KR20080034517A

KR20080034517A - 정확한 용량 분할 기능을 갖는 제제

Info

Publication number: KR20080034517A
Application number: KR20087006234A
Authority: KR
Inventors: 마사히코 나라사키; 도모야 아쿠타가와; 레이코 오쿠
Original assignee: 데이진 화-마 가부시키가이샤
Priority date: 2005-08-18
Filing date: 2006-08-17
Publication date: 2008-04-21
Also published as: JP5336553B2; EP1915989A4; US20090110726A1; JP2011173932A; EP3205337A1; AU2006280656A1; TW200800297A; CN101291656B; JPWO2007021032A1; HK1153120A1; CN101291656A; TWI415632B; CA2619744A1; EP1915989A1; AU2006280656B2; CN102008392B; HK1124529A1; CN102008392A; WO2007021032A1; CA2619744C

Abstract

본 발명에 의하면, 복수의 약물 함유부와, 그것들과 고착되어 있는 1 개 이상의 연결부로 이루어지고, 그 연결부에 정제 전체를 분할할 수 있는 1 개의 할선을 갖는 정제, 이 중 연결부 및 피복층이 동일 또는 상위한 약물 방출 제어 기능을 갖는 피복정, 할선을 갖는 약물 함유부에 불용성의 피복을 실시하는 정제로서, 그 약물 함유부는 할선에 따라 분할하여 복용하면 약물이 실질적으로 방출되는 구조 또는 조성으로 이루어지는 정제, 나아가서는 복수의 약물 함유부와 그것들과 고착되어 있는 1 개 이상의 연결부로 이루어지고, 적어도 2 개의 약물 함유부는 그 조성이 상위한 정제가 제공된다. 또한 본 발명에 의하면, 동일 단면의 복수의 기둥 형상 의약 조성물층이 기둥의 축 방향으로 연속되어 이루어지는 기둥 형상물을 압축 성형하고, 다음으로 기둥의 축 방향과는 상이한 방향으로부터 압축 성형하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조 방법이 제공된다.

Description

정확한 용량 분할 기능을 갖는 제제{PREPARATION WITH ACCURATE DOSE-DIVIDING FUNCTION}

본 발명은 약물의 양을 정확하게 분할할 수 있는 정제, 분할에 의해 그 특성이 변화하는 정제, 분할해도 마스킹 기능이 유지되는 정제, 배합성이 나쁜 복수의 약물을 안정적으로 유지하는 정제, 및 차일드 프루프 기능을 갖는 정제, 그리고 그들의 정제의 제조법에 관한 것이다.

할선정 (割線錠) 은 복용량에 따라서 약제사 또는 환자에 의해 분할되는 정제로서, 복용량 관리를 최적화하여 처방 시의 융통성을 높인다 (예를 들어 일본 공개특허공보 평9-104619호, 미국 특허 제5520929호 참조). 그러나, 정제 전체에 약물이 균일하게 분산된 정제에서는, 할선을 넣은 것만으로는 분할시에 항상 균등하게 분할하기가 어려워, 복용량에 오차가 발생하는 것이 문제로 되어 있다. 또, 이들 종래의 할선정은, 건강한 정상인이 정확한 조작으로 정확하게 분할한 경우에는, 모든 단편도 정확한 약물량을 함유하지만, 실제의 의료 현장에서 다양한 환경에 있어서, 다양한 질병의 환자나 의료 종사자가 취급하는 경우에 인간적 실수를 경감시키는 연구는 되어 있지 않다.

또, 정확한 용량 분할을 목적으로 하여, 활성 성분을 함유하는 복수의 핵을 정제 내에 배치한 할선정, 이른바 유핵정 (有核錠) 이 알려져 있다 (예를 들어 WO03/026560호 명세서, WO03/051339호 명세서, Pharmaceutical Research, Vol.21, No.7, July 2004, p1177-1183 참조).

그러나, 유핵정은 제조 공정이 복잡하기 때문에 손실이 많고, 또 제조 속도를 높일 수 없기 때문에, 제조 비용이 높아진다는 문제점이 있었다.

또한, 이러한 유핵정은, 핵 부분의 일부 또는 전부가 외층에 포매 (包埋) 되어 있는 점에서, 외층을 필요로 하지 않는 본 발명과는 상이하다.

한편, 약제의 활성 성분의 종류에 있어서는 불쾌한 냄새나 맛을 갖는 것이 있고, 그것들을 마스크하기 위해서 필름 코팅을 실시하는 경우가 있다 (예를 들어 일본 공개특허공보 평8-53345호 참조). 또, 광, 수분, 습기 혹은 복용 후에 접하는 위액 등의 체내 성분에 불안정한 활성 성분을 안정화시키기 위해서 필름이 코팅되는 경우가 있다. 또는, 예를 들어 장용성(腸溶性)을 확보하는 등, 특정 기능 부여를 위한 필름 코팅된 정제도 알려져 있다. 그러나, 이들 기능성 제제는, 분할됨으로써 이들의 기능이 없어지는 문제가 있었다.

게다가, 복수의 약물을 1 개의 정제 중에 함유시키는 것이 환자에게 있어 편리한 경우가 적지 않지만, 약물 중에는 배합성이 좋지 않기 때문에 합제 (合劑) 로 하는 것이 곤란한 경우도 존재한다.

발명의 개시

본 발명의 제 1 목적은 정확하게 약물량을 분할 할 수 있는 할선정을 제공하는 것이다. 본 발명의 제 2 목적은 분할 전후에서 약물 방출 제어 기능이 유지되는 피복 할선정, 또는 분할 전후에서 약물 방출 제어 기능이 변화되는 피복 할선정을 제공하는 것이다.

본 발명의 제 3 목적은 1 개의 정제 중에 배합성이 좋지 않은 복수의 약물을 안정적으로 유지할 수 있는 정제를 제공하는 것이다.

본 발명의 제 4 목적은 소아나 인지증 (認知症) 환자 등이 잘못 먹어도 약효가 발현되지 않아 안전이 유지되지만, 일정 이상의 지력을 갖는 사람이 분할함으로써 약효를 발현하는 정제를 제공하는 것이다.

그리고 본 발명의 제 5 목적은 상기 목적을 달성하는 정제의 제조 방법을 제공하는 것이다.

이들의 과제는, 이하에 서술하는 본 발명에 의해 해결된다.

제 1 본 발명은, 복수의, 의약 첨가물을 함유하고 있어도 되는 약물 함유부와, 그것들과 연접하고 있으며, 제약학적으로 허용되는 성분으로 구성되고, 약물을 함유하고 있어도 되는 1 개 이상의 연결부로 이루어지고, 그 연결부에 정제 전체를 분할할 수 있는 1 개의 할선을 갖는 정제이다. 즉, 약물 함유부가 동종 또는 이종의 약물을 함유하고, 그 약물 함유부에 있어서의 약물 함유량이 동일 또는 상이하여, 할선에 따라서 분할하면, 약물 혹은 약물 함유량이 동일 또는 상이한 복수의 단편이 얻어지는 정제이다.

제 2 본 발명은 상기 제 1 발명의 정제 중, 피복 정제로서, 연결부 및 피복층이 동일 또는 상위한 약물 방출 제어 기능을 갖는 정제이다.

제 3 본 발명은 복수의 의약 첨가물을 함유하고 있어도 되는 약물 함유부와, 그것들과 연접하고 있으며, 제약학적으로 허용되는 성분으로 구성되고, 약물을 함유하고 있어도 되는 1 개 이상의 연결부로 이루어지고, 적어도 2 개의 약물 함유부는 그 조성이 상위한 정제이다.

제 4 본 발명은 할선을 갖는 약물 함유부에 불용성의 피복을 실시한 정제로서, 약물 함유부는 할선에 따라 분할하여 복용하면 약물이 실질적으로 방출되는 구조 또는 조성으로 되어 있는 정제이다.

제 5 본 발명은 동일 단면의 복수의 기둥 형상 의약 조성물층이 기둥의 축 방향으로 연속되어 이루어지는 기둥 형상물을 압축 성형하고 (제 1 단 성형), 다음으로 기둥 축 방향과는 상이한 방향으로부터 압축 성형 (제 2 단 성형) 하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조 방법이다.

도 1 은 제 1 발명의 구체예이다. 위로부터 평면도, 측면도이다. 할선이 양면에 있다.

도 2 는 제 1 발명의 구체예이다. 위로부터 평면도, 측면도이다. 할선이 편면에 있다.

도 3 은 제 1 발명 또는 제 2 발명의 구체예이다. 위로부터 평면도, 측면도이다. 주위의 파선은 피복층을 나타낸다.

도 4 는 제 3 발명의 구체예이다. 위로부터 평면도, 측면도이다.

도 5 는 제 4 발명의 두 가지의 구체예이다. D 층은 약물이 실질적으로 방출되는 구조 또는 조성으로 이루어져 있다. 주위의 파선은 피복층을 나타낸다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

제 1 본 발명은 복수의, 의약 첨가물을 함유하고 있어도 되는 약물 함유부와, 그것들과 연접하고 있으며, 제약학적으로 허용되는 성분으로 구성되고, 약물을 함유하고 있어도 되는 1 개 이상의 연결부로 이루어지고, 그 연결부에는 정제 전체를 분할할 수 있는 1 개의 할선을 갖는 정제이다. 즉, 약물 함유부가 동종 또는 이종의 약물을 함유하고, 그 약물 함유부에 있어서의 약물 함유량이 동일 또는 상이하여, 할선에 따라 분할하면, 약물 혹은 약물 함유량이 동일 혹은 상이한 복수의 단편이 얻어지는 정제이다. 제 1 발명의 정제 전체는 피복되어 있어도 된다.

제 1 본 발명 정제의 크기는, 할선정으로서 분할하기에 부적당할 정도로 작지 않고, 정제로서 복용하기에 불편할 정도로 크지 않은 한, 특별히 한정되지 않는다. 두께에 대해서도 분할을 방해하는 정도가 아니면 된다. 형상에 대해서도, 통상적인 제조 장치에 의해, 또는 그것을 변형시킨 제조 장치에 의해 곤란하지 않도록 제조할 수 있는 것인 한 특별히 한정되지 않지만, 일반적인 정제의 개념인 원반 형상인 것을 전형예로서 예시할 수 있다. 그 밖에, 높이가 낮은 삼각 내지 육각 기둥 형상인 것, 직육면체 형상인 것도 전형예로서 들 수 있지만, 이하에 서술하는 각 부의 기본적 기능을 방해하지 않는 한, 형상은 특별히 문제가 되지 않는다.

연결부의 형상은 기본적으로는 상하면이 평면적인 것이 바람직하지만, 약물 함유부를 유지할 수 있는 형태인 한, 그리고 할선 부위만에서의 절단에 지장이 없는 한, 기복이나 요철이 있어도 된다.

1 개의 연결부에는 1 개의 할선이 그어져 있다. 할선은 분할홈이라고 하는 경우도 있지만, 본 명세서에서는 할홈도 포함하여 「할선」으로 총칭한다. 정제에 할선을 긋는 것, 및 그 일반적 형상은 이미 이 분야의 기술 상식이 되어 있다. 따라서, 환자나 약제사 등이 정제 전체를 곤란없이 분할할 수 있는 것인 한 본 발명에 있어서의 할선의 형상은 특별히 한정되지 않고, 당업자이면 기술 상식에 기초하여 용이하게 형성할 수 있다. 구체적으로는 상기 특허 문헌 중에 개시된 할선의 형상을 예시할 수 있다. 예를 들어, 연결부의 형상이 평면적인 것이면, 할선은 그 양면에 있어도 되고 편면에만 있어도 된다. 또, 연결부가 원주 형상인 경우에는, 할선은 전체 둘레에 그을 수 있다.

약물 함유부는 활성 성분인 약물만으로 구성되어 있어도 되고, 의약 첨가물을 함유하고 있어도 되지만, 본 발명 정제의 일부를 이루는 것으로써, 일정 형상을 유지하는 고형인 것이어야 한다. 또한, 의약 첨가물이 함유되는 경우에도, 당해 약물은 균일하게 분산되어 있는 것이 바람직하다.

이러한 활성 성분인 약물은 통상적인 제조 방법에 의해 본 발명의 정제로 이루어질 수 있는 것인 한 특별히 한정은 없지만, 예를 들어 중추 신경계용 약, 말초신경계용 약, 순환 기관용 약, 소화 기관용 약, 호르몬제, 비뇨 생식 기관용 약, 혈액·체액용 약, 대사성 의약품, 통풍 치료약, 종양용 약, 알레르기용 약, 기관지 확장제, 항생 물질, 항 세균약, 항 바이러스약, 창상 치유 물질, 진경제, 항 콜린 작용제, 항 히스타민제, 항 염증제, 항 콜레스테롤 혈제, 항 지질제, 식욕 억제제, 흥분제, 응혈제, 제산제, 화학 요법제, 영양 보급제, 진단약, 마약·각성제, 진통제, 진해제, 객담제 등에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 활성 성분을 들 수 있다. 한층 더 구체적으로는, 예를 들어, 아스코르브산, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 염산 암브록솔, 알렌드로네이트, 페북소스타트, 염산 클렌부테롤, 이코사펜트산 에틸, 타칼시톨, 피코술페이트, 알파칼시돌, 국제 공개 WO 99/26918 호 기재의 화합물, 국제 공개 WO 01/53291 기재의 화합물, 국제 공개 WO 99/25686 호 기재의 화합물 및 이들의 염 및/또는 수화물로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 활성 성분을 들 수 있다. 또, 복수의 약물 함유부의 약물은 각각 상이해도 된다. 여기서, 약물 함유부의 약물과 연결부가 약물을 함유하는 경우의 연결부의 약물은, 서로 접촉해도 문제를 일으키지 않는 조합인 것이 바람직하다. 또한, 전형적으로는, 연결부는 약물을 함유하지 않는다.

또, 연결부에 함유되는 의약 첨가물이나 약물 함유부가 함유하고 있어도 되는 의약 첨가물은, 제약학적으로 허용되는 것으로서, 정제의 형상을 안정적으로 유지하는 것을 방해하지 않는 것인 한 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 쓴 맛이나 자극 등의 마스킹을 위해서는, 예를 들어, 결정 셀룰로오스, 락트당, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 부분 알파화 전분, 전분, 에리트리톨, 만니톨, 소르비톨, 트레할로스, 경질 무수 규산 또는 이들의 혼합물이나 조립물이 이용되고, 또한 제조성, 성형성, 제제 기능을 향상시키는 목적으로, 활택제, 붕괴제, 유동화제 등을 함유해도 된다. 장용 기능의 유지 또는 발현의 목적을 위해서는, 메타아크릴산코폴리머, 아세트산프탈산셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물에 가소제가 첨가된 것이 이용되고, 서방 기능의 유지 또는 발현의 목적을 위해서는 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시비닐폴리머 또는 이들의 혼합물에 가소제가 첨가된 것이 이용된다.

또, 분할 후의 광 안정성의 유지를 목적으로서, 산화 티탄 등을 상기 연결부의 성분에 첨가해도 된다.

약물 함유부의 연결부와의 접합면 이외의 부분의 형상은, 제조에 지장이 없고, 할선에서의 분할을 방해하지 않고, 피복정인 경우에는 피복이 가능한 한, 완전히 자유롭게 해도 된다. 예를 들어 직육면체 형상, 반구 형상, 혹은 원주 형상이다. 또 복수의 약물 함유부의 형상은 일치할 필요는 없다.

제 1 본 발명의 정제에 있어서의 약물 함유부의 수는 2 내지 6 인 것이 바람직하고, 그 중에서도 2 내지 4, 특히 2 인 것이 바람직하다. 이 2 개의 약물 함유부가 동종의 약물을 함유하는 경우, 그 약물의 양비는 정수비, 예를 들어 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3, 또는 1 : 4 인 것이 바람직하다.

게다가, 제 1 본 발명의 정제는, 피복층을 갖고 있어도 된다. 이러한 피복층은, 구강 내 혹은 식도에서의 약물의 접촉이 환자의 불이익이 되는 것을 피하는 기능을 갖는 것이 예시된다. 이와 같은 환자의 불이익으로서는, 예를 들어, 쓴맛, 자극, 구강 내에서의 의도하지 않은 약물 흡수에 의한 부작용, 또는 구강 내 혹은 식도에서의 약물의 용해에 의한 부작용을 들 수 있다. 그 중에서도 쓴맛 등의 불쾌한 맛이나 불쾌한 냄새의 마스킹이 전형예이다. 이외에, 예를 들어, 장용성이나 서방성의 부여, 수분이나 습기에 대한 안정화, 투여 후에 접하는 위액이나 효소 등의 생체 내 성분에 대한 안정화, 혹은 광에 대한 안정성 유지의 목적으로 실시된다. 불쾌한 맛이나 불쾌한 냄새의 마스킹을 위해서는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 이용된다. 장용성의 부여를 위해서는, 예를 들어 메타아크릴산코폴리머, 아세트산프탈산셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물에 가소제가 첨가된 것이 이용된다. 서방성의 부여를 위해서는, 예를 들어 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시비닐폴리머 또는 이들의 혼합물에 가소제가 첨가된 것이 이용된다. 수분 등에 대한 안정화를 위해서는 에틸셀룰로오스, 메타아크릴산 코폴리머, 셀락, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트가 이용된다. 또, 위액이나 산소 등의 생체 내 성분에 대한 안정화를 위해서는 마스킹, 장용성, 서방성 기능을 갖는 의약품 첨가물을 단독 혹은 조합하여 사용하고, 광 안정성의 목적을 위해서는 이들의 코팅 기재 중에 산화 티탄 등을 첨가한다. 무엇보다, 이들은 예시로서, 제 1 본 발명에 있어서의 피복층은 이들의 것에 한정되지 않는다. 또, 이러한 피복층은 종류가 상이 해도 되고, 복수층이어도 된다.

또한, 할선정을 할선에 따라 분할해도, 분할되는 방법에 일정한 편차가 발생되는 것은 피할 수 없지만, 제 1 본 발명의 할선정에 있어서는, 분할면이 항상 연결부의 범위에 머물도록 연결부의 형상이 정해진다. 또한 피복정에 대해서는, 분할 후에 있어서도 약물 함유부가 일부라도 노출하지 않도록, 분할 후에도 연결부에 피복층이 남아 피복의 효과가 유지될 수 있도록 연결부의 형상이 설계된다.

또, 제 1 본 발명의 정제는 각각 기둥 형상의 약물 함유부층과 연결부층이, 교대로, 또한 양단이 약물 함유부이도록 기둥의 축 방향으로 연속되어 이루어지는 복수층의 기둥 형상물을, 기둥의 축 방향과는 상이한 방향으로부터 압축 성형하고, 그 압축 성형시, 혹은 그 후에 할선을 형성함으로써 제조되는 것을 포함한다. 그 중에서도, 3 층의 기둥 형상물을 압축 성형하여 제조하는 약물 함유부가 2 개인 정제가 바람직하다.

즉, 제 1 단계로서 순서대로 약물 함유부와 연결부가, 교대로, 또한 양단이 약물 함유부이도록 기둥의 축 방향으로 연속되어 이루어지는 복수층의 기둥 형상물을 통상적인 방법으로 타정하여 제작한다. 즉, 이 단계에서는 기둥의 축 방향으로부터 압축하게 된다. 그 복층정의 형태는, 예를 들어 원주 형상, 사각 기둥 형상이 전형예이지만, 제조에 지장이 없는 한 다른 형태의 기둥 형상물이어도 된다. 다음으로, 제 2 단계로서, 이 복층정을 타정기로부터 꺼내고, 다시 타정기로 기둥 형상 방향과는 상이한 방향, 바람직하게는 기둥의 축 방향과 수직인 방향으로부터 압축 성형한다. 이 제 2 단계의 타정은, 타정기의 구조에 따라서 는, 예를 들어 타정기 내에서 적절히 회전시키는 등의 기구에 의해 타정기로부터 꺼내지 않고 실시할 수도 있다. 나아가서는 직교하는 두 방향으로부터의 타정 기구를 가지는 타정기에 의하면, 타정기 내에서 성형 도중의 정제를 회전시키지 않고 타정할 수 있다. 할선은, 제 2 단계의 타정과 동시에, 또는 그 후 형성한다. 그 중에서도, 3 층의 기둥 형상물을 압축 성형하는 제조 방법이 바람직하다.

제 1 본 발명인 정제의 구체적 형태를 도 1 내지 도 3 에 예시 열거한다. 여기에서는 약물 함유부 및 연결부가 직육면체 형상으로 이루어져 있다. 그러나, 상기 서술한 바와 같이 각 부분이나 정제 전체의 형상은, 제 1 본 발명의 기능을 해치지 않는 한 제한되지 않는다. 예를 들어 도 1 의 정제의 예각 부분에 둥그스름이 있어도 되고, 전체가 타원 기둥 형상이어도 된다. 또, 약물 함유부와 연결부의 접합면은 도 1 에서는 평면으로 이루어져 있지만, 완만한 곡면이어도 된다. 또, 제조 가능한 한, 약물 함유부의 일부가 연결부 중에 돌출하여 있어도 되고, 연결부의 일부가 약물 함유부 중에 돌출하여 있어도 된다. 또한, 도 2 에서는 편면에만 할선이 있는 점이 도 1 과 상이하다. 또, 도 3 의 정제는 파선에서 나타내는 피복층을 갖는 점에서 도 1 의 정제와 상이하다.

제 2 본 발명은, 제 1 본 발명 중, 피복정으로서, 연결부 및 피복층이 동일 또는 상위한 약물 방출 제어 기능을 갖는 정제이다. 따라서, 제 2 본 발명의 정제에 있어서도, 제 1 본 발명 중 피복정에 대하여 전술한 것이 그 자체적으로 타당하다. 구체적으로는, 정제 전체의 크기나 형상, 연결부나 약물 함유부의 형 상, 할선의 형상, 활성 성분인 약물, 연결부에 함유되는 의약 첨가물이나 약물 함유부가 함유하고 있어도 되는 의약 첨가물, 복수의 약물 함유부에 있어서의 약물의 양비, 피복층의 목적이나 그 구성 성분 등이다.

이러한 약물 방출 제어 기능으로서는, 예를 들어 불용성, 속용성(速溶性), 속(速)붕괴성, 장용성, 서방성, 시한 방출성을 들 수 있다.

연결부 및 피복층이 동일한 약물 방출 제어 기능을 갖는 정제이면, 분할 후에도 그 각종 기능이 유지된다. 예를 들어 장용성, 서방성, 또는 시한 방출성의 유지이다. 또, 연결부 및 피복층의 약물 방출 제어 기능이 동일하지 않아도, 예를 들어, 연결부가 불용성 성분으로 구성되고, 피복층이 구강 내 혹은 식도에서의 약물의 접촉이 환자의 불이익이 되는 것을 피하는 기능을 갖는 것인 경우에는, 정제의 분할 후에도 그 피복층의 기능이 유지된다. 이러한 환자의 불이익으로서는, 예를 들어, 쓴맛, 자극, 구강 내에서의 의도하지 않은 약물 흡수에 의한 부작용, 또는 구강 내 혹은 식도에서의 약물의 용해에 의한 부작용을 들 수 있다. 그 중에서도 쓴 마스킹이 전형예이다.

한편, 제 2 본 발명 중, 연결부 및 피복층이 상위한 약물 방출 제어 기능을 갖는 정제 중에는, 분할 조작의 전후에서 약물 방출 제어 기능이 변화하는 것이 포함된다. 예를 들어, 피복층이 통상 필름 코팅이고, 또한 연결부가 속붕괴성인 정제, 피복층이 서방성이고, 또한 연결부가 속용성 혹은 시한 방출성인 정제, 피복층이 장용성이고, 또한 연결부가 불용성, 속용성, 혹은 시한 방출성인 정제, 피복층이 시한 방출성이고, 또한 연결부가 속용성 혹은 장용성인 정제를 들 수 있다. 여기서, 「통상 필름 코팅」이란, 마스킹이나 외관 보호를 목적으로 한 수용성의 필름 코팅을 의미한다.

제 2 본 발명에 있어서의, 연결부와 피복층의 바람직한 조합을 다음의 표에 예시한다. 표 중, 부호 「-」는 매우 적합하지 않은 조합, 부호 「△」는 바람직한 조합, 부호 「○」는 특히 바람직한 조합을 나타낸다. 또, 표 중의 어구는 그 조합의 의의를 간략하게 설명한 것이다.

	피복층이 통상 필름 코팅	피복층이 불용성	피복층이 서방성	피복층이 장용성	피복층이 시한방출성
연결부가 불용성	○기능 유지	-	○	○	○
연결부가 속용성	△	○차일드 프루프	○서방→통상	○장용→통상	○시한→통상
연결부가 속붕괴성	○통상→속붕	○차일드 프루프	△서방→속붕	△장용→속붕	△시한→속붕
연결부가 장용성	-	○차일드 프루프	-	○장용기능 유지	○시한→장용
연결부가 서방성	-	○차일드 프루프	○서방기능 유지	-	△시한→서방
연결부가 시한방출성	-	○차일드 프루프	○서방→시한 시한방출이 짧음	○장용→시한 시한방출이 짧음	○시한기능 유지

여기서, 「불용성」이란, 피복층에 관해서는, 잘못 먹어도 그 대처를 위한 시간이 충분히 취해지는 정도의 것으로서, 소화관 내에 들어가고 나서 2 내지 5 시간 이상을 상정하고 있다. 「속용성」이란 통상적으로 제제에 사용되는 성분으로 구성되어 있기 때문에, 통상적으로 약 15 ∼ 30 분 이내에는 거의 붕괴, 용해가 일어나고 있는 것을 가리킨다. 「속붕괴성」이란, 30 초 내지 1 분 이내에 붕괴가 거의 완료되어 있는 상태를 가리킨다. 「서방성」이란 어느 일정 시간 내에 일정량의 주약 성분을 일정 비율로 방출하는 것, 「장용성」이란 위 내에서 약물을 방출하지 않고, 장에 들어가 pH 가 상승하고부터 약물 방출이 일어나는 기능 이라고한다.

이와 같이 연결부를 속용성으로 하기 위해서는, 그 구성 성분으로서, 예를 들어, 결정 셀룰로오스, 락트당, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 부분 알파화 전분, 전분, 경질 무수 규산 또는 이들의 혼합물이나 조립물에 붕괴제로서, 크로스카멜로오스나트륨, 칼멜로오스칼슘, 전분, 부분 알파화 전분 등을 혼합한 것이 이용된다. 또, 붕괴성을 부여하기 위해서는, 예를 들어, 크로스카멜로오스나트륨, 칼멜로오스칼슘, 부분 알파화 전분, 전분 등의 붕괴제를 부형별로 첨가하면 된다.

제 3 본 발명은 복수의, 의약 첨가물을 함유하고 있어도 되는 약물 함유부와, 그것들과 연접하고 있으며, 제약학적으로 허용되는 성분으로 구성되는, 약물을 함유하고 있어도 되는 1 개 이상의 연결부로 이루어지고, 적어도 2 개의 약물 함유부는 그 조성이 상위한 정제이다. 즉, 제 1 본 발명의 정제로부터 할선을 제거함과 함께, 적어도 2 개의 약물 함유부는 그 조성이 상위하다고 하는 특징을 더한 것이다. 따라서, 제 3 본 발명에 있어서도, 그 정제 전체의 크기나 형상, 연결부나 약물 함유부의 형상, 활성 성분인 약물, 연결부에 함유되는 의약 첨가물이나 약물 함유부가 함유하고 있어도 되는 의약 첨가물, 복수의 약물 함유부에 있어서의 약물의 양비, 피복층이 있는 경우의 목적이나 그 구성 성분 등은, 제 1 본 발명의 정제에 대하여 전술한 것이 기본적으로 타당하다. 무엇보다, 제 3 본 발명의 정제는 할선을 갖지 않고, 정제 전체를 분할할 수 있는 구조로 할 필요가 없기 때문에, 정제의 형상의 자유도는 제 1 본 발명의 정제보다 높다.

이러한 제 3 본 발명 정제의 효과는, 다음과 같이 정리할 수 있다.

먼저, 약물 함유부의 조성의 상위가 약물 종류의 상위하고, 또한 그들의 약물의 배합성이 나쁜 경우이어도, 1 개의 합제로 할 수 있는 이점이 있다.

또, 상위한 약물의 합제로 하는 경우, 서로의 첨가물 때문에 배합성이 나쁜 경우이어도 합제화가 가능해지는 이점이 있다.

또, 각각 원래의 정제의 처방 성분인 채 합제화가 가능하고, 상승 효과를 기대할 수 있는 약물을 간단하게 합제화할 수 있다.

게다가, 상위한 약물의 함유량이 크고 상이한 경우, 혼합형에서는 함량 균일성이나, 각각의 약물에 적절한 방출 특성을 확보하는 것이 곤란하지만, 제 3 본 발명의 정제이면 이들을 확보할 수 있다. 이와 같이, 상위한 약물의 합제이어도, 각각의 약물에 적절한 약물 함유부의 조성으로 할 수 있기 때문이다.

이러한 합제의 예로서는, 무코졸반과 각종 제제 (구체적으로는 항생 물질 제제, 항 알레르기약 제제, 기관지 확장약 제제, 진해거담약 제제) 의 합제 (이들은 배합성이 나쁜 경우가 있을 수 있다), 원알파와 보나론의 합제 (함유량이 ㎍ 과 ㎎ 단위로 크게 상이하다), 무코졸반과 호르모테롤의 합제, 무코졸반과 테오피린의 서방화합제, 피브라트계 약물과 HMG-CoA 환원 효소제 또는 원알파의 시간차 방출 제제 (동시 방출하면 약효가 증강된다), 무코졸반과 무코다인의 합제 (상승 효과가 있다) 를 들 수 있다.

이 외에, 상위한 약물 간에 방출 제어 기능이 다른 경우이어도 컨터미네이션하지 않고 합제로 할 수 있는 이점이 있다.

또, 공정이 단순하기 때문에, 동일 약물에서 속방성과 서방성 등을 조합한 방출 제어 제제이어도, 유핵정의 코팅과 그 충전 위치 제어 등이 불필요해지는 이점이 있다. 이것은, 약물 함유부의 조성의 상위가 방출 특성의 상위뿐인 경우의 효과이다.

제 3 본 발명의 정제는 제 1 본 발명에 대하여 전술한 제법을 적용함으로써도 용이하게 제조할 수 있다. 단, 할선을 형성하는 공정은 불필요하다. 따라서, 제 3 본 발명 정제의 제조법은, 특별히 실시예로서는 기재하지 않지만, 후술하는 할선정의 제조예에 있어서, 단순히 할선을 형성하는 공정을 생략한 제조 방법을 채용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.

제 4 본 발명은 할선을 갖는 약물 함유부에 불용성의 피복을 실시한 정제로서, 그 약물 함유부는 할선에 따라 분할하여 복용하면 약물이 실질적으로 방출되는 구조 또는 조성으로 이루어져 있는 정제이다. 이로 인해, 소아 등이 그대로 잘못 먹어도 약효가 발현하지 않아 안전이 유지되지만, 일정 이상의 지력을 갖는 사람이 분할하여 이용하면, 본래의 약효를 발현한다.

여기서, 「약물 함유부」는, 어떠한 약물만으로 구성되어 있어도, 어떠한 약물에 첨가하여 전술한 바와 같은 의약 첨가물을 추가로 함유하고 있어도 된다. 또한, 전체가 균일해도 되고, 어떠한 내부 구조를 갖고 있어도, 할선에 따라 분할하여 복용하면 약물이 실질적으로 방출되는 것이면 된다. 예를 들어, 상기 제 2 본 발명에 있어서, 피복층이 불용성이고, 연결부가 즉용성 또는 붕괴성인 정제를 들 수 있다. 또, 제 4 본 발명에 있어서의 피복층의 불용성의 정도는, 그대로 그 정제를 잘못 먹어도 해를 가져오지 않는 정도가 아니면 안된다. 이것은 사용하는 약물의 유해성에도 의존한다.

제 5 본 발명은, 동일 단면의 복수의 기둥 형상 의약 조성물층이 기둥의 축 방향으로 연속되어 이루어지는 기둥 형상물을 압축 성형하고 (제 1 단 성형), 다음으로 기둥의 축 방향과는 상이한 방향으로부터 압축 성형 (제 2 단 성형) 하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조 방법이다. 여기서, 제 2 단 성형시, 혹은 그 후에, 할선을 형성하면 할선정을 제조할 수 있다.

이러한 「의약 조성물층」이란, 모두 약물 및/또는 의약 첨가물에 의해 구성 되지만, 인접하는 의약 조성물층은 동일하지 않고, 적어도 약물 혹은 의약 첨가물의 유무, 종류, 조성, 혹은 농도 중 어느 하나는 차이가 난다.

여기서, 「의약 첨가물」 및 「할선」의 의미는, 제 1 본 발명 등에 대하여 상기 서술한 바와 같다.

이러한 의약 조성물층의 수는, 3 내지 5 가 바람직하고, 특히 3 이 바람직하다.

「동일 단면」에 있어서의 단면은, 기둥의 축 방향과 수직인 면에 의한 단면을 의미한다.

기둥 형상물의 형상은, 타정기로 제조할 수 있는 것인 한 한정되지 않지만, 전형적으로는 원주 형상, 타원 기둥 형상, 정다각형 기둥 형상인 것을 들 수 있다. 그 중에서도 원주 형상이 바람직하다.

제 1 단의 성형물의 제조법으로서는, 예를 들어 각각의 의약 조성물층이 되 는 분상물을 순서대로 적층하고, 그것을 타정기에 의해 압축 성형하는 방법을 들 수 있다.

제 2 단 성형은 기둥의 축 방향과는 상이한 방향으로부터 압축 성형하는 것이지만, 바람직하게는 기둥의 축 방향과 수직 방향으로부터 압축 성형한다.

제 2 단 성형은 상기 기둥 형상물을 타정기로부터 꺼내어, 다시 제 2 타정기에 장전하여 압축 성형하는 것이 일반적이다. 이러한 취출 공정이나 장전 공정은 인력에 의해서도 자동화해도 된다. 또, 상이한 방향, 예를 들어 기둥의 축 방향과 수직 방향에서의 타정을 가능하게 하는 타정기를 제조하면, 1 개의 타정기로 제 5 본 발명을 실시할 수 있다.

또한 2 차 압축시에는 전술한 바와 같이 할선을 형성하는 것 이외, 오벌정, 캐플릿정 등 제제의 형태를 자유롭게 변경할 수 있다.

또한, 한번 압축 성형한 분상물을 다시 압축 성형하면, 성형물은 일단 파괴된 후에 재압축되지만, 이러한 파괴는 균일하게는 일어나지 않기 때문에, 2 단계의 성형에서는 실용에 견디는 성형물은 얻을 수 없는 것이 기술 상식이었다. 그러나, 제 5 본 발명에 의하면, 의외로 실용상 문제가 없는 정제가 얻어진다.

제 5 본 발명의 제조 방법은 제 1 내지 제 3 본 발명 정제를 제조하는 데 적합하다. 즉, 복수의 기둥 형상 의약 조성물층을, 제 1 내지 제 3 본 발명 정제에 서술하는 약물 함유부 또는 연결부에 대응시키고, 이러한 약물 함유부와 연결부가 교대로 이루어지도록 하고, 또한 양단이 약물 함유부가 되도록 배치함으로써, 제 1 내지 제 3 본 발명 정제를 제조할 수 있다. 요컨데, 제 5 본 발명은, 제 1 본 발명 등의 정제에 대하여 전술한 제조 방법을 보다 일반화한 것이다. 그러나, 제 1 내지 제 3 본 발명의 정제는, 이 제조 방법으로 제조된 것으로는 한정되지 않는다.

또, 양단의 기둥 형상 의약 조성물층을 약물 무첨가층 혹은 약물 농도가 낮은 층으로 하고, 그 이외의 층의 적어도 1 개를 당해 약물의 농도가 상대적으로 높은 층으로 함으로써, 스티킹 등의 타정 장해가 있는 약물이어도 용이하게 정제를 제조할 수 있게 된다. 본 발명에는, 이러한 제조 방법으로 얻어지는 정제도 포함된다.

여기서, 약물 무첨가층 또는 약물 저농도층의 양을 컨트롤함으로써, 정제 사이즈, 약물층의 처방 비율을 변경하지 않고 약물의 함량을 변경할 수도 있다.

또한, 제 2 단 성형 공정은 이 제 1 단 성형품의 측면으로부터의 압축 성형이기 때문에, 분체에 비하여 표면적이 매우 적기 때문에, 활택제가 불필요하거나 혹은 매우 미량으로 타정 가능해진다는 이점이 있다. 이로써, 타정 장해를 일으키기 쉬운 약물이어도, 활택제의 과잉 혼합에 의한 경도 저하나 용출 지연을 방지할 수 있다.

또, 제 1 단 성형의 다층 정제 타정을 실시하는 경우에 있어서, 통상적인 다층 정제 타정보다 충전 깊이를 깊게 함으로써, 충전 정밀도가 높아지는 이점도 있다.

또, 통상적인 1 회 압축 성형만으로는 조제되는 정제의 형상이 제한되지만, 한층 더 상이한 방향에서의 압축 성형에 의해 자유로운 형상의 정제를 조제할 수 있게 되는 경우가 있다.

다음으로, 본 발명을 실시예를 이용하여 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되지는 않는다.

실시예 1 : (소형정 충전법 1) 하층 충전 → 소형정 충전 → 압축 성형 → 코팅

타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SSU) 에 타원형 저구 (杵臼) (후지 약품 기계 제조 F-J0392-1 상절굿공이 할선 넣기) 를 장착하였다. 이 절구에, 다이락토오즈 R (프로인트 제조) 에 0.5％ 스테아르산 마그네슘을 혼합한 것을 80㎎ 충전하여 하층으로 하였다. 하층의 장경 (長徑) 의 양단에 직경 3㎜, 중량 15㎎ 의 R 정 (HPC-L 과 청색 1 호로 착색한 다이락토오즈 R 을 압축 성형한 것) 을 1 개씩 충전하여, 압축 성형하였다. 압축 성형시의 압력 부여 절굿공이 끝 간격은 1.10㎜, 본 압력 절굿공이 끝 간격은 0.92㎜, 충전 깊이는 2.95㎜ 로 하였다.

이 정제를, 코팅기 (하이코터미니 프로인트 제조) 를 이용하여 필름 코팅을 실시하였다. 운전 조건은, 흡기 68 내지 74℃, 배기 온도 44 내지 50℃, 팬 회전수 20 내지 30rpm, 아토마이즈 에어 60NL/min, 패턴 에어 30NL/min 에서, 코팅액 (6％ HPMC TC-5 0.12％ PEG 6000P 수용액) 을 233g 분무 후, 건조시켰다.

실시예 2 : (소형정 충전법 1) 하층 충전 → 소형정 충전 → 압축 성형 → 코팅

타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SSU) 에 타원형 저구 (후지 약품 기계 제조 F-J0392-1 상절굿공이 할선 넣기) 를 장착하였다. 이 절구에, 다이락토오즈 R (프로인트 제조) 에 0.5％ 스테아르산 마그네슘을 혼합한 것을 80㎎ 충전하여 하층으로 하였다. 하층의 장경의 양단에 직경 3㎜, 중량 15㎎ 의 R 정 (아스코르브산 나트륨과 스테아르산 마그네슘과 다이락토오즈 R 을 압축 성형한 것) 을 1 개씩 충전하여, 압축 성형하였다. 압축 성형시의 압력 부여 절굿공이 끝 간격은 1.10㎜, 본 압력 절굿공이 끝 간격은 0.92㎜, 충전 깊이는 2.95㎜ 로 하였다.

실시예 3 : (소형정 충전법 2) 중심정 충전 → 소형정 충전 → 중심정 충전 → 압축 성형 → 코팅

타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SSU) 에 타원형 저구 (후지 약품 기계 제조 F-J0392-1 상절굿공이 할선 넣기) 를 장착하였다. 이 절구의 중심에 단경 방향과 평행하게 직경 3㎜, 중량 45㎎ 의 R 정 (다이락토오즈 R 에 0.5％ 스테아르산 마그네슘을 혼합하여, 압축 성형한 것) 을 충전하고, 장경 방향으로 발생하는 간격에, 직경 3㎜, 중량 15㎎ 의 R 정 (HPC-L 과 청색 1 호로 착색한 다이락토오즈 R 을 압축 성형한 것) 을 충전하였다. 또한, 처음에 충전한 정제 상에 동일한 정제를 충전하고, 회전반을 회전시켜 압축 성형하였다. 압축 성형시의 압력 부여 절굿공이 끝 간격은 1.07㎜, 본 압력 절굿공이 끝 간격은 1.02㎜, 충전 깊이는 2.95㎜ 로 하였다.

실시예 4 : (소형정 충전법 2) 중심정 충전 → 소형정 충전 → 중심정 충전 → 압축 성형 → 코팅

타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SSU) 에 타원형 저구 (후지 약품 기계 제조 F-J0392-1 상절굿공이 할선 넣기) 를 장착하였다. 이 절구의 중심에 단경 방향과 평행하게 직경 3㎜, 중량 45㎎ 의 R 정 (아스코르브산 나트륨과 스테아르산 마그네슘과 다이락토오즈 R 을 압축 성형한 것) 을 충전하고, 장경 방향으로 발생하는 간격에, 직경 3㎜, 중량 15㎎ 의 R 정 (HPC-L 과 청색 1 호로 착색한 다이락토오즈 R 을 압축 성형한 것) 을 충전하였다. 또한, 처음에 충전한 정제 상에 동일한 정제를 충전하고, 회전반을 회전시켜 압축 성형하였다. 압축 성형시의 압력 부여 절굿공이 끝 간격은 1.07㎜, 본 압력 절굿공이 끝 간격은 1.02㎜, 충전 깊이는 2.95㎜ 로 하였다.

실시예 5 : (다층정 2 단 압축법) 3 층정 제조 → 중간층을 할선에 평행하게 타정

타정기 (하타 철공 제조 HT-P18) 에, 6㎜ R 정용 (錠用) 저구를 장착하여, 상층 30㎎, 중층 60㎎, 하층 30㎎ 의 3 층 정을 타정하였다. 상층, 하층은 다이락토오즈 R 에 HPC-L 과 청색 1 호로 착색한 것에 0.5％ 스테아르산 마그네슘을 혼합한 것을 사용하였다. 이 정제를, 타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SS-U) 로 8㎜ 할선정 용 저구에 정제의 중층이 할선 부분에 해당하도록 하여 타정하였다.

실시예 6 : (다층정 2 단 압축법) 3 층정 제조 → 중간층을 할선에 평행하게 타정

타정기 (하타 철공 제조 HT-P18) 에, 6㎜ R 정용 저구를 장착하여, 상층 30㎎, 중층 60㎎, 하층 30㎎ 의 3 층정을 타정하였다. 상층, 하층은 다이락토오즈 R 에 0.5％ 스테아르산 마그네슘을 혼합한 것을 사용하였다. 중층은 다이락토오즈 R 과 아스코르브산 나트륨과 0.5％ 스테아르산 마그네슘을 혼합한 것을 사용하였다. 이 정제를, 타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SS-U) 로 8㎜ 할선정용 저구에 정제의 중층이 할선 부분에 해당하도록 하여 타정하였다.

실시예 7 : (다층정 2 단 압축법) 3 층정 제조 → 중간층을 할선에 평행하게 타정

타정기 (하타 철공 제조 HT-P18) 에, 7㎜ R 정용 저구를 장착하여, 상층 50㎎, 중층 150㎎, 하층 50㎎ 의 3 층정을 타정하였다. 상층, 하층은 다이락토오즈 R 에 0.5％ 스테아르산 마그네슘을 혼합한 것, 중층은 다이락토오즈 R 에 HPC-L 과 청색 1 호로 착색한 것에 0.5％ 스테아르산 마그네슘을 혼합한 것을 사용하였다. 이 정제를, 타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SS-U) 로 8㎜ 할선정용 저구 (후지 약품 기기 제조 F-J0379) 에 정제의 중층이 할선 부분에 해당하도록 하여 타정하였다.

실시예 8 : (다층정 2 단 압축법) 3 층정 제조 → 중간층을 할선에 평행하게 타정

타정기 (하타 철공 제조 HT-P18) 에, 7㎜ R 정용 저구를 장착하여, 상층 50㎎, 중층 150㎎, 하층 50㎎ 의 3 층정을 타정하였다. 상층, 하층은 다이락토오즈 R 에 0.5％ 스테아르산 마그네슘을 혼합한 것, 중층은 다이락토오즈 R 과 아스코르브산 나트륨과 0.5％ 스테아르산 마그네슘을 혼합한 것을 사용하였다.

이 정제를, 타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SS-U) 로 8㎜ 할선정용 저구 (후지 약품 기기 제조 F-J0379) 에 정제의 중층이 할선 부분에 해당하도록 하여 타정하였다.

실시예 9 : (다층정 2 단 압축법) 3 층정 제조 → 중간층을 할선에 평행하게 타정

아스코르브산 나트륨, 락트당, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 과립과 락트당, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 과립에, 각각 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산 마그네슘을 혼합하여, 타정용 분체로 하였다.

타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SS-U) 에, 4.5㎜ 3R 정용 저구 (후지 약품 기계 제조 H-JTR045) 를 장착하여, 아스코르브산 나트륨이 상층과 하층에 각각 10㎎ 함유되도록 타정용 분체를 충전하고, 중층에는 아스코르브산 나트륨을 함유하지 않는 타정용 분체를 충전하여, 전체로 약 125㎎ 이 되도록 조정하였다. 충전 후, 압력 부여 절굿공이 끝 간격 4.16㎜, 본 압력 절굿공이 끝 간격 4.12㎜ 에서 압축하여 3 층정으로 하였다.

다음으로, 타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SS-U) 에, 특수 오벌정용 저구 (후지 약품 기기 제조 F-J0392-1 B 타입) 을 장착하여, 얻어진 3 층정을 가로 방향으로 저구 내에 충전하고, 중층이 할선 부분에 해당하도록 하여 압력 부여 절굿공이 끝 간격 1.12㎜, 본 압력 절굿공이 끝 간격 1.07㎜ 로 타정하였다.

이로 인해 얻어진 정제를 코팅기 (하이코터미니 프로인트 제조) 를 이용하여 필름 코팅을 실시하였다. 운전 조건은, 흡기 68 내지 74℃, 배기 온도 44 내지 50℃, 팬 회전수 20 내지 30rpm, 아토마이즈 에어 60NL/min, 패턴 에어 30NL/min 에서, 코팅액 (6％ HPMC TC-5 1.2％ PEG 6000P 수용액) 을 150g 분무 후, 건조시켰 다.

실시예 10 : (분할 파트법) 주약층 충전 → 분할 파트 투입 → 압축 성형

아스코르브산 나트륨, 락트당, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 과립과 락트당, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 과립에, 각각 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산 마그네슘을 혼합하여, 타정용 분체로 하였다. 이 주약을 함유하지 않는 타정용 과립을 이용하여, 직경 3㎜, 길이 6㎜ 의 원주 형상의 분할용 파트를 압축 성형에 의해 제작하였다.

타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SS-U) 에, 특수 오벌정용 저구 (후지 약품 기기 제조 상절굿공이 F-J0375 하절굿공이 F-J0374) 를 장착하고, 아스코르브산 나트륨을 함유하는 타정용 과립을 90㎎ 충전하고, 또한 그 중심부에 분할용 파트를 삽입하여, 압력 부여 절굿공이 끝 간격 0.88㎜, 본 압력 절굿공이 끝 간격 0.83㎜ 로 압축 성형하였다.

이로 인해 얻어진 정제를 코팅기 (하이코터미니 프로인트 제조) 를 이용하여 필름 코팅을 실시하였다. 운전 조건은, 흡기 68 내지 74℃, 배기 온도 44 내지 50℃, 팬 회전수 20 내지 30rpm, 아토마이즈 에어 60NL/min, 패턴 에어 30NL/min 에서, 코팅액 (6％ HPMC TC-5 1.2％ PEG 6000P 수용액) 을 150g 분무 후, 건조시켰다.

실시예 11

아스코르브산 나트륨, 락트당, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 과립과 락트당, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필셀룰로오스로 이 루어지는 과립에, 각각 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산 마그네슘을 혼합하여, 타정용 분체로 하였다.

아스코르브산 나트륨을 함유하는 타정 분체를 이용하여, 20㎎ 의 3㎜ 당의형정 (糖衣型錠) (하타 철공 제조 HT-AP6SS-U) 에, 특수 오벌정용 저구 (후지 약품 기계 제조 상절굿공이 F-J0374 하절굿공이 F-J0374) 를 장착하고, 이 절구에, 아스코르브산 나트륨을 함유하지 않는 타정용 분체를 115㎎ 충전하고, 추가로 아스코르브산 나트륨을 함유하는 당의형정을 절구의 장경의 양단에 1 개씩 배치하여, 압력 부여 절굿공이 끝 간격 1.78㎜, 본 압력 절굿공이 끝 간격 1.66㎜ 에서 압축 성형하여 일체화시켰다.

실시예 12

아스코르브산 나트륨을 함유하는 타정 분체를 이용하여, 40㎎ 의 4㎜ 평형정을 제작하였다. 타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SS-U) 에 특수 오벌정용 저구 (후지 약품 기계 제조 상절굿공이 F-J0374 하절굿공이 F-J0374) 를 장착하였다. 이 절구에, 아스코르브산 나트륨을 함유하지 않는 타정용 분체를 75㎎ 충전하고, 추가로 함유하는 평형정을 절구의 장경의 양단에 1 개씩 배치하여, 압력 부여 절굿공이 끝 간격 1.57㎜, 본 압력 절굿공이 끝 간격 1.45㎜ 에서 압축 성형하여, 일체 화시켰다.

실시예 13 : (다층정 2 단 압축법) 3 층정 제조 → 중간층을 할선에 평행하게 타정

페북소스타트, 락트당, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 과립과 락트당, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 과립에, 각각 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산 마그네슘을 혼합하여, 타정용 분체로 하였다.

타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SS-U) 에, 4.5㎜ 3 R 정용 저구 (후지 약품 기기 제조 H-JTR045) 를 장착하여, 페북소스타트가 상층과 하층에 각각 10㎎ 함유되도록 타정용 분체를 충전하고, 중층에는 페북소스타트가 함유하지 않는 타정용 분체를 충전하여, 전체에 약 125㎎ 이 되도록 조정하였다. 충전 후, 압력 부여 절굿공이 끝 간격 4.16㎜, 본 압력 절굿공이 끝 압축 4.12㎜ 에서 압축하여 3 층정으로 하였다.

다음으로, 타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SS-U) 에, 특수 오벌정용 저구 (후지 약품 기계 제조 F-J0392-1 B 타입) 를 장착하고, 얻어진 3 층정을 가로 방향으로 저구 내에 충전하여, 중층이 활선 부분에 닿도록 하여 압력 부여 절굿공이 끝 간격 1.12㎜, 본 압력 절굿공이 끝 간격 1.07㎜ 로 타정하였다.

실시예 14 : (분할 파트법) 주약층 충전 → 분할 파트 투입 → 압축 성형

페북소스타트, 락트당, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 과립과 락트당, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 과립에, 각각 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산 마그네슘을 혼합하여, 타정용 분체로 하였다. 이 주약을 함유하지 않는 타정용 과립을 이용하여, 직경 3㎜, 길이 6㎜ 의 원주 형상의 분할용 파트를 압축 성형에 의해 제작하였다.

타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SS-U) 에, 특수 오벌정용 저구 (후지 약품 기기 제조 상절굿공이 F-J0375 하절굿공이 F-J0374) 를 장착하고, 페북소스타트를 함유하는 타정용 과립을 90㎎ 충전하고, 또한 그 중심부에 분할용 파트를 삽입하여, 압력 부여 절굿공이 끝 간격 0.88㎜, 본 압력 절굿공이 끝 간격 0.83㎜ 로 압축 성형하였다.

실시예 15

페북소스타트, 락트당, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루 어지는 과립과 락트당, 부분 알파화 전분, 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 과립에, 각각 크로스카멜로오스나트륨, 스테아르산 마그네슘을 혼합하여, 타정용 분체로 하였다.

페북소스타트를 함유하는 타정 분체를 이용하여, 20㎎ 의 3㎜ 당의형정을 제작하였다. 타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SS-U) 에, 특수 오벌정용 저구 (후지 약품 기계 제조 상절굿공이 F-J0374 하절굿공이 F-J0374) 를 장착하였다. 이 절구에, 페북소스타트를 함유하지 않는 타정용 분체를 115㎎ 충전하고, 추가로 페북소스타트를 함유하는 당의형정을 절구의 장경의 양단에 1 개씩 배치하여, 압력 부여 절굿공이 끝 간격 1.78㎜, 본 압력 절굿공이 끝 간격 1.66㎜ 에서 압축 성형하여 일체화시켰다.

실시예 16

페북소스타트를 함유하는 타정 분체를 이용하여, 40㎎ 의 4㎜ 평형정을 제작하였다. 타정기 (하타 철공 제조 HT-AP6SS-U) 에, 특수 오벌정용 저구 (후지 약품 기계 제조 상절굿공이 F-J0374 하절굿공이 F-J0374) 를 장착하였다. 이 절구에, 페북소스타트를 함유하지 않는 타정용 분체를 75㎎ 충전하고, 추가로 페북소스타트를 함유하는 평형정을 절구의 장경의 양단에 1 개씩 배치하여, 압력 부여 절굿공이 끝 간격 1.57㎜, 본 압력 절굿공이 끝 간격 1.45㎜ 에서 압축 성형하여 일체화시켰다.

본 발명의 정제는 의약품으로, 본 발명은 의약품 제조업에 있어서 이용된다.

Claims

복수의, 의약 첨가물을 함유하고 있어도 되는 약물 함유부와, 그것들과 연접하고 있으며, 제약학적으로 허용되는 성분으로 구성되고, 약물을 함유하고 있어도 되는 1 개 이상의 연결부로 이루어지고, 그 연결부에 정제 전체를 분할할 수 있는 1 개의 할선을 갖는 정제.
제 1 항에 있어서,

약물 함유부가 동종 또는 이종의 약물을 함유하고, 그 약물 함유부에 있어서의 약물 함유량이 동일 또는 상이하여, 할선에 따라서 분할하면, 약물 혹은 약물 함유량이 동일 또는 상이한 복수의 단편이 얻어지는 정제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

약물 함유부가 2 개이고, 연결부가 1 개인 정제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

전체가 피복층으로 피복된 정제.
제 4 항에 있어서,

연결부 및 피복층이 동일 또는 상위한 약물 방출 제어 기능을 갖는 정제.
제 4 항에 있어서,

피복층이 통상 필름 코팅이고, 또한 연결부가 불용성, 속용성(速溶性), 혹은 속(速)붕괴성이거나, 또는

피복층이 서방성이고, 또한 연결부가 불용성, 속용성, 속붕괴성, 서방성, 혹은 시한 방출성이거나, 또는

피복층이 장용성(腸溶性)이고, 또한 연결부가 불용성, 속용성, 속붕괴성, 장용성, 혹은 시한 방출성이거나, 또는

피복층이 시한 방출성이고, 또한 연결부가 불용성, 속용성, 속붕괴성, 장용성, 서방성, 혹은 시한 방출성인 정제.
제 4 항에 있어서,

피복층이 통상 필름 코팅이고, 또한 연결부가 불용성 혹은 속붕괴성이거나, 또는

피복층이 서방성이고, 또한 연결부가 불용성, 속용성, 서방성, 혹은 시한 방출성이거나, 또는

피복층이 장용성이고, 또한 연결부가 불용성, 속용성, 장용성, 혹은 시한 방출성이거나, 또는

피복층이 시한 방출성이고, 또한 연결부가 불용성, 속용성, 장용성, 혹은 시한 방출성인 정제.
복수의, 의약 첨가물을 함유하고 있어도 되는 약물 함유부와, 그것들과 연접하고 있으며, 제약학적으로 허용되는 성분으로 구성되고, 약물을 함유하고 있어도 되는 1 개 이상의 연결부로 이루어지고, 적어도 2 개의 약물 함유부는 그 조성이 상위한 정제.
제 8 항에 있어서,

약물 함유부의 조성의 상위가 약물 종류의 상위인 정제.
제 9 항에 있어서,

상위한 약물이 그들을 혼합하는 것이 적당하지 않은 약물인 정제.
제 8 항에 있어서,

약물 함유부의 조성의 상위가 약물 농도인 정제.
제 8 항에 있어서,

약물 함유부의 조성의 상위가 방출 특성의 상위뿐인 정제.
제 8 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

약물 함유부가 2 개이고, 연결부가 1 개인 정제.
제 8 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

전체가 피복층으로 피복된 정제.
제 4 항 또는 제 14 항에 있어서,

피복층이 구강 내 혹은 식도에서의 약물의 접촉이 환자의 불이익이 되는 것을 피하는 기능을 갖는 정제.
제 15 항에 있어서,

구강 내 혹은 식도에서의 약물의 접촉에 의한 환자의 불이익이 쓴맛, 자극, 구강 내에서의 의도하지 않은 약물 흡수에 의한 부작용, 또는 구강 내 혹은 식도에서의 약물의 용해에 의한 부작용인 정제.
제 4 항 또는 제 14 항에 있어서,

약물 함유부가 함유하고 있는 약물의 적어도 1 개가 쓴맛을 갖고 있는 정제.
제 4 항 또는 제 14 항에 있어서,

약물 함유부가 함유하고 있는 약물의 적어도 1 개가 체 내에서 불안정한 것인 정제.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,

연결부에 약물을 함유하지 않는 정제.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,

각각 기둥 형상의 약물 함유부와 연결부가, 교대로, 또한 양단이 약물 함유부이도록 기둥의 축 방향으로 연속되어 이루어지는 복수층의 기둥 형상물을, 기둥의 축 방향과는 상이한 방향으로부터 압축 성형하고, 필요에 따라 그 압축 성형시, 혹은 그 후에 할선을 형성함으로써 제조되는 정제.
제 20 항에 있어서,

압축 성형하는 복수층의 기둥 형상물이 3 층의 기둥 형상물인 정제.
동일 단면의 복수의 기둥 형상 의약 조성물층이 기둥의 축 방향으로 연속되어 이루어지는 기둥 형상물을 압축 성형하고, 다음으로 기둥 축 방향과는 상이한 방향으로부터 압축 성형하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조 방법.
제 22 항에 있어서,

기둥 형상물의 양단이 모두 약물을 함유하지 않는 의약 조성물층인 제조 방법.
각각 기둥 형상의 약물 함유부와 연결부가, 교대로, 또한 양단이 약물 함유부이도록 기둥의 축 방향으로 연속되어 이루어지는 복수층의 기둥 형상물을, 기둥의 축 방향과는 상이한 방향으로부터 압축 성형하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,

각각 기둥 형상의 약물 함유부와 연결부가, 교대로, 또한 양단이 약물 함유부이도록 기둥의 축 방향으로 연속되어 이루어지는 복수층의 기둥 형상물을, 기둥의 축 방향과는 상이한 방향으로부터 압축 성형하고, 필요에 따라 그 압축 성형시, 혹은 그 후에 할선을 형성하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조 방법.
제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,

기둥의 축 방향과는 상이한 방향이 기둥의 축 방향에 수직인 방향인 제조 방법.
제 22 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,

압축 성형하는 기둥 형상물이 3 층의 기둥 형상물인 제조 방법.
할선을 갖는 약물 함유부에 불용성의 피복을 실시한 정제로서, 그 약물 함유부는 할선에 따라 분할하여 복용하면 약물이 실질적으로 방출되는 구조 또는 조성 으로 이루어져 있는 정제.