KR20170137101A - 리보시클립 정제 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 그의 염(들)을 포함한 리보시클립의 경구 정제에 관한 것이다. 본 개시내용의 한 실시양태는 즉시 방출 프로파일과 함께 높은 약물 적재량을 가지는 리보시클립의 정제에 관한 것이다. 본 개시내용의 한 실시양태는 리보시클립의 코팅된 정제에 관한 것이다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 코팅이 개량 수분 장벽 코팅 (예컨대 코팅이 PVA 기재인 오파드리® amb II 코팅)인 리보시클립의 코팅된 정제에 관한 것이다.
Description
본 개시내용은 리보시클립 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 정제 제제는 물론, 그를 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 화합물은 리보시클립(ribociclib)으로 알려져 있다:
이의 화학명은 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-{[5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드이며, WO 2010/020675 A1의 실시예 74에 그의 합성에 대해 구체적으로 기재되어 있다.
리보시클립의 숙시네이트 염은 하기 화학식 II로 기재되며, WO 2012/064805에 기재되어 있다:
리보시클립 및 그의 제약상 허용되는 염(들)은 유용한 약학적 특성들을 가지고 있어서, 예를 들면 (1) 사이클린 의존성 키나제 (특히 CDK1, CDK2, CDK3,.CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK9에서 선택되는 사이클린 의존성 키나제)의 억제제로서; 그리고 (2) 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK-3)의 조절제 및/또는 억제제로서 사용될 수 있다.
리보시클립은 코드명 LEE011로도 알려져 있다.
본 개시내용은 그의 염(들) 및/또는 용매화물(들)을 포함한 리보시클립의 경구 제제에 관한 것이다. 본 개시내용의 한 실시양태는 즉시 방출 프로파일과 함께 높은 약물 적재량을 가지는 리보시클립의 정제 제제에 관한 것이다. 본 개시내용의 한 실시양태는 리보시클립의 코팅된 정제 제제에 관한 것이다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 코팅이 개량 수분 장벽 코팅(advanced moisture barrier coating) (예컨대 코팅이 PVA 기재인 오파드리(Opadry)® amb II 코팅)인 리보시클립의 코팅된 정제 제제에 관한 것이다.
하기 첨부 도면을 참조하여 본 발명을 예시한다.
도 1a 및 1b는 리보시클립 정제를 제조하기 위한 공정 흐름도를 도시한다. 코팅되지 않은 정제는 단계 1-8에 따라 제조된다. 코팅된 정제는 단계 1-9에 따라 제조된다.
도 2는 오파드리® (표준 HPMC 기재) 및 오파드리® amb II (PVA 기재의 개량 수분 장벽 (AMB) 코팅 재료)를 사용하여 제조된 정제의 이미지를 나타낸다.
도 3은 표준 오파드리® 및 오파드리® amb II를 사용하여 코팅된 리보시클립 정제들의 동적 증기 수착 (Dynamic Vapor Sorption) (DVS) 데이터를 나타낸다.
도 4는 100 rpm의 회전 바스켓(basket)에서 상이한 pH 값을 가지는 용해 매질들을 사용하여 37 ℃로 수득된, 오파드리® amb II를 사용하여 코팅된 리보시클립 (LEE011) 정제의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 1a 및 1b는 리보시클립 정제를 제조하기 위한 공정 흐름도를 도시한다. 코팅되지 않은 정제는 단계 1-8에 따라 제조된다. 코팅된 정제는 단계 1-9에 따라 제조된다.
도 2는 오파드리® (표준 HPMC 기재) 및 오파드리® amb II (PVA 기재의 개량 수분 장벽 (AMB) 코팅 재료)를 사용하여 제조된 정제의 이미지를 나타낸다.
도 3은 표준 오파드리® 및 오파드리® amb II를 사용하여 코팅된 리보시클립 정제들의 동적 증기 수착 (Dynamic Vapor Sorption) (DVS) 데이터를 나타낸다.
도 4는 100 rpm의 회전 바스켓(basket)에서 상이한 pH 값을 가지는 용해 매질들을 사용하여 37 ℃로 수득된, 오파드리® amb II를 사용하여 코팅된 리보시클립 (LEE011) 정제의 용해 프로파일을 나타낸다.
본 개시내용은 리보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체 경구 정제 투약 형태에 관한 것이다. 그와 같은 제제는 매우 우수한 공정 성능 및 높은 안정성을 가진다.
본 개시내용의 정제는 즉시 방출 프로파일을 가진다. 이들 정제는 표준 용해 시험에서 45분 후, 적어도 75 % (Q) (여기서 Q는 USP 챕터 <711>에 의해 정의되는 허용 기준을 지칭함)의 활성물질을 방출한다. 실시양태에서, 상기 정제는 100 rpm으로 회전 바스켓을 사용하고 37 ℃에서 용해 매질로서 900 ml의 HCl pH 1을 사용하는 경우, 45분 후에 적어도 75 %의 활성물질을 방출한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 정제는 100 rpm으로 회전 바스켓을 사용하고 37 ℃에서 용해 매질로서 900 ml의 HCl pH 2를 사용하는 경우, 45분 후에 적어도 75 %의 활성물질을 방출한다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 100 rpm으로 회전 바스켓을 사용하고 37 ℃에서 용해 매질로서 900 ml의 아세테이트 완충제 pH 4.5를 사용하는 경우, 45분 후에 적어도 75 %의 활성물질을 방출한다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 100 rpm으로 회전 바스켓을 사용하고 37 ℃에서 용해 매질로서 900 ml의 포스페이트 완충제 pH 6.8을 사용하는 경우, 45분 후에 적어도 75 %의 활성물질을 방출한다.
본 개시내용의 정제는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
본 개시내용의 정제는 코어 정제 중 리보시클립 숙시네이트의 w/w 백분율로 측정하였을 때, 적어도 40 %, 45 %, 50 %, 55 % 또는 60 %의 높은 약물 적재량을 가진다.
본 개시내용의 정제는 코어 정제 중 리보시클립 유리 염기의 w/w 백분율로 측정하였을 때, 적어도 32 %, 40 %, 44 %, 47 % 또는 52 %의 높은 약물 적재량을 가진다.
리보시클립 숙시네이트의 % (w/w)는 코어 정제의 적어도 40 %이다. 한 실시양태에서, 리보시클립 숙시네이트의 % (w/w)는 코어 정제의 적어도 50 %이다. 또 다른 실시양태에서, 리보시클립 숙시네이트의 % (w/w)는 코어 정제의 적어도 55 %이다. 또 다른 실시양태에서, 리보시클립 숙시네이트의 % (w/w)는 코어 정제의 약 55 % 내지 65 %이다. 또 다른 실시양태에서, 리보시클립 숙시네이트의 % (w/w)는 코어 정제의 약 60 %이다.
리보시클립 유리 염기의 관점에서 측정하였을 때, 리보시클립의 % (w/w)는 코어 정제의 적어도 32 %이다. 한 실시양태에서, 리보시클립의 상기 % (w/w)는 코어 정제의 적어도 40 %이다. 또 다른 실시양태에서, 리보시클립의 % (w/w)는 코어 정제의 적어도 44 %이다. 또 다른 실시양태에서, 리보시클립의 % (w/w)는 코어 정제의 약 44 % 내지 52 %이다. 또 다른 실시양태에서, 리보시클립의 % (w/w)는 코어 정제의 약 47 %이다.
코어 정제는 "정제 코어"로도 지칭된다.
코팅되지 않은 정제에서는, 정제 코어가 전체 정제이다. 코팅된 정제에서, 정제 코어는 코팅을 배제한 정제의 부분이다.
본 개시내용에 따른 정제 제제는 충전재, 바인더, 붕해제 및 윤활제로서, 제약용 제제에 통상적으로 사용되는 제약상 허용가능한 부형제, 예를 들면 특히 경구 투여를 위한 것들을 함유할 수 있다.
충전재는 예를 들면 단독 또는 그들의 조합으로서의 셀룰로스, 만니톨, 디-칼슘 포스페이트, 락토스, 미세결정질 셀룰로스일 수 있다.
바인더는 예를 들면 단독 또는 그들의 조합으로서의 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈일 수 있다.
붕해제는 예를 들면 단독 또는 그들의 조합으로서의 가교결합된 폴리비닐-피롤리돈, 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트일 수 있다.
윤활제는 예를 들면 단독 또는 그들의 조합으로서의 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 이산화 규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트일 수 있다.
예로서, 도 1a 및 1b는 리보시클립 정제를 제조하는 공정 흐름도를 나타낸다. 코팅되지 않은 정제는 단계 1-8에 따라 제조된다. 코팅된 정제는 단계 1-9에 따라 제조된다.
한 실시양태에서, 코어 리보시클립 정제는 리보시클립 또는 그의 염(들)을 포함하는 내부 상, 및 외부 상을 가진다.
코팅 재료:
본 개시내용의 리보시클립 정제는 즉시 방출 정제이며, 어떠한 즉시 방출 코팅 재료에 의해서도 코팅될 수 있다. 예를 들면, 코팅 재료는 오파드리®, 오파드리® 200, 오파드리® amb II, 오파드리® fx™, 오파드리® II, 오파룩스(Opalux)® 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 오파드리®, 오파드리® 200, 오파드리® amb II, 오파드리® fx™, 오파드리® II 및 오파룩스®는 모두 컬러콘, 인크.(Colorcon, Inc.)를 통하여 시중에서 구입가능하다.
한 실시양태에서, 코팅 재료는 오파드리®이다. 오파드리®는 HPMC (히드록시프로필 메틸셀룰로스) 코팅 재료이며, 하기의 조성을 가진다: HPMC (파르마코트(Pharmacoat) 603) 71.4 %, 폴리에틸렌 글리콜 7.15 %, 활석 7.15 % 및 산화 철 14.3 %.
또 다른 실시양태에서, 코팅 재료는 오파드리® amb II이다. 오파드리® amb II는 PVA (폴리비닐 알콜) 기재 코팅 재료이며, 하기의 조성을 가진다: 폴리비닐 알콜 45.52 %, 산화 철 32 %, 활석 20 %, 레시틴 (콩) 2 % 및 크산탄 검 0.48 %.
리보시클립 정제가 오파드리® amb II를 사용하여 코팅되는 경우, 정제는 개선된 외관을 나타내며, 본질적으로 균열되는 결함이 없다.
하기 실시예에서 본 발명(들)을 추가 기재한다. 하기하는 비-제한적인 실시예들은 본 발명(들)을 예시하는 것으로, 첨부된 청구범위의 영역을 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
실시예
1. 코팅되지 않은
50 mg
및
200 mg
리보시클립
정제
하기 표 1은 코팅되지 않은 50 mg 및 200 mg 리보시클립 정제의 조성을 상술한다. 이들 정제는 공정 흐름도 (도 1a-1b)의 단계 1-8에 따라 제조되었다.
실시예
2. 코팅되지 않은
100 mg
,
150 mg
및
300 mg
리보시클립
정제
하기 표 2는 코팅되지 않은 100 mg, 150 mg 및 300 mg 리보시클립 정제의 조성을 상술한다. 이들 정제는 공정 흐름도 (도 1a-1b)의 단계 1-8에 따라 제조되었다.
실시예
3. 코팅된 (
오파드리
®
amb
II 코팅 사용)
50 mg
및
200 mg
리보시클립
정제
하기 표 3은 필름-코팅된 50 mg 및 200 mg 리보시클립 정제의 조성을 상술한다. 이들 정제는 공정 흐름도 (도 1a-1b)의 단계 1-9에 따라 제조되었다. 코팅 재료는 시중에서 구입가능하며 PVA 기재의 개량 수분 장벽 (AMB) 코팅인 오파드리® amb II였다.
실시예
4. 코팅된 (
오파드리
®
amb
II 코팅 사용)
100 mg
,
150 mg
및
300 mg
리보시클립
정제
하기 표 4는 필름-코팅된 100 mg, 150 mg 및 300 mg 리보시클립 정제의 조성을 상술한다. 이들 정제는 공정 흐름도 (도 1a-1b)의 단계 1-9에 따라 제조되었다. 코팅 재료는 시중에서 구입가능하며 PVA 기재의 개량 수분 장벽 (AMB) 코팅인 오파드리® amb II였다.
실시예
5
상이한 코팅 (오파드리® (표준 HPMC 기재) 대 오파드리® amb II (개량 수분 장벽 (AMB) 코팅 재료, PVA 기재))을 사용하여 코팅된 리보시클립 정제들을 비교하였다. 코팅은 1 Kg 규모의 보흘(Bohle) 코팅기에서 3 g/분의 분무 속도로 수행하였다. 표준 오파드리® 코팅에서는 정제 로고 브릿징(bridging) 문제 및 정제 균열 결함이 관찰되었다. 반면, PVA 기재의 오파드리® amb II 코팅된 정제에서는 균열이 관찰되지 않았다.
도 2는 오파드리® (표준 HPMC 기재) 및 오파드리® amb II (PVA 기재의 개량 수분 장벽 (AMB) 코팅 재료)를 사용하여 제조된 정제의 이미지를 나타낸다.
실시예
6
표준 오파드리® 및 오파드리® amb II를 사용하여 코팅된 리보시클립 정제에 대한 동적 증기 수착 (DVS) 데이터를 도 3에 나타내었다. 50 mg 및 200 mg 투약 단위 모두에서, AMB 코팅 (오파드리® amb II)을 사용하여 코팅된 정제가 표준 오파드리® 정제에 비해 더 우수한 성능을 나타내었다.
실시예
7
상이한 pH의 매질에서 오파드리® amb II 코팅된 리보시클립 정제의 용해 프로파일을 평가하였다. 장치: 바스켓, 회전: 100 rpm, 부피: 900 mL, 매질: HCl pH 1, HCl pH 2, 아세테이트 완충제 pH 4.5, 포스페이트 완충제 pH 6.8. 도 4는 상이한 pH의 매질 중에서의 오파드리® amb II 필름-코팅된 리보시클립 정제의 용해 프로파일을 나타낸다.
실시예
8. 상이한 코팅 예비혼합물 조합에 의해 코팅된 (
오파드리
®
amb
II 코팅 사용)
50 mg
및
200 mg
리보시클립
정제
하기 표 5는 실시예 3과 비교하였을 때 상이한 코팅 예비혼합물 조합을 사용하여 필름-코팅된 50 mg 및 200 mg 리보시클립 정제의 조성을 상술한다. 이들 정제는 공정 흐름도 (도 1a-1b)의 단계 1-9에 따라 제조되었다. 코팅 재료는 시중에서 구입가능하며 PVA 기재의 개량 수분 장벽 (AMB) 코팅인 오파드리® amb II였다.
실시예
9. 상이한 코팅 예비혼합물 조합에 의해 코팅된 (
오파드리
®
amb
II 코팅 사용)
100 mg
,
150 mg
및
300 mg
리보시클립
정제
하기 표 6은 실시예 4와 비교하였을 때 상이한 코팅 예비혼합물 조합을 사용하여 필름-코팅된 100 mg, 150 mg 및 300 mg 리보시클립 정제의 조성을 상술한다. 이들 정제는 공정 흐름도 (도 1a-1b)의 단계 1-9에 따라 제조되었다. 코팅 재료는 시중에서 구입가능하며 PVA 기재의 개량 수분 장벽 (AMB) 코팅인 오파드리® amb II였다.
Claims (26)
- 리보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약용 경구 정제.
- 제1항에 있어서, 리보시클립 숙시네이트를 포함하는 정제.
- 제1항에 있어서, 리보시클립 또는 그의 염을 포함하며, USP <711>에 따라 100 rpm의 회전 바스켓에서 900 ml의 용해 매질 pH 2 또는 pH 4.5를 사용하여 37 ℃로 시험하였을 때, 45분 후에 리보시클립 또는 그의 염의 적어도 75 %를 방출하는 정제.
- 제1항에 있어서, 리보시클립 또는 그의 염을 정제 코어에 포함하며, 여기서 정제 코어는 리보시클립 유리 염기의 관점에서 측정하였을 때 적어도 32 % (w/w)의 리보시클립을 포함하는 것인 정제.
- 제4항에 있어서, 리보시클립의 % (w/w)가 정제 코어의 적어도 40 %인 정제.
- 제5항에 있어서, 리보시클립의 % (w/w)가 정제 코어의 적어도 44 %인 정제.
- 제6항에 있어서, 리보시클립의 % (w/w)가 정제 코어의 약 44 % 내지 52 %인 정제.
- 제4항에 있어서, 리보시클립의 % (w/w)가 정제 코어의 약 47 %인 정제.
- 리보시클립 숙시네이트를 포함하는 제약용 경구 정제이며, 여기서 리보시클립 숙시네이트의 % (w/w)는 정제 코어의 적어도 40 %인 제약용 경구 정제.
- 제9항에 있어서, 리보시클립 숙시네이트의 % (w/w)가 정제 코어의 적어도 50 %인 정제.
- 제10항에 있어서, 리보시클립 숙시네이트의 % (w/w)가 정제 코어의 적어도 55 %인 정제.
- 제11항에 있어서, 리보시클립 숙시네이트의 % (w/w)가 정제 코어의 약 55 % 내지 65 %인 정제.
- 제9항에 있어서, 리보시클립의 % (w/w)가 정제 코어의 약 60 %인 정제.
- 리보시클립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 코팅된 제약용 경구 정제이며, 여기서 코팅은 폴리비닐 알콜 (PVA)을 포함하는 것인 코팅된 제약용 경구 정제.
- 리보시클립 숙시네이트를 포함하는 코팅된 제약용 경구 정제이며, 여기서 코팅은 PVA를 포함하는 것인 코팅된 제약용 경구 정제.
- 리보시클립 또는 그의 염을 포함하는 코팅된 제약용 경구 정제이며, 여기서 정제는 USP <711>에 따라 100 rpm의 회전 바스켓에서 900 ml의 용해 매질 pH 2 또는 pH 4.5를 사용하여 37 ℃로 시험하였을 때, 45분 후에 리보시클립 또는 그의 염의 적어도 75 %를 방출하고, 코팅은 PVA를 포함하는 것인, 코팅된 제약용 경구 정제.
- 리보시클립 또는 그의 염을 포함하는 코팅된 제약용 경구 정제이며, 여기서 리보시클립 유리 염기의 관점에서 측정하였을 때 리보시클립의 % (w/w)는 정제 코어의 적어도 32 %이고, 코팅은 PVA를 포함하는 것인, 코팅된 제약용 경구 정제.
- 제17항에 있어서, 리보시클립의 % (w/w)가 정제 코어의 적어도 40 %인 정제.
- 제18항에 있어서, 리보시클립의 % (w/w)가 정제 코어의 적어도 44 %인 정제.
- 제19항에 있어서, 리보시클립의 % (w/w)가 정제 코어의 약 44 % 내지 52 %인 정제.
- 제17항에 있어서, 리보시클립의 % (w/w)가 정제 코어의 약 47 %인 정제.
- 리보시클립 숙시네이트를 포함하는 코팅된 제약용 경구 정제이며, 여기서 리보시클립 숙시네이트의 % (w/w)는 정제 코어의 적어도 40 %인 코팅된 제약용 경구 정제.
- 제22항에 있어서, 리보시클립 숙시네이트의 % (w/w)가 정제 코어의 적어도 50 %인 정제.
- 제23항에 있어서, 리보시클립 숙시네이트의 % (w/w)가 정제 코어의 적어도 55 %인 정제.
- 제24항에 있어서, 리보시클립 숙시네이트의 % (w/w)가 정제 코어의 약 55 % 내지 65 %인 정제.
- 제22항에 있어서, 리보시클립의 % (w/w)가 정제 코어의 약 60 %인 정제.
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