KR102148374B1 - 콜린알포세레이트를 포함하는 이층 코팅 정제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

콜린알포세레이트를 포함하는 이층 코팅 정제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 콜린알포세레이트를 포함하는 이층 코팅 정제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

콜린알포세레이트를 포함하는 이층 코팅 정제 및 이의 제조 방법{Bilayer coated tablet comprising choline alfoscerate and a method for producing the same}
본 발명은 콜린알포세레이트를 포함하는 이층 코팅 정제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
콜린은 뇌대사를 개선시키거나 정신적인 능력을 증진시키는데 매우 유용한 영양소 중의 하나이다. 콜린알포세레이트는 체내에서 자연적으로 발견되고 있는 물질로 알파 글리세릴포스포릴콜린(L-alpha Glycerylphosphorylcholine)으로 알려져 있다.
콜린 알포세레이트는 뇌 혈관 장벽을 통과하여 뇌내로 들어가게 되며, 뇌내 유입된 콜린 알포세레이트는 콜린과 인산글리세린 탈수소효소로 분해되고, 콜린은 아세틸콜린을 생합성하는 데 전구체로 사용된다. 아세틸콜린은 뇌신경 손상으로 저하된 신경 전달 기능을 정상화시키고, 인산글리세린 탈수소효소는 신경 세포막의 구성 성분인 인지질로 대사되어 손상된 신경 세포 기능을 정상화시킨다.
따라서 콜린 알포세레이트는 노령층의 지각력이나 뇌기능 개선 및 치료에 효과적일 뿐만 아니라 집중력 저하나 정서불안, 자극과민성, 우울증 등에 유용한 것으로 알려져 있다.
콜린 알포세레이트를 정제로 제형화시 콜린알포세레이트가 수분 흡착 성향이 강해 보관 안정성이 저하되는 문제가 있고, 이를 개선하기 위해 코팅하는 것을 고려할 수 있으나 목적하는 방습 특성을 갖기 어려울 뿐 아니라 코팅시에는 정제의 용출율이 저하되는 문제가 있었다.
이에, 수분 흡착 성향을 갖는 콜린알포세레이트를 효과적으로 차폐시켜 보관 안정성을 개선하면서도 만족할만한 용출율을 갖는 신규 정제를 제공하고자 한다.
본 발명의 하나의 목적은 콜린알포세레이트 함유 정제의 보관 안정성을 개선하면서도 만족할만한 활성 성분의 용출율을 나타내며, 또한, 정제 표면이 고르게 코팅되어 공정중 정제에 픽킹현상이 발생하지 않는 정제를 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 정제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태는, 콜린알포세레이트 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 나정;
상기 나정 상에 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 1차 코팅층; 및
상기 1차 코팅층 상에 폴리비닐알코올 및 탈크를 포함하는 2차 코팅층을 포함하는 2층 코팅 정제에 관한 것이다.
활성 성분으로서의 콜린알포세레이트는 전체 정제 중량의 50 내지 80 중량% 범위로 포함될 수 있고, 구체적으로는 55 내지 75 중량%, 보다 구체적으로는 58 내지 70 중량%로 포함될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 첨가제는 정제의 제조 과정에서 사용될 수 있는 첨가제일 수 있으며, 부형제, 붕해제, 활택제, 결합제, 또는 가소제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 부형제로는 미결정성셀룰로오스, 전분, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 덱스트로스, 유당, 또는 만니톨 등을 들 수 있고, 붕해제로는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 전호화전분, 또는 저치환 히드록시프로필 셀룰오스 등을 들 수 있다. 특히 부형제로 폴리에틸렌글리콜 및 미결정성 셀룰로오스, 붕해제로 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨을 포함하는 것이 좋다. 상기 붕해제의 총량은 콜린알포세레이트 100 중량부를 기준으로 중량부 10 내지 30 중량부, 구체적으로 10 내지 20 중량부일 수 있다. 상기 부형제는 콜린알포세레이트 100 중량부를 기준으로 10 중량부 내지 35 중량부일 수 있고, 부형제 중 미결정성셀룰로오스 함량은 70% 이상일 수 있다. 상기 범위이면 방습성 및 방출률 면에서 유리하다.
활택제로는 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아르산푸마린산나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아르산, 수크로오스 지방산 에스테르 등을 사용할 수 있다. 특히 활택제로는 스테아르산마그네슘, 라우릴황산 나트륨, 콜로이드성 이산화규소 등을 사용하는 것이 좋다. 상기 활택제는 콜린알포세레이트 100 중량부를 기준으로 1 중량부 내지 20 중량부, 구체적으로는 5 중량부 내지 15 중량부일 수 있고, 활택제 중 라우릴황산 나트륨 함량은 40% 이상일 수 있다. 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 또는 젤라틴을 사용할 수 있다. 결합제로는 특히 포비돈을 사용할 수 있다. 상기 결합제는 콜린알포세레이트 100 중량부를 기준으로 1 중량부 내지 25 중량부일 수 있고, 구체적으로는 1 중량부 내지 20 중량부일 수 있다. 가소제로는 폴리소르베이트 등을 들 수 있다.
상기 정제는 나정 상에 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 1차 코팅층을 포함한다. 폴리비닐피롤리돈은 흡습성이 있어 콜린알코세레이트를 수분으로부터 보호할 수 있으며, 이를 위해 폴리비닐피롤리돈은 1차 코팅액 전체 중량 중 10 중량% 이상, 구체적으로는 10 중량% 내지 30 중량%로 포함될 수 있다. 상기 범위에서 방습 효과와 방출 특성이 양호할 수 있다. 1차 코팅층 중량은 전체 정제 중량을 기준으로 0.5 중량% 내지 3 중량%, 구체적으로 0.6 중량% 내지 2 중량%이다. 폴리비닐피롤리돈은 1차 코팅층 전체 중량을 기준으로 80중량% 이상, 구체적으로 90 중량% 이상으로 포함될 수 있으며, 상기 범위일 때 양호한 방습 특성을 얻을 수 있다.
상기 1차 코팅층 상에 폴리비닐알코올 및 탈크를 포함하는 2차 코팅층을 포함한다. 1차 코팅과 2차 코팅의 중량비는 1:2 내지 1:6일 수 있고, 구체적으로는 1:2 내지 1:5일 수 있다. 상기 범위에서 용출 및 방습 특성이 양호할 수 있다. 2차 코팅층은 폴리비닐알코올 및 탈크를 2차 코팅층 전체 중량 중 50 중량% 이상 포함할 수 있고, 구체적으로는 50 중량% 내지 80 중량%, 보다 구체적으로는 60 중량% 내지 70 중량%로 포함할 수 있다. 상기 범위인 경우 방습성이 양호하고 방출 특성이 양호할 수 있다. 폴리비닐알코올과 탈크의 중량비는 7:3 내지 3:7, 구체적으로 6:4 내지 4:6의 범위일 수 있다. 2차 코팅층은 폴리비닐알코올 및 탈크 외에 추가의 코팅제를 포함할 수 있으며, 추가의 코팅제의 예로는 글리세롤 모노카프릴로카프레이트, 라우릴 황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, HPMC 등이 있다. 2차 코팅층은 추가로 착색제를 포함할 수 있으며, 착색제의 예로는 흑색산화철, 산화티탄, 황색산화철 등을 들 수 있다. 2차 코팅층 중량은 전체 정제 중량을 기준으로 0.5 중량% 내지 5 중량%, 구체적으로 0.6 중량% 내지 4 중량%이다.
본 발명의 다른 양태는, 콜린알포세레이트 및 약제학적으로 허용되는 첨가제로부터 나정을 제조하고, 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 1차 코팅액을 제조하고, 상기 1차 코팅액을 상기 나정 상에 코팅하여 1차 코팅층을 형성하고, 폴리비닐알코올 및 탈크를 포함하는 2차 코팅액을 제조하고, 상기 2차 코팅액을 상기 1차 코팅층 상에 코팅하여 2차 코팅층을 형성하는 것을 포함하는, 2층 코팅 정제의 제조 방법이 제공된다. 상기 양태에서의 각 성분, 함량, 중량비 등의 상세한 설명은 전술한 2층 코팅 정제의 양태와 동일하므로 이를 참조하되 중복되지 않거나 설명이 필요한 부분에 대해서만 이하 기술한다.
상기 나정의 제조는 콜린알포세레이트와 약제학적으로 허용되는 첨가제, 구체적으로는 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 또는 가소제 중 하나 이상의 성분을 혼합하고 이를 타정하는 것을 포함할 수 있다. 상기 나정의 제조는 건식 과립 또는 습식 과립을 제조하고 상기 제조된 과립을 타정하는 것을 포함할 수 있다. 과립 제조는 당업계에서 사용되는 제립기, 예를 들어 고전단 믹서를 사용할 수 있다. 습식과립화는 혼합물의 연합을 위해 용매, 예컨대, 물, 에탄올 또는 이의 혼합물을 사용하거나, 용매에 결합제를 용해시켜 얻은 결합액을 사용할 수 있다. 얻어진 과립은 통상의 건조기 예를 들어, 유동층 건조기 등과 같은 건조기를 사용하여 건조될 수 있다. 일정한 크기를 갖는 과립을 얻도록 추가로 정립할 수 있다. 상기 제조된 과립을 약제학적으로 허용되는 첨가제와 혼합한 후 타정하여 나정을 제조할 수 있다. 이 과정에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 첨가제는 활택제, 붕해제, 또는 결합제일 수 있다.
이후, 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 1차 코팅액을 제조한다. 폴리비닐피롤리돈은 흡습성이 있어 콜린알코세레이트를 수분으로부터 보호할 수 있으며, 이를 위해 폴리비닐피롤리돈은 1차 코팅액 전체 중량 중 30 중량% 이하, 구체적으로는 10 중량% 내지 20 중량%로 포함될 수 있다. 상기 범위에서 방습 효과와 방출 특성이 양호할 수 있다. 1차 코팅액은 예컨대 물(정제수), 에탄올, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 1차 코팅은 예컨대 에탄올을 사용한 용매 코팅이며, 용매 코팅임에도 활성 약물의 방습성을 개선시킨 특징이 있다. 코팅 방법은 특별히 제한되지 않고, 코팅층을 형성하는 방법, 예컨대, 딥코팅이나 분무 코팅법을 이용할 수 있다.
이어서 1차 코팅층 상에 2차 코팅층을 형성할 수 있다. 2차 코팅층은 폴리비닐알코올 및 탈크를 포함한다. 2차 코팅층으로 폴리비닐알코올과 탈크를 동시에 포함함으로써 어느 단독만을 포함하는 경우에 비해 수분 차단 효과 면에서 시너지 효과를 얻을 수 있다. 2차 코팅액은 폴리비닐알코올 및 탈크를 전체 2차 코팅액 중량 대비 전체 중량 중 5 중량% 내지 20 중량%로 포함할 수 있다. 2차 코팅층 전체 중량 중 폴리비닐알코올 및 탈크는 40 중량% 내지 80 중량%, 구체적으로는 50 중량% 내지 70 중량%의 범위로 포함될 수 있다. 상기 코팅액은 물, 에탄올 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 2차 코팅액은 폴리비닐알코올 및 탈크 외에 추가의 코팅제를 포함할 수 있으며, 추가의 코팅제의 예로는 글리세롤모노카프릴로카프레이트, 라우릴 황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, HPMC 등이 있다. 2차 코팅액은 추가로 착색제를 포함할 수 있으며, 착색제의 예로는 흑색산화철, 산화티탄, 황색산화철 등을 들 수 있다.
본 발명의 콜린알포세레이트를 포함하는 이층 코팅 정제는 수분을 효과적으로 차폐하여 보관 안정성이 개선됨과 동시에 만족할만한 용출 특성을 나타내며, 또한 코팅 표면이 매끄러워 공정시 유리하고 제조방법이 간단하여 생산비 절감 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예들 및 비교예의 정제의 용출률 결과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예들 및 비교예들의 정제의 장기시험 보관조건에서의 상태 결과를 보여주는 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예 및 비교예의 정제의 표면 상태를 보여주는 사진이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 이들 실시 예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 2층 코팅 정제 1의 제조
하기 표 1과 같은 처방으로, 나정을 제조하였다. 즉, 고속연합기에 분말상의 콜린알포세레이트와 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨을 넣어 고속으로 혼합시켰다. 여기에 포비돈을 무수에탄올에 녹여 만든 결합액을 투입하여 연합하였다. 상기 연합물은 건조하고 체로 정립한 후, 상기 정립물에 크로스포비돈, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜6000, 콜로이드성이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 넣고 혼합 후, 타정한 나정을 제조하였다. 폴리비닐피롤리돈(포비돈) 15.0 w/w%농도로 무수에탄올에 녹여 1차 코팅액을 제조하고, 이로 상기 나정을 코팅하여 1차 코팅정을 제조하였다.
이후, 아래 표 2의 조성을 갖는 오파드라이 AMBII 88A620001를 20.0 w/w%농도가 되도록 물에 녹여 2차 코팅액을 제조하고, 이로 코팅하여 2층 코팅 정제(콜린알포세레이트 400mg 함유)를 제조하였다.
원료명 분량 단위
콜린알포세레이트 59.61 질량백분율
미결정셀룰로오스 13.11 질량백분율
크로스카멜로오스나트륨 1.79 질량백분율
폴리비닐피롤리돈 2.98 질량백분율
크로스포비돈 7.45 질량백분율
라우릴황산나트륨 3.73 질량백분율
폴리에틸렌글리콜 6000 2.98 질량백분율
콜로이드성이산화규소 1.79 질량백분율
스테아르산마그네슘 2.24 질량백분율
1차 코팅 0.89 질량백분율
2차 코팅 3.43 질량백분율
정제 합계 100.0 질량백분율
원료명 배합목적 분량 단위
폴리비닐알코올 코팅제 37.000 질량백분율
탈크 코팅제 31.000 질량백분율
산화티탄 착색제(색소) 16.470 질량백분율
황색산화철 착색제(색소) 8.500 질량백분율
글리세롤모노카프릴로카프레이트 코팅제 4.000 질량백분율
라우릴황산나트륨 코팅제 3.000 질량백분율
흑색산화철 착색제(색소) 0.030 질량백분율
실시예 2: 2층 코팅 정제 2의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 표 3과 같은 처방으로 나정, 1차 코팅정, 2층 코팅 정제를 제조하였다. 여기서 1차 코팅액은 포비돈 12.5 w/w%, 탈크 2.5 w/w% 농도로 무수에탄올에 녹여 사용하였고, 2차 코팅액은 위 표 2의 조성을 갖는 오파드라이 AMBII 88A620001를 20.0 w/w%농도로 물에 녹여 사용하였다.
원료명 분량 단위
콜린알포세레이트 59.61 질량백분율
미결정셀룰로오스 13.11 질량백분율
크로스카멜로오스나트륨 1.79 질량백분율
폴리비닐피롤리돈 2.98 질량백분율
크로스포비돈 7.45 질량백분율
라우릴황산나트륨 3.73 질량백분율
폴리에틸렌글리콜 6000 2.98 질량백분율
콜로이드성이산화규소 1.79 질량백분율
스테아르산마그네슘 2.24 질량백분율
1차 코팅 0.90 질량백분율
2차 코팅 2.56 질량백분율
정제 합계 100.0 질량백분율
실시예 3: 2층 코팅 정제 3의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 표 4와 같은 처방으로 나정, 1차 코팅정, 2차 코팅정을 제조하였고, 여기서 1차 코팅액은 포비돈 12.5 w/w%, 탈크 2.5 w/w% 농도로 무수에탄올에 녹여 사용하였고, 2차 코팅액은 위 표 2의 조성을 갖는 오파드라이 AMBII 88A620001를 20.0 w/w%농도로 물에 녹여 사용하였다.
원료명 분량 단위
콜린알포세레이트 59.70 질량백분율
미결정셀룰로오스 13.13 질량백분율
크로스카멜로오스나트륨 1.79 질량백분율
폴리비닐피롤리돈 2.99 질량백분율
크로스포비돈 7.46 질량백분율
라우릴황산나트륨 3.73 질량백분율
폴리에틸렌글리콜 6000 2.99 질량백분율
콜로이드성이산화규소 1.79 질량백분율
스테아르산마그네슘 2.24 질량백분율
1차 코팅 0.60 질량백분율
2차 코팅 3.58 질량백분율
정제 합계 100.0 질량백분율
실시예 4: 2층 코팅 정제 4의 제조
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 표 5와 같은 처방으로 나정, 1차 코팅정, 2차 코팅정을 제조하였고, 여기서 1차 코팅액은 포비돈 10.0 w/w%, 탈크 5.0 w/w% 농도로 무수에탄올에 녹여 사용하였고, 2차 코팅액은 위 표 2의 조성을 갖는 오파드라이 AMBII 88A620001를 25.0 w/w%농도로 물에 녹여 사용하였다.
원료명 분량 단위
콜린알포세레이트 59.61 질량백분율
미결정셀룰로오스 13.11 질량백분율
크로스카멜로오스나트륨 1.79 질량백분율
폴리비닐피롤리돈 2.98 질량백분율
크로스포비돈 7.45 질량백분율
라우릴황산나트륨 3.73 질량백분율
폴리에틸렌글리콜 6000 2.98 질량백분율
콜로이드성이산화규소 1.79 질량백분율
스테아르산마그네슘 2.24 질량백분율
1차 코팅 0.89 질량백분율
2차 코팅 3.43 질량백분율
정제 합계 100.0 질량백분율
비교예 1
실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 하기 표 6과 같은 처방으로 표 2의 오파드라이 AMBII 88A620001를 20.0 w/w%농도로 물에 녹인 코팅액으로 제조된 나정에 1차 코팅하여 1층 코팅 정제를 제조하였다.
원료명 분량 단위
콜린알포세레이트 60.15 질량백분율
미결정셀룰로오스 13.23 질량백분율
크로스카멜로오스나트륨 1.80 질량백분율
폴리비닐피롤리돈 3.01 질량백분율
크로스포비돈 7.52 질량백분율
라우릴황산나트륨 3.76 질량백분율
폴리에틸렌글리콜 6000 3.01 질량백분율
콜로이드성이산화규소 1.80 질량백분율
스테아르산마그네슘 2.26 질량백분율
1차 코팅 3.46 질량백분율
정제 합계 100.0 질량백분율
비교예 2
하기 표 7과 같은 처방으로 나정(콜린알포세레이트 400mg 함유)을 제조하였다. 즉 고속연합기에 분말 콜린 알포세레이트와 미결정셀룰로오스를 넣어 고속으로 혼합시켰다. 여기에 폴리비닐피롤리돈을 무수에탄올에 녹여 만든 결합액을 투입하여 연합하였다. 상기 연합물은 건조하고 체로 정립한 후, 상기 정립물에 크로스포비돈, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜6000, 콜로이드성이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 넣고 혼합 후, 타정한 나정을 제조하였다.
상기 나정을 포비돈 10.0 w/w%, 탈크 2.0 w/w% 농도로 무수에탄올에 녹여 제조된 1차 코팅액으로 코팅하고, 이후 폴리에틸렌글리콜6000 1.33 w/w%, 오파드라이 03F620050 10.0 w/w% 농도로 80% 에탄올에 녹여 2차 코팅액을 제조하고 이로 코팅하여 2층 코팅 정제를 제조하였다. 오파드라이 03F620050의 조성은 하기 표 8과 같다.
원료명 분량 단위
콜린알포세레이트 61.26 질량백분율
미결정셀룰로오스 15.31 질량백분율
폴리비닐피롤리돈 3.06 질량백분율
크로스포비돈 7.66 질량백분율
라우릴황산나트륨 3.83 질량백분율
폴리에틸렌글리콜 6000 3.06 질량백분율
스테아르산마그네슘 2.30 질량백분율
1차코팅 0.92 질량백분율
2차코팅 2.61 질량백분율
정제 합계 100.00 질량백분율
기준량 원료명 배합목적 분량 단위
100 HPMC 2910 코팅제 70.000 질량백분율
100 PEG 6000 코팅제 13.333 질량백분율
100 산화티탄 착색제(색소) 8.676 질량백분율
100 황색산화철 착색제(색소) 4.587 질량백분율
100 탈크 코팅제 3.334 질량백분율
100 흑색산화철 착색제(색소) 0.070 질량백분율
비교예 3
하기 표 9와 같은 처방으로 나정(콜린알포세레이트 400mg 함유)을 제조하였다. 즉 고속연합기에 분말 콜린 알포세레이트와 미결정셀룰로오스를 넣어 고속으로 혼합시켰다. 여기에 폴리비닐피롤리돈을 무수에탄올에 녹여 만든 결합액을 투입하여 연합하였다. 상기 연합물은 건조하고 체로 정립한 후, 상기 정립물에 크로스포비돈, 라우릴황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜6000, 콜로이드성이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 넣고 혼합 후, 타정한 나정을 제조하였다.
상기 나정을 포비돈 10.0 w/w%, 탈크 2.0 w/w% 농도로 무수에탄올에 녹여 제조된 1차 코팅액으로 코팅하고, 이후 폴리에틸렌글리콜6000 1.00 w/w%, 오파드라이 03F620050 15.0 w/w% 농도로 80% 에탄올에 녹여 2차 코팅액을 제조하고 이로 코팅하여 2차 코팅정을 제조하였다. 오파드라이 03F620050의 조성은 위 표 8과 같다.
원료명 분량 단위
콜린알포세레이트 61.26 질량백분율
미결정셀룰로오스 15.31 질량백분율
포비돈 3.06 질량백분율
크로스포비돈 7.66 질량백분율
라우릴황산나트륨 3.83 질량백분율
폴리에틸렌글리콜 6000 3.06 질량백분율
스테아르산마그네슘 2.30 질량백분율
1차코팅 0.92 질량백분율
2차코팅 2.61 질량백분율
정제 합계 100.00 질량백분율
비교예 4
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 표 10과 같은 처방으로 나정, 1차 코팅정, 2층 코팅 정제를 제조하였다. 여기서 1차 코팅액은 포비돈 12.5 w/w%, 탈크 2.5 w/w% 농도로 무수에탄올에 녹여 사용하였고, 2차 코팅액은 아래 표 11의 조성을 갖는 코팅제를 20.0 w/w%농도로 물에 녹여 사용하였다. 코팅제는 오파드라이 AMBII 88A620001의 조성에서 탈크를 빼고 제조하였다.
원료명 분량 단위
콜린알포세레이트 59.61 질량백분율
미결정셀룰로오스 13.11 질량백분율
크로스카멜로오스나트륨 1.79 질량백분율
폴리비닐피롤리돈 2.98 질량백분율
크로스포비돈 7.45 질량백분율
라우릴황산나트륨 3.73 질량백분율
폴리에틸렌글리콜 6000 2.98 질량백분율
콜로이드성이산화규소 1.79 질량백분율
스테아르산마그네슘 2.24 질량백분율
1차 코팅 0.89 질량백분율
2차 코팅 3.43 질량백분율
정제 합계 100.0 질량백분율
원료명 배합목적 분량 단위
폴리비닐알코올 코팅제 56.623 질량백분율
산화티탄 착색제(색소) 8.153 질량백분율
황색산화철 착색제(색소) 2.193 질량백분율
글리세롤모노카프릴로카프레이트 코팅제 0.522 질량백분율
라우릴황산나트륨 코팅제 0.196 질량백분율
흑색산화철 착색제(색소) 0.001 질량백분율
비교예 5
시판 중인 그리아정 (제조 : 프라임제약)을 비교예 5의 정제로 사용하였다.
시험예
시험예 1 장기보관조건 평가
상기 제조된 정제들에 대해 장기시험보관조건 평가하였다. 25℃, 60% 상대습도의 조건에서 방치하였을 때, 정제의 표면에 물이 맺히는 증 성상이 나빠지는 현상(즉, 조해성 및/또는 흡습성)이 관찰되었다. 상기 조해성/흡습성의 차단 가능성을 평가하기 위해 다양한 필름 코팅제를 사용한 경우에 있어서 성상이 부적합하게 변형되는 시점을 확인하였다. 비교예 2의 경우 9시간 미만에 성상이 부적합하게 변형되는 것을 확인하였으며, 비교예 1의 경우 오파드라이 88A620001로만 코팅한 경우 비교예 2 보다 안정성은 개선이 되었지만 23시간 미만에 성상이 부적합하게 변형되는 것을 확인하였다. 실시예 1 내지 실시예 4의 2층 코팅 정제는 비교예 1 내지 비교예 3의 1층 코팅 정제 또는 2층 코팅 정제 보다 성상이 안정함을 확인할 수 있으며, 특히 실시예 1의 2층 코팅 정제는 7일까지 성상이 변형되지 않는 것을 확인하였다([표 12] 결과 참조).
장기시험 보관조건 (온도 25℃±2℃ / 상대습도 60%±5%)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예1 비교예2 비교예3
초기
9시간 ● ●
23시간 ●
70시간 ●
73시간 ●
80시간 ●
7일 ●
※ ● 정제가 터지는 시점
위 장기조건(온도 25℃±2℃ / 상대습도 60%±5%)에서 80시간 후 안정성 시험 결과는 하기 도 2와 같다.
시험예 2. 용출률 테스트
대한민국 의약품동등성 시험 기준인 pH 1.2 용출액에서 비교용출시험결과 하기 표 13과 같다. 한편, 용출 패턴 및 용출율을 비교하기 위해, 하기 표 13의 데이터를 도 1에 그래프로 도시하였다. 비교예 5의 정제는 초기 용출률이 낮은 반면, 본원 실시예들의 정제는 초기 용출률이 높음을 확인할 수 있었다.
시험액 시험군 평 균 용 출 률 (%) (평균 ± 표준편차)
5분 10분 15분 30분
pH1.2 실시예 1 25.9±3.3 55.2±5.1 77.7±5.9 99.8±1.0
실시예 2 28.8±4.1 58.1±7.0 80.4±8.2 99.7±0.7
실시예 3 22.4±4.7 53.4±5.5 78.2±6.1 101.3±1
실시예 4 25.8±3.0 58.4±3.8 81.1±6.0 98.1±0.8
비교예 5 13.1±1.5 34.7±8.3 64.5±9.3 97.1±3.3
시험예 3. 2차 코팅에서 탈크의 사용 유무에 따른 코팅 성상 확인
상기 제조된 정제들 중 실시예 1의 2차 코팅제 오파드라이 AMBII 88A620001에서 탈크만 제외하였을 때 코팅 공정상의 문제점 및 정제의 안정성 비교를 위해 비교예 4의 정제를 제조하였다. 탈크를 제외하고 2차 코팅을 진행하면 코팅 공정중 정제에 픽킹현상이 발생하여 정제 표면이 고르게 코팅이 되지 않는 문제가 발생하였다. 실시예 1의 정제와 비교예 4 정제의 2차 코팅 후 사진은 도 3과 같다.

Claims (15)

  1. 콜린알포세레이트, 및 폴리에틸렌글리콜 및 미결정성셀룰로오스를 모두 포함하는 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하며, 규산칼슘은 포함하지 않는, 나정;
    상기 나정 상에 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 1차 코팅층으로 상기 폴리비닐피롤리돈의 함량은 상기 1차 코팅층의 중량 기준으로 80 중량% 이상이고; 및
    상기 1차 코팅층 상에 폴리비닐알코올 및 탈크를 포함하는 2차 코팅층을 포함하며, 상기 폴리비닐알코올 및 탈크의 함량은 2차 코팅층의 중량 기준으로 50 중량% 이상이고, 상기 폴리비닐알코올 및 탈크의 중량비는 7:3 내지 3:7이며,
    상기 1차 코팅층과 상기 2차 코팅층의 중량비는 1:2 내지 1:6인, 2층 코팅 정제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 첨가제가 부형제, 붕해제, 활택제, 결합제, 또는 가소제 중 하나 이상 선택되는 2층 코팅 정제.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 1차 코팅층이 탈크를 추가로 포함하는, 2층 코팅 정제.
  8. 삭제
  9. 콜린알포세레이트, 및 폴리에틸렌글리콜 및 미결정성셀룰로오스를 모두 포함하는 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합한 후 타정하여 나정을 얻고,
    폴리비닐피롤리돈을 알코올성 수성 용매에 녹여 1차 코팅액을 제조하고,
    상기 1차 코팅액을 상기 나정상에 1차 코팅하고,
    폴리비닐알코올 및 탈크를 비알코올성 수계 용매에 녹여 2차 코팅액을 제조하고,
    상기 1차 코팅 상에 상기 2차 코팅액으로 2차 코팅하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 2층 코팅 정제의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 나정의 제조가 건식 과립 또는 습식 과립의 제조를 추가로 포함하는 제조 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 1차 코팅액 중 상기 폴리비닐피롤리돈은 30중량% 이하로 포함되는, 제조 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 2차 코팅액 중 상기 폴리비닐알코올 및 탈크는 5중량% 내지 20 중량%인, 제조 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 2차 코팅액은 추가의 코팅제를 포함하는, 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 추가의 코팅제가 글리세롤모노카프릴로카프레이트, 라우릴 황산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 또는 HPMC 중 어느 하나 이상인, 제조 방법.


  15. 삭제
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