TWI415632B - It has the function of correctly dividing the dosage function - Google Patents

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TWI415632B
TWI415632B TW95130465A TW95130465A TWI415632B TW I415632 B TWI415632 B TW I415632B TW 95130465 A TW95130465 A TW 95130465A TW 95130465 A TW95130465 A TW 95130465A TW I415632 B TWI415632 B TW I415632B
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Description

具有可正確分割用量功能之製劑
本發明係關於可正確分割藥物量之錠劑，由分割而改變其特性之錠劑，即使分割，亦維持掩蔽機能之錠劑，安定地保持配合性差之複數個藥物之錠劑，及具有保護兒童安全的(childproof)機能之錠劑，以及此等錠劑之製造方法。
分線錠係因應服用量，由藥劑師或患者分割之錠劑，最適合服用量管理，提高處方時之融通性(例如參考特開平9－104619號公報、美國專利第5520929號)。然而，藥物均勻分散於錠劑全體之錠劑，僅加入分線，分割時難以經常均等地分割，服用量的誤差將成為問題。另外，此等傳統之分線錠係健康者以正確操作正確地分割時，雖然任一個斷片皆含有正確的藥物量，但於實際的醫療現場之各種環境，並未有減輕各種疾病患者或醫療從事者操作時之人工失誤之手段。
另外，以正確用量分割為目的，配置含活性成份之複數核於錠劑內之分線錠，已知所謂之有核錠(例如參考WO03/026560號說明書、WO03/051339號說明書、Pharmaceutical Research,Vol.21,No.7,July 2004,p1177－1183)。
然而，有核錠因為製造步驟複雜，所以損失多，並且因為不能提高製造速度，所以有製造成本變高之問題點。
另外，相關之有核錠就核的部份或全部包埋於外層之觀點，與無需外層之本發明相異。
另一方面，因為依藥劑之活性成份種類而有不愉快臭味或味道者，為將此等遮蔽而施以薄膜被覆(例如參考特開平8－53345號公報)。另外，為於光、水分、濕氣、或服用後接觸之胃液等之體內成份，安定化不安定之活性成份而實施薄膜被覆。進一步，亦已知例如為確保腸溶性等，賦予特定機能用之薄膜被覆之錠劑。然而，此等機能性製劑係具有由分割而失去此等機能之問題。
進而，使一錠中含有複數個藥物，雖然對於患者方便不少，但亦存在因為藥物中配合性差，製成合劑時之困難點。
 〔發明之揭示〕
本發明之第一個目的係提供可正確地分割藥物量之分線錠。
本發明之第二個目的係提供於分割前後可維持藥物釋出控制機能之被覆分線錠、或於分割前後改變藥物釋出機能之被覆分線錠。
本發明之第三個目的係提供於一錠中可安定地保持配合性差之複數個藥物之錠劑。
本發明之第四個目的係提供即使小孩或認知症患者等誤服用，仍保持安全而不發生藥效，但由具有一定以上智力者分割，發生藥效之錠劑。
接著，本發明之第五個目的係提供可達成上述目的之錠劑之製造方法。
此等課題係由如下所述之本發明所解決。
第一項本發明係複數之可含有醫藥添加物之藥物含有部份，及與此等連接之以製藥學上可容許成份所構成之可含有藥物之一個以上之連接部份所形成，於該連接部份具有可分割錠劑全體之一個分線之錠劑。亦即，可得到藥物含有部份係含有相同種類或不同種類之藥物，於該藥物含有部份中之藥物含量係相同或相異，依據分線分割時，可得到藥物或藥物含量係相同或相異之複數斷片之錠劑。
第二項本發明係上述第一項發明之錠劑中，為被覆錠，連接部份及被覆層係具有相同或相異之藥物釋出控制機能之錠劑。
第三項本發明係複數之可含有醫藥添加物之藥物含有部份，及與此等連接之以製藥學上可容許成份所構成之可含有藥物之一個以上之連接部份所形成，至少二個藥物含有部份係該組成相異之錠劑。
第四項之本發明係施以不溶性被覆於具有分線之藥物含有部份之錠劑，成為該藥物含有部份依據分線分割服用時藥物實質的釋出之結構或組成之錠劑。
第五項之本發明係同一斷面之複數柱狀醫藥組成物層係將柱的軸方向相連接而成之柱狀物壓縮成型(第一階段成型)，接著，自與柱的軸方向不同方向壓縮成型(第二階段成型)為特徵之錠劑之製造方法。
〔用以實施發明之最佳形態〕
第一項本發明係複數之可含有醫藥添加物之藥物含有部份，及與此等連接之以製藥學上可容許成份所構成之可含有藥物之一個以上之連接部份所形成，於該連接部份具有可分割錠劑全體之一個分線之錠劑。亦即，可得到藥物含有部份係含有相同種類或不同種類之藥物，於該藥物含有部份中之藥物含量係相同或相異，依據分線分割時，可得到藥物或藥物含量係相同或相異之複數個斷片之錠劑。第一項發明之錠劑全體可被被覆。
第一項之本發明錠劑之大小係只要作為分線錠不會過小以致於不適宜分割，作為錠劑服用時不會過大而不便於服用，並無特別的限制。關於厚度，只要不妨礙分割即可。關於形狀，由通常之製造裝置，或對其加以改造之製造裝置，可毫無困難地製造者即可，並無特別的限制，可舉例如一般錠劑的概念之圓盤狀物作為典型例。其他可舉例如高度低之三至六角柱狀者、長方體狀者亦為典型例，但只要不妨礙如下所述之各部份之基本機能，形狀並不特別有問題。
連接部份的形狀，雖然基本上係希望上下面為平面，但只要可保持藥物含有部份之形態，其次，只要僅於分線部份的切斷無阻礙，亦可有起伏或凹凸。
於一個連結部份附加一個分線。分線雖亦以分溝表現，但本說明書中亦包含分溝，總稱為「分線」。於錠劑附加分線，以及該一般形狀係已經成為此領域之技術常識。因此，只要患者或藥劑師可無困難地分割錠劑全體者，於本發明中之分線形狀並無特別限制，只要為該業者，基於技術常識，可容易形成。具體上可舉例如上述專利文獻中所揭示之分線形狀。例如，連結部份之形狀為平面者，分線係可於其兩面，亦可僅單面。另外，連接部份為圓柱體時，分線係可附加於其整圈。
藥物含有部份係可僅由活性成份之藥物所構成，亦可含有醫藥添加物，但只要成為本發明錠劑之一部份者，必須為保持一定形狀之固體物。另外，含有醫藥添加物時，以均勻分散該藥物為宜。
相關之活性成份之藥物係只要以通常之製造方法形成本發明之錠劑者即可，並無特別的限制，可舉例如1種或2種以上選自中樞神經系用藥、末梢神經系用藥、循環器官用藥、消化器官用藥、激素劑、泌尿生殖器官用藥、血液．體液用藥、代謝性醫藥品、痛風治療藥、腫瘤用藥、過敏用藥、支氣管擴張劑、抗生素、抗細菌藥、抗病毒藥、創傷治癒物質、鎮痙劑、抗膽鹼作用劑、抗組織胺劑、抗炎症劑、抗膽固醇血劑、抗脂質劑、食欲抑制劑、興奮劑、凝血劑、制酸劑、化學療法劑、營養補給劑、診斷藥、麻藥．覺醒劑、鎮痛劑、鎮咳劑、喀痰劑等之活性成份。進一步，具體地可舉例如1種或2種以上選自抗壞血酸、乙醯基氨基苯(Acetaminophen)、乙柳胺(ethenzamide)、鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)、阿侖膦酸(Alendronate)、非布索酞(Febuxostat)、鹽酸克侖特羅(Clenbuterol Hydrochloride)、廿六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、他卡西醇(Tacalcitol)、匹可硫酸(Picosulfate)、阿法骨化醇(Alfacalcidol)、國際公開WO99/26918號記載之化合物、國際公開WO01/53291記載之化合物、國際公開WO99/25686號記載之化合物及此等之鹽及/或水合物所成群之活性成份。另外，複數個藥物含有部份之藥物係可分別相異。在此，藥物含有部份之藥物與連接部份含有藥物時之連接部份之藥物係以即使互相接觸亦不會產生不適之組合為宜。另外，典型上連接部份不含藥物。
另外，連接部份所含之醫藥添加物或藥物含有部份可含有之醫藥添加物係製藥學上所容許者，只要不妨礙安定地保持錠劑之形狀者即可，並無特別的限制。具體上，為遮蔽苦味或刺激等，可使用結晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、部份α化澱粉、澱粉、赤蘚醇、甘露糖醇、山梨糖醇、海藻糖、輕質矽酸酐或此等之混合物或造粒物，進而以提昇製造性、成形性、製劑機能為目的，亦可含有滑澤劑、崩壞劑、流動化劑等。為維持或發生腸溶機能，可使用添加可塑劑於甲基丙烯酸共聚物、醋酸苯二甲酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素或此等之混合物者，以維持或發生緩釋機能為目的，可使用添加可塑劑於羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羧乙烯基聚合物或此等之混合物者。
另外，以維持分割後之光安定性為目的，可添加氧化鈦等於上述連接部份。
藥物含有部份之連接部份及接合面以外之部份之形狀係只要不妨礙製造，不妨礙以分線分割，於被覆錠時只要可被覆，可完全任意。例如長方體狀、半球狀、或圓柱狀。另外，複數個藥物含有部份之形狀無須一致。
第一項本發明之錠劑中藥物含有部份之數量係以2至6者為宜，其中以2至4，以2者尤佳。此二種藥物含有部份含有同種藥物時，該藥物量比為整數比，例如1：1、1：2、1：3、或1：4者為宜。
進一步，第一項本發明之錠劑係以具有被覆層為宜。相關被覆層係舉例如具有避免於口腔內或食道接觸藥物而不利於患者之機能者。作為如此不利於患者，可舉例如因苦味、刺激、於口腔內意外的藥物吸收之副作用、或於口腔內或食道因藥物溶解之副作用。其中遮蔽苦味等之不愉快味道或不愉快氣味係典型例。此外，例如以維持賦予腸溶性或緩釋性、對於水分或濕氣之安定化、對於投予後接觸胃液或酵素等之生體內成份之安定化、或對於光之安定性為目的而實施。用以遮蔽不愉快味道或不愉快氣味，可舉例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素。用以賦予腸溶性，例如可使用添加可塑劑於甲基丙烯酸共聚物、醋酸苯二甲酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素或此等之混合物者。用以賦予緩釋性，例如可使用添加可塑劑於羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羧乙烯基聚合物或此等之混合物者。用以對於水分等之安定化，可使用乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、聚乙烯基乙縮醛二乙基胺基乙酸酯。另外，用以對於胃液或酵素等之生體內成份之安定化，單獨或組合使用具有遮蔽、腸溶性、緩釋性機能之醫藥品添加物，用於光安定性之目的，於此等被覆基材中，添加氧化鈦等。當然此等為舉例，於第一項本發明之被覆層係不局限於此等者。另外，相關被覆層亦可為種類相異之複數層。
另外，即使將分線錠依據分線分割，雖無法避免分割方法發生參差不齊，但於第一項本發明之分線錠，分割面通常留在連接部份之範圍，決定連結部份的形狀。另外，關於被覆錠，設計即使於分割後，決不露出部份的藥物含有部份，分割後於連結部份仍殘留被覆層，維持被覆效果之連結部份之形狀。
另外，第一項本發明之錠劑係包含各柱狀之藥物含有部份層及連接部份層係交互地而且兩端為藥物含有部份，將以柱的軸方向相連接而成之複數層柱狀物，自與柱的軸方向不同方向壓縮成型，於該壓縮成型時或之後，製作分線所製造者。其中以將3層柱狀物壓縮成型而製造之藥物含有部份為二個之錠劑為宜。
亦即，作為第一階段，藥物含有部份及連接部份係依序交互地而且兩端為藥物含有部份，以柱的軸方向相連接而成之複數層柱狀物，以通常的方法打錠而製作。亦即，此階段係自與柱的軸方向壓縮而成。該複層錠之形態，例如圓柱狀、四角柱狀雖為典型例，但只要不影響製造，其他形狀之柱狀物皆可。接著，作為第二階段，自打錠機取出此複層錠，再次以打錠機，自與柱狀方向不同方向，以與柱的軸方向之垂直方向為宜壓縮成型。此第二階段之打錠係依打錠機之結構，例如於打錠機內，由適當旋轉等之機制，不自打錠機取出，亦可進行。進而，由具有自垂直交叉二個方向之打錠機制之打錠機，於打錠機內亦可不旋轉成型途中之錠劑而打錠。分線係與第二階段打錠的同時或之後製作。其中，以將3層柱狀物壓縮成型之製造方法為宜。
關於第一項本發明之錠劑之具體形態，可舉例如圖1至圖3。在此，藥物含有部份及連接部份成為長方體狀。然而，如上所述，各部份或錠劑全體的形狀係只要不損及第一項本發明之機能即可，並無限制。例如圖1錠劑之銳角部份可具圓弧，亦可全體為橢圓形。另外，藥物含有部份及連接部份之接合面於圖1中雖成平面，但亦可為圓滑曲面。另外，只要可製造，藥物含有部份之一部份可突出於連結部份之中，連結部份之一部份亦可突出於藥物含有部份之中。另外，圖2中，僅單面具有分線之點上與圖1相異。並且，圖3之錠劑具有以虛線表示被覆層之點上與圖1相異。
第二項本發明係於第一項本發明中為被覆錠，連接部份及被覆層係具有相同或相異之藥物釋出控制機能。因此，於第二項本發明之錠劑中，關於第一項本發明中之被覆錠，直接如上所述係適當的。具體上，錠劑全體之大小或形狀、連接部份或藥物含有部份之形狀、分線形狀、活性成份之藥物、連接部份所含之醫藥添加物或藥物含有部份可含有之醫藥添加物、複數個藥物含有部份中之藥物量比、被覆層之目的或其構成成份等。
作為相關之藥物釋出控制機能，可舉例如不溶性、速溶性、速崩壞性、腸溶性、緩釋性、時限釋出性。
連接部份及被覆層係具有相同的之藥物釋出控制機能之錠劑時，即使分割後，亦仍維持其各種機能。例如維持腸溶性、緩釋性、或時限釋出性。另外，即使連接部份及被覆層之藥物釋出控制機能不同，例如連接部份係以不溶性成份所構成，被覆層係具有避免於口腔內或食道接觸藥物而不利於患者之機能者時，錠劑之分割後亦能維持該被覆層之機能。相關之不利於患者係可舉例如苦味、刺激、於口腔內意外的藥物吸收之副作用、或於口腔內或食道因藥物溶解之副作用。其中遮蔽苦味為典型例。
另一方面，第二項本發明中，連接部份及被覆層具有相異之藥物釋出控制機能之錠劑中，亦包含於分割操作前後之藥物釋出控制機能變化者。例如被覆層係通常之膜被覆，而且，連接部份係速崩壞性之錠劑，被覆層係緩釋性，而且，連接部份係速溶性或時限釋出性之錠劑、被覆層係腸溶性，而且，連接部份係不溶性、速溶性或時限釋出性之錠劑、被覆層係時限釋出性，而且，連接部份係速溶性或腸溶性之錠劑。在此，所謂「通常之膜被覆」，係指以遮蔽或外觀保護為目的之水溶性膜被覆。
第二項本發明中，連接部份及被覆層之適合組合如下表所示。表中，符號「－」係表示不適合之組合，符號「△」係表示適合之組合，符號「○」係表示最適合之組合。另外，表中之語句係概略說明該組合之意義者。
在此，所謂「不溶性」係關於被覆層，即使誤服用，仍可取得充分用以對應處置的時間程度者，設定進入消化管內後2至5小時以上。所謂「速溶性」係指因為以通常製劑所使用之成份所構成，所以通常約於15至30分鐘以內發生幾乎完全崩壞、溶解。所謂「速崩壞性」係指於30秒至1分鐘以內幾乎完全崩壞之狀態。所謂「緩釋性」係指於於一定時間內，以一定比率釋出一定量之主藥成份。所謂「腸溶性」係指藥物不於胃內釋出，進入腸內後，pH上昇後，發生藥物釋出之機能。
如此地為使連接部份成為速溶性，使用例如於結晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、部份α化澱粉、澱粉、輕質矽酸酐或此等之混合物或造粒物作為該構成成份中，混合交聯羧甲纖維素鈉(Croscarmellose sodium)、羧甲纖維素鈉(Carmellose sodium)、澱粉、部份α化澱粉者作為崩壞劑。另外，為賦予崩壞性，亦可添加例如交聯羧甲纖維素鈉、羧甲纖維素鈉、部份α化澱粉、澱粉等之崩壞劑作為賦形劑。
第三項本發明係複數之可含有醫藥添加物之藥物含有部份，及與此等連接之以製藥學上可容許成份所構成之可含有藥物之一個以上之連接部份所形成，至少二個藥物含有部份係該組成相異之錠劑。亦即，自第一項本發明錠劑之分線除外，並且加上至少二個藥物含有部份係該組成相異為特徵。因此，即使於第三項本發明中，錠劑全體之大小或形狀、連接部份或藥物含有部份之形狀、活性成份之藥物、連接部份所含之醫藥添加物或藥物含有部份可含有之醫藥添加物、複數個藥物含有部份中之藥物量比、有被覆層時之目的或其構成成份等，對於第一項本發明錠劑之上述內容，基本上係適當的。當然，第三項本發明之錠劑不具有分線，因此無須可分割錠劑全體之結構，錠劑形狀之自由度係比第一項本發明之錠劑高。
有關第三項本發明之錠劑之功效係可整理如下。
首先，即使藥物含有部份之組成相異係藥物種類之相異，而且，此等藥物之配合性差，仍具有可成為一個合劑之優點。
另外，製作相異藥物之合劑時，即使因彼此的添加物而配合性差時，仍具有可合劑化之優點。
另外，可直接合劑化各原本製劑之處方成份，可簡單地合劑化可期待相乘效果之藥物。
進而，相異藥物之含量差異大時，混合型中雖然難以確保含量均勻性、或適合各藥物之釋出特性，但第三項本發明之錠劑則可將此等確保。如此一來，即使相異藥物之合劑，可為適合各藥物之藥物含有部份之組成。
作為如此合劑之例，可舉例如Mucosolvan及各種製劑(具體上抗生素製劑、抗過敏藥製劑、支氣管擴張藥製劑、鎮咳去痰藥製劑)之合劑(此等有時配合性差)、One－Alpha及Bonalon之合劑(含量係μg及mg單位，差異大)、Mucosolvan及Formoterol之合劑、Mucosolvan及Theophylline之緩釋化合劑、纖維酸類(Fibrates)系藥物及三氫氧基三甲基穀胱胺基輔酶還原酶劑(HMG－CoA reductase)或One－Alpha之時間差釋出製劑(同時釋出時藥效增強)、Mucosolvan及免咳(Mucodyne)之合劑(具有相乘效果)。
此外，具有即使相異藥物間釋出控制機能不同時，仍可製成合劑而不污染之優點。
另外，因為步驟單純，即使以相同藥物組合速釋性及緩釋性等之釋出控制製劑，具有不需要有核錠之被覆及控制該充填位置等之優點。此為藥物含有部份之組成相異係僅釋出特性相異時之效果。
第三項本發明之錠劑，由適用第一項發明之上述製法而可容易製造。但是，無須製作分線之步驟。因此，第三項本發明錠劑之製造方法雖未特別以實施例記載，但於後述分線錠之製造例中，由採用僅省略製作分線之步驟之製造方法而可容易製造。
第四項本發明係施以不溶性被覆於具有分線之藥物含有部份之錠劑，成為該藥物含有部份依據分線分割服用時藥物實質的釋出之結構或組成之錠劑。由此即使小孩直接誤服用，仍可保持安全而不發生藥效，但由具有一定以上智力者分割使用時，發生原本之藥效。
在此，「藥物含有部份」係即使僅以某些藥物構成，仍可加入於某些藥物，再含有如上述之醫藥添加物。進一步，可全體均勻，亦可具有某些內部結構，只要為依據分線分割服用時藥物實質的釋出之結構或組成者即可。可舉例如於上述第二項本發明中，被覆層係不溶性，連接部份係即溶性或崩壞性之錠劑。另外，於第四項本發明中之被覆層之不溶性程度係必須直接誤服用該錠劑，亦不造成損害之程度。此亦依賴所使用藥物之有害性。
第五項本發明係同一斷面之複數柱狀醫藥組成物層係將柱的軸方向相連接而成之柱狀物壓縮成型(第一階段成型)，接著，自與柱的軸方向不同方向壓縮成型(第二階段成型)為特徵之錠劑之製造方法。在此，第二階段成型時或之後，製作分線時可製造分線錠。
所謂相關之「醫藥組成物層」，係由任一種藥物及/或醫藥添加物所構成，相鄰之醫藥添加物層係不相同，至少藥物或醫藥添加物之有無、種類、組成、或濃度中任一種相異。
在此，「醫藥添加物」及「分線」之意義係關於第一項本發明等之如上所述。
相關醫藥組成物層係以3至5為宜，以3尤佳。
「同一斷面」中之斷面係指柱的軸方向及垂直面之斷面。
柱狀物之形狀係只要可以打錠機製造者即可，並無特別的限制，典型的可舉例如圓柱狀、橢圓柱狀、正多角形柱狀者。其中以圓柱狀為宜。
作為第一階段成型物之製造方法，可舉例如依序層合成為各醫藥組成物層之粉狀物，由打錠機將其壓縮成型之方法。
第二階段成型係自與柱的軸方向相異方向壓縮成型，以自與柱的軸方向之垂直方向壓縮成型為宜。
第二階段成型一般係自打錠機取出上述柱狀物，重新填裝於第二打錠機壓縮成型。相關之取出步驟或裝填步驟係可由人工，亦可自動化。另外，若製造可自相異方向，例如與柱的軸方向之垂直方向打錠之打錠機時，則以一個打錠機可實施第五項本發明。
進而，二次壓縮時，如上所述製作分線之外，可自由地改變橢圓形、囊形片劑(caplet)等之製劑形狀。
另外，將一次壓縮成型之粉狀物再次壓縮成型時，成型物暫時破壞再壓縮，但因為相關破壞不會均勻發生，所以以二階段成型不能得到耐於實用之成型物係技術常識。然而，依據第五項本發明，意外得到無實用上問題之錠劑。
第五項本發明之製造方法係適合製造第一項至第三項之本發明錠劑。亦即，配置複數個柱狀醫藥組成物層，對應第一項至第三項之本發明錠劑中所說的藥物含有部份及連接部份，使相關藥物含有部份及連接部份係交互地而且兩端為藥物含有部份，可製造第一項至第三項之本發明錠劑。亦即，第五項本發明係將第一項本發明等之錠劑之上述製造方法更一般化者。當然，第一項至第三項之本發明錠劑並不侷限於此製造方法所製造者。
另外，藉由兩端之柱狀醫藥組成物層為藥物無添加層或藥物濃度低之層，除此以外之至少一層係該藥物濃度為相對高的層，即使黏著劑等之具有打錠障礙之藥物，亦可容易地製造錠劑。本發明亦包含以相關製造方法所得之錠劑。
在此，由控制藥物無添加層或藥物低濃度層的量，亦可改變藥物含量而不改變錠劑尺寸、藥物層之處方比例。
進一步，第二階段成型步驟因為係由此第一階段成型品之側面壓縮成型，與粉體相比較，表面積非常小，所以具有不須滑澤劑或僅以微量即可打錠之優點。由此，即使容易引起打錠障礙之藥物，可避免因滑澤劑過剩混合而使硬度降低或延緩溶出。
另外，於進行第一段成型之多層錠打錠時，因為由通常之多層錠打錠，可取得加深充填深度，所以亦具有充填精度高之優點。
另外，以僅通常的一次壓縮成型所調製之錠劑形狀雖受限制，但更進一步由不同方向之壓縮成型，將可調製自由形狀之錠劑。
 實施例
接著，使用實施例說明本發明，但本發明並非受此等侷限者。
實施例1：(小型錠充填法1)充填下層→充填小型錠→壓縮成型→被覆
安裝橢圓型杵臼(富士藥品機械製F－J0392－1上杵附分線)於打錠機(畑鐵工製HT－AP6SSU)。於此臼中，充填80mg之混合0.5%硬脂酸鎂於DilactoseR(Freund製)者，作為下層。於下層長徑的兩端，各充填一個直徑為3mm，重量為15mg之R錠(將HPC(羥丙基纖維素)L及以青色1號著色之DilactoseR壓縮成型者)，壓縮成型。壓縮成型時之施壓杵先端間隔為1.10mm，本壓杵先端間隔為0.92mm，充填深度為2.95mm。
將此錠劑，使用被覆機(high coater mini，Freund製)進行膜被覆。運轉條件係吸氣為68至74℃，排氣溫度為44至50℃，盤旋轉數為20至30rpm，原子化(Atomize)氣體為60NL/min，模式氣體為30NL/min，噴霧233g之被覆液(6%HPMC(羧丙基甲基纖維素，Hydroxypropylmethylcellulose)TC－5 0.12%PEG 6000P水溶液)後乾燥。
實施例2：(小型錠充填法1)充填下層→充填小型錠→壓縮成型→被覆
安裝橢圓型杵臼(富士藥品機械製F－J0392－1上杵附分線)於打錠機(畑鐵工製HT－AP6SSU)。於此臼中，充填80mg之混合0.5%硬脂酸鎂於DilactoseR(Freund製)者，作為下層。於下層長徑的兩端，各充填一個直徑為3mm，重量為15mg之R錠(將抗壞血酸鈉及硬脂酸鎂及DilactoseR壓縮成型者)，壓縮成型。壓縮成型時之施壓杵先端間隔為1.10mm，本壓杵先端間隔為0.92mm，充填深度為2.95mm。
將此錠劑，使用被覆機(high coater mini，Freund製)進行膜被覆。運轉條件係吸氣為68至74℃，排氣溫度為44至50℃，盤旋轉數為20至30rpm，原子化(Atomize)氣體為60NL/min，模式氣體為30NL/min，噴霧233g之被覆液(6%HPMC TC－5 0.12%PEG 6000P水溶液)後乾燥。
實施例3：(小型錠充填法2)充填中心錠→充填小型錠→充填中心錠→壓縮成型→被覆
安裝橢圓型杵臼(富士藥品機械製F－J0392－1上杵附分線)於打錠機(畑鐵工製HT－AP6SSU)。於此臼的中心，充填與短徑方向平行之直徑為3mm，重量為45mg之R錠(混合0.5%硬脂酸鎂於DilactoseR，壓縮成型者)，於長徑方向所發生之空隙，充填直徑為3mm，重量為15mg之R錠(將HPC－L及以青色1號著色之DilactoseR壓縮成型者)。進一步，於最初充填之錠劑上，充填相同錠劑，旋轉旋轉盤壓縮成型。壓縮成型時之施壓杵先端間隔為1.07mm，本壓杵先端間隔為1.02mm， 充填深度為2.95mm。
將此錠劑，使用被覆機(high coater mini，Freund製)進行膜被覆。運轉條件係吸氣為68至74℃，排氣溫度為44至50℃，盤旋轉數為20至30rpm，原子化(Atomize)氣體為60NL/min，模式氣體為30NL/min，噴霧233g之被覆液(6%HPMC TC－50.12%PEG 6000P水溶液)後乾燥。
實施例4：(小型錠充填法2)充填中心錠→充填小型錠→充填中心錠→壓縮成型→被覆
安裝橢圓型杵臼(富士藥品機械製F－J0392－1上杵附分線)於打錠機(畑鐵工製HT－AP6SSU)。於此臼的中心，充填與短徑方向平行之直徑為3mm，重量為45mg之R錠(將抗壞血酸鈉及硬脂酸鎂及DilactoseR壓縮成型者)，於長徑方向所發生之空隙，充填直徑為3mm，重量為15mg之R錠(將HPC－L及以青色1號著色之DilactoseR壓縮成型者)。進一步，於最初充填之錠劑上，充填相同錠劑，旋轉旋轉盤壓縮成型。壓縮成型時之施壓杵先端間隔為1.07mm，本壓杵先端間隔為1.02mm，充填深度為2.95mm。
將此錠劑，使用被覆機(high coater mini，Freund製)進行膜被覆。運轉條件係吸氣為68至74℃，排氣溫度為44至50℃，盤旋轉數為20至30rpm，原子化(Atomize)氣體為60NL/min，模式氣體為30NL/min，噴霧233g之被覆液(6%HPMC TC－5 0.12%PEG 6000P水溶液)後乾燥。
實施例5：(多層錠二階段壓縮法)製作3層錠→平行打錠使分線至中間層
安裝6mm R錠用杵臼於打錠機(畑鐵工製HT－P18)，打錠成上層為30mg，中層為60mg，下層為30mg之3層錠。上層、下層係使用混合0.5%硬脂酸鎂於DilactoseR者，中層係使用於DilactoseR中加入HPC－L及以青色1號著色者中，混合0.5%硬脂酸鎂者。將此錠劑以打錠機(畑鐵工製HT－AP6SS－U)之8mm分線錠用杵臼，打錠使錠劑中層接觸分線部份。
將此錠劑，使用被覆機(high coater mini，Freund製)進行膜被覆。運轉條件係吸氣為68至74℃，排氣溫度為44至50℃，盤旋轉數為20至30rpm，原子化(Atomize)氣體為60NL/min，模式氣體為30NL/min，噴霧233g之被覆液(6%HPMC TC－5 0.12%PEG 6000P水溶液)後乾燥。
實施例6：(多層錠二階段壓縮法)製作3層錠→平行打錠使分線至中間層
安裝6mm R錠用杵臼於打錠機(畑鐵工製HT－P18)，打錠成上層為30mg，中層為60mg，下層為30mg之3層錠。上層、下層係使用混合0.5%硬脂酸鎂於DilactoseR者，中層係使用混合DilactoseR及抗壞血酸鈉及0.5%硬脂酸鎂者。將此錠劑以打錠機(畑鐵工製HT－AP6SS－U)之8mm分線錠用杵臼，打錠使錠劑中層接觸分線部份。
將此錠劑，使用被覆機(high coater mini，Freund製)進行膜被覆。運轉條件係吸氣為68至74℃，排氣溫度為44至50℃，盤旋轉數為20至30rpm，原子化(Atomize)氣體為60NL/min，模式氣體為30NL/min，噴霧233g之被覆液(6%HPMC TC－5 0.12%PEG 6000P水溶液)後乾燥。
實施例7：(多層錠二階段壓縮法)製作3層錠→平行打錠使分線至中間層
安裝7mm R錠用杵臼於打錠機(畑鐵工製HT－P18)，打錠成上層為50mg，中層為150mg，下層為50mg之3層錠。上層、下層係使用混合0.5%硬脂酸鎂於DilactoseR者，中層係使用於DilactoseR中加入HPC－L及以青色1號著色者中，混合0.5%硬脂酸鎂者。
將此錠劑係以打錠機(畑鐵工製HT－AP6SS－U)之8mm分線錠用杵臼(富士藥品機械製F－J0379)，打錠使錠劑中層接觸分線部份。
實施例8：(多層錠二階段壓縮法)製作3層錠→平行打錠使分線至中間層
安裝7mm R錠用杵臼於打錠機(畑鐵工製HT－P18)，打錠成上層為50mg，中層為150mg，下層為50mg之3層錠。上層、下層係使用混合0.5%硬脂酸鎂於DilactoseR者，中層係使用混合DilactoseR及抗壞血酸鈉及0.5%硬脂酸鎂者。
將此錠劑以打錠機(畑鐵工製HT－AP6SS－U)之8mm分線錠用杵臼(富士藥品機械製F－J0379)，打錠使錠劑中層接觸分線部份。
實施例9：(多層錠二階段壓縮法)製作3層錠→平行打錠使分線至中間層
由抗壞血酸鈉、乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒，及乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒中，分別混合交聯羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂，作為打錠用粉體。
安裝4.5mm3 R錠用杵臼(富士藥品機械製H－JTR045)於打錠機(畑鐵工製HT－AP6SS－U)，充填打錠用粉體於上層及下層，使各含有10mg之抗壞血酸鈉，充填不含抗壞血酸鈉之打錠用粉體於中層，調整全體約成125mg。充填後，以施壓杵先端間隔為4.16mm，本壓杵先端間隔為4.12mm，壓縮成3層錠。
接著，安裝特殊橢圓錠用杵臼(富士藥品機械製F－J0392－1B型)於打錠機(畑鐵工製HT－AP6SS－U)，橫向充填所得之3層錠於杵臼內，以施壓杵先端間隔為1.12mm，本壓杵先端間隔為1.07mm打錠，使錠劑中層接觸分線部份。
將由此所得之錠劑，使用被覆機(high coater mini，Freund製)進行膜被覆。運轉條件係吸氣為68至74℃，排氣溫度為44至50℃，盤旋轉數為20至30rpm，原子化(Atomize)氣體為60NL/min，模式氣體為30NL/min，噴霧150g之被覆液(6%HPMC TC－5 1.2%PEG 6000P水溶液)後乾燥。
實施例10：(分割部份法)充填主藥層→投入分割部份→壓縮成型
由抗壞血酸鈉、乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒，及乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒中，分別混合交聯羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂，作為打錠用粉體。使用未含此主藥之打錠用顆粒，藉由壓縮成型而製作直徑為3mm，長度為6mm之圓柱狀分割用部份。
安裝特殊橢圓錠用杵臼(富士藥品機械製上杵F－J0375，下杵F－J0374)於打錠機(畑鐵工製HT－AP6SS－U)，充填90mg之含抗壞血酸鈉之打錠用顆粒，進而插入分割用部份於此中心部份，以施壓杵先端間隔為0.88mm，本壓杵先端間隔為0.83mm，壓縮成型。
將由此所得之錠劑，使用被覆機(high coater mini，Freund製)進行膜被覆。運轉條件係吸氣為68至74℃，排氣溫度為44至50℃，盤旋轉數為20至30rpm，原子化(Atomize)氣體為60NL/min，模式氣體為30NL/min，噴霧150g之被覆液(6%HPMC TC－51.2%PEG 6000P水溶液)後乾燥。
實施例11
由抗壞血酸鈉、乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒，及乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒中，分別混合交聯羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂，作為打錠用粉體。
使用含抗壞血酸鈉之打錠粉體，製作20mg之3mm糖衣型錠。安裝特殊橢圓錠杵臼(富士藥品機械製上杵F－J0374，下杵F－J0374)於打錠機(畑鐵工製HT－AP6SS－U)。於此臼中，充填115mg之未含抗壞血酸鈉之打錠用粉體，進一步於臼之長徑兩端各配置1個含抗壞血酸鈉之糖衣型錠，以施壓杵先端間隔為1.78mm，本壓杵先端間隔為1.66mm，壓縮成型而一體化。
實施例12
由抗壞血酸鈉、乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒，及乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒中，分別混合交聯羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂，作為打錠用粉體。
使用含抗壞血酸鈉之打錠粉體，製作40mg之4mm平型錠。安裝特殊橢圓錠杵臼(富士藥品機械製上杵F－J0374，下杵F－J0374)於打錠機(畑鐵工製HT－AP6SS－U)。於此臼中，充填75mg之未含抗壞血酸鈉之打錠用粉體，進一步於臼之長徑兩端各配置1個含抗壞血酸鈉之平型錠，以施壓杵先端間隔為1.57mm，本壓杵先端間隔為1.45mm，壓縮成型而一體化。
實施例13：(多層錠二階段壓縮法)製作3層錠→平行打錠使分線至中間層
由非布索酞(Febuxostat)、乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒，及乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒中，分別混合交聯羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂，作為打錠用粉體。
安裝4.5mm3 R錠用杵臼(富士藥品機械製H－JTR045)於打錠機(畑鐵工製HT－AP6SS－U)，充填打錠用粉體於上層及下層，使各含有10mg之非布索酞，充填未含抗壞血酸鈉之打錠用粉體於中層，調整全體約成125mg。充填後，以施壓杵先端間隔為4.16mm，本壓杵先端間隔為4.12mm，壓縮成3層錠。
接著，安裝特殊橢圓錠用杵臼(富士藥品機械製F－J0392－1 B型)於打錠機(畑鐵工製HT－AP6SS－U)，橫向充填所得之3層錠於杵臼內，以施壓杵先端間隔為1.12mm，本壓杵先端間隔為1.07mm打錠，使錠劑中層接觸分線部份。
將由此所得之錠劑，使用被覆機(high coater mini，Freund製)進行膜被覆。運轉條件係吸氣為68至74℃，排氣溫度為44至50℃，盤旋轉數為20至30rpm，原子化(Atomize)氣體為60NL/min，模式氣體為30NL/min，噴霧150g之被覆液(6%HPMC TC－5 1.2%PEG 6000P水溶液)後乾燥。
實施例14：(分割部份法)充填主藥層→投入分割部份→壓縮成型
由非布索酞、乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒，及乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒中，分別混合交聯羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂，作為打錠用粉體。使用不含此主藥之打錠用顆粒，藉由壓縮成型而製作直徑為3mm，長度為6mm之圓柱狀分割用部份。
安裝特殊橢圓錠用杵臼(富士藥品機械製上杵F－J0375，下杵F－J0374)於打錠機(畑鐵工製HT－AP6SSU)，充填90g之含非布索酞之打錠用顆粒，進而插入分割用部份於此中心部份，以施壓杵先端間隔為0.88mm，本壓杵先端間隔為0.83mm，壓縮成型。
將由此所得之錠劑，使用被覆機(high coater mini，Freund製)進行膜被覆。運轉條件係吸氣為68至74℃，排氣溫度為44至50℃，盤旋轉數為20至30rpm，原子化(Atomize)氣體為60NL/min，模式氣體為30NL/min，噴霧150g之被覆液(6%HPMC TC－5 1.2%PEG 6000P水溶液)後乾燥。
實施例15
由非布索酞、乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒，及乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒中，分別混合交聯羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂，作為打錠用粉體。
使用含非布索酞之打錠粉體，製作20mg之3mm糖衣型錠。安裝特殊橢圓錠杵臼(富士藥品機械製上杵F－J0374，下杵F－J0374)於打錠機(畑鐵工製HT－AP6SS－U)。於此臼中，充填115mg之未含非布索酞之打錠用粉體，進一步於臼之長徑兩端各配置1個含非布索酞之糖衣型錠，以施壓杵先端間隔為1.78mm，本壓杵先端間隔為1.66mm，壓縮成型而一體化。
實施例16
由非布索酞、乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒，及乳糖、部份α化澱粉、羥丙基纖維素所形成之顆粒中，分別混合交聯羧甲纖維素鈉、硬脂酸鎂，作為打錠用粉體。
使用含非布索酞之打錠粉體，製作40mg之4mm平型錠。安裝特殊橢圓錠杵臼(富士藥品機械製上杵F－J0374，下杵F－J0374)於打錠機(畑鐵工製HT－AP6SS－U)。於此臼中，充填75mg之未含非布索酞之打錠用粉體，進一步於臼之長徑兩端各配置1個含非布索酞之平型錠，以施壓杵先端間隔為1.57mm，本壓杵先端間隔為1.45mm，壓縮成型而一體化。
〔產業上利用性〕
本發明之錠劑係醫藥品，本發明係利用於醫藥品製造業。
圖1係第一項發明之具體例。由上而下為平面圖、側面圖。分線位於兩面。
圖2係第一項發明之具體例。由上而下為平面圖、側面圖。分線位於單面。
圖3係第一項發明或第二項發明之具體例。由上而下為平面圖、側面圖。周圍之虛線係表示被覆層。
圖4係第三項發明之具體例。由上而下為平面圖、側面圖。
圖5係第四項發明的二個具體例。D層係形成藥物實質上釋出之結構或組成。周圍之虛線係表示被覆層。

Claims (21)

  1. 一種錠劑，其特徵為複數之可含有醫藥添加物之藥物含有部份，及與此等連接之以製藥學上可容許成份所構成之可含有藥物之一個以上的連接部份所構成之錠劑，整體係以被覆層被覆，被覆層係通常的薄膜被覆，而且，連接部份為速崩壞性，或被覆層為緩釋性，而且，連接部份為速溶性、或時限釋出性，或被覆層為腸溶性，而且，連接部份為不溶性、速溶性或時限釋出性，或被覆層為時限釋出性，而且，連接部份為速溶性、或腸溶性，或被覆層為不溶性，而且，連接部份為速溶性、速崩壞性、腸溶性、緩釋性、或時限釋出性。
  2. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中在連接部份含有可以分割全部錠劑之一個分線。
  3. 如申請專利範圍第2項之錠劑，其中藥物含有部份係含有相同種類或不同種類之藥物，於該藥物含有部份中之藥物含量係相同或相異，依據分線分割時，可得到藥物或藥物含量係相同或相異之斷片之錠劑。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之錠劑，其中藥物含有部份為二個，連接部份為1個。
  5. 如申請專利範圍第1項之錠劑，其中至少二個藥物含有部份係該組成相異者。
  6. 如申請專利範圍第5項之錠劑，其中藥物含有部份組成之相異係藥物種類之相異。
  7. 如申請專利範圍第6項之錠劑，其中相異的藥物係將此等混合並非適當之藥物。
  8. 如申請專利範圍第5項之錠劑，其中藥物含有部份組成之相異係藥物濃度。
  9. 如申請專利範圍第5項之錠劑，其中藥物含有部份組成之相異係僅釋出特性的相異。
  10. 如申請專利範圍第5項至第9項中任一項之錠劑，其中藥物含有部份為二個，連接部份為1個。
  11. 如申請專利範圍第1、2或5項中之錠劑，其中被覆層係具有避免於口腔內或食道接觸藥物而不利於患者之機能。
  12. 如申請專利範圍第11項之錠劑，其中於口腔內或食道接觸藥物而不利於患者係苦味、刺激、於口腔內意外的藥物吸收之副作用、或於口腔內或食道因藥物溶解之副作用。
  13. 如申請專利範圍第1、2或5項中之錠劑，其中藥物含有部份所含藥物之至少一種係具有苦味者。
  14. 如申請專利範圍第1、2或5項中之錠劑，其中藥物含有部份所含藥物之至少一種係於體內不安定者。
  15. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之錠劑 ，其中連接部份係不含藥物。
  16. 一種錠劑之製造方法，其特徵為同一斷面之複數柱狀醫藥組成物層係將柱的軸方向相連接而成之柱狀物壓縮成型，接著，自與柱的軸方向不同方向壓縮成型。
  17. 如申請專利範圍第16項之製造方法，其中柱狀物之兩端中任一端皆為不含藥物之醫藥組成物層。
  18. 一種錠劑之製造方法，其特徵為各柱狀之藥物含有部份及連接部份係交互地而且兩端為藥物含有部份，將以柱的軸方向相連接而成之複數層柱狀物，自與柱的軸方向不同方向壓縮成型。
  19. 一種錠劑之製造方法，其特徵為各柱狀之藥物含有部份及連接部份係交互地而且兩端為藥物含有部份，將以柱的軸方向相連接而成之複數層柱狀物，自與柱的軸方向不同方向壓縮成型，因應需要，於該壓縮成型時或之後，製作分線。
  20. 如申請專利範圍第16項至第19項中任一項之製造方法，其中與柱的軸方向不同方向係於柱的軸方向之垂直方向。
  21. 如申請專利範圍第16項至第19項中任一項之製造方法，其中壓縮成型之柱狀物係3層柱狀物。
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