KR101796628B1 - 콜린알포세레이트를 함유하는 방습성 정제, 및 이의 제조방법 - Google Patents

콜린알포세레이트를 함유하는 방습성 정제, 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 콜린알포세레이트를 함유하는 필름코팅정 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 조해성을 갖는 콜린알포세레이트 정제를 성형한 후, 특정 필름형성제를 사용하여 필름코팅층을 형성시킨 필름코팅정; 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 제제는, 기존 연질캡슐제, 정제 및/또는 필름코팅정과 대비하여 별도의 제조공정이 없으며, 보관 안정성 및 복용 편의성이 뛰어난 효과가 있다.

Description

콜린알포세레이트를 함유하는 방습성 정제, 및 이의 제조방법{MOISTURE-RESISTANT TABLET COMPRISING CHOLINE ALFOSCERATE, AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은, 콜린알포세레이트를 함유하는 방습성 정제, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
콜린알포세레이트는 지각력 개선과 뇌기능 개선 및 치료에 효과적이며, 특히, 뇌혈관손상에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군의 치료에 사용되는 약물로 기억력 저하, 착란, 방향감각상실, 집중력 저하 등과 같은 노인성 인식장애; 정서불안, 자극과민성 등과 같은 감정 및 행동 변화; 노인성 가성우울증 등에 유용한 약물로서, 고연령층 환자에 대해 많이 처방되고 있다.
그런데, 액상 콜린알포세레이트를 연질캡슐에 함유시킨 연질캡슐 제제는 연하능력이 떨어지는 고연령층 환자의 경우 복용이 불편하기 때문에, 최근 보다 나은 복용감을 주는, 정제 형태로 고형화시킨 제제의 개발이 이루어지고 있고 있다.
보다 나은 복용감을 주기 위해 정제 형태로 고형화시키는 종래의 기술에 대해서는 하기 특허문헌 1 및 2를 참조하여 이해할 수 있을 것이다. 이로써, 특허문헌 1, 및 2의 내용 전부는 종래의 기술로서, 본 명세서의 내용으로 전부 인용·합체된다.
대한민국 등록특허 10-1172699 B1 (특허문헌 1)은, 액상 형태인 콜린알포세레이트를 마그네슘알루미늄실리케이트에 흡착시켜 고체 형태의 제형화가 가능한 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 제제, 및 그의 제조방법에 관한 것을 개시한다. 그러나, 상기 제제는, 콜린알포세레이트의 인습성 문제를 해결하지 못하여, 제제의 보관성이 낮다는 문제가 있다.
또한, 대한민국 등록특허 10-1556568 B1 (특허문헌 2)는, 활성성분으로서 콜린 알포세레이트 및 부형제로서 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 정제 상에, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 포함하는 제1 필름코팅층 및 폴리비닐알콜을 포함하는 제2 필름코팅층을 포함하는 필름코팅정 및 이의 제조방법을 개시한다. 그러나, 상기 제제는 콜린알포세레이트의 인습성 개선을 위해, 2차에 걸친 코팅공정이 요구되어, 제조 시간 및 원가 상승의 문제뿐 아니라, 코팅의 불균일성으로 인한, 정제의 용출율 및 용출 균일성이 떨어지는 문제점와 정제 부피상승에 따른 복용감 저하의 문제점이 있다.
KR 10-1172699 B1 (2012.08.03.) KR 10-1556568 B1 (2015.09.23.)
콜린알포세레이트는 액상과 분말이 있으나 이 모두 점착성이 높고 인습성이 높아, 이를 정제화 함에 있어 흡착제를 사용하여야 하는 단점이 있다. 또한 흡착제와 첨가제를 사용하여 점착성을 낮추었다고 하여도 인습성에 관한 단점은 극복하기 어려웠다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 콜린알포세레이트를 함유하는 정제의 경우 조해성에 의해 직접 수계코팅하지 못하던 기존의 문제점을 해결하는 필름형성제 및 코팅액의 농도를 발견하여, 액상 형태인 콜린알포세레이트를 고체 형태의 제형화 하는 한편, 직접 수계코팅 가능케 하여, 상술한 문제점을 모두 해결하고자 하는 것이다.
본 발명은 상술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,
활성성분으로서 콜린알포세레이트 및 부형제로서 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 나정 상에 폴리비닐알콜을 포함하는 방습성 코팅층을 구비하는 필름코팅정을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 방습성 코팅층은, 코팅층 전체 중량 대비, 폴리비닐알콜을 35 ~ 40 중량% 포함하는 것임을 특징으로 하는 필름코팅정을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 방습성 코팅층은, 코팅층 전체 중량 대비, 메타크릴산공중합체를 1 ~ 10 중량% 더 포함하는 것임을 특징으로 하는 필름코팅정을 제공한다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 방습성 코팅층은, 필름코팅정 전체 중량 대비, 1.5 ~ 6 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 필름코팅정을 제공한다.
또한, (a) 활성성분으로서 콜린알포세레이트, 및 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 혼합물을 습식과립화하는 단계;
(b) 상기 (a)에서 얻어진 과립을 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 후, 타정하여 나정을 얻는 단계;
(c) 코팅기제 전체 중량 대비, 폴리비닐알콜을 35 ~ 40 중량% 포함하는 코팅기제를 비알콜성 수계 용매에 10 내지 30w/w% 농도로 녹여 코팅액을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 (c)에서 제조된 코팅액을 상기 (b)에서 얻어진 나정 상에 필름코팅정 전체 중량 대비 1.5 내지 6.0 중량% 으로 코팅하여 방습성 코팅을 형성하는 단계를 포함하는 필름코팅정의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 비알콜성 수계 용매는 물인 것을 특징으로 하는 필름코팅정의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명의 제조방법에 있어서, 나정 상에 코팅액을 코팅하는 방법은, 스프레이 코팅인 것을 특징으로 하는 필름코팅정의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 제제는, 콜린알포세레이트 필름코팅정을 제조함에 있어 직접 수계코팅 가능케 함으로써, 기존 연질캡슐제, 정제 및/또는 필름코팅정과 대비하여 별도의 제조공정이 없으며, 보관 안정성 및 복용 편의성이 뛰어난 효과가 있다.
도 1은 실시예1 및 실시예11 과 2중 코팅(1층 유계코팅, 2층 수계코팅) 시판품인 대웅제약의 글리아타민정 비교예1 의 pH 1.2 용액에서의 용출결과 비교 그래프이다.
도 2는 정제수 및 에탄올을 단독 또는 혼합 비율에 따라 코팅기제의 침전여부를 확인한 결과이다.
도 3은 가속조건(40±2℃/상대습도75%±5%)에서의 안정성 시험 결과이다.
이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면은, 활성성분으로서 콜린알포세레이트 및 부형제로서 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 나정 상에 폴리비닐알콜을 포함하는 방습성 코팅층을 구비하는 필름코팅정에 대한 것이다.
콜린알포세레이트를 고형화시키면, 액상 제제에 비해 복용감 등이 향상되는 효과가 있으나, 흡습에 의해 보관 안정성이 저하되는 문제점이 발생할 수 있어, 방습성 코팅층을 구비하는 것이 필요하다.
이 때 상기 방습성 코팅층은, 활성성분으로서 콜린알포세레이트 및 부형제로서 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 나정 상에 직접적으로 접촉하여 형성된다. 종래 기술의 경우, 나정 상에 HPMC(히드록시프로필메틸셀룰로오스)와 같은 기재로 코팅한 후, 추가로 방습성 코팅이 이루어졌으나, 이럴 경우, 제조시간 및 비용 상승의 공정 상의 문제점이 있을 뿐 아니라, 용출률 저하 및 개체 간 용출편차가 커져 균등한 복용효과를 기대하기 어렵다는 문제점과 정제 부피 상승에 따른 복용감 저하의 문제점이 있다. 이에 대한 보다 상세한 이해는 후술할 실시예 및 실험예를 통해 행하여질 수 있을 것이다.
상기 방습성 코팅층은, 코팅층 전체 중량 대비, 폴리비닐알콜을 35 ~ 40 중량% 포함하는 것이 바람직하다. 상기 범위 미만으로 포함하는 경우, 방습성이 미흡할 수 있고, 상기 범위 초과로 포함하는 경우, 균일한 코팅면과 용출에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.
상기 방습성 코팅층은, 코팅층 전체 중량 대비, 메타크릴산공중합체를 1 ~ 10 중량%, 바람직하게는, 2 ~ 8 중량% 더 포함하는 것일 수 있다. 메타크릴산공중합체를 소량 혼합함으로써, 수계 코팅 시 조해성 문제를 다소 개선시켜 줄 수 있다. 다만, 상기 함량을 초과하여 포함되면, 용출에 부정적인 영향을 줄 우려가 있고, 코팅정의 흡습성 개선에 부정적인 미칠 수 있어 바람직하지 아니하다.
상기 방습성 코팅층은, 필름코팅정 전체 중량 대비, 1.5 ~ 6 중량% 포함되는 것이 바람직하다. 상기 범위 미만으로 코팅층이 형성되는 경우, 보관 안정성이 미흡할 수 있고, 상기 범위 초과로 코팅층이 형성되는 경우, 용출에 부정적인 영향이 있을 수 있을 뿐 아니라, 과도한 부피 증가에 따른 복용감 저하를 일으킬 수 있다.
본 발명의 필름코팅정에 있어서, 활성성분으로서 사용되는 콜린알포세레이트는 치료학적으로 유효한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 1 정당 200mg, 400mg 등의 양으로 함유될 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은,
(a) 활성성분으로서 콜린알포세레이트, 및 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 혼합물을 습식과립화하는 단계;
(b) 상기 (a)에서 얻어진 과립을 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 후, 타정하여 나정을 얻는 단계;
(c) 코팅기제 전체 중량 대비, 폴리비닐알콜을 35 ~ 40 중량% 포함하는 코팅기제를 비알콜성 수계 용매에 10 내지 30 w/w% 농도로 녹여 코팅액을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 (c)에서 제조된 코팅액을 상기 (b)에서 얻어진 나정 상에 필름코팅정 전체 중량 대비 1.5 내지 6.0 중량% 으로 코팅하여 방습성 코팅을 형성하는 단계를 포함하는 필름코팅정의 제조방법에 대한 것이다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계(a)의 상기 혼합물 중의 메타규산알루민산마그네슘은 콜린알포세레이트 1 중량부에 대하여 바람직하게는 0.55 내지 0.65 중량부로 사용될 수 있다. 메타규산알루민산마그네슘이 상기 범위 미만으로 함유되면, 습기 등에 의해 제제가 불안정해질 수 있고, 상기 범위 초과하는 경우, 제제 안정성에 대한 기여도는 높지 않은 반면에, 정제의 크기가 커져서 복용감이 저하될 수 있다. 단계(a)의 상기 혼합물은 과립 제조에 통상적으로 사용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 메타큐산알루민산마그네슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 및 미결정 셀룰로오즈 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 단계(a)의 상기 혼합물은, 콜린알포세레이트 1 중량부에 대하여, 메타규산알루민산마그네슘 0.55 내지 0.65 중량부, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 0.08 내지 0.12 중량부, 및 미결정셀룰로오스 0.07 내지 0.1 중량부로 구성될 수 있다. 또 다른 일 구현예에서, 단계(a)의 상기 혼합물은, 상기 필름코팅정 1정당, 콜린알포세레이트 400mg, 메타규산알루민산마그네슘 250mg, 저치환도히드록시프로필셀룰로오즈 40m, 및 미결정셀룰로오스 35mg 으로 구성될 수 있다.
단계(a)의 습식과립화는 당업계에서 통상적으로 사용되는 제립기, 예를 들어 고전단 믹서를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 습식과립화는 혼합물의 연합을 위해 용매(예를 들어, 물, 에탄올, 또는 물과 에탄올의 혼합액)를 단독으로 사용하거나(수성 습식과립법), 혹은 용매에 결합제를 용해시켜 얻어진 결합액을 사용하여 수행될 수 있다. 얻어지는 과립(즉, 습식과립)은 통상의 건조기, 예를 들어 온수 순환 건조기 또는 유동층 건조기 등과 같은 건조기를 사용하여 건조시킬 수 있다. 건조 후 얻어지는 과립은 1.0 중량% 내지 2.0 중량%의 수분함유율을 갖는 것이 바람직하다. 또한, 필요에 따라 일정한 크기분포를 갖는 과립을 얻도록 체과하는 공정(정립)을 수행할 수도 있다.
단계(b)는, 단계(a)에서 얻어진 과립을 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 후, 타정하여 정제를 성형함으로써 수행된다. 단계(b)의 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈 및 스테아르산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된 것들을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 첨가제 및 그 사용량은 상업적으로 판매되는 연질캡슐제와 동등한 용출 패턴을 얻도록 적절히 조절될 수 있다.
단계(c) 및 단계 (d)는, 폴리비닐알콜 계열(또는 오파드라이 200F620010)을 물(예를 들어, 정제수)에 용해시켜 얻어진 10 내지 30 %농도, 바람직하게는 15 내지 25 %농도, 특히 바람직하게는 20 %농도의 필름코팅액으로 단계(b)에서 얻어진 나정에, 필름코팅정 전체 중량 대비 폴리비닐알콜 코팅액이 1.5 내지 6.0 중량%, 바람직하게는 2.0 내지 3.5%(w/w), 가장 바람직하게는 3.0 중량%로 코팅함으로써 수행될 수 있다.
종래기술에 의하면, 콜린알포세레이트를 활성성분으로 함유하는 정제 상에 직접수계코팅이 어려웠던 바, 정제 상에 직접적으로 수계코팅을 하지 못하고, 유계코팅을 하거나, 적어도 1차적으로 다른 코팅층 형성이 이루어진 후에 가능하였다.
그러나, 본 발명자들은, 코팅기제 전체 중량 대비, 폴리비닐알콜을 35 ~ 40 중량% 포함하는 코팅기제를 비알콜성 수계 용매 대비 10 내지 30 w/w%, 바람직하게는 15 내지 25 w/w%, 가장 바람직하게는 20 w/w%의 농도로 녹인 코팅액에 의해 콜린알포세레이트를 활성성분으로 함유하는 나정에 대하여 직접수계코팅 가능하다는 놀라운 발견을 하였다. 일반적으로, 알콜은 친수성임과 동시에 지질 용해작용도 있어, 용매 또는 용해성 향상 목적의 용매 보조제로 널리 사용되지만, 본 발명에 있어서는, 사용되지 않는 것이 바람직하다. 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 알콜이 포함된 용매는, 폴리비닐알콜이 적어도 35 중량% 이상 포함하는 고농도 코팅기제에 대해서, 침전물을 형성하여, 균일한 코팅을 어렵게 할 수 있다. 이러한 점에서, 본 발명에서는, 용매는 알콜을 포함하지 아니하는 물인 것이 바람직하고, 100% 물(예를들어, 정제수, 또는 증류수)인 것이 보다 바람직하다.
또한, 코팅액의 농도가 10%농도 미만의 경우, 직접수계코팅의 흡습성 문제를 해결할 수 없고, 30%농도 초과의 경우, 코팅액이 잘 분사되지 아니하고, 균일한 코팅막을 얻을 수 없는 문제점이 있다.
나정 상에 코팅액을 코팅하는 방법은, 특별히 제한되지 아니하고, 코팅막을 형성하는 당해 기술분야의 통상적인 방법을 사용할 수 있다. 이에 대한 비제한적 예시로, 딥코팅이나 스프레이 코팅 등을 들 수 있다. 다만, 코팅막의 균일성 및 콜린알포세레이트의 흡습성 문제를 해결하는 측면에서, 용매에 나정 전체를 담그는 딥코팅 등의 방법보다는 짧은 시간 동안 스프레이 코팅을 시행하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명에 대해서 실시예를 통하여 보다 더 상세히 설명한다. 그러나, 이하의 본 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.
실시예
실시예 1
- 나정의 제조 : 하기 표 1과 같은 처방으로, 나정을 제조하였다. 즉, 고속연합기에 메타규산알루민산마그네슘과 콜린알포세레이트를 넣고 고속으로 혼합하면서 콜린알포세레이트를 메타규산알루민산마그네슘에 흡착시켰다. 여기에 미결정셀룰로오스를 넣고 용매로서 정제수를 투입하여 연합하였다. 상기 연합물을 건조하고 체로 정립한 후, 상기 정립물에 유당수화물, 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 스테아르산 마그네슘을 넣고 혼합 후, 타정한 나정을 제조하였다.
- 코팅층 형성 : 하기 표 2와 같은 처방의 폴리비닐알콜이 35 중량% 포함된 코팅기제를 물에 녹여 20 w/w%코팅액을 제조한 후, 상기 제조된 나정 상에 스프레이 코팅법에 의해 코팅하여, 최종적으로 방습성 코팅정을 제조하였다.
Figure 112016050496803-pat00001
Figure 112016050496803-pat00002
실시예 2
코팅기제 전체 중량 대비, 폴리비닐알콜이 40 중량% 포함된 코팅기제(오파드라이 85F15458)를 10 w/w% 농도로 물에 녹인 코팅액으로 코팅한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 방습성 코팅정을 제조하였다.
실시예 3
코팅기제를 30 w/w% 농도로 물에 녹인 코팅액으로 코팅한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 방습성 코팅정을 제조하였다.
실시예 4
코팅기제를 8.5 w/w% 농도로 물에 녹인 코팅액으로 코팅한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 방습성 코팅정을 제조 시도하였으나, 정제 표면이 녹는 현상이 발생해 코팅할 수 없었다.
실시예 5
코팅기제를 33 w/w% 농도로 물에 녹인 코팅액으로 코팅한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 방습성 코팅정을 제조시도하였으나, 스프레이 노즐에서 분사가 잘 이루어지지 않아, 스프레이 코팅에 의해 코팅할 수 없었고, 이에 따라, 딥코팅 방법을 사용하여 코팅하였으나, 코팅 표면이 비교적 매끄럽고 고르지 못하였다(딥코팅법에 5초 이상 침지할 경우, 녹는 현상이 발생하였다).
실시예 6
코팅기제를, 필름코팅정 전체 중량 대비, 0.6 중량% 코팅한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 방습성 코팅정을 제조하였다.
실시예 7
코팅기제를, 필름코팅정 전체 중량 대비, 1.2 중량% 코팅한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 방습성 코팅정을 제조하였다.
실시예 8
코팅기제를, 필름코팅정 전체 중량 대비, 1.9 중량% 코팅한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 방습성 코팅정을 제조하였다.
실시예 9
코팅기제를, 필름코팅정 전체 중량 대비, 2.5 중량% 코팅한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 방습성 코팅정을 제조하였다.
실시예 10
코팅기제를, 필름코팅정 전체 중량 대비, 6 중량% 코팅한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 방습성 코팅정을 제조하였다.
실시예 11
코팅기제를, 필름코팅정 전체 중량 대비, 7 중량% 코팅한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 방습성 코팅정을 제조하였다.
비교예 1
시판 중인 글리아타민정™ (제조: 대웅바이오)
비교예 2
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 계열의 코팅기제(오파드라이™ 03B4403)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 방습성 코팅정을 제조 시도하였으나, 정제 표면이 녹는 현상이 발생해 코팅할 수 없는 바, 수계 코팅이 아닌 유계 코팅으로 코팅정을 제조하였다.
비교예 3
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 계열의 코팅기제(오파드라이™ 03F665008)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 방습성 코팅정을 제조 시도하였으나, 정제 표면이 녹는 현상이 발생해 코팅할 수 없는 바, 수계 코팅이 아닌 유계 코팅으로 코팅정을 제조하였다.
비교예 4
코팅기제로 메타크릴산 공중합체 계열의 아크릴이즈™ 93A18597을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 방습성 코팅정을 제조하였다.
시험예
시험예 1 - HPMC 계열 필름코팅정 및 PVA 계열 필름코팅정 안정성 테스트
실시예에서 제조한 정제는 모두 25℃, 60% 상대습도의 조건에서 방치하였을 때, 정제의 표면에 물이 맺히는 등 성상이 나빠지는 현상(즉, 조해성 및/또는 흡습성)이 관찰되었다. 상기 조해성/흡습성의 차단 가능성을 평가하기 위하여 다양한 필름코팅제들을 대상으로 적합성 평가를 수행하였다. 특히 친환경적이고 또한 우수한 안전성을 확보할 수 있는 수계코팅, 특히 직접 수계코팅의 적용가능성에 대하여 중점적으로 평가를 수행하였다.
결과는 하기 표 3과 같았다.
가속시험보관조건(40℃±2℃/ 상대습도75% ±5%)
시간 HPMC계열 PVA계열 메타크릴산
공중합체 계열
비교예2 비교예3 실시예1 비교예4
1시간 ●
2시간 ●
3시간
18시간 ●
**● 터지는 시점
얻어진 필름코팅정을 가속조건(40℃, 75% 상대습도의 조건)에서 보관하였을 때, HPMC계열 필름코팅정은 비교예 2의 경우 1시간 내, 비교예 3의 경우 2시간 내에 터짐으로 인해, 정제의 성상이 부적합하게 변형되었고, 메타크릴산공중합체 계열 필름코팅정인 비교예 4의 경우 18시간 내 성상이 부적합하게 변형되었으나, PVA계열 필름코팅정의 경우 18시간 경과시까지 성상의 변화가 없어 정제의 안정성을 향상시킬 수 있음을 확인할 수 있다. 이는 HPMC계열 유계필름코팅정 및 메타크릴산공중합체계열 수계필름코팅정에 비해 PVA계열 수계필름코팅정이 더 안정함을 확인할 수 있으며, 특히 수계코팅에 의한 더 나은 용출율 및 낮은 편차율을 갖는 강점을 지니게 된다.
시험예2. 고체 분말인 PVA 계열 코팅기제의 용매별 용해도 확인
도 2는 정제수 및 에탄올을 단독 또는 혼합 비율에 따라 PVA코팅기제의 침전여부를 확인 한 결과이며, 용해도가 좋은 용매로는, 100% 물을 사용 시 분말인 코팅기제의 침전이 거의 없는 것을 확인하였다. 이에 반해, 알콜이 적게 함유된 용매의 경우에도 침전이 발생하였는바, 알콜이 코팅기제 용해도에 부정적 영향을 미침을 알 수 있었다.
시험예3 . 코팅기제 중 주 기제인 폴리비닐알콜을 농도별로 나정에 수계코팅 후 안정성 테스트
PVA계열 코팅기제를 이용하여 20%의 농도로 만든 코팅액을 0.6 내지 3.0%(w/w) 까지 코팅 후 실온, 장기, 가속조건에서의 안정성 시험 결과는 하기 표 4 내지 6과 같다.
(1) 실온 방치 평가
하기 표 4의 폴리비닐알콜 코팅액 함량에 따라 코팅 후 실온 방치 하였다.
1.5% 미만의 경우 실시예 6, 실시예 7의 경우 각 30일, 40일 미만에 성상이 부적합하게 변형되는 것과 함께, 2중 코팅정(유계/수계) 비교예 1 역시 40일 미만에 성상이 부적합하게 변형되는 것을 확인하여 실온에 장기 보관이 좋지 않음을 확인할 수 있으며, 실시예 1 및 8 내지 9의 경우, 기존 2중 코팅정에 비하여 보다 더 성상이 안정함을 확인할 수 있고, 특히 3개월 후에도 안정함을 확인할 수 있다.
실온 방치
개구시간 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 1 비교예 1
PVA계열 PVA계열 PVA계열 PVA계열 PVA계열 글리아타민정
0.6% 코팅 1.2% 코팅 1.9% 코팅 2.5% 코팅 3.0% 코팅 　
30일 ● 　 　 　 　 　
40일 　 ● 　 　 　 ●
3개월 특별한 변동사항 없음
**● 터지는 시점
(2) 장기시험보관조건 평가
하기 표 5의 폴리비닐알콜 코팅액 함량에 따라 코팅 후 장기시험보관조건 평가하였다. 1.5% 미만의 경우 실시예 6, 실시예 7의 경우 각 20시간, 44시간 미만에 성상이 부적합하게 변형되는 것과 함께, 2중 코팅정(유계/수계) 비교예 1 역시 5일 미만에 성상이 부적합하게 변형되는 것을 확인하였으며, 실시예 1 및 8 내지 9의 경우, 기존 2중 코팅정에 비하여 보다 더 성상이 안정함을 확인할 수 있으며, 특히 12개월 후에도 안정함을 확인할 수 있다.
장기시험 보관조건 (온도 25℃±2℃ / 상대습도 60%±5%)
개구시간 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 1 비교예 1
PVA계열 PVA계열 PVA계열 PVA계열 PVA계열 글리아타민정
0.6% 코팅 1.2% 코팅 1.9% 코팅 2.5% 코팅 3.0% 코팅 　
20시간 ● 　 　 　 　 　
44시간 　 ● 　 　 　 　
52시간 　 　 　 　 　 　
5일 　 　 　 　 　 ●
12개월 특별한 변동사항 없음
**● 터지는 시점
(3) 가속시험보관 평가
하기 표 6의 폴리비닐알콜 코팅액 함량에 따라 코팅 후 가속시험보관조건 평가하였다. 1.5% 미만의 경우 실시예 6, 실시예 7의 경우 각 5시간, 20시간 내 성상이 부적합하게 변형되는 것과 함께, 2중 코팅정(유계/수계) 비교예 1 역시 20시간 미만에 성상이 부적합하게 변형되는 것을 확인하였으며, 실시예 1 및 8 내지 9의 경우, 기존 2중 코팅정에 비하여 보다 더 성상이 안정함을 확인할 수 있고, 특히 실시예 1 및 9의 경우 3개월 후에도 안정함을 확인할 수 있다.
가속시험 보관조건(40℃±2℃ / 상대습도 75%±5%)
개구시간 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 1 비교예 1
PVA계열 PVA계열 PVA계열 PVA계열 PVA계열 글리아타민정
0.6% 코팅 1.2% 코팅 1.9% 코팅 2.5% 코팅 3.0% 코팅 　
5시간 ● 　 　 　 　 　
20시간 　 ● 　 　 　 ●
24시간 　 　 ● 　 　 　
3개월 특별한 변동사항 없음
**● 터지는 시점
가속조건(40±2℃/상대습도75%±5%)에서 20시간 후 안정성시험 결과는 하기 도 3과 같다.
시험예4 . 본원발명 필름코팅정 및 시판중인 이중코팅정 용출율 비교
안정성이 확보된 정제와 시중 판매되고 있는(대웅제약, 글리아타민정) 종래의 특허용 제제를 대한민국 의약품동등성 시험 기준인 pH 1.2용출액에서 비교용출시험결과는 하기 표 7와 같다. 한편, 용출 패턴 및 용출율을 비교하기 위해, 하기 표 7의 데이터를 도 1에 그래프로 도시하였다.
Figure 112016050496803-pat00003
종래의 특허 10-1556568호와 비교 시, 종래 특허에 의한 2중 코팅정 비교예1 보다 실시예1의 30분간 최종 용출율이 우수하였으며 표준편차도 약 3.7% 낮았다. 그 이유로는 종래의 특허는 코팅을 2회에 걸쳐 실시하였고, 나아가 유기용매를 사용함으로 인해 코팅의 균일성이 떨어져 편차가 크게 발생하고 그로 인해 낮은 용출율 결과를 나타내었으나, 본원발명의 경우 하나의 코팅층만을 형성하며, 수계코팅 됨에 의해 높은 낮은 편차 및 높은 용출율을 확인할 수 있다.
또한, 콜린알포세레이트를 활성성분으로 함유하는 필름코팅정에 있어, 필름코팅정 전체 중량 대비 폴리비닐알콜 코팅액이 6.0 중량% 를 초과되어 코팅될 경우 표 7 및 도 1에서 확인할 수 있듯이 비교예 1 대비 용출율이 저하되어 부적합하게 됨을 확인할 수 있다.
시험예5 . 본원발명 필름코팅정 및 시판중인 이중코팅정 질량비교
정제의 종류 질량
실시예1 약 829.2mg
비교예1 약 856mg
콜린알포세레이트를 함유하는 정제에 있어, 본원발명에 의해 생산된 단일 코팅정 및 시판중인 2중 코팅정의 질량을 비교하여 보았다. 경구투여 함에 있어 정제의 부피는 적은 차이라 할 지라도 실제 복용감에 있어서는 커다란 차이를 느끼는 것이 일반적이 이다. 실제 완성된 정제의 질량 차이가 약 26mg 가 남에 따라, 그 부피 차이에 의해 단일코팅정의 경우 복용감이 나아짐을 알 수 있다.

Claims (7)

  1. 활성성분으로서 콜린알포세레이트 및 부형제로서 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 나정 상에 폴리비닐알콜을 포함하는 방습성 코팅층을 구비하는 필름코팅정에 있어서, 상기 방습성 코팅층은 필름코팅정 전체 중량 대비 1.5 ~ 6 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 필름코팅정.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 방습성 코팅층은, 코팅층 전체 중량 대비, 폴리비닐알콜을 35 ~ 40 중량% 포함하는 것임을 특징으로 하는 필름코팅정.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 방습성 코팅층은, 코팅층 전체 중량 대비, 메타크릴산공중합체를 1 ~ 10 중량% 더 포함하는 것임을 특징으로 하는 필름코팅정.
  4. 삭제
  5. (a) 활성성분으로서 콜린알포세레이트, 및 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 혼합물을 습식과립화하는 단계;
    (b) 상기 (a)에서 얻어진 과립을 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 후, 타정하여 나정을 얻는 단계;
    (c) 코팅기제 전체 중량 대비, 폴리비닐알콜을 35 ~ 40 중량% 포함하는 코팅기제를 비알콜성 수계 용매에 10 내지 30w/w% 농도로 녹여 코팅액을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 (c)에서 제조된 코팅액을 상기 (b)에서 얻어진 나정 상에 필름코팅정 전체 중량 대비 1.5 내지 6.0 중량% 으로 코팅하여 방습성 코팅을 형성하는 단계를 포함하는 필름코팅정의 제조방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 비알콜성 수계 용매는 물인 것을 특징으로 하는 필름코팅정의 제조방법.
  7. 청구항 5에 있어서, 나정 상에 코팅액을 코팅하는 방법은, 스프레이 코팅인 것을 특징으로 하는 필름코팅정의 제조방법.
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