KR101257919B1 - 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물부, 상기 약물부 외면에 형성되고 수용성 고분자를 포함하는 코팅부, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법 {Solid preparation for oral administration comprising choline alfoscerate or pharmaceutically acceptable salt thereof and method for manufacturing the same}
본 발명은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물부, 상기 약물부 외면에 형성되고 수용성 고분자를 포함하는 코팅부, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
콜린 알포세레이트(Choline alfoscerate)로 알려져 있는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline, GPC)은, 하기 화학식 1의 구조를 가지는 콜린신경계 전구체 화합물로서, 뇌 신경세포 및 콜린 신경전달체계를 정상화시키는 기능이 있어서 뇌기능 개선제나 치매 치료제로 유용하게 사용되고 있다.
[화학식 1]
Figure 112011054235522-pat00001
현재 콜린 알포세레이트는 액상인 콜린 알포세레이트를 연질캡슐에 함유시킨 제형으로 시판되고 있다. 그러나 시판 연질캡슐 제제의 경우 활성성분이 시간 경과에 따라 수용성인 연질젤라틴 피막으로 이행할 가능성이 있고, 제조시 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요하며, 연질캡슐 제제의 미생물 변질가능성을 줄이기 위하여 보존제를 사용해야 하는 경우가 많고, 젤라틴 캡슐이 습기와 열에 약하여 보관 중에 붕해 지연 등이 발생할 우려가 있으며, 특히 연하능력이 떨어지는 고연령층 환자의 경우 복용이 불편하다는 단점이 있다.
따라서, 보관 안정성 및 복용 편의성을 개선시키기 위하여 콜린 알포세레이트를 경구용 고형 제제로 개발할 필요성이 있으나, 콜린 알포세레이트는 고흡습성 물질로 정제화가 어렵기 때문에 고형 제제로의 기술 개발에 많은 어려움이 존재한다.
이와 관련하여, 국내특허출원 제10-2008-0013922호에서는 콜로이드성 이산화규소에 흡착된 콜린 알포세레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제에 관한 기술을 제공하고 있으나, 액상인 콜린 알포세레이트를 고체상 형태로 제제화 시키기 위해 지나치게 많은 부형제를 사용하는 문제가 있다.
이에, 본 발명자들은 고체상의 콜린 알포세레이트를 주성분으로 제조하여 안정성 및 복용 편의성이 개선된 콜린 알포세레이트 경구용 고형 제제를 제공하고자 노력한 결과, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 메타아크릴산 공중합 및 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 수용성 고분자로 코팅된 콜린 알포세레이트 입자를 제제화할 경우 우수한 안정성을 획득할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구용 고형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 경구용 고형 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 안정성 및 복용 편의성이 개선된 콜린 알포세레이트의 경구용 고형 제제를 제공하기 위하여, 고흡습성인 콜린 알포세레이트를 함습 방지 고분자로 코팅하여 사용함을 특징으로 한다.
따라서, 하나의 양태로서, 본 발명은
콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물부;
상기 약물부 외면에 형성되고 수용성 고분자를 포함하는 코팅부; 및
약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 용어, "콜린 알포세레이트"란 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline, GPC) 이라고도 불리며, 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물을 말한다:
[화학식 1]
Figure 112011054235522-pat00002
또한 본 명세서 내에서 콜린 알포세레이트는, 콜린 알포세레이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 모두 포함하는 의미로 사용되며, 또한 모든 형태의 콜린 알포세레이트를 포함하는 의미로 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 콜린 알포세레이트는 무정형 콜린 알포세레이트 또는 결정형 콜린 알포세레이트 등의 결정다형체, 라세미체, 에난티오머, 동질이상체, 수화물, 무수물 및 용매화물의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 콜린 알포세레이트 일수화물이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
콜린 알포세레이트는 D-솔케탈로부터 합성하는 방법(예컨대, J. Am. Chem Soc. 70, 1394-1399, 1948), 콩에서 추출된 레시틴으로부터 가수분해하여 제조하는 방법(예컨대, 유럽특허 제217,765호, 미국특허 제5,250,719호) 등을 비롯하여 종래에 알려진 다양한 유기합성법에 의하여 화학적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함되는 콜린 알포세레이트의 함량은 약리 효과가 충분히 발휘되고 부작용을 발생하지 않는 일일 투여량 및 용매와의 용해도를 고려하여 결정할 수 있으며, 바람직하게는 약 400 mg 내지 1200 mg 으로 포함될 수 있다. 상기 콜린 알포세레이트의 함량이 400 mg 미만이면 콜린 알포세레이트의 농도가 적어 충분한 약리 효과를 발휘할 수 없고, 1200 mg 초과하면 콜린 알포세레이트의 농도가 높아 과도한 약리 작용이 일어날 수 있다.
본 발명에서 콜린 알포세레이트 함유 약물부는, 함습을 방지하기 위하여 수용성 고분자를 포함하는 막 형성물질로 코팅되어 피막화된 입자로 제공된다. 상기 약물부 외면에 형성되는 코팅부는, 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 메타아크릴산 공중합체 및 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 수용성 고분자를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐 알코올 또는 메타아크릴산 공중합체를 포함할 수 있다.
폴리비닐 알코올은 폴리비닐아세테이트와 같은 비닐에스테르 계열 고분자를 비누화하여 합성하는 등 당업계에 알려져 있는 지식에 따라 제조할 수 있으며, 그 자체로도 사용이 가능하고, 폴리비닐알콜을 코포비돈 또는 오파드라이 등과 같이 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제와 사전 혼합된 상품의 것을 사용할 수도 있다. 메타아크릴산 공중합체로는 상업적으로 시판되는 유드라짓?L100-55, E100 등(Rohm GmbH, 독일)을 사용할 수 있다.
상기 약물 코팅부는 약제학적으로 허용되는 부형제로서 결합제, 가소제, 윤활제 등을 더욱 포함할 수 있다. 결합제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 플라스돈, 폴리비닐알코올, 잔탄검, 겔란 등을 사용할 수 있다. 가소제는 코팅부 중합체의 분해를 촉진하며, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 및 트리아세틴 등의 글리세롤 유도체와 트리에틸시트레이트, 부티릴-n-헥실 시트레이트 등 지방산 시트레이트 유도체 등을 사용할 수 있다. 윤활제는 통상적으로 사용되는 탈크 및 스테아린산 마그네슘 등을 사용할 수 있다.
상기 약물 코팅부를 형성하기 위하여 사용되는 코팅액은 수용성 고분자를, 선택적으로 결합제, 가소제, 활택제 등과 함께 적절한 용매, 예를 들어 물, 아세톤, 에탄올, 또는 이들의 혼합용매에 분산시켜 제조할 수 있으며, 상기 코팅액을 콜린 알포세레이트 약물부 상에 코팅함으로써 피막화된 약물 입자를 얻을 수 있다.
상기 코팅액에 포함되는 수용성 고분자는 콜린 알포세레이트 100 중량%에 대하여 5 내지 50 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 수용성 고분자의 함량이 5 중량% 미만이면 콜린 알포세레이트의 함습이 일어나 안정성이 저하될 수 있고, 50 중량% 를 초과하면 제제의 크기가 커지고 경구 복용성의 저하를 초래할 수 있다.
본 발명은 고흡습성인 콜린 알포세레이트에 함습 방지 고분자를 코팅함으로서 안정성을 개선된 고형의 콜린 알포세레이트를 제공하며, 여기에서 "안정성" 이란 광 또는 고온에 노출되거나 높은 상대습도의 조건에서 저장하였을 때에도 가수분해에 의한 콜린 알포세레이트의 함량 감소 및 유연 물질의 증가가 억제되고 대체로 본래의 함량을 유지하는 것으로 이해할 수 있다. 본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명에 따른 콜린 알포세레이트 함유 제제는 가속 조건(40 ℃, 75% 상대습도) 하에도 용출률에 큰 변화 없어, 안정성을 유지함을 보여주었다 (실험예의 표 1 참조).
또한, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 첨가제는 이 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 적절히 선택될 수 있다. 약학적으로 허용되는 첨가제란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 또한, 상기 첨가제는 제제의 제조, 압축성, 외관 및 맛을 향상시킬 수 있으며, 예를 들면, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH 조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 필요에 따라 첨가할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 첨가제는 전체 조성물 대비 약 0.5 내지 30 중량%의, 바람직하게는 약 5 내지 20 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 안정성이 향상된 경구 투여용 고형 제제에 관한 것이다.
본 발명의 콜린 알포세레이트 함유 약제학적 조성물은 안정성이 향상된 경구 투여용 고형 제제로 제제화될 수 있다. 상기 고형 제제는 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제 또는 펠렛이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 정제의 형상은 특별히 한정되지 않고, 원형, 타원형, 직사각형과 같은 형상을 갖는 피복되지 않은 정제 및 상기 형상의 피복 정제일 수 있다. 또한, 본 발명의 고형 제제는 2 종류 이상의 과립을 혼합한 후에 정제화한 그룹 정제, 이층 정제 및 삼층 정제와 같은 다층 정제, 유핵정 또는 프레스코팅 정제일 수 있다.
본 발명의 경구용 고형 제제는 노인성 치매의 예방 및 치료, 특히 알츠하이머 질환의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 제제 투여의 특정 형식 및 투여량은 환자의 특성, 특히 연령, 체중, 생활 방식, 증상의 수준 및 경우에 따라 주치의에 의해 선택될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 안정성이 향상된 콜린 알포세레이트 함유 약학 조성물 또는 경구 투여용 고형 제제의 제조방법에 관한 것이다.
바람직하게, 상기 제조방법은
(a) 콜린 알포세레이트를 유동시키면서 수용성 고분자를 포함하는 코팅액을 분사하여 피막화된 약물 입자를 제조하는 단계; 및
(b) 상기 피막화된 약물 입자에 약학적으로 허용되는 첨가제를 첨가 및 혼합하는 단계를 포함한다.
이하, 상기 제조방법을 보다 상세하게 설명한다.
상기 단계 (a) 에서, 약물 코팅부를 형성하기 위하여 사용되는 코팅액은 수용성 고분자를 선택적으로 결합제, 가소제, 윤활제 등과 함께 적절한 용매, 예를 들어 물, 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 에탄올, 또는 이들의 혼합용매에 용해시켜 제조할 수 있으며, 분산액의 안정성을 높이기 위해 별도의 첨가제를 첨가할 수 있다. 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 메타아크릴산 공중합 및 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것이 바람직하다.
일반적으로 피막형 제제는 결정 셀룰로오스나 백당으로 이루어지는 핵 입자 상에 약물을 적층한 후 코팅을 실시하게 되므로, 본 발명과 같이 약물의 고함량 제제를 제조하는 경우에는 제제의 크기가 커지는 경향이 있고, 경구 복용성의 저하를 초래하게 된다. 따라서, 상기 단계 (a) 에서는 결정 셀룰로오스나 백당으로 이루어지는 핵 입자를 사용하지 않고, 바로 콜린 알포세레이트 함유 약물부에 코팅을 형성함으로써 부형제의 사용을 줄여 약물의 효율을 높이는 것이 바람직하다.
약물 코팅부를 형성시키는 단계는 상기한 코팅액을 약물부 상에 약제학 분야의 통상의 방법에 따라 코팅함으로써 수행할 수 있다. 예를 들어, 유동층 과립기 등을 사용하여 약물부 상에 수용성 고분자를 포함하는 코팅액을 제조하여 용액 상태로 분사한 후 건조하여 용매를 제거함으로써 제조할 수 있다.
상기 단계 (b)는 상기 피막화된 약물 입자에 약학적으로 허용되는 첨가제를 첨가 및 혼합하여 제제화 하는 단계로서, 일반적으로 약제학적으로 이용 가능한 첨가제, 예를 들면, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH 조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 필요에 따라 첨가할 수 있다.
상기와 같이 제조된 약학 조성물은 통상의 제제화 방법, 예를 들어 통상의 정제 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 직접타정 방법에 의해 제조하는 경우, 콜린 알포세레이트의 피막화된 입자를 약학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하여 타정함으로써 경구 제제화할 수 있다. 또한, 압축과립 방법에 의해 제조하는 경우, 콜린 알포세레이트의 피막화된 입자를 약학적으로 허용되는 첨가제와 혼합한 후 압축과립기(예를 들어, roller compacter)로 과립을 제조 하여 체과한 후 타정함으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 고체상의 콜린 알포세레이트를 주성분을 제조하여, 안정성 및 복용 편의성이 개선된 콜린 알포세레이트 경구용 고형 제제의 제공할 수 있으며, 상기 제제는 수분, 온도, 광 등에 대해 안정성이 개선되어 공정 중에 안정성을 확보 할 수 있고 장기보관이 가능하며, 점착(sticking) 등의 타정 장애를 개선할 수 있는 효과가 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 고체상 콜린 알포세레이트 제조방법
수분 17.0%가 포함된 오일상의 콜린 알포세레이트 10.0g에 에탄올 50ml를 가하여 40 ℃로 가열 완전히 용해하고 아세톤 30ml를 천천히 적가하여 결정을 생성시키고, 10~15 ℃ 에서 2시간 교반 한 다음 결정을 여과하고 25 ℃에서 8시간 진공건조하여 8.0g의 콜린 알포세레이트 일수화물을 얻었다 (수율 80.0%, 수분 7.0%).
1H NMR (D2O,300MHz): δ 3.22(s,9H), 3.42(m,4H), 3.85(m,4H), 4.26(m,2H). 13C NMR (D2O, 100MHz): δ 53.86, 59.36, 61.91, 65.90, 66.46, 70.55
실시예 2. 콜린 알포세레이트의 메타아크릴산 공중합체로 피막화된 입자의 제조
메타아크릴산 공중합체(Eudragit E100, Rohm GmbH) 50.0g, 소듐 라우리 설페이트 5.0g 및 스테아린산 7.5g 을 아세톤/에탄올 혼합용매 450g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 콜린 알포세레이트 500g을 유동층 과립기(Fluid bed granulator, Glatt)에 넣고 입자 온도가 50℃가 될 때까지 챔버 내에서 유동시켰다. 온도가 50 ℃에 도달했을 때, 상기에서 제조한 코팅액을 분사하여 피막화된 입자를 제조하였다. 이때, 흡기 온도는 70℃, 배기 온도는 40℃, 분사압력 1.8bar로 유지하였다. 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 대비 10중량%이었다.
실시예 3. 콜린 알포세레이트의 메타아크릴산 공중합체로 피막화된 입자의 제조
메타아크릴산 공중합체(Eudragit E100, Rohm GmbH) 150g, 소듐 라우리 설페이트 5.0g 및 스테아린산 7.5g 을 아세톤/에탄올 혼합용매 1350g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 상기 코팅액을 이용하여, 실시예 2와 동일한 방법으로 피막화된 입자를 제조하였으며, 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 대비 30중량%이었다.
실시예 4. 콜린 알포세레이트의 메타아크릴산 공중합체로 피막화된 입자의 제조
메타아크릴산 공중합체(Eudragit E100, Rohm GmbH) 250g, 소듐 라우리 설페이트 5.0g 및 스테아린산 7.5g 을 아세톤/에탄올 혼합용매 2300g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 상기 코팅액을 이용하여, 실시예 2와 동일한 방법으로 피막화된 입자를 제조하였으며, 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 대비 50중량%이었다.
실시예 5. 콜린 알포세레이트의 메타아크릴산 공중합체로 피막화된 입자의 제조
메타아크릴산 공중합체(Eudragit L100-55, Rohm GmbH) 150g, 트리에틸시트레이트 30.0g 및 탈크 10.0g 을 에탄올/아세톤 혼합용매 1200g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 상기 코팅액을 이용하여, 실시예2와 동일한 방법으로 피막화된 입자를 제조하였으며, 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 대비 30중량%이었다.
실시예 6. 콜린 알포세레이트의 폴리비닐알코올로 피막화된 입자의 제조
폴리비닐알코올(Opadry AMB, colorcon) 150g을 정제수 1000g에 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 상기 코팅액을 이용하여, 실시예 2와 동일한 방법으로 피막화된 입자를 제조하였으며, 얻어진 입자의 피막화율은 활성성분(콜린 알포세레이트) 대비 30중량%이었다.
실시예 7-11 정제의 제조
실시예 2 내지 6에서 제조한 콜린 알포세레이트 입자, 무수인산수소칼슘 및 크로스포비돈을 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 스테아린산 마그네슘으로 윤활시킨 후 타정하여 정제를 얻었다.
실시예7 실시예8 실시예9 실시예10 실시예11
실시예2에서 제조한 입자 440 0 0 0 0
실시예3에서 제조한 입자 0 520 0 0 0
실시예4에서 제조한 입자 0 0 600 0 0
실시예5에서 제조한 입자 0 0 0 520 0
실시예6에서 제조한 입자 0 0 0 0 520
무수 인산수소 칼슘 50 50 50 50 50
크로스포비돈 25 25 25 25 25
스테아린산 마그네슘 5 5 5 5 5
합계 520 600 680 600 600
비교예 1
시판되는 콜린 알포세레이트 연질캡슐제제(글리아티린?, 대웅제약)을 사용하였다.
실험예1
본 발명에 따른 정제인 실시예 8 및 연질캡슐제인 비교예 1를 이용하여 가속 조건(40 ℃, 75%상대습도)에서 함량 변화를 통하여 안정성을 평가하였다 (단위 : 중량%). 콜린알포세레이트의 함량시험은 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 이때 컬럼은 안지름 약 4.6mm, 길이 250mm인 스테인리스강관에 5~10um의 아크릴아마이드화한 실리카겔을 충전한 것을 사용하였으며, 검출기는 굴절률 검출기를 사용하였다.
실시예8 비교예1
초기 102.9 101.4
1개월 103.2 98.7
2개월 102.4 98.3
4개월 101.8 93.4
6개월 101.3 91.9
본 발명에 따른 정제의 경우 6개월까지 함량 안정성을 유지하였으나 연질캡슐 형태인 비교예의 경우 피막으로 주성분이 이행되어 함량 감소가 일어나는 것을 알 수 있었다.

Claims (8)

  1. 고상의 콜린 알포세레이트 약물 입자 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약물부;
    상기 약물 입자의 외면에 형성되고 수용성 고분자를 포함하는 코팅부; 및
    약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 약물부는 코팅부에 의해 코팅되어 피막화된 고상의 약물 입자 상태로 존재하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 메타아크릴산 공중합 및 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 수용성 고분자가 콜린 알포세레이트 100 중량부에 대하여 5 내지 50 중량부로 코팅되는 것인 경구용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 첨가제는 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH 조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제 및 유동화제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 경구 투여용 고형 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 고형 제제는 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제 또는 펠렛인 경구투여용 고형 제제.
  7. (a) 고상의 콜린 콜린 알포세레이트 약물 입자를 유동시키면서 수용성 고분자를 포함하는 코팅액을 분사하여 피막화된 고상의 약물 입자를 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 피막화된 고상의 약물 입자에 약학적으로 허용되는 첨가제를 첨가 및 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항의 약학 조성물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 메타아크릴산 공중합 및 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 제조방법.
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