KR20210048031A - 콜린알포세레이트를 포함하는 소형 형태의 서방성 약학조성물 - Google Patents

콜린알포세레이트를 포함하는 소형 형태의 서방성 약학조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 콜린알포세레이트를 유효성분으로 함유하는 소형 형태의 서방성 약학조성물 및 이를 이용한 다양한 제형의 제제 관한 것으로, 본 발명에 따라 제조된 경구투여용 콜린알포세레이트 서방성 소형 제제는, 약학적으로 허용 가능한 서방화기제를 사용하여 약물의 용출을 장기간 지속적으로 유지하여 1일 투약 횟수를 감소시킨다. 또한 기존 제제에 비하여 투약 횟수를 감소시키면서도 개별 제제의 크기를 소형화하여 복용의 편의성을 증진시켜, 장기 투여 환자를 대상으로 기존 제제 대비 치료 효과의 향상을 기대할 수 있다.

Description

콜린알포세레이트를 포함하는 소형 형태의 서방성 약학조성물{Minimized and Sustained Released Pharmaceutical Dosage Form Comprising Choline Alfoscerate}
본 발명은 콜린알포세레이트를 유효성분으로 함유하는 서방성 약학조성물로서, 서방성을 가지면서도 소형의 제형 형태로 제조된 약학조성물에 관한 것이다.
전세계적으로 수명 연장과 고령화가 일어나고 있으며, 해당 현상은 특히 선진국일수록 더욱 현저하게 일어나고 있다. 범세계적인 고령화에 따라 과거 대비 현재 치매 환자의 수 또한 점차적으로 증가하고 있는 추세로 나타나고 있으며, 그에 따른 치매치료제의 개발에 대한 관심 또한 상승하고 있는 중이다.
치매의 가장 대표적인 원인질환으로는 알츠하이머병이 있으며, 이는 전체 치매의 60-70% 정도를 차지한다. 알츠하이머병이 일어날 시 아세틸콜린의 활성도 감소가 주요하게 나타나며, 이는 콜린성 신경세포의 감소 및 뇌의 콜린성 기능의 저하를 일으켜 인지기능의 감소를 일으킨다. 또한 알츠하이머 치매가 일어날 경우 뇌 속에 아밀로이드판 (Amyloid plaque)과 신경원섬유농축제 (Neurofibrillary tangle) 같은 이상단백질이 쌓여 뇌세포가 파괴되고, 뇌조직이 줄어들면서 뇌기능을 상실하는 증상을 가지는데 아세틸콜린 활성도 감소가 아밀로이드판의 형성과 연관된다는 보고 또한 존재한다.
콜린알포세레이트는 콜린 전구체(cholinergic precursor)로 88%의 높은 생체이용률을 가지며, 특히 혈관뇌관문(blood brain barrier)을 45% 통과하여 뇌에서 그 약효가 상당량 작용한다. 체내에서 콜린과 글리세로포스페이트로 분리되어 작용하는 기전을 가지며 콜린은 아세틸콜린을 합성하는 전구체로 사용돼 뇌신경손상으로 저하된 신경전달기능을 정상화시켜주고, 글로세로포스페이트는 신경세포막의 구성성분인 인지질로 대사돼 손상된 신경세포의 기능을 정상화시킨다. 게다가 생체물질의 전구체라는 특징으로 85%가 이산화탄소로 배설돼 장기투여 시에도 중증 이상반응은 거의 없는 것으로 보고되어 현재 치매치료제의 강력한 대안으로 크게 주목하는 중이다.
본 발명에 있어 활성성분인 콜린알포세레이트는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; L-GPC) 이라고도 불리는 화합물이며, 아래와 같은 화학 구조를 갖는다.
Figure pat00001
현재 시판되는 콜린알포세레이트 제제는 1일 3회 복용의 연질캡슐 및 정제 형태의 제형이 시판되고 있으나, 투여되는 활성성분의 양이 1회 콜린알포세레이트로서 400mg로 그 크기가 큰 편이고 (대조약 기준 장축: 16.1mm, 단축: 8.5mm, 두께: 8.5mm, 대조약: 종근당 글리아티린 연질캡슐) 복용 횟수가 3회로 많은 편이라 환자들의 복약순응도를 만족시키기에는 부족한 부분이 존재한다.
또한 콜린알포세레이트를 함유하는 연질캡슐의 경우 활성성분이 가진 극 수용성의 특성으로 인해, 같은 수용성인 연질 젤라틴 피막으로 이행하여 피막이 찌그러지는 등 품질 문제가 발생할 수 있고, 정제 또한 활성성분이 가진 고흡습성으로 인해 장기간 외부에 노출 시 함량 등 품질 문제가 발생할 수 있다.
이러한 연질 캡슐 제제의 안정성 문제는 정제 제형으로 제조 시 개선이 가능하다. 선행기술문헌 1은 콜린알포세레이트를 유효성분으로 하여, 히프로멜로오스, 에틸셀룰로오스 등 불용성기제 및 고분자를 코팅액으로 콜린알포세레이트 분말에 유동층 코팅기를 이용해 분사하여 서방성 코팅을 입힌 입자를 제조한 뒤 그 입자를 추가적인 부형제와 함께 타정하는 형태로 서방형 정제를 개발하였다. 그러나, 정제 크기가 지나치게 큰 편으로 복용편의성에서 매우 취약하며, 서방성 코팅 공정에서 발생하는 생산성 문제를 해결하지 못하여 제조 수율이 낮은 편이다. 따라서, 경제성 및 환자의 복용편의성 측면에서 여전히 문제점을 가지고 있다.
이와 관련하여 선행기술문헌 2는 규산칼슘을 흡착제로 사용하여 과량의 부형제 양에 기인하였던 종래 제제의 부형제 중량 감소를 이루어 내어 제제를 경량화를 이루어 냈다. 제제 중량이 감소하면 제조 공정의 난이도도 낮아지며 공정 단계 또한 간소화가 가능하다. 또한 정제 총 중량이 낮아짐으로써 제제 크기가 작아지므로 복약편의성도 증가할 수 있다. 그러나 선행문헌 2의 경우 나정 생산 후 공기 중의 수분 유입을 차단하기 위한 방안으로 3중 코팅을 실시하고 있다. 나정에 3차례에 걸친 코팅을 하면서 각 층의 안정성을 유지하기 위해서 공정 난이도가 매우 높아지며, 흡착제로 사용한 규산칼슘 또한 타정성이 매우 떨어져 타정 장애를 자주 일으키는 부형제이므로 이 또한 대량 생산에 있어 효율적인 방법이 되지 못한다.
선행기술문헌 3은 메타규산알루민산마그네슘에 콜린알포세레이트를 흡착하여 나정을 타정하고 이를 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐알코올을 이용하여 코팅한 필름코팅정을 제시하고 있다. 그러나 사용되는 메타규산알루민산마그네슘이 유효성분 대비 62.5%로 매우 많아 총 중량이 많은 편이며, 그로 인해 정제의 크기가 커지므로 여전히 복용편의성에서 취약한 면이 존재한다.
즉, 종래의 연질캡슐 제형의 경우 제형 특성 상 사이즈가 크고 1일 3회 복용해야 하므로 복용편의성이 떨어지며, 수분에 취약하여 장기 보관하기에 적합하지 않은 문제가 있었다. 한편 정제 제형의 경우 연질캡슐 대비 서방화가 용이하고 안정성 확보가 용이하다는 장점이 있으나, 서방화 및 안정성을 함께 확보하는 경우 제제 사이즈가 매우 커지거나 제조 수율이 낮아 경제성이 떨어지는 문제가 있었다.
따라서, 콜린알포세레이트를 함유하는 경구 투여 제제에 있어서, 서방성을 확보하여 투약 횟수를 줄이면서도 제제의 사이즈가 작아 복약 시 불편함을 느끼지 않으면서도 안정성이 우수한 제제의 필요성이 여전히 존재한다.
한국공개특허 제10-2013-0010044호 한국공개특허 제10-2015-0066937호 한국등록특허 제10-1796628호
본 발명의 목적은 종래의 1일 3회 투여하던 콜린알포세레이트 제제에 대하여, 1일 1회 투여만으로도 충분한 약리효과를 달성할 수 있도록 서방화한 콜린알포세레이트 함유 약학조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 이와 함께 1회 투여 단위당 소형화한 제제를 복수 개로 복용하도록 함으로써 복약편의성을 함께 증진시키는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 의한 약학조성물의 일 제형은 콜린알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 서방화기제 및 흡착제를 포함하는 약학조성물로서, 약학조성물의 총 중량에 대하여, 상기 유효성분은 30 내지 40중량%, 상기 서방화기제는 30 내지 50중량%, 상기 흡착제는 2 내지 4중량% 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 유효성분 함량 범위를 벗어나는 경우, 충분한 약리활성이 나타나지 않거나, 혈중 농도가 지나치게 올라가 부작용이 발생할 수 있다. 또한 서방화기제는 장시간 서방 효과를 나타내기 위한 것으로 용출율을 일정하게 유지하는 역할을 하며, 상기 범위를 벗어날 경우 지나치게 빨리 용출되어 지속 효과가 짧거나, 체내에 잔류하는 동안 충분한 용출이 일어나지 않을 수 있다.
상기 흡착제는 정제 제조 시 타정성 장애를 줄이기 위한 것으로 2중량% 미만으로 포함되면 낮은 흐름성, 타정 시 스티킹 등 타정 공정 중 장애가 빈번하게 나타날 수 있으며, 4중량% 이상으로 과다하게 포함될 경우 캡핑, 라미네이팅 등 나정의 타정 공정에서 장애가 발생할 수 있으므로 바람직하지 않다.
이때, 상기 서방화기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 산화폴리에틸렌, 폴리비닐알코올, 메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 사용할 수 있으며, 산화폴리에틸렌을 사용하는 경우 가장 바람직한 효과가 나타났다.
한편, 상기 흡착제는 규산칼슘, 메글루민, 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 약학조성물은 총 중량이 30 내지 40mg인 정제로서, 안정성이 우수하면서도, 정제 사이즈가 매우 작아 경구 투여 단위 당 1포의 포장지에 다수의 단위제제를 포함하더라도, 복약편의성이 우수하다.
한편, 본 발명의 또다른 일 제형으로는, 콜린알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학조성물로서, 유효성분, 부형제, 흡착제를, 서방화기제를 포함하는 정제층 및 서방화기제를 포함하는 서방화코팅층을 포함하는 것일 수 있다.
이때, 상기 정제층의 서방화기제의 함량은 약학조성물의 총 중량에 대하여 10 내지 20중량%인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 13 내지 17중량%일 수 있다.
또한, 상기 제형은 서방화코팅층에도 서방화기제를 추가로 포함함으로써, 작은 크기에도 더욱 우수한 서방화 효과가 나타날 수 있다. 이때, 서방화코팅층의 서방화기제의 함량은 약학조성물의 총 중량에 대하여 5 내지 15중량%일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 7 내지 10중량%일 수 있다.
또한, 상기 정제층의 서방화기제는 일반적으로 사용되는 서방화기제를 적용할 수 있으나, 본 발명에서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하였다. 이때, 서방화코팅층에 포함될 수 있는 서방화 기제 중 정제층에 포함되는 서방화기제와 조합하여 우수한 효과가 나타나는 것으로는 메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸 공중합체, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 혼합한 것일 수 있다.
상기 유효성분은 약학조성물 총 중량을 기준으로 35 내지 45중량% 포함되는 것을 특징으로 하며, 총 중량은 55 내지 65mg인 것으로서, 매우 작은 사이즈의 정제로 제조되면서도 우수한 서방 효과가 나타난다.
본 발명은 콜린알포세레이트 또는 이의 약학적을 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학조성물로서, 연질캡슐 피막의 내부에 유효성분이 충전되어 있으며, 상기 연질캡슐은 캡슐기제, 가소제 및 서방화기제를 포함하는 것을 또다른 형태의 약학조성물을 제공한다.
이때, 상기 서방화기제는 약학조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 10 내지 30중량% 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 15 내지 25중량% 포함될 수 있다. 이때, 상기 서방화기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 산화폴리에틸렌, 폴리비닐알코올, 메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
한편, 상기 가소제는 캡슐기제 총 중량에 대하여 7 내지 20중량%로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 8 내지 15중량%로 포함될 수 있다.
상기 가소제는 농글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 콜린알포세레이트 또는 이의 약학적을 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 또다른 일 제형의 약학조성물로서, 심리스 형태로 제조되는 단일층 제형의 약학조성물을 제공한다.
상기 약학조성물은 필요에 따라 유효성분 외에도 겔화제, 경화제, 서방화기제를 더 포함할 수 있으며, 심리스 제형으로서 연질캡슐과 유사한 특성을 가지면서도 단일층으로 형성되어 제조가 간단하고 안정성이 우수한 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 겔화제는 카보머, 젤라틴, 한천, 펙틴, 폴록사머, 잔탄검, 카라기난류, 전분류로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 경화제는 흡착성에 있어서 우수한 물성을 가지는 규소를 포함하는 규소계 화합물 또는 셀룰로오스 유도체를 1종 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
상기 경화제의 규소계 화합물 또는 셀룰로오스 유도체의 비제한적인 예로서 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 미결정셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 경질무수규산을 사용할 수 있다.
한편, 상기 서방화기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 산화폴리에틸렌, 폴리비닐알코올, 메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
한편, 겔화제의 총 중량에 대하여 경화제는 30 내지 80중량% 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 구체적으로는 40 내지 60중량%, 50 내지 70중량% 포함될 수 있고, 가장 바람직하게는 50 내지 60중량% 포함될 수 있다. 경화제는 콜린알포세레이트와 겔화제가 혼합되어 형성된 심리스 방식의 단일층 연질캡슐 제제의 성형성 및 안정성을 유지에 필요하며, 겔화제에 비하여 함량이 지나치게 낮을 경우 캡슐이 충분히 경화되지 않아 형태를 유지하기 어려워지며, 지나치게 높을 경우 제조 공정에서 캡슐이 원활히 성형되지 않을 수 있다.
또한, 상기 서방화기제는 약학조성물의 총 중량에 대하여 바람직하게는 30 내지 60중량% 포함될 수 있으며, 더욱 구체적으로, 30 내지 50 중량%, 40 내지 60중량% 포함될 수 있고, 가장 바람직하게는 40 내지 45중량% 포함될 수 있다.
한편, 본 발명은 콜린알포세레이트 또는 이의 약학적을 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학조성물로서, 연질캡슐 피막 내부에 유효성분이 충전되어 있으며, 연질캡슐 피막의 표면에는 서방화기제를 포함하는 서방화코팅층이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 약학조성물을 제공한다. 이 제형은 종래의 연질캡슐 피막의 표면에 서방화기제를 포함하는 코팅액으로 서방화코팅층을 형성한 것이며, 점착성이 적은 서방성 약학조성물로서, 장기 보관 시에도 변성이 발생되지 않는 우수한 안정성을 나타낸다.
이때, 상기 연질캡슐은 카보머, 젤라틴, 한천, 펙틴, 폴록사머, 잔탄검, 카라기난류, 전분류로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 서방화기제는 메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸 공중합체, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
한편, 상기 연질캡슐 피막과 서방화코팅층 사이에는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 혼합한 분리기제를 포함하는 분리코팅층이 형성되어 있는데, 상기 분리기제와 서방화기제의 중량비는 바람직하게는 1:5 내지 1:10, 더욱 바람직하게는 1:6 내지 1:8일 수 있다. 분리코팅층은 수분에 취약한 연질캡슐이 서방화기제의 용매에 녹아 점착되지 않도록 보호하는 역할을 하는 것으로, 상기 분리기제와 서방화기제는 상기 중량비를 유지하는 것이 바람직하다. 분리기제가 지나치게 적으면 캡슐피막이 녹아 달라붙는 현상이 나타날 수 있으며, 지나치게 높으면 서방화코팅의 균일성이 떨어질 수 있다.
또한, 상기 서방화기제는 바람직한 서방 효과를 나타내기 위하여 약학조성물의 총 중량에 대하여 10 내지 30중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 25중량% 포함될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 경구투여용 콜린알포세레이트 서방성 소형 제제는 1회의 복용 단위에 복수의 제제를 동시에 경구 투여하는 것으로서, 종래의 1일 3회 복용하던 경구 투여 제제를 1일 1회 복용만으로도 충분한 효과를 달성할 수 있는 것을 특징으로 한다. 수십 개의 제제를 동시에 투여하여도 복용에 불편함이 느껴지지 않도록 없도록 개별 제제의 크기를 최소화하였으며, 통상적으로 사용되는 1포의 포장재 내에 1일 1회 복용에 충분한 양의 유효성분을 포함하는 복수의 제제들을 모두 수납하는 것이 가능하다. 또한, 각각의 제제들은 매우 작은 크기에도 불구하고, 일정한 용출패턴을 유지하도록 설계되어 부작용이 적게 나타나면서도 빠른 약리효과의 달성이 가능하여, 특히 고연령층의 장기 투여 환자 대상으로 기존 제제 대비 우수한 치료 효과의 향상을 기대할 수 있다.
또한, 종래 제제 대비 우수한 수분 안정성을 가지며, 제조 공정이 단순하고 수율이 높으므로 경제성이 높고 대량 생산에 적합하다.
도 1은 실시예 1 내지 6 및 비교예 1에서 제조한 소형 정제에 대해 각 100정 (콜린알포세레이트로서 1200mg)을 한 단위로 하여 실시한 물에서의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 7 내지 9 및 비교예 2에서 제조한 소형 정제에 대해 각 50정 (콜린알포세레이트로서 1200mg)을 한 단위로 하여 실시한 물에서의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 10 내지 15 및 비교예 3에서 제조한 서방성 소형 연질캡슐에 대해 각 40캡슐 (콜린알포세레이트로서 1200mg)을 한 단위로 하여 실시한 물에서의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 16 내지 21 및 비교예 4에서 제조한 서방성 소형 연질캡슐에 대해 각 100캡슐 (콜린알포세레이트로서 1200mg)을 한 단위로 하여 실시한 물에서의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 22 내지 24 및 비교예 5에서 제조한 서방성 소형 연질캡슐에 대해 각 50캡슐 (콜린알포세레이트로서 1200mg)을 한 단위로 하여 실시한 물에서의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
이하, 비교예 및 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 아래 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1 내지 6 및 비교예 1: 서방화기제를 정제 내부에 포함하는 콜린알포세레이트 서방성 소형 정제>
하기 표 1에 각 기재된 성분 및 함량에 따라 구성성분들을 혼합한 후, 타정을 통해 실시예 1 내지 6 및 비교예 1에 따른 콜린알포세레이트 서방성 소형 정제를 제조하였다. 각 군별로 제조된 제제는 1단위(100정) 당 1200mg의 콜린알포세레이트를 포함할 수 있도록 한다.
분류 성분
(단위: mg)		 비교예 1 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 비고
주성분 콜린알포세레이트 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0
흡착제 규산칼슘 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2
부형제 미결정
셀룰로오스		 12.7 4.7 4.7 4.7 4.7 4.7 4.7
부형제 유당수화물 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
서방화제 히프로멜로오스 2208 - 15.0 - - - - - 점도: 100,000mpa
알긴산나트륨 - - 15.0 - - - -
산화폴리에틸렌 - - - 15.0 - - -
폴리비닐알코올 - - - - 15.0 - -
유드라짓
® RS PO 메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸공중합체		 - - - - - 15.0 -
히드록시프로필 셀룰로오스 - - - - - - 15.0 Grade: H
활택제 스테아르산
마그네슘		 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
합계 (mg/정) 28.0 35.0 35.0 35.0 35.0 35.0 35.0
1단위 (정) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
<시험예 1>
실시예 1 내지 6 및 비교예 1에서 제조한 콜린알포세레이트 제제를 대상으로 하여, 정제 내 첨가한 서방화기제 종류에 따른 약물 서방출 효과를 확인하기 위한 비교용출 시험을 실시하였다. 용출시험은 군별로 제조된 제제 1단위를 (콜린알포세레이트로서 1200mg) 대상으로 하였으며, 시험조건으로 물 용출액 900mL, 분당 50회전의 패들법 (대한민국약전 10개정, 용출시험 제 2법)을 적용하였다. 해당 시험 결과는 도 1에 나타내었다.
본 실시예 1 내지 6 제제는 정제 제형으로서, 콜린알포세레이트의 흡습성에 의한 타정 장애 문제를 해결하기 위하여, 정제 총 중량에 대하여 2 내지 4중량%의 흡착제를 사용한다. 이때, 흡착제로는 규산칼슘 또는 이와 유사한 물성을 가지는 물질, 예를 들어 메글루민, 콜로이드성 이산화규소 등을 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 흡착제는 타정 시 주성분의 강한 흡습성으로 인해 발생할 수 있는 타정 장애 및 정제의 안정성 문제를 줄이기 위한 것으로, 흡착제가 2중량% 미만으로 포함될 경우 나정 정제 제조 시 스티킹(sticking) 등의 타정 장애 문제, 타정 후 정제의 공기 중 수분 흡수로 인한 성상을 포함한 품질문제가 빈번하게 발생할 수 있으므로 적합하지 않다. 한편 흡착제가 4중량%를 초과하여 지나치게 많이 포함되는 경우 캡핑, 라미네이팅 등의 나정을 가공하는 공정 시 장애가 발생할 수 있으며, 1회의 경구 투여 단위 약학 조성물의 총 복용 중량이 커지게 되므로, 목넘김에 불편함을 느낄 수 있으며 투여 시간도 길어지므로 환자의 복약편의성이 저하될 수 있다.
시험 결과 실시예 1 내지 3이 장시간 서방효과가 나타나며 용출율이 일정하게 증가하여 가장 바람직한 결과가 나타났다. 이에 따라, 정제 총 중량이 30 내지 40mg인 약학조성물에 총 중량에 대하여, 콜린알포세레이트 유효성분을 30 내지 40중량% 포함하고, 서방화기제 30 내지 50중량%를 포함할 경우 서방화 효과가 나타나는 것을 알 수 있었다. 이때 서방화기제로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(히프로멜로오스2208) 또는 산화폴리에틸렌을 사용하는 경우 가장 바람직한 효과가 나타났다. 실시예 1 내지 6에서 제조한 제제는 최대 약 6시간 경과 후 대부분이 용출되는 것을 확인하였다.
<실시예 7 내지 9 및 비교예 2: 서방성 기제를 정제 내부 및 정제 외부 코팅층에 포함하는 콜린알포세레이트 서방성 소형 정제>
하기 표 2에 기재된 성분 및 함량에 따라 주성분, 흡착제, 부형제, 서방화제, 활택제를 혼합하여 타정 후, 코팅기제를 물에 혼합하여 10% 농도의 코팅액을 제조하였다. 이후 코팅액을 팬 코팅기를 이용하여 통상적인 방법으로 타정한 정제에 분사하여 실시예 7 내지 9 및 비교예 2에 따른 콜린알포세레이트 서방성 소형 필름 코팅정을 제조하였다. 각 군별로 제조된 제제는 1단위(50정) 당 1200mg의 콜린알포세레이트를 포함할 수 있도록 하였다.
분류 성분
(단위: mg)		 비교예 2 실시예 7 실시예 8 실시예 9 비고
주성분 콜린알포세레이트 24.0 24.0 24.0 24.0
흡착제 규산칼슘 2.4 2.4 2.4 2.4
부형제 미결정
셀룰로오스		 10.0 10.0 10.0 10.0
서방화제 히프로멜로오스 2208 9.0 9.0 9.0 9.0 점도: 100,000 mpa
활택제 스테아르산
마그네슘		 1.2 1.2 1.2 1.2
1차 코팅기제 히프로멜로오스 2910 6.0 1.4 1.4 1.4 Pharmacoat ® 606 subcoating
2차 코팅기제 유드라짓 ®
RS 30D
메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸공중합체 분산액		 - 4.6 - - 30% solution에 대한 건조중량
Surelease ®
에틸셀룰로오스 분산액		 - - 4.6 - 25% solution에 대한 건조중량
Kollicoat ®
SR 30D폴리비닐아세트산 분산액		 - - - 4.6 30% solution에 대한 건조중량
가소제 시트르산트리에틸 0.6 0.6 0.6 0.6
부착
방지제		 탈크 4.8 4.8 4.8 4.8
합계 (mg/정) 58.0 58.0 58.0 58.0
1단위 (정) 50.0 50.0 50.0 50.0
<시험예 2>
실시예 7 내지 9 및 비교예 2에서 제조한 콜린알포세레이트 제제를 대상으로 하여, 정제 표면에 입혀진 서방성 코팅기제 종류에 따른 약물 서방출 효과를 확인하기 위한 비교용출 시험을 실시하였다. 용출시험은 군별로 제조된 제제 1단위를 50정제(콜린알포세레이트로서 1200mg) 대상으로 하였으며, 시험조건으로 물 용출액 900mL, 분당 50회전의 패들법 (대한민국약전 제11개정, 용출시험 제 2법)을 적용하였다. 해당 시험 결과를 도 2에 나타내었다.
본 실시예 7 내지 9 제제는 콜린알포세레이트를 유효성분으로 함유하는 정제 표면에 서방화기제가 코팅된 코팅정제 제형으로, 총 중량은 55 내지 65mg이며, 코팅층을 포함한 약학조성물 총 중량을 기준으로, 35 내지 45 중량%의 유효성분을 포함한다.
서방화기제는 정제 및 코팅층에 모두 포함될 수 있다. 정제에 포함되는 서방화기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 산화폴리에틸렌을 사용하는 것이 바람직하나, 정제 내 서방화기제를 단독으로 사용하는 경우 약물 방출 시간을 장기간 지속시키기에는 그 서방성 효과가 부족한 것으로 나타났다. 이는 콜린알포세레이트가 갖는 강한 친수성 때문에, 서방화기제가 포함된다 하여도 물과의 친화력이 강해 빠르게 용출액 내로 약물이 방출되어버리는 것으로 판단된다. 실시예 1 내지 6 대비 유효성분 함량이 2배 포함됨에 따라, 정제 내부에 서방화기제를 포함하는 것만으로는 증량된 유효성분 양에 전체에 대하여 충분한 용출제어가 되지 않는 것 또한 그 이유가 될 것으로 판단된다. 이에 본 출원인이 연구를 거듭한 결과, 정제를 둘러싸고 있는 정제 외부의 코팅층에 서방화기제를 추가로 포함하는 제제 형태를 고안하게 되었다. 이때, 서방화기제를 포함하는 코팅층은 서방화기제가 정제 내의 유효성분과 상호작용이 없도록, 먼저 나정에 1차 서브 코팅을 수행한 후 2차로 이루어진 코팅층에 포함된다. 이때 2차 코팅층에 포함되는 서방화기제로는 메타아크릴산에틸·에타아크릴산 클로로트리메틸암모늄에틸공중합체, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세트산 등으로 이루어진 군에서 선택하여 사용할 수 있으며, 이와 같은 서방화 코팅 기제를 추가로 포함함으로써, 바람직한 지속적인 용출 형태의 결과가 나타났다.
한편 상기 정제에 포함되는 서방화기제는 코팅층을 포함한 약학조성물의 총 중량에 대하여 10 내지 20중량% 포함되는 것이 바람직하며, 코팅층에 포함되는 서방화기제는 5 내지 15 중량% 포함되는 것이 바람직하다.
상기 서방화기제의 총 중량 및 각 성분들의 함량 조성비를 벗어날 경우 약학조성물의 서방 용출 특성이 저하 또는 과도화 될 수 있다.
<실시예 10 내지 15 및 비교예 3: 서방화기제를 캡슐기제에 혼합한 콜린알포세레이트 서방성 소형 연질캡슐의 제조>
하기 표 3에 기재된 성분 및 함량에 따라 내용액에 주성분 및 부형제를 포함하고, 연질캡슐 피막으로 캡슐기제 및 가소제, 서방화제를 포함하는 실시예 10 내지 15 및 비교예 3에 따른 콜린알포세레이트 서방성 소형 연질캡슐을 제조하였다. 본 실시예에 의한 연질캡슐 제제는 종래의 연질캡슐과 달리 정제 사이즈가 최소화되어 복약편의성이 우수하면서도 수분 안정성이 높은 것을 특징으로 한다. 각 군별로 제조된 제제는 1단위(40캡슐) 당 1200mg의 콜린알포세레이트를 포함할 수 있도록 하였다.
분류 성분
(단위: mg)		 비교예 3 실시예
10 		실시예
11 		실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 비고
주성분 콜린알포세레이트 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0
부형제 농글리세린 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
부형제 정제수 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5
캡슐기제 젤라틴 15.0 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8 8.8
가소제 농글리세린 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
서방화제 히프로멜로오스 2208 -　 12.5 - - - - - 점도: 100,000mpa
알긴산나트륨 -　 - 12.5 - - - -
산화폴리에틸렌 -　 - - 12.5 - - -
폴리비닐알코올 　- - - - 12.5 - -
유드라짓
®
메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸공중합체		 　- - - - - 12.5 -
히드록시프로필 셀룰로오스 　- - - - - - 12.5 Grade:
H
합계 (mg/캡슐) 56.3 62.6 62.6 62.6 62.6 62.6 62.6
1단위 (캡슐) 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0
<시험예 3>
실시예 10 내지 15 및 비교예 3에서 제조한 콜린알포세레이트 제제를 대상으로 하여, 연질캡슐 피막 내 첨가한 서방화기제 종류에 따른 약물 서방출 효과를 확인하기 위한 비교용출 시험을 실시하였다. 용출시험은 군별로 제조된 제제 1단위를 (콜린알포세레이트로서 1200mg) 대상으로 하였으며, 시험조건으로 물 용출액 900mL, 분당 50회전의 패들법 (대한민국약전 10개정, 용출시험 제 2법)을 적용하였다. 해당 시험 결과를 도 3에 나타내었다.
실시예 10 내지 15는 연질캡슐 피막의 내부에 콜린알포세레이트 제제를 충전한 것으로, 연질캡슐이 캡슐기제 외에도, 가소제와 서방화기제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 캡슐기제는 카보머, 젤라틴, 한천, 펙틴, 폴록사머, 잔탄검, 카라기난류, 전분류로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있으나, 본 발명의 상기 실시예에서는 젤라틴을 사용하였다.
한편 연질캡슐에 포함되는 상기 서방화기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 산화폴리에틸렌, 폴리비닐알코올, 메타아크릴산에틸·에타아크릴산 클로로트리메틸암모늄에틸 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물 일 수 있다. 이때, 서방화기제의 함량은 연질캡슐 피막을 포함한 약학조성물 총 중량에 대하여 10 내지 30중량%인 것이 바람직하다. 서방화기제의 함량이 10중량% 미만이거나 비교예 3과 같이 서방화기제를 포함하지 않는 경우, 서방성 효과를 달성할 수 없으며, 30중량%를 초과할 경우 캡슐 기제 용액의 점도가 너무 높아져 캡슐 성형 공정 중 장애를 유발할 수 있다.
한편 상기 가소제는 농글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 폴리에틸렌글리콜 로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있으며, 캡슐기제의 총 중량의 7 내지 20중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 가소제가 상기 범위 미만이면, 유연성이 부족하여 캡슐이 파손되기 쉬우며, 상기 범위를 초과할 경우 제제 중량이 증가함에 따라 크기가 증가하여 복약편의성 측면에서 바람직하지 않다.
<실시예 16 내지 21 및 비교예 4: 서방화기제를 내부에 포함하고 단일층으로 이루어진 콜린알포세레이트 함유 서방성 소형 연질캡슐의 제조>
상기 실시예 10 내지 15는 캡슐 기제 및 서방화기제 로 이루어진 피막 내부에 유효성분을 포함하는 제제이다. 해당 제제와 같이 피막을 포함하는 연질캡슐 제제는 체내에서 원활히 붕해하여 내용액 용출을 달성하기 위해서 피막 표면이 친수성 특성을 가져야 한다. 그런데, 피막 내부에 내용액으로 포함되는 콜린알포세레이트 또한 높은 친수성을 가지는 약물이므로, 실시예 10 내지 15와 같은 일반적인 연질캡슐 형태일 경우 장기간 보관 시 내용액이 피막의 안정성에 영향을 줄 수 있다. 이러한 문제를 방지하기 위해서는 피막 종류 및 함량뿐만 아니라 내용액의 조성 등도 제한을 받게 된다.
이와 관련하여, 본 출원인은 콜린알포세레이트 연질캡슐 제형을 더욱 심도 있게 연구한 끝에 내용액과 피막으로 이루어진 종래의 연질캡슐과는 달리, 층의 구분이 없고 액체를 포함하지 않아 젤라틴 내 이행 문제로 인한 성상 변화가 없는 단일층으로 이루어진 심리스 연질캡슐을 개발하게 되었다.
약 100mg 미만의 소형화된 연질캡슐을 제조하고자 할 시, 일반적으로 사용하는 로타리 방식의 연질캡슐 성형보다는 심리스 방식의 연질캡슐 성형이 더욱 뛰어난 생산안정성 및 생산성을 보이기에 해당 성형 방식을 채택하였다. 그런데, 심리스 방식으로 성형한 콜린알포세레이트 연질캡슐제제를 개발하던 도중 기존 연질캡슐제제에서 발생하지 않았던 새로운 문제가 발견되었다.
기존 연질캡슐의 경우 젤라틴과 같은 캡슐기제로 이루어진 피막으로 내용액을 감싸는 내용액 충전 과정에서 수분 함량이 낮은 형태로 이루어진 반고형 형태의 피막 기제을 사용하게 되므로, 내용액이 강한 친수성을 가진다 하더라도 제조 공정 중에는 피막 기제와 내용액이 혼화하여 제형이 붕괴되는 문제는 발생하지 않았다.
이를 기존에 알려진 심리스 성형 방식으로 제조 방식을 변경할 경우, 공정의 특성상 내용액 및 피막 기제 모두 낮은 점도를 갖도록 하여 성형이 원활하게 일어나도록 해야 한다. 상기 내용과 같은 제약으로 인해 심리스 연질캡슐을 성형하고자 할 경우 피막 기제 내 수분 함량을 높여야 한다. 그러나 해당 피막 기제에 친수성이 강한 콜린알포세레이트 내용액이 접촉하게 되면 피막 기제 내 높아진 수분함량으로 인해 피막이 내용액에 완전히 혼화되어버렸으며, 즉 내용액과 피막이 분리되는 적절한 형태의 성형이 이루어지지 못했다.
이에 본 출원인은 연구를 거듭하여, 겔화제 및 경화제를 스크리닝하고 이를 특정 비율로 조합함으로써, 심리스 방식으로 제조하여도 성형성이 우수하면서도, 유효성분 용출 제어가 가능한 서방성 단일층 연질캡슐을 완성하게 되었다. 또한, 본 발명의 단일층 연질캡슐은 수분에 취약한 종래의 연질캡슐 대비 장기 보관성이 우수하며, 종래의 서방성 정제 제형 대비 사이즈가 작아 복약편의성이 우수하고 제조 수율도 높다.
즉, 콜린알포세레이트와 겔화제, 경화제, 서방화기제를 모두 혼합하여 단일층으로 제조하는 본 발명의 단일층 연질캡슐은 겔화제를 이용하여 캡슐피막을 제조하고 그 내부에 유효성분을 포함하는 내용액을 충전하는 종래의 연질캡슐 제형과 차이가 있으며, 츄어블(chewable) 제형, 구미(gummy) 제형으로 명명되는 심리스 제형으로서, 종래의 심리스 방식으로 제조하기 곤란하였던 친수성 유효성분인 콜린알포세레이트를 유효성분으로 포함하면서도 성형성 및 안정성이 우수한 심리스 방식의 신규한 단일층 연질캡슐 제형이다.
이때, 겔화제로는 카보머, 젤라틴, 한천, 펙틴, 폴록사머, 잔탄검, 카라기난류, 전분류로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며, 경화제로는 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 미결정셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소, 경질무수규산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
먼저, 적합한 겔화제 및 경화제를 스크리닝하고, 최적의 조합을 찾기 위해 주성분 및 젤라틴 함량에 따른 경화제 함량을 달리하여, 심리스 제형으로 성형하기 위하여 경화제 함량에 따른 유연성 감소 여부를 확인하였다. 본 시험에서는 겔화제로 젤라틴을 사용하였으며, 경화제로 콜로이드성 이산화규소를 사용하였다. 시험에 사용된 조성의 구체적인 조합비는 하기 표 4와 같다.
분류 성분
(단위: mg)		 F1 F2 F3 F4 F5 F6 비고
유효
성분		 콜린알포세레이트 1200.0 1200.0 1200.0 1200.0 1200.0 1200.0
겔화제 젤라틴 800.0 800.0 800.0 800.0 800.0 800.0
경화제 콜로이드성
이산화규소		 100.0 200.0 300.0 400.0 500.0 600.0 Aeroperl ®300
부형제 정제수 2000.0 2000.0 2000.0 2000.0 2000.0 2000.0 공정 중 건조됨
경화제 함량에 따른 유연성 감소 시험
1일 투여량인 유효성분 1200mg을 기준으로, 젤라틴 800mg에 대하여 경화제의 함량 변화에 따른 유연성 감소 효과 확인 시험을 진행하였다. 먼저 상기 표 4에 따른 시험 제제 F1 내지 F6의 혼합물을 건조 감량 시험을 통해 충분히 건조된 것을 확인한 다음, 유연성을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
분류 F1 F2 F3 F4 F5 F6
건조감량 (%) 1.68 0.87 1.18 1.84 1.94 1.65
유연성
(접히는 각도)		 180° 180° 90° - - -
신장률 (%) 3.22 3.07 1.44 0.71 0.68 0.60
상기 표 5에 나타난 바와 같이 F1 내지 F6 제제에 대한 시험 결과를 비교해 보면, 젤라틴과 콜린알포세레이트 혼합물의 유연성이 콜로이드성 이산화규소의 함량 증가에 따라 유의하게 떨어지는 것을 확인할 수 있다. 즉, 콜린알포세레이트로 인해 과도하게 유연성이 높아질 경우 콜로이드성 이산화규소와 같이 흡착력이 강한 부형제들을 경화제로 사용하여 콜린알포세레이트의 유연성을 상쇄함으로써, 성형성 문제를 해결할 수 있음을 알 수 있다.
특히 F3 내지 F6 제제의 경우, 신장률이 낮으며, 그 중에서도 F4 내지 F6의 경우 접히는 현상이 발생하지 않아 성형 안정성이 우수할 것이 예상되었다.
콜린알포세레이트는 그 물리화학적인 특성상, 유연성을 향상시키는 가소제와 유사한 성질을 지녀 젤라틴 등 겔화제와 혼화되어 건조시킬 경우 해당 건조물의 유연성을 매우 높이는 성질을 가지고 있다. 또한 해당 성분은 높은 수분친화도를 가지고 있어, 젤라틴 등 겔화제와 혼화되어 건조하여도 공기 중 수분을 강하게 흡수하여 건조물 표면이 금방 진득한 형태로 점성을 갖는다. 즉 심리스 방식의 단일층 연질캡슐을 제조 시, 제조된 제제의 품질안정성을 높이기 위해서 유연성을 감소시키는 경화제를 포함시킬 수 있다. 또한 경화제는 대부분 방습성을 가지고 있어, 콜린알포세레이트의 흡습 현상 또한 차단하는 효과를 가진다. 따라서, 상기 결과에 따라 겔화제의 총 중량에 대하여 경화제는 30 내지 80중량% 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 구체적으로는 40 내지 60중량%, 50 내지 70중량% 포함될 수 있고, 가장 바람직하게는 50 내지 60중량% 포함될 수 있다. 겔화제의 총 중량에 대하여 경화제가 30중량% 미만으로 포함될 경우, 상기 표 5에 나타난 바와 같이 유연성이 너무 높아지고, 신장률도 높아 건조가 되더라도 경화가 충분히 되지 않으며, 이로 인해 연질캡슐들이 서로 점착되는 문제가 나타날 수 있다. 즉, 경화제의 비율이 낮아 주성분 및 겔화제에 의한 점성 및 유연성이 남아있어 캡슐끼리 부착되거나, 모양이 변형되는 등 품질적으로 안정적이지 않게 캡슐이 형성된다. 또한, 80중량%를 초과할 경우 연질캡슐의 경도가 지나치게 높아지며, 겔화제의 비율이 상대적으로 낮아 성형기 내에서 연질캡슐이 겔화제에 의해 신속하게 굳어야하는 과정이 원활하게 이루어지지 않아 구형 형태를 유지하지 못하고, 성형하려는 내용액 자체의 점성도 강해져 불균일한 크기로 캡슐이 성형된다
위 시험 결과에 기초하여 본 발명에 의한 심리스 방식의 서방성 단일층 연질캡슐 조성을 도출하였으며 구체적으로는 하기 표 6과 같다.
하기 표 6에 기재된 성분 및 함량에 따라 내용액에 주성분 및 겔화제, 경화제, 서방화제 포함하는 실시예 16 내지 21 및 비교예 4에 따른 단일층으로 구성된 콜린알포세레이트 서방성 소형 연질캡슐을 제조하였다. 각 군별로 제조된 제제는 1단위 (100 캡슐) 당 1200mg의 콜린알포세레이트를 포함할 수 있도록 하였다.
분류 성분
(단위: mg)		 비교예 4 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20 실시예 21 비고
주성분 콜린알포세레이트 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0
겔화제 젤라틴 31.5 10.5 10.5 10.5 10.5 10.5 10.5
경화제 콜로이드성
이산화규소		 5.5 5.5 5.5 5.5 5.5 5.5 5.5 Aeroperl
®300
서방화제 히프로멜로오스 2208 - 21.0 - - - - - 점도: 100,000
mpa
알긴산나트륨 - - 21.0 - - - -
산화폴리에틸렌 - - - 21.0 - - - POLYOXTMcoagulantLEO
폴리비닐알코올 - - - - 21.0 - -
유드라짓
®메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸공중합체		 - - - - - 21.0 -
히드록시프로필 셀룰로오스 - - - - - - 21.0 Grade:
H
합계 (mg/정) 49.0
 49.0
 49.0
 49.0
 49.0
 49.0
 49.0
1단위 (캡슐) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
<시험예 4>
실시예 16 내지 21 및 비교예 4에서 제조한 콜린알포세레이트 제제를 대상으로 하여, 단일층 연질캡슐 내 첨가한 서방화기제 종류에 따른 약물 서방출 효과를 확인하기 위한 비교용출 시험을 실시하였다. 용출시험은 군별로 제조된 제제 1단위를 (콜린알포세레이트로서 1200mg) 대상으로 하였으며, 시험조건으로 물 용출액 900mL, 분당 50회전의 패들법 (대한민국약전 10개정, 용출시험 제 2법)을 적용하였다. 해당 시험 결과를 도 4에 나타내었다.
한편, 서방화기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 산화폴리에틸렌, 폴리비닐알코올, 메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
이때, 약학조성물 총 중량에 대하여 상기 서방화기제는 30 내지 60중량% 포함될 수 있으며, 더욱 구체적으로, 30 내지 50 중량%, 40 내지 60중량% 포함될 수 있고, 가장 바람직하게는 40 내지 45중량% 포함될 수 있다. 만약 서방화기제가 상기 범위를 벗어나는 경우 서방화 효과 또는 약리 효과가 저하될 수 있다.
또한, 서방화 효과를 더욱 높이기 위해 심리스로 제조된 상기 약학조성물의 표면에 서방화기제를 포함한 서방화 코팅층을 부가할 수도 있다. 또한, 심리스 제형은 젤라틴과 유효성분이 혼합된 제제로서 수분에 취약하므로, 불용성 물질을 서방화기제로 사용하여 코팅층을 형성할 경우 서방화 효과 외에도 제제 안정성이 더욱 우수해지는 부가적인 효과를 얻을 수 있다.
이러한, 서방화기제로는 불수용성 셀룰로오스 및 그의 유도체가 선택적으로 사용될 수 있는데. 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필렌메틸셀룰로오스프탈레이트 등에서 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 선택적으로 사용할 수 있다.
<실시예 22 내지 24 및 비교예 5: 서방성 코팅기제를 필름코팅한 콜린알포세레이트 서방성 연질캡슐의 제조>
하기 표 7에 기재된 성분 및 함량에 따라 내용액으로 주성분 및 부형제, 연질캡슐 피막으로 캡슐기제 및 가소제로 구성된 연질캡슐을 제조하였다. 이후 코팅기제를 물에 혼합하여 10% 농도의 코팅액을 제조하고, 팬 코팅기를 이용하여 통상적인 방법으로 연질캡슐에 분사하여 실시예 22 내지 24 및 비교예 5에 따른 콜린알포세레이트 서방성 연질캡슐을 제조하였다. 각 군별로 제조된 제제는 1단위 (50 캡슐)당 1200mg의 콜린알포세레이트를 포함할 수 있도록 한다.
분류 성분
(단위: mg)		 비교예 5 실시예 22 실시예 23 실시예 24 비고
주성분 콜린알포세레이트 24.0 24.0 24.0 24.0
부형제 농글리세린 4.8 4.8 4.8 4.8
부형제 정제수 3.6 3.6 3.6 3.6
캡슐기제 젤라틴 7.0 7.0 7.0 7.0
가소제 농글리세린 0.6 0.6 0.6 0.6
1차 코팅기제 히프로멜로오스 2910 7.0 2.4 2.4 2.4 Pharmacoat ®606 subcoating
2차 코팅기제 유드라짓 ®
RS 30D
메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸공중합체 분산액		 - 4.6 - - 30% solution에 대한 건조중량
Surelease ®
에틸셀룰로오스 분산액		 - - 4.6 - 25% solution에 대한 건조중량
Kollicoat ®
SR30D
폴리비닐아세트산 분산액		 - - - 4.6 30% solution에 대한 건조중량
가소제 시트르산트리에틸 0.6 0.6 0.6 0.6
부착
방지제		 탈크 7.4 7.4 7.4 7.4
합계 (mg/캡슐) 55.0 55.0 55.0 55.0
<시험예 5>
실시예 22 내지 24 및 비교예 5에서 제조한 콜린알포세레이트 제제를 대상으로 하여, 연질캡슐 표면에 입혀진 서방성 코팅기제 종류에 따른 약물 서방출 효과를 확인하기 위한 비교용출 시험을 실시하였다. 용출시험은 군별로 제조된 제제 1단위를 (콜린알포세레이트로서 1200mg) 대상으로 하였으며, 시험조건으로 물 용출액 900mL, 분당 50회전의 패들법 (대한민국약전 10개정, 용출시험 제 2법)을 적용하였다. 해당 시험 결과를 도 5에 나타내었다.
실시예 22 내지 24는 유효성분인 콜린알포세레이트를 포함하는 내용액을 연질캡슐 피막 내에 충전한 약학조성물로서, 연질캡슐 피막 표면에 서방화기제를 포함하는 코팅액이 코팅되어 있는 것을 특징으로 한다.
상기 약학조성물은 캡슐기제 및 가소제를 이용하여 캡슐피막을 제조하고 그 내부에 유효성분 및 부형제를 포함하는 내용액을 충전하며, 이후 캡슐 피막을 서방성 기제를 포함하는 코팅액으로 코팅하여 제조하게 된다.
상기 캡슐피막에는 카보머, 젤라틴, 한천, 펙틴, 폴록사머, 잔탄검, 카라기난류, 전분류로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
한편, 서방화기제로는 메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸 공중합체, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 1종을 사용할 수 있다.
상기 서방화기제는 약학조성물 총 중량에 대하여 5 내지 15 중량% 포함할 수 있으며, 상기한 범위를 벗어날 경우 서방성이 저하되거나, 약리효과가 충분히 나타나지 않을 수 있다.
이때, 서방화기제를 포함하는 서방화코팅층과 연질캡슐 피막 사이에는 유효성분과 서방화기제가 물리적으로 접촉하여 상호작용에 의해 변질되는 것을 방지하고, 젤라틴의 수분에 용해하여 점착되는 현상을 방지하기 위한 분리코팅층이 추가로 형성될 수 있다. 이때, 분리코팅층에는 히프록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 분리기제가 포함될 수 있다. 또한, 상기 분리기제로 이루어진 분리코팅층은 서방화기제 코팅 공정 시 코팅층이 균일하게 형성되도록 하는 역할을 한다.
서방화코팅층에 포함되는 서방화기제들은 코팅액 제조 시 주로 수용성 용매를 사용한다. 따라서, 분리코팅층에 포함되는 성분으로는 서방화기제와 유효성분 모두에 반응성이 낮고 수분차단성이 우수한 상기 분리기제들을 선택적으로 사용할 수 있다. 상기 분리기제 중에서도 가장 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용할 수 있으며, 분리코팅층에 포함된 분리기제와 서방화코팅층의 서방화기제의 중량비는 1:5 내지 1:10인 것이 바람직하다. 분리코팅층 함량이 너무 낮으면, 연질캡슐 피막과 서방성 기제의 상호작용으로 제제 안정성이 저하될 수 있으며, 너무 높으면 정제 제형이 커지므로 복용편의성에 부정적인 영향을 줄 수 있으며 경제성도 떨어진다.

Claims (29)

  1. 콜린알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 서방화기제 및 흡착제를 포함하는 약학조성물로서,
    약학조성물의 총 중량에 대하여,
    상기 유효성분은 30 내지 40중량%,
    상기 서방화기제는 30 내지 50중량%,
    상기 흡착제는 2 내지 4중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 서방화기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 산화폴리에틸렌, 폴리비닐알코올, 메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 흡착제는 규산칼슘, 메글루민, 콜로이드성 이산화규소로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물은 총 중량이 30 내지 40mg인 정제인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  5. 콜린알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학조성물로서,
    유효성분, 부형제, 흡착제를, 서방화기제를 포함하는 정제층 및
    서방화기제를 포함하는 서방화코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 정제층의 서방화기제의 함량은 약학조성물의 총 중량에 대하여 10 내지 20중량%인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 서방화코팅층의 서방화기제의 함량은 약학조성물의 총 중량에 대하여 5 내지 15중량%인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 정제층의 서방화기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 서방화코팅층의 서방화기제는,
    메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸 공중합체, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 혼합한 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 유효성분은 약학조성물 총 중량을 기준으로 35 내지 45중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 약학조성물의 총 중량은 55 내지 65mg인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  12. 콜린알포세레이트 또는 이의 약학적을 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학조성물로서,
    연질캡슐 피막의 내부에 유효성분이 충전되어 있으며,
    상기 연질캡슐은 캡슐기제, 가소제 및 서방화기제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 서방화기제는 약학조성물 총 중량에 대하여 10 내지 30중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 서방화기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 산화폴리에틸렌, 폴리비닐알코올, 메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 가소제는 캡슐기제 총 중량에 대하여 7 내지 20중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 가소제는 농글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  17. 콜린알포세레이트 또는 이의 약학적을 허용되는 염을 유효성분으로 함유하고,
    심리스 방식의 단일층 연질캡슐 제형으로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 약학조성물은 겔화제, 경화제, 서방화기제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 겔화제는 카보머, 젤라틴, 한천, 펙틴, 폴록사머, 잔탄검, 카라기난류, 전분류로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 경화제는 규소계 화합물 또는 셀룰로오스 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  21. 제18항에 있어서,
    상기 경화제는 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 미결정셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소, 경질무수규산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  22. 제18항에 있어서,
    상기 서방화기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 산화폴리에틸렌, 폴리비닐알코올, 메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  23. 제18항에 있어서,
    상기 경화제는 겔화제의 총 중량에 대하여 30 내지 80중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  24. 제18항에 있어서,
    상기 서방화기제는 약학조성물의 총 중량에 대하여 30 내지 60중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  25. 콜린알포세레이트 또는 이의 약학적을 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 약학조성물로서,
    연질캡슐 피막 내부에 유효성분이 충전되어 있으며,
    연질캡슐 피막의 표면에는 서방화기제를 포함하는 서방화코팅층이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 연질캡슐은 카보머, 젤라틴, 한천, 펙틴, 폴록사머, 잔탄검, 카라기난류, 전분류로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  27. 제25항에 있어서,
    상기 서방화기제는 메타아크릴산에틸·에타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸 공중합체, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  28. 제25항에 있어서,
    상기 연질캡슐 피막과 서방화코팅층 사이에는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 혼합한 분리기제를 포함하는 분리코팅층이 형성되어 있으며,
    상기 분리기제와 서방화기제의 중량비는 1:5 내지 1:10인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  29. 제25항에 있어서,
    상기 서방화기제는 약학조성물의 총 중량에 대하여 5 내지 15중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
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KR1020190131784A KR102381836B1 (ko) 2019-10-22 2019-10-22 콜린알포세레이트를 포함하는 소형 형태의 서방성 약학조성물

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