもよい。
前記コーティングは、薬物の消失を防ぐ目的で含まれており、必要に応じて１次コーティング後に２次コーティングを施すことができ、コーティングの厚さは、薬物の溶出を遅延させない範囲内で適宜選ぶことができる。
一実施形態において、前記コーティング層に使用されるコーティング基剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール、マクロゴールポリビニルアルコールグラフト共重合体、アクリル酸及びその塩の重合体、ポリメタクリレート、ポリ（ブチルメタクリレート、２－ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレート）共重合体、ビニルピロリドン－ビニルアセテート共重合体、ゼラチン、グァーガム、部分的に加水分解されたデンプン、アルギネート、キサンタン及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。また、前記コーティング層に使用される溶媒は水性溶媒であってもよい。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤に含まれる前記コーティング層の含量は、コーティング前の素錠１００重量部に対して、１～１０重量部であってもよく、より具体的には１～８重量部であってもよく、さらに具体的には１～５重量部であってもよい。錠剤中のコーティング層の含量が前記水準より少なすぎると、全素錠が十分にコーティングされない可能性があり、逆に、前記水準よりも多すぎると、錠剤の溶出速度の遅延が発生する可能性がある。
本発明のパゾパニブ錠剤の硬度は、素錠を基準にして１６０Ｎ～２００Ｎであり、より具体的には、１６５Ｎ～１９５Ｎ、さらに具体的には１７０Ｎ～１９０Ｎであってもよく、錠剤の厚さは、素錠６４０ｍｇ基準６．０ｍｍ～６．５ｍｍ、より具体的には６．２ｍｍ～６．４ｍｍであってもよい。
本発明のパゾパニブ錠剤の硬度が素錠を基準にして１６０Ｎ未満であると、錠剤の製造時に打錠障害、コーティング障害などを引き起こし、生産性が低くなることがあり、逆に、２００Ｎを超えると、錠剤の崩壊速度の遅延で満足できる溶出速度が達成できない可能性がある。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤がコーティング錠の場合、これは、３７±２℃のｐＨ１．０～１．４溶液中で２分３０秒以上～５分以下、好ましくは３分以上～４分以下の崩壊時間を示すものであってもよい。前記崩壊時間は、韓国薬局方第１０改正で規定した崩壊試験法に従って測定するものであり、３７±２℃の恒温槽で１分間２９～３２回往復、振幅５３～５７ｍｍ上下に運動する試験器及び電動機を利用して、水又は塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸７．０ｍＬ及び水を添加した溶液に溶かして１０００ｍＬとし、ｐＨ約１．２に調整した溶液で６錠をそれぞれ試験して測定したものであってもよい。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤がコーティング錠の場合、これは、３７±０．５℃のｐＨ１．０～１．４溶液中で５分以内に５０％以下の溶出率を示し、３０分以内に９０％以上の溶出率を示すことができる。前記コーティング錠は、より具体的に５分以内に４０％以上～４５％以下の溶出率を示し、２．５分以内に５％以上～１０％以下の溶出率を示すことができる。また、前記コーティング錠は、１０分内に７０％以上、好ましくは７０％～８０％の溶出率を達成できることができる。前記溶出率は、韓国薬局方第１０改正で規定した溶出試験法のパドル法に従って測定するものであり、３７±０．５℃,５０ｒｐｍでパドル作動し、水又は塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸７．０ｍＬ及び水を加えた溶液に溶かして１０００ｍＬとし、ｐＨ約１．２に調整した９００ｍＬ溶液で６錠をそれぞれテストして、ＨＰＬＣを利用して測定したものでもよい。
前記崩壊速度及び溶出率は、インビトロで得られた結果値や最終測定時点である３０分以内に溶出率が９０％以上として適正溶出率を達成しても、５分以内、より好ましくは２．５分以内に崩壊速度及び溶出率での微小な差が、実際の体内ＰＫ値測定によるＡＵＣ及びＣｍａｘ値を大きく変化させる可能性があることを確認した。従って、前記範囲の崩壊速度及び溶出率を示す錠剤は、より均一な効果を示すものと期待でき、毒性誘発の可能性が低い長所を有する。また、インビトロ値でこれを決めることができるので、不要なインビボ実験を避けることができ、結果として生産単価を下げることができる。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤は、アルコールを含まないものであってもよい。これは、パゾパニブ錠剤の製造時にアルコールを使用しないことを意味する。前記アルコールは、炭素数１～１０のアルコールであってもよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどを含むが、これらに限定されない。パゾパニブ錠剤製造時にアルコールが使用される場合、使用された溶媒を除去する工程が以後に行われる場合であっても、一部溶媒が残留するか、又は使用された溶媒が製造工程中の各賦形剤の結合に影響を及ぼすなどの理由から、最終錠剤が所望の水準の崩壊時間や溶出率を達成できなくなるという問題がある。より具体的に、本発明のパゾパニブ錠剤は、有機溶媒を含まないものであってもよい。
本発明の別の側面によれば、（１）パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩、希釈剤、崩壊剤、結合剤及び溶媒を混合する工程；（２）前記工程（１）で得られた混合物から溶媒を除去して、造粒する工程；及び（３）前記工程（２）で得られた顆粒に、薬学的に許容される一つ以上の添加剤を混合して、打錠する工程；を含み、前記工程（１）で使用された溶媒がアルコールを含まず、前記工程（３）で製造された錠剤の素錠基準硬度が１６０Ｎ～２００Ｎである、パゾパニブ錠剤の製造方法が提供される。
本発明のパゾパニブ錠剤の製造方法の前記工程（１）は、パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩、希釈剤、崩壊剤及び結合剤を１次混合した後、アルコールを含まない溶媒（例えば、水性溶媒、より具体的には、水（精製水））を加えて２次混合する工程を含む。
一実施形態において、前記工程（１）で使用される溶媒の量は、パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩の１重量部に対して、１３～３０重量部であってもよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、前記工程（２）は、製造された顆粒を篩過する工程をさらに含むことができる。この場合、混合物の粒度を均一にして混合物の流動性及び圧縮成形性を助けることができる。
一実施形態において、前記工程（３）は、単発式打錠機又は小型のロータリー型打錠機を使用して行うことができ、ロータリー型打錠機を使用する場合、重量偏差の発生を遮断するために、１２ｒｐｍ以下、好ましくは１０ｒｐｍ、より好ましくは８ｒｐｍ以下でありながら５ｒｐｍ以上に回転させることが好ましい場合がある。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤の製造方法は、（４）前記工程（３）で打錠された素錠をコーティング基剤でコーティングする工程をさらに含むことができる。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤の製造方法は、アルコール、より具体的に有機溶媒を使用しないものであってもよい。従って、コーティング基剤を溶解するために使用する溶媒も水性溶媒であることが好ましい場合がある。前記水性溶媒は、例えば、水、具体的に精製水であってもよい。コーティング錠を製造する過程で、コーティングの効率性、薬物の安定性、外観、色、保護、維持、結合、性能改善、製造工程改善などのさらなる目的のために様々な生物学的不活性成分をさらに使用することができる。前記コーティング層にさらに含まれ得る生物学的不活性成分は、可塑剤、潤滑剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、安定化剤、酸化防止剤、発泡剤、消泡剤、パラフィン、ワックスなどからなる群から選ばれた１種以上であってもよい。
一実施形態において、本発明のパゾパニブ錠剤の製造方法は、前記工程（３）で打錠する前の顆粒の嵩密度、タップ密度又はこれらの組み合わせを測定する工程；及び選択的に前記工程（３）で生産された錠剤の崩壊時間、溶出率又はこれらの組み合わせを測定する工程をさらに含むことができる。
以下、本発明の理解を助けるために実施例を提示する。しかし、以下の実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明をこれらのみに限定されるものではない。
実施例１
パゾパニブ塩酸塩２１．６７４gと微結晶セルロース５．９ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２．０ｇ、ポビドン（ｋ－３０）１．６ｇを篩過して混合した後、これに水１６．０ｇを加えた後、混合し、５０℃で乾燥して溶媒を揮発させた後、篩過して顆粒を得た。
篩過した顆粒に微結晶セルロース０．５ｇとデンプングリコール酸ナトリウム２．１２ｇを加えて混合した後、ステアリン酸マグネシウム０．２１ｇを加えてさらに混合した（滑沢工程）。この混合物を１錠当たり６４０．０ｍｇ重量に基づいて長方形パンチで打錠した。
素錠全重量に対して合計３．０％（ｗ／ｗ）に該当する割合でコーティングを行った。コーティング基剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を主成分とするカラコン社製のＯｐａｄｒｙ（登録商標）を使用し、コーティング液には水を用いた。
比較例１
実施例１と同様の方法で顆粒を製造し、水７．５ｇを用い、その他の工程と賦形剤比率は同様に用いて、素錠とコーティング錠を得た。素錠の硬度は約１５０Ｎであった。
比較例２
実施例１と同様の方法で顆粒を製造し、水１２．５ｇを用い、その他の工程と賦形剤比率は同様に用いて、素錠とコーティング錠を得た。素錠の硬度は約１５３Ｎであった。
比較例３
比較例１と同様の方法で顆粒を製造し、水１６．０ｇを用い、その他の工程と賦形剤比率は同様に用いて、素錠とコーティング錠を得た。素錠の硬度は約１５０Ｎに合わせた。
比較例４
パゾパニブ塩酸塩２１．６７４ｇと微結晶セルロース５．９ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２．０ｇ、ポビドン（ｋ－３０）１．６ｇを篩過して混合した後、これにエタノール５．０ｇを加えた後、混合し、５０℃で乾燥して溶媒を揮発させた後、篩過して顆粒を得た。
篩過した顆粒に微結晶セルロース０．５ｇとデンプングリコール酸ナトリウム２．１２ｇを加えて最終混合した後、ステアリン酸マグネシウム０．２１ｇを加えて混合した。この混合物を１錠当たり６４０．０ｍｇ重量に基づいて長方形パンチで打錠した。素錠の硬度は約１５５Ｎであった。
素錠全重量１００％（ｗ／ｗ）に対して合計３．０％（ｗ／ｗ）に該当する割合でコーティングを行った。コーティング基剤は、ＨＰＭＣを主成分とするカラコン社製のＯｐａｄｒｙ（登録商標）を使用し、コーティング液には水を用いた。
試験例１： 顆粒の物性測定
嵩、密度（嵩密度、タップ密度）の測定
嵩、密度は、米国薬局方６１６の粉末の嵩密度とタップ密度（BULK DENSITY AND TAPPED DENSITY OF POWDERS）の方法Ｉに記載された方法で進めた。各実施例及び比較例の滑沢を終えた顆粒１０．０ｇを秤量し、５０ｍＬのメスシリンダーに押し付けられないように傾けて加え、体積を測定して嵩密度（ｇ／ｍＬ）を計算した。
嵩密度を測定した顆粒が入っているメスシリンダーを毎分当り２００回の速度でタップした。連続して測定した２回の測定値の差が前の測定値に対して２％未満になるまで５０回タップを繰り返し、この時の最終体積を測定して、タップ密度（ｇ／ｍＬ）を計算した。
Figure 2023532126000001
試験例２： 錠剤の物性測定
錠剤の硬度及び厚さ
各実施例及び比較例の素錠について錠剤の硬度及び厚さを測定した。各バッチの個数はｎ＝６とした。具体的に、硬度は電動硬度計（ＤＲ．ＳＣＨＬＥＵＮｉＧＥＲ社製のＴａｂｌｅｔ Ｔｅｓｔｅｒ ８Ｍ）を使用して錠剤の長軸を基準に測定した。厚さは、バーニヤキャリパー（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ社製のＣＤ－２０ＡＰＸ）を使用して錠剤の最も厚い中央部を測定した。
測定結果を下記表２に示した。
Figure 2023532126000002
崩壊試験
韓国薬局方第１０改正の崩壊試験法に従って各実施例及び比較例で得られたコーティング錠についてｎ＝３とし、水で崩壊試験を行った。具体的に、３７±２℃の恒温槽で１分間２９～３２回往復、振幅５３～５７ｍｍ上下に運動する試験器及び電動機で、塩酸でｐＨ約１．２に調整された水１０００ｍＬに、一つのコーティング錠を加えて崩壊速度を測定した。試験結果液の色は透明であり、そのｐＨは約１．２であり、結果を下記表３に示した。
Figure 2023532126000003
試験例３： 溶出試験
各実施例及び比較例と対照薬（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標）錠）について韓国薬局方第１０改正溶出試験法のパドル法による下記の条件でｎ＝３とし、溶出試験を行った。その結果を下記表４に示した。
＜溶出試験方法＞
溶出液： 溶出試験第１液（ｐＨ１．２緩衝溶液）
回転速度： ５０ｒｐｍ
温度： ３７℃
溶出検液の採取時点： ２．５分、５分、１０分、１５分、３０分
分析方法： ＨＰＬＣ分析法
Figure 2023532126000004
試験例４： パゾパニブの非臨床ＰＫ試験１
比較例２で製造されたパゾパニブコーティング錠（パゾパニブとして４００ｍｇ用量）に対して対照薬であるＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標）錠（ノバルティス社製、パゾパニブとして４００ｍｇ用量）と生体内の薬力学的特性を比較するためにビーグル犬で非臨床薬力学（ＰＫ）試験を行った。
実験動物は２つの群に分け、それぞれ実施例２の錠剤と対照薬を空腹状態で水と共に服用した後、４８時間までに決められた時間間隔で採血した。採取された血液サンプルは、血漿を分離した後、冷凍して保管し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置で濃度を分析し、経時による血中濃度を得た。該当データからＡＵＣとＣｍａｘを求め、その結果をまとめて下記表５に示した。
Figure 2023532126000005
試験例５： パゾパニブの非臨床ＰＫ試験２
実施例１で製造されたパゾパニブコーティング錠（パゾパニブとして４００ｍｇ用量）に対して対照薬であるＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標）錠（ノバルティス社製、パゾパニブとして４００ｍｇ用量）と生体内の薬力学的特性を比較するためにビーグル犬で非臨床ＰＫ試験を行った。
実験動物は３つの群に分け、それぞれ実施例４の錠剤と対照薬を空腹状態で水と共に服用した後、４８時間までに決められた時間間隔で採血した。採取された血液サンプルは、血漿を分離した後、冷凍して保管し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置で濃度を分析し、経時による血中濃度を得た。該当データからＡＵＣとＣｍａｘを求め、その結果をまとめて下記表６に示した。
Figure 2023532126000006

Claims (12)

  1. パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩、希釈剤、崩壊剤及び結合剤を含み、アルコールを使用せずに製造された顆粒；及び
    薬学的に許容される一つ以上の添加剤；
    を含み、
    素錠基準硬度が１６０Ｎ～２００Ｎであるパゾパニブ錠剤。
  2. 前記パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩が、パゾパニブ塩酸塩である請求項１に記載の錠剤。
  3. 前記顆粒に含まれる希釈剤が、糖、糖アルコール、セルロース、デンプン、無機塩及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の錠剤。
  4. 前記顆粒に含まれる崩壊剤が、膨潤性崩壊剤、湿潤性崩壊剤及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の錠剤。
  5. 前記顆粒に含まれる結合剤が、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カーボポール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、カルボキシビニルポリマーポリエチレングリコール又はそれらの誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の錠剤。
  6. 前記顆粒の嵩密度が、０．３４ｇ／ｍＬ以上～０．５ｇ／ｍＬ以下である請求項１に記載の錠剤。
  7. 前記顆粒のタップ密度が、０．４５ｇ／ｍＬ以上～０．６ｇ／ｍＬ以下である請求項１に記載の錠剤。
  8. コーティング層をさらに含む請求項１～７のいずれか１項に記載の錠剤。
  9. ３７±２℃のｐＨ１．０～１．４溶液中で２分３０秒以上～５分以下の崩壊時間を示す請求項８に記載の錠剤。
  10. ３７±０．５℃のｐＨ１．０～１．４溶液中で５分以内に５０％以下の溶出率を示し、３０分以内に９０％以上の溶出率を示す請求項８に記載の錠剤。
  11. （１）パゾパニブ又はその薬学的に許容される塩、希釈剤、崩壊剤、結合剤及び溶媒を混合する工程；
    （２）前記工程（１）で得られた混合物から溶媒を除去して、造粒する工程；及び
    （３）前記工程（２）で得られた顆粒に、薬学的に許容される一つ以上の添加剤を混合して、打錠する工程；
    を含み、
    前記工程（１）で使用された溶媒がアルコールを含まず、
    前記工程（３）で製造された錠剤の素錠基準硬度が、１６０Ｎ～２００Ｎであるパゾパニブ錠剤の製造方法。
  12. （４）前記工程（３）で打錠された素錠をコーティング基剤でコーティングする工程をさらに含む請求項１１に記載の方法。
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