JP2022538214A - ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤を含む経口固体錠剤及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
（Ｓ）－７－［４－（１－アクリロイルピペリジン）］－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドを含む経口固体錠剤及びその調製方法が提供される。経口固体錠剤は、良好な薬物放出特性を有し、容易な投与、急速及び高効率の放出、設備についての特別な要件がないこと、及び単純な製剤調製プロセスを特徴とし、製剤安定性を確実にすることができ、輸送及び貯蔵を容易にし、大量生産に好適である。
Description
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、特に、（Ｓ）－７－［４－（１－アクリロイルピペリジン）］－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドを含有する経口固体錠剤及びその調製方法に関する。
国際出願国際公開第２０１４１７３２８９ Ａ号パンフレットには、新規なブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、より特定的に、以下のような化学構造：
を有する（Ｓ）－７－［４－（１－アクリロイルピペリジン）］－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（ザヌブルチニブの一般名を有する）が開示されている。
ザヌブルチニブは、チロシンキナーゼと共有結合することによってこの酵素を不可逆的に不活性化する第２世代ＢＴＫ阻害剤に属する。ザヌブルチニブは、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、非胚中心亜型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（非ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）などを含むＢリンパ球腫瘍の治療のために、単剤として又は他の薬物と組み合わせて使用される。
ザヌブルチニブの医薬品有効成分は、わずかに吸湿性である。ＤＳＣ結果は、この化合物が、溶融するときに明確な吸熱ピークを有し、それぞれ１３９℃及び１４４℃の初期温度及びピーク温度を有することを示す。この医薬品有効成分の融点は１４５℃であり、これは、錠剤開発のための１５０℃の理想的な融点より低く、この材料は、比較的粘性であり、これは、ザヌブルチニブ錠剤の開発及び大規模工業生産に大きな課題をもたらす。さらに、ザヌブルチニブは、ｐＨ依存的な溶解度を有し、バイオ医薬品分類体系のクラスＩＩ（低い溶解度、及び高い透過性）薬物に属する。したがって、良好なバイオアベイラビリティを有する、全小腸中での薬物の急速な放出を維持するように、有効成分が製剤から急速に溶解し得るザヌブルチニブ錠剤を開発する差し迫った必要性がある。
高い粘度、低い流動性、及び低い溶解度などの、ザヌブルチニブ医薬品有効成分（ＡＰＩ）の物理化学的特性の欠陥を克服し、この薬物の良好な溶解を確実にするために、本発明は、ザヌブルチニブのブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤を含有する経口固体錠剤及びその調製方法を提供する。本発明の発明者らは、流動促進剤としての一定量のコロイドシリカ及び他の賦形剤が、この薬物の粘着を改善し、この薬物の良好な溶解率を確実にするのに大きく寄与することを意外にも発見した。本発明のザヌブルチニブの経口固体錠剤は、ｐＨ１．２（ＨＣｌ）でラウリル硫酸ナトリウムを含有する媒体に比較的急速に放出され得、例えば、溶解率は、ある処方賦形剤比率で、３０～６０分以内に８０％超に達し得；好ましくは、ザヌブルチニブの溶解率は、ある処方賦形剤比率で、３０分以内に９５％超に達し得る。さらに、本発明のザヌブルチニブの経口固体錠剤は、生産設備についての特殊な要件がなく、単純な調製プロセス、安定した製品、及び低い生産コストを有する。
本発明の一態様において、ザヌブルチニブを含有する経口固体錠剤であって、（１）２０％～７０％（質量百分率）、好ましくは、３０％～５０％（質量百分率）のザヌブルチニブ；及び（２）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、経口固体錠剤が提供される。
本発明のある実施形態において、ザヌブルチニブは、その任意の固体形態、例えば、結晶形態（例えば、国際公開第２０１８０３３８５３ Ａ号パンフレットに開示される結晶形態Ａ）、非晶質形態、又は結晶形態及び非晶質形態の混合物であり得る。好ましくは、経口固体錠剤は、結晶形態Ａ、非晶質形態、又は結晶形態Ａ及び非晶質形態の混合物のものである。本発明のある特定の実施形態において、ザヌブルチニブの粒径は、４０μｍ以下である。
ある実施形態において、結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、約１４．８±０．２°、１５．６±０．２°、１６．４±０．２°及び２１．４±０．２°から独立して選択される２θ角度値を有する回折ピークを含む。ある実施形態において、結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、約１２．２±０．２°、１２．９±０．２°、１４．８±０．２°、１５．６±０．２°、１６．４±０．２°及び２１．４±０．２°から独立して選択される２θ角度値を有する回折ピークを含む。ある実施形態において、結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、約１２．２±０．２°、１２．９±０．２°、１４．８±０．２°、１５．６±０．２°、１６．４±０．２°、１７．７±０．２°、１８．５±０．２°、２０．７±０．２°及び２１．４±０．２°から独立して選択される２θ角度値を有する回折ピークを含む。ある実施形態において、結晶形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、図１と実質的に一致している。
本発明のある実施形態において、賦形剤は、任意に、充填剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤、及びそれらの任意の組合せから選択される。
本発明のある特定の実施形態において、充填剤は、デンプン、スクロース、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファデンプン、グルコース、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、及びそれらの任意の組合せから選択される。
本発明のある特定の実施形態において、充填剤は、全て質量百分率で、約２０％～７０％、好ましくは、約４０％～６０％の含量のラクトースである。
本発明のある特定の実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロースであり、微結晶性セルロースは、内部充填剤であり、微結晶性セルロース充填剤の含量は、全て質量百分率で、約１０％～５０％、好ましくは、約３０％～５０％である。
本発明のある特定の実施形態において、充填剤は、ラクトース及び微結晶性セルロースの組合せであり、ラクトース及び微結晶性セルロースの含量は、それぞれ、全て質量百分率で、約０％～７０％及び約０％～５０％、好ましくは、約４０％～６０％及び約４％～１０％である。
本発明のある実施形態において、結合剤は、デンプン、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、スクロース、及びそれらの任意の組合せから選択される。
本発明のある特定の実施形態において、結合剤は、ヒプロメロースであり、ヒプロメロースの含量は、全て質量百分率で、約０％～１０％、好ましくは、約０％～５％である。
本発明のある特定の実施形態において、結合剤は、全て質量百分率で、約０％～１０％、好ましくは、約０％～５％の含量のクロスカルメロースナトリウムである。
本発明のある実施形態において、崩壊剤は、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロース、メチルセルロース、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、及びそれらの任意の組合せから選択される。
本発明のある特定の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、クロスカルメロースナトリウムの含量は、全て質量百分率で、約０．５％～５％、好ましくは、約１％～３％である。
本発明のある実施形態において、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）であり、ラウリル硫酸ナトリウムの含量は、全て質量百分率で、約０％～５％、好ましくは、約０．５％～１．０％である。
本発明のある実施形態において、流動促進剤は、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウム、コロイドシリカ、タルク、及びそれらの任意の組合せから選択される。
本発明のある特定の実施形態において、流動促進剤は、コロイドシリカであり、コロイドシリカの含量は、質量百分率で約０．１％～２０％である。コロイドシリカの含量が、０．１％（質量百分率）未満である場合、コロイドシリカは、ＡＰＩを有効に分散することができず、結果として、錠剤の急速な崩壊及びＡＰＩの溶解を保証することができず；コロイドシリカの含量が、２０％（質量百分率）を超える場合、その大きな体積のため、商業生産に好ましくない。より好ましくは、コロイドシリカの含量は、質量百分率で約４％～８％である。
本発明のある実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸パルミチン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸フマル酸ナトリウム、及びそれらの任意の組合せから選択される。
本発明のある特定の実施形態において、滑沢剤は、全て質量百分率で、約０．１％～２％、好ましくは、約０．３％～１％の含量のステアリン酸マグネシウムである。
さらにまた、本発明によって提供されるザヌブルチニブ経口固体錠剤は、コーティング剤をさらに含む。
本発明のある実施形態において、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙフィルムコーティング粉末、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、及びそれらの任意の組合せから選択される。Ｏｐａｄｒｙフィルムコーティング粉末が好ましい。
本発明の一態様において、本発明は、ザヌブルチニブ経口固体製剤を調製するための方法を提供し、その造粒プロセスは、粉末直接圧縮、乾式造粒、及び湿式造粒、好ましくは、湿式造粒から選択される。
本発明の一態様において、本発明は、ザヌブルチニブ経口固体錠剤を調製するための方法であって、以下の工程：
（１）ザヌブルチニブ医薬品有効成分及び賦形剤（限定はされないが、充填剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、及び滑沢剤を含む）を混合する工程と；
（２）ザヌブルチニブ医薬品有効成分及び賦形剤の混合物を、精製水、又は有機試薬（限定はされないが、エタノール、アセトンを含む）、又は結合剤を含有する水溶液若しくは有機溶液を用いた湿式造粒、続いて、乾燥及び分粒に供する工程と；
（３）任意に、分粒された顆粒を、さらなる賦形剤（限定はされないが、充填剤、滑沢剤、流動促進剤を含む）と混合し、それらを圧縮して素錠にする工程と；
（４）任意に、素錠をコーティングする工程と
を含み、
工程（３）が行われる場合、工程（２）で得られた分粒された顆粒が圧縮されて素錠にされる、方法を提供する。
（１）ザヌブルチニブ医薬品有効成分及び賦形剤（限定はされないが、充填剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、及び滑沢剤を含む）を混合する工程と；
（２）ザヌブルチニブ医薬品有効成分及び賦形剤の混合物を、精製水、又は有機試薬（限定はされないが、エタノール、アセトンを含む）、又は結合剤を含有する水溶液若しくは有機溶液を用いた湿式造粒、続いて、乾燥及び分粒に供する工程と；
（３）任意に、分粒された顆粒を、さらなる賦形剤（限定はされないが、充填剤、滑沢剤、流動促進剤を含む）と混合し、それらを圧縮して素錠にする工程と；
（４）任意に、素錠をコーティングする工程と
を含み、
工程（３）が行われる場合、工程（２）で得られた分粒された顆粒が圧縮されて素錠にされる、方法を提供する。
本発明のある実施形態において、工程（２）における有機試薬は、エタノール、アセトン、及びそれらの組合せから選択される。
本発明のある実施形態において、工程（３）に記載されるさらなる賦形剤は、充填剤（例えば、微結晶性セルロース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、流動促進剤（例えば、コロイドシリカ）、及びそれらの任意の組合せから選択される。
上記の調製方法において、充填剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤及びコーティングの特定の例及び含量が、上述されている。
上記の調製方法において、上記の調製工程（１）における「混合」は、一般的に使用される混合方法によって行われる。装置、例えば、ホッパーミキサー、バーチカルグラニュレータ、ＦＬＯ－５Ｍ、Ｖ型混合機、タンブラーミキサーなどが、「混合」に使用される。
上記の調製方法において、上記の調製工程（２）における造粒は、一般的な造粒方法によって行われ得る。造粒は、湿式造粒機などの装置によって行われる。圧縮は、ＺＰ１０Ａなどの従来の打錠機によって行われる。錠剤が作製された後、錠剤は、必要に応じて「乾燥され」得る。乾燥については、製剤を乾燥させるのに使用される任意の方法、例えば、真空乾燥、流動床乾燥などが、一般に使用され得る。本明細書において使用され得る以下の用語は、以下の定義にしたがって使用される。
別段明示されていない限り、本明細書において言及される全ての範囲は、端値を含み；すなわち、範囲は、範囲の上限及び下限の値並びにそれらの間の全ての値を含む。例えば、本明細書に記載される温度範囲、パーセンテージ、当量範囲などは、範囲の上限及び下限並びにそれらの間の連続する区間内の任意の値を含む。
本明細書において使用される際、「質量百分率」という用語は、ザヌブルチニブ医薬品有効成分及び様々な賦形剤の含量を表し、これは、経口固体錠剤の総質量に対して計算される。
本明細書において使用される際の「製剤」という用語は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む物質の混合物、凝集体、溶液又は他の組合せを指し；製剤は、特定の投与経路に好適であり、例えば、患者の病態又は障害の治療、管理、及び予防などにおける経口投与のために設計される錠剤の製剤へと圧縮するのに好適である。
本明細書において使用される際の「コーティング」は、被覆物（ザヌブルチニブを含有する素錠）の全表面をコーティングする場合に限定されず、被覆物の部分的コーティング、腸溶コーティング成分を被覆物に吸収若しくは吸着させること、又は内側コアが被覆された素錠も指し得る。本発明にしたがって調製される経口固体錠剤は、６０Ｎ～２２０Ｎの硬度を有し、溶解率は、３０分以内に８５％を超える。
本発明のある実施形態において、固体経口錠剤中のザヌブルチニブの含量は、通常、錠剤当たり約７０ｍｇ～約４００ｍｇのザヌブルチニブ、好ましくは、約８０ｍｇ、１６０ｍｇ又は３２０ｍｇのザヌブルチニブである。
本発明のある実施形態において、固体経口錠剤は、医薬品として美的で口当たりのよい製剤を提供するために、甘味料、矯正薬、着色料及び防腐剤から選択される１つ以上の薬剤も含有し得る。
本発明のある実施形態において、固体経口錠剤は、様々な可能な形状（楕円形、カプセル、両面凸状円形ランプ（ｄｏｕｂｌｅ－ｓｉｄｅｄ ｃｏｎｖｅｘ ｒｏｕｎｄ ｌａｍｐ））で調製され得る。
以下の実施例は、当業者が本発明をより包括的に理解するのを助け得るが、決して本発明を限定するものではない。以下、特に規定されない限り、温度は℃単位である。試薬は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ又はＴＣＩなどの商業的供給業者から購入され、特に規定されない限り、さらに精製せずに使用され得る。
実施例１
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：１６０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：３４．８ｇ
ラクトース：５３．２ｇ
クロスカルメロースナトリウム：２ｇ
コロイドシリカ：４．５ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
微結晶性セルロース：４ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
Ｏｐａｄｒｙ：２．４ｇ
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：１６０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：３４．８ｇ
ラクトース：５３．２ｇ
クロスカルメロースナトリウム：２ｇ
コロイドシリカ：４．５ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
微結晶性セルロース：４ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
Ｏｐａｄｒｙ：２．４ｇ
調製プロセス：５３．２ｇのラクトース、２ｇのクロスカルメロースナトリウム、１ｇのラウリル硫酸ナトリウム及び３４．８ｇのザヌブルチニブを、高せん断造粒機（ＢＯＳＣＨ製のＭＹＣＲＯＭＩＸ）中に加え、５分間混合し、適切な量の精製水を、造粒のために加えた後、乾燥、次に分粒を行い、４．５ｇのコロイドシリカ、４ｇの微結晶性セルロース及び０．５ｇのステアリン酸マグネシウムをさらに加え、混合する。混合の後、上記の成分を、プレスして錠剤にして、素錠を得る。上記の素錠を、２．４ｇのＯｐａｄｒｙで被覆して、ザヌブルチニブを含有する経口固体錠剤を得る。
薬物累積溶解（インビトロ溶解）試験：インビトロ溶解実験は、ＵＳＰ＜７１１＞にしたがって、自動サンプリング溶解試験装置（モデル：ＡＧＩＬＥＮＴから購入される７０８＋８５０ＤＳ）によって決定され、「溶解」は、バスケット方法を用いて決定され、自動サンプリング溶解試験装置は、９００ｍＬの体積のｐＨ１．２（ＨＣｌ）＋０．５％のＳＬＳ溶解媒体を用いて、１００ｒｐｍの回転速度で、３７±０．５℃の水浴温度に設定される。サンプルを、１０分、１５分、３０分、４５分、及び６０分の時点で取り、全てのサンプルを、０．４５μｍのフィルタ膜に通し、サンプルを、サンプル溶解試験方法にしたがって、決定し、分析する。図２に示されるように、本発明のザヌブルチニブ経口固体錠剤が、ｐＨ１．２（ＨＣｌ）＋０．５％のＳＬＳ媒体中にある場合、９０％超のザヌブルチニブが、３０分の時点で溶解され、これは、急速な放出の要件を満たすことができる。
以下の実施例２～１２において、薬物累積溶解（インビトロ溶解）は全て、実施例１の方法にしたがって測定される。
実施例２
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：１６０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：３６．２ｇ
ラクトース：５５．６ｇ
クロスカルメロースナトリウム：２．２ｇ
コロイドシリカ：４．３ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１．１ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：１６０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：３６．２ｇ
ラクトース：５５．６ｇ
クロスカルメロースナトリウム：２．２ｇ
コロイドシリカ：４．３ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１．１ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
調製プロセス：５５．６ｇのラクトース、２．２ｇのクロスカルメロースナトリウム、１．１ｇのラウリル硫酸ナトリウム、４．３ｇのコロイドシリカ及び３６．２ｇのザヌブルチニブを、高せん断造粒機中に加え、５分間混合し、適切な量の精製水を、造粒のために加えた後、乾燥、次に分粒を行い、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムをさらに加え、混合する。混合の後、上記の成分を、プレスして錠剤にして、素錠、すなわち、ザヌブルチニブを含有する経口固体錠剤を得る。
薬物累積溶解（インビトロ溶解）試験：約９０％のザヌブルチニブが、３０分の時点で溶解される。
実施例３
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：１６０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：３３．３ｇ
ラクトース：４９．２ｇ
ヒプロメロース：２ｇ
クロスカルメロースナトリウム：２ｇ
コロイドシリカ：４ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
微結晶性セルロース：８ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：１６０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：３３．３ｇ
ラクトース：４９．２ｇ
ヒプロメロース：２ｇ
クロスカルメロースナトリウム：２ｇ
コロイドシリカ：４ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
微結晶性セルロース：８ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
調製プロセス：４９．２ｇのラクトース、２ｇのクロスカルメロースナトリウム、１ｇのラウリル硫酸ナトリウム及び３３．３ｇのザヌブルチニブを、高せん断造粒機中に加え、５分間混合し、２ｇのヒプロメロース水溶液を、造粒のために加えた後、乾燥、次に分粒を行い、４ｇのコロイドシリカ、８ｇの微結晶性セルロース及び０．５ｇのステアリン酸マグネシウムをさらに加え、混合する。混合の後、上記の成分を、プレスして錠剤にして、素錠、すなわち、ザヌブルチニブを含有する経口固体錠剤を得る。
実施例４
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：３２０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム：４ｇ
コロイドシリカ：１２．０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
微結晶性セルロース：３２．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
Ｏｐａｄｒｙ：１．５ｇ
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：３２０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：５０ｇ
クロスカルメロースナトリウム：４ｇ
コロイドシリカ：１２．０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
微結晶性セルロース：３２．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
Ｏｐａｄｒｙ：１．５ｇ
調製プロセス：５０ｇのザヌブルチニブ、４ｇのクロスカルメロースナトリウム、１２．０ｇのコロイドシリカ、１ｇのラウリル硫酸ナトリウム、３２．５ｇの微結晶性セルロースを篩にかけ、次に、高せん断造粒機中で混合し、次に、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合する。混合された粉末を、直接プレスして、素錠を得る。上記の素錠を、２．４ｇのＯｐａｄｒｙを含有するコーティング液で被覆して、ザヌブルチニブを含有する経口固体錠剤を得る。
薬物累積溶解（インビトロ溶解）試験：３０分の時点での薬物の溶解率（％）は、約８０％である。
実施例５
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：８０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：２６．７ｇ
ラクトース：２３．８ｇ
クロスカルメロースナトリウム：２ｇ
コロイドシリカ：４ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
微結晶性セルロース：４０ｇ
ヒプロメロース：２ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
Ｏｐａｄｒｙ：１．５ｇ
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：８０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：２６．７ｇ
ラクトース：２３．８ｇ
クロスカルメロースナトリウム：２ｇ
コロイドシリカ：４ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
微結晶性セルロース：４０ｇ
ヒプロメロース：２ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
Ｏｐａｄｒｙ：１．５ｇ
調製プロセス：２３．８ｇのラクトース、４０ｇの微結晶性セルロース、２ｇのクロスカルメロースナトリウム、１ｇのラウリル硫酸ナトリウム、４ｇのコロイドシリカ、及び２６．７ｇのザヌブルチニブを流動床に加え、次に、２ｇのヒプロメロース水溶液を、造粒のために噴霧した後、乾燥させ、次に、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合する。混合の後、上記の成分を、プレスして錠剤にして、素錠を得る。上記の素錠を、１．５ｇのＯｐａｄｒｙを含有するコーティング液で被覆して、ザヌブルチニブを含有する経口固体錠剤を得る。
実施例６
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：８０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：２６．７ｇ
ラクトース：３５．８ｇ
クロスカルメロースナトリウム：２ｇ
コロイドシリカ：４ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
ケイ化微結晶性セルロース：３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：８０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：２６．７ｇ
ラクトース：３５．８ｇ
クロスカルメロースナトリウム：２ｇ
コロイドシリカ：４ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
ケイ化微結晶性セルロース：３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
調製プロセス：２６．７ｇのザヌブルチニブ、２ｇのクロスカルメロースナトリウム、４ｇのコロイドシリカ、１ｇのラウリル硫酸ナトリウム、３５．８ｇのラクトース及び３０ｇのケイ化微結晶性セルロースを篩にかけ、次に、高せん断造粒機中で混合し、次に、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合する。粉末を、直接プレスして錠剤にし、Ｏｐａｄｒｙコーティング液で被覆して、ザヌブルチニブを含有する経口固体錠剤を得る。
実施例７
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：３２０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：５０．０ｇ
ラクトース：３６．５ｇ
クロスカルメロースナトリウム：４ｇ
コロイドシリカ：８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：３２０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：５０．０ｇ
ラクトース：３６．５ｇ
クロスカルメロースナトリウム：４ｇ
コロイドシリカ：８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
調製プロセス：５０．０ｇのザヌブルチニブ、４ｇのクロスカルメロースナトリウム、８ｇのコロイドシリカ、１ｇのラウリル硫酸ナトリウム、３６．５ｇのラクトースを篩にかけ、次に、高せん断造粒機中で混合し、次に、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合する。粉末を、直接プレスして錠剤にして、素錠、すなわち、ザヌブルチニブを含有する経口固体錠剤を得る。
薬物累積溶解（インビトロ溶解）試験：３０分の時点での薬物の溶解率（％）は、約４０％である。
実施例８
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：３２０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：５０．０ｇ
クロスカルメロースナトリウム：４ｇ
コロイドシリカ：８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
微結晶性セルロース：３６．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：３２０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：５０．０ｇ
クロスカルメロースナトリウム：４ｇ
コロイドシリカ：８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
微結晶性セルロース：３６．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
調製プロセス：５０．０ｇのザヌブルチニブ、３６．５ｇの微結晶性セルロース、４ｇのクロスカルメロースナトリウム、８ｇのコロイドシリカ、１ｇのラウリル硫酸ナトリウムを篩にかけ、次に、高せん断造粒機中で混合し、次に、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合する。粉末を、直接プレスして錠剤にして、素錠、すなわち、ザヌブルチニブを含有する経口固体錠剤を得る。
薬物累積溶解（インビトロ溶解）試験：薬物の溶解曲線が、図３に示される。溶解が、３０分の時点で８０％を超えることが分かる。
実施例９
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：３２０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：６０．０ｇ
クロスカルメロースナトリウム：４ｇ
コロイドシリカ：０．８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
微結晶性セルロース：３３．７ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：３２０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：６０．０ｇ
クロスカルメロースナトリウム：４ｇ
コロイドシリカ：０．８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：１ｇ
微結晶性セルロース：３３．７ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５ｇ
調製プロセス：６０ｇのザヌブルチニブ、３３．７ｇの微結晶性セルロース、４ｇのクロスカルメロースナトリウム、０．８ｇのコロイドシリカ、１ｇのラウリル硫酸ナトリウムを篩にかけ、次に、高せん断造粒機中で混合し、次に、０．５ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合する。粉末を、直接プレスして錠剤にして、素錠、すなわち、ザヌブルチニブを含有する経口固体錠剤を得る。
薬物累積溶解（インビトロ溶解）試験：薬物の溶解曲線が、図３に示される。溶解が、３０分の時点で６０％未満であることが分かる。
実施例１０
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：３２０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：４６．６９ｇ
クロスカルメロースナトリウム：４．３８ｇ
コロイドシリカ：０．８８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：０．８８ｇ
微結晶性セルロース：４６．６９ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５０ｇ
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：３２０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：４６．６９ｇ
クロスカルメロースナトリウム：４．３８ｇ
コロイドシリカ：０．８８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：０．８８ｇ
微結晶性セルロース：４６．６９ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５０ｇ
調製プロセス：５３．２ｇのラクトース、２ｇのクロスカルメロースナトリウム、１ｇのラウリル硫酸ナトリウム及び３４．８ｇのザヌブルチニブを、高せん断造粒機（ＢＯＳＣＨ製のＭＹＣＲＯＭＩＸ）中に加え、５分間混合し、適切な量の精製水を、造粒のために加えた後、乾燥、次に分粒を行い、４．５ｇのコロイドシリカ、４ｇの微結晶性セルロース及び０．５ｇのステアリン酸マグネシウムをさらに加え、混合する。混合の後、上記の成分を、プレスして錠剤にして、素錠、すなわち、ザヌブルチニブを含有する経口固体錠剤を得る。
薬物累積溶解（インビトロ溶解）試験：６０分の時点での薬物の溶解率（％）は、約８０％である。
実施例１１
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：３２０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：４６．６９ｇ
ラクトース：４６．６９ｇ
クロスカルメロースナトリウム：４．３８ｇ
コロイドシリカ：０．８８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：０．８８ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５０ｇ
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：３２０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：４６．６９ｇ
ラクトース：４６．６９ｇ
クロスカルメロースナトリウム：４．３８ｇ
コロイドシリカ：０．８８ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：０．８８ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５０ｇ
調製プロセス：実施例１０と同様の方法にしたがって、ザヌブルチニブを含有する経口固体錠剤が調製され得る。
薬物累積溶解（インビトロ溶解）試験：６０分の時点での薬物の溶解率（％）は、８０％未満である。
実施例１２
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：３２０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：２２．２１ｇ
クロスカルメロースナトリウム：３．００ｇ
コロイドシリカ：０．５０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：０．５０ｇ
微結晶性セルロース：７３．２９ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５０ｇ
ザヌブルチニブの経口固体錠剤の調製、規格：３２０ｍｇ
処方（１００ｇの素錠当たり）：
ザヌブルチニブ（結晶形態Ａ）：２２．２１ｇ
クロスカルメロースナトリウム：３．００ｇ
コロイドシリカ：０．５０ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム：０．５０ｇ
微結晶性セルロース：７３．２９ｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．５０ｇ
調製プロセス：実施例１０と同様の方法にしたがって、ザヌブルチニブを含有する経口固体錠剤が調製され得る。
上記の説明は、本発明の原理を教示し、例示のための例を提供するが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲内の全ての一般的な変形、改変及び／又は変更を含む。本開示に含まれる参考文献は、参照により本明細書に援用される。
Claims (21)
- ザヌブルチニブを含有する経口固体錠剤であって、（１）全て質量百分率で、２０％～７０％、好ましくは、３０％～５０％のザヌブルチニブ；及び（２）１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、経口固体錠剤。
- 前記ザヌブルチニブが、結晶形態Ａ、非晶質形態、又は結晶形態Ａ及び非晶質形態の混合物のものである、請求項１に記載の経口固体錠剤。
- 前記賦形剤が、充填剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤、及びそれらの任意の組合せから選択される、請求項１又は２に記載の経口固体錠剤。
- 前記充填剤が、デンプン、スクロース、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、アルファデンプン、グルコース、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、及びそれらの任意の組合せから選択される、請求項３に記載の経口固体錠剤。
- 前記充填剤が、ラクトースであり、前記ラクトースの含量が、全て質量百分率で、２０％～７０％、好ましくは、４０％～６０％である、請求項４に記載の経口固体錠剤。
- 前記充填剤が、微結晶性セルロースであり、前記微結晶性セルロースの含量が、全て質量百分率で、１０％～５０％、好ましくは、３０％～５０％である、請求項４に記載の経口固体錠剤。
- 前記充填剤が、ラクトース及び微結晶性セルロースの組合せであり、前記ラクトース及び前記微結晶性セルロースの含量が、それぞれ、全て質量百分率で、０％～７０％及び０％～５０％、好ましくは、４０％～６０％及び４％～１０％である、請求項４に記載の経口固体錠剤。
- 前記結合剤が、デンプン、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、スクロース、及びそれらの任意の組合せから選択される、請求項３に記載の経口固体錠剤。
- 前記結合剤が、ヒプロメロースであり、前記ヒプロメロースの含量が、全て質量百分率で、０％～１０％、好ましくは、０％～５％である、請求項８に記載の経口固体錠剤。
- 前記崩壊剤が、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロース、メチルセルロース、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、及びそれらの任意の組合せから選択される、請求項３に記載の経口固体錠剤。
- 前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムであり、前記クロスカルメロースナトリウムの含量が、全て質量百分率で、０．５％～５％、好ましくは、１％～３％である、請求項１０に記載の経口固体錠剤。
- 前記湿潤剤が、ラウリル硫酸ナトリウムであり、前記ラウリル硫酸ナトリウムの含量が、全て質量百分率で、０％～５％、好ましくは、０．５％～１．０％である、請求項３に記載の経口固体錠剤。
- 前記流動促進剤が、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウム、コロイドシリカ、タルク、及びそれらの任意の組合せから選択される、請求項３に記載の経口固体錠剤。
- 前記流動促進剤が、コロイドシリカであり、前記コロイドシリカの含量が、全て質量百分率で、０．１％～２０％、好ましくは、４％～８％である、請求項１３に記載の経口固体錠剤。
- 前記滑沢剤が、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸パルミチン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸フマル酸ナトリウム、及びそれらの任意の組合せから選択される、請求項３に記載の経口固体錠剤。
- 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムであり、前記ステアリン酸マグネシウムの含量が、全て質量百分率で、０．１％～２％、好ましくは、０．３％～１％である、請求項１５に記載の経口固体錠剤。
- 前記経口固体錠剤が、Ｏｐａｄｒｙフィルムコーティング粉末、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、及びそれらの任意の組合せ、好ましくは、Ｏｐａｄｒｙフィルムコーティング粉末から選択されるコーティング剤をさらに含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の経口固体錠剤。
- 請求項１～１７のいずれか一項に記載の経口固体錠剤を調製するための方法であって、前記経口固体錠剤の造粒方法が、粉末直接圧縮、乾式造粒、及び湿式造粒、好ましくは、湿式造粒から選択される、方法。
- 請求項１～１７のいずれか一項に記載の経口固体錠剤を調製するための方法であって、以下の工程：
（１）前記ザヌブルチニブ及び１つ以上の賦形剤を混合する工程と；
（２）前記ザヌブルチニブ及び１つ以上の賦形剤の混合物を、精製水、又は有機試薬、又は結合剤を含有する水溶液若しくは有機溶液を用いた湿式造粒、続いて、乾燥及び分粒に供する工程と；
（３）任意に、前記分粒された顆粒を、さらなる賦形剤と混合し、それらを圧縮して素錠にする工程と；
（４）任意に、前記素錠をコーティングする工程と
を含み、
工程（３）が行われる場合、工程（２）で得られた前記分粒された顆粒が圧縮されて素錠にされる、方法。 - 工程（２）における前記有機試薬が、エタノール、アセトン、及びそれらの組合せから選択される、請求項１９に記載の方法。
- 工程（３）における前記さらなる賦形剤が、充填剤、滑沢剤、流動促進剤、及びそれらの任意の組合せから選択される、請求項１９又は２０に記載の方法。
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