KR20200082641A - 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염을 포함하는 경구 투여용 고형 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 경구 투여용 고형 제제는 종래의 제제에 비해 제조공정이 단순하다는 것이 특징이다.
Description
본 발명은 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 안정성이 개선된 정제의 조성물에 관한 것이다.
다비가트란 에텍실레이트는 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 환자에서 정맥혈전색전증을 예방하는데 효과적인 성분으로, 현재 캡슐제형으로 “프라닥사” 라는 상품명으로 판매되고 있으며, 하루 2 회 복용하는 즉시 방출형 경구용 캅셀제이다.
다비가트란 에텍실레이트는 국제공개특허공보 WO 2005/028468 에 개시되어 있지만, pH 에 상당히 의존적인 용해도 특성을 보이는 약물로, 산성 환경에서는 높은 용해도를 보이지만, 중성 또는 염기성 환경에서는 매우 낮은 용해도를 보여, 통상의 기술자가 제제설계를 할 때 산성 환경을 의도할 목적으로 다비가트란 에텍실레이트에 유기산을 첨가하는 것을 필수적으로 고려하고 있다.
다만 유기산은 다비가트란 에텍실레이트의 용해도를 상승시키는 역할도 하지만, 다비가트란 에텍실레이트와 반응하여 유연물질을 생성하는 역할도 하는 것으로 밝혀졌다.
이에 대한민국 등록특허공보 제 10-1005716호에서는 타르타르산, 푸마르산, 석신산, 시트르산, 말산, 글루탐산 또는 아스파르트산의 특정 유기산을 구형의 코어 물질에 함유시키고, 이 코어를 격리층으로 코팅한 후, 그 격리층 위에 다비가트란 에텍실레이트를 코팅하는 제제설계기술을 소개한다.
해당 특허에서는 유기산과 다비가트란 에텍실레이트가 공간적으로 분리되어 있기 때문에 환자가 해당 제제를 복용한 후 주성분이 용해될 수 있는 산 미세 환경이 체내에서 생성될 때까지 유기산과 주성분이 서로 물리적으로 접촉하지 않아, 주성분이 분해되지 않는 효과가 있음을 주장한다.
선행기술은 코어를 형성하는데 있어서, 상업적으로 쉽게 입수 가능한 당 구형 과립이나 미결정셀룰로오스 구형 과립이 아닌, 특정 유기산을 포함한 구형 코어물질을 직접 제조해야 한다. 이 경우, 코어물질 위에 유기산층, 격리층과 다비가트란 에텍실레이트층을 차례로 코팅해야 하기 때문에, 전체적인 공정이 매우 번거롭고 제조단가가 높다는 한계가 있다.
이에 본 발명자는 위 한계를 극복하고자 선행기술과는 다르게 제형을 변경하여 상업적으로 쉽게 이용 가능한 제조공정으로 단순화하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 아래의 수단으로써 전술한 과제를 해결했다.
1. 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염을 포함하는 속방출성 정제로서, 분리층, 유기산 코팅층 및 장용성 코팅기제를 포함하는 최외각 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
2. 상기 1 에 있어서, 장용성 코팅기제는 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀락, 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 또는 이들의 하나 이상의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제
3. 상기 1 또는 2 에 있어서, 장용성 코팅기제가 에틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
4. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 장용성 코팅기제의 함량이 정제 총 중량 대비 6 ~ 10% 인 것을 특징으로 하는 정제.
5. 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 유기산 코팅층 내에 유기산으로서 타르타르산, 푸마르산, 시트르산 및 말산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
6. 상기 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 유기산 코팅층 내에 유기산으로서 타르타르산을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
7. 상기 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 유기산 코팅층 내의 유기산의 함량이 정제 총 중량 대비 15 ~ 50% 인 것을 특징으로 하는 정제.
8. 상기 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 분리층은 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염과 유기산 코팅층이 접촉되지 않도록 하는 역할을 하는 것을 특징으로 하는 정제.
9. 상기 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염과 유기산 코팅층 사이에 분리층을 포함하며, 분리층이 히드록시메틸프로필셀룰로오스(HPMC)를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
본 발명은 구형의 펠렛을 이용하지 않고, 일반적인 과립을 조립한 후, 타정하여 코팅함으로써 제조가 가능하기 때문에, 특수한 공정을 포함하지 않고, 단순한 공정으로, 제조단가가 낮다는 이점이 있다.
본 발명은 제조공정이 단순하고 단가가 저렴함에도 불구하고, 다비가트란 에텍실레이트가 유기산에 의해 분해되지 않고, 또한 pH 환경에 따른 용해도 차이가 적다는 효과는 종래와 동등하거나 보다 우수하다.
도 1 은 본 발명의 일 구현예를 나타낸 도이다.
도 2 는 0.01M HCl 에서 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2 의 용출율을 비교한 결과이다.
도 3 는 pH 1.2 에서 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2 의 용출율을 비교한 결과이다.
도 4 는 pH 4.0 에서 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2 의 용출율을 비교한 결과이다.
도 2 는 0.01M HCl 에서 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2 의 용출율을 비교한 결과이다.
도 3 는 pH 1.2 에서 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2 의 용출율을 비교한 결과이다.
도 4 는 pH 4.0 에서 실시예 1, 비교예 1, 비교예 2 의 용출율을 비교한 결과이다.
본 명세서에서 다비가트란 에텍실레이트라 함은 경우에 따라 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염을 모두 아우른다.
다비가트란 에텍실레이트는 pH 에 따른 용해도 차이가 워낙 커서 유기산을 필수적으로 배합할 필요가 있음이 주지의 사실이다. 또한 유기산을 배합할 때 유기산과 다비가트란 에텍실레이트가 물리적으로 접촉되는 환경이 만들어지면, 다비가트란 에텍실레이트가 분해될 수 있음도 잘 알려져 있다.
종래 기술은 다비가트란 에텍실레이트가 유기산과 물리적으로 접촉하지 않으면서, 체내 복용 후 산성 환경을 조성하여 다비가트란 에텍실레이트의 용해도가 식전후에 따른 pH 변화에 최소한으로 반응하게 하고자 했다. 이를 위해 유기산을 코어에 포함시키고, 펠렛을 구현하는 방식을 선택했다.
또는 대한민국 공개특허공보 제 10-2018-0008197호 같은 경우는 유기산을 코어에 포함시키지 않고, 유기산 중에서도 푸마르산 같은 경우는 다비가트란 에텍실레이트와 물리적으로 접촉하는 환경을 구성하더라도, 유연물질의 생성량이 적다고 주장하며, 푸마르산을 이용하여 단순한 과립을 형성하는 기술을 소개했다. 그러나 그 실험결과를 보면 가혹 조건이라 하더라도 시험 초기와 일주일 경과 후 유연물질 발생량 값밖에 개시되어 있지 않아, 정말로 장기간 보관 안정성이 실현될 수 있는지에 있어서 의문이 존재한다.
그리고 대한민국 공개특허공보 제 10-2017-0070635호는 아예 다비가트란 에텍실레이트와 유기산을 별도로 구획하는 발상을 소개한다. 구체적으로 하나는 다비가트란 에텍실레이트로 과립물을 제조하고, 하나는 유기산으로 과립물을 제조하여, 2 이상의 과립물을 캡슐에 충진한 캡슐제를 제안한다. 여기서는 유기산이 분리되어 충진되어 있으므로, 유기산과의 물리적인 접촉에 의한 다비가트란 에텍실레이트의 변성이 방지될 수 있음을 주장한다. 그러나 이 또한 제조공정에 있어서 유기산 과립물을 별도로 제조해야만 하기 때문에, 단가가 상승된다는 한계가 마찬가지로 존재한다. 또한 실시예를 보면 0호 캡슐제를 사용하는데, 다비가트란 에텍실레이트 구획을 제조하고, 여기에 별도로 유기산을 배합하기 때문에, 사이즈가 큰 캡슐제를 이용한 것으로 보이고, 그럼 복약에 있어서 편의성이 저하될 수 밖에 없다.
이상과 같이 종래의 제제는 모두 한계가 있었고, 본 발명자는 종래의 인식을 탈피하여, 새로운 시도를 해보았다.
우선 종래에는 유기산을 2층정으로 구성하거나, 다비가트란 에텍실레이트 나정에 코팅층으로 배합하는 것을 부정적으로 인식하고 있었다. 사실 유기산을 다비가트란 에텍실레이트와 물리적으로 접촉되지 않도록 분리하는 것의 가장 쉬운 방법은 이층정이나 코팅을 이용하는 것이다. 이 경우가 제조공정이 가장 단순하고, 단가도 저렴하기 때문이다.
하지만 대한민국 공개특허공보 제 10-2017-0070635호에서도 밝히고 있지만, 종래에는 이층정이나 코팅층으로 구현하면 다비가트란 에텍실레이트의 안정성이 미흡한 것으로 인식하고 있었다.
구체적으로 대한민국 공개특허공보 제 10-2017-0070635호의 비교예를 보면 다비가트란 에텍실레이트를 습식 과립화하고, 활택제를 후혼합하여 타정함으로써 나정을 제조한 다음, 여기에 유기산 혼합물을 추가로 타정하여 이층정을 제조하고, 최외곽에 코팅을 한 코팅정을 제시하면서, 6개월이 지나면 안정성에 있어서 미흡함이 나타남을 개시하고 있다.
실제 본 발명자가 연구한 바에 따르더라도, 동일하게 유기산을 이층정으로 구현하거나 단순히 코팅층으로 코팅만 하는 경우는 안정성이 만족스럽지 않았다.
그러나 놀랍게도 다비가트란 에텍실레이트를 함유하는 나정에 유기산으로 코팅을 한 다음, 최외곽에 장용성 코팅기제로 추가코팅을 했더니, 안정성에 있어서도 문제가 없으면서, 동시에 pH 에 따른 용출 효과도 변화폭이 거의 없음을 확인했다.
본 발명은 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염을 포함하는 나정에, 유기산 코팅층 및 장용성 코팅기제를 포함하는 최외각층을 포함하는 것을 특징으로 하는 속방출성 정제이다. 필요에 따라 또는 바람직하게는 나정에 분리층을 추가로 포함할 수 있다. 분리층이란 다비가트란 에텍실레이트와 유기산이 접촉되지 않도록 하는 역할을 모두 포함하는 개념이다.
다비가트란 에텍실레이트는 하루 2 회 복용하는 속방성 약물이다. 또한 본 발명도 역시 속방성 제제에 관한 것이다. 속방성 제제는 초기 용출률이 중요하기 때문에, 코팅을 하더라도, 용출을 방해하는 성분은 채택하지 않는 것이 일반적인 상식이다.
하지만 본 발명에서는 장용성 코팅기제로 최외곽을 코팅하는 것이 특징이다. 본 발명자 또한 처음에는 장용성 코팅기제로 코팅할 경우 주성분의 용출이 저하되지 않을까 우려했었다. 하지만 장용성 코팅기제로 코팅을 했을 때, 용출률에 있어서도 종래 시판 중인 제제인 프라닥사 캡슐과 동등성을 갖추는 효과가 나타났고, 특히 놀랍게도 장용성 코팅기제로 코팅하지 않았을 경우와 대비했을 때, 안정성과 pH 차이에 따른 용출 변화 정도가 현저하게 차이가 나타났다.
본 발명의 장용성 코팅기제를 포함하는 최외각층은 통상의 성분의 조합으로 구현할 수 있다. 예컨대 장용성 코팅기제로는 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀락 및 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 채택할 수 있으며, 이 중 에틸셀룰로오스가 특히 본 발명의 목적 효과에 있어서 바람직하다.
장용성 코팅기제는 정제 총 중량 대비로 6 ~ 10% 함량이 바람직하다. 위 함량범위를 벗어날 경우 용출율 저하의 단점이 있다.
장용성 코팅기제 이외의 조성은 통상의 코팅조성에서 채택하는 가소제 등을 적절한 함량에 따라 배합할 수 있다.
유기산 코팅층은 종래 다비가트란 에텍실레이트의 안정화를 위해 사용되던 유기산을 포함할 수 있다. 예컨대 타르타르산, 푸마르산, 시트르산 및 말산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 선택할 수 있으며, 타르타르산을 포함하는 것이 더 바람직하다.
유기산은 정제 총 중량 기준으로 15 ~ 50% 의 양을 배합할 수 있다.
유기산 이외의 나머지 코팅 조성은 통상의 코팅조성에서 채택하는 가소제 등을 적절한 함량에 따라 배합할 수 있다.
본 발명은 다비가트란 에텍실레이트를 부형제, 붕해제, 결합제 등으로 전형적인 방법에 따라 과립화한 후, 예컨대 습식과립화한 후, 필요에 따라 활택제 등을 후혼합한 다음, 나정을 타정하고, 여기에 유기산 코팅층과 장용성 코팅기제를 포함하는 최외각층을 코팅함으로써 정제로 제조할 수 있다.
필요에 따라서는 유기산 코팅층으로 코팅하기 전에 분리층을 추가로 코팅할 수 있다. 분리층은 유기산 코팅층과 약물을 포함하는 과립을 분리하는 목적으로 채택하는 코팅층 조성을 임의로 선택할 수 있으며, 예컨대 HPMC 계열 등의 제품을 적절하게 채택할 수 있다. 또한 본 발명은 최외각에 장용성 코팅기제로 코팅을 하는 것이 특징이므로, 그 이외의 기술은 일반적인 방법을 채택할 수 있다. 즉 과립화할 때나 타정하기 전에 필요에 따라 후혼합할 때 사용되는 첨가제는 통상의 기술자가 적절한 함량으로 적합한 성분을 선택할 수 있다.
도 1 은 본 발명에 따른 코팅정의 일 예를 구현한 것이다. 도 1 의 HPMC 코팅은 중간층을 의미하고, 최종 EC 코팅은 최외각의 장용성 기제로 코팅한 코팅층을 의미한다. 도 1 은 HPMC 중간층 위에 유기산을 코팅하고 여기에 장용성 코팅을 한 경우이다.
이하 본 발명의 일 구현예를 소개한다. 다만 본 발명의 범위가 아래의 실시예로 제한되어서는 아니될 것이다.
[실시예]
실시예 1 다비가트란 에텍실레이트 토실레이트의 EC 코팅을 한 경구형 정제
1) 주성분이 포함된 나정의 제조
| 내핵 | |
| 성분 | mg/단위 |
| 다비가트란 에텍실레이트 토실레이트 | 191.15 |
| SMCC 90 | 135.7 |
| 크로스카멜로스나트륨 | 19 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 30.4 |
| 스테아르산마그네슘 | 3.8 |
| 총합계 | 380 |
다비가트란 에텍실레이트 토실레이트와 SMCC 90, 크로스카멜로스나트륨을 혼합한 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹인 액을 결합액으로 하여 습식과립화한 뒤, 건조한 과립물을 25M 으로 정립한다. 여기에 스테아르산마그네슘을 혼합하고 지름이 11mm 인 원형 펀치로 혼합물을 타정하였다. 코팅은 다음과 같이 진행하였다.
| 외핵 | ||
| 코팅층 | 성분 | mg/단위 |
| 1층 | HPMC | 7.1 |
| TiO2 | 3.6 | |
| PEG | 0.71 | |
| 2층 | 타르타르산 | 150 |
| PEG 6000 | 3.9 | |
| HPMC 606 | 20.1 | |
| 3층 | EC | 7.4 |
| HPMC | 27 | |
| TiO2 | 11.4 | |
| 디메틸 프탈레이트 | 4.2 | |
코팅 1층은 80% EtOH 로 코팅을 진행하였고, 2층은 정제수, 3층은 80% EtOH 로 각각 코팅을 진행하였다. 코팅 1층이 분리층, 2층이 유기산 코팅층, 3층이 장용성 기제로 코팅한 최외각층에 해당한다.비교예 1 다비가트란 에텍실레이트 메실레이트로 만든 펠렛 캡슐
프라닥사(한국베링거인겔하임) Lot 701538A batch 를 이용한다.
비교예 2 다비가트란 에텍실레이트 토실레이트의 HPMC 코팅 경구형 정제
실시예 1 과 동일한 성분과 조건으로 나정을 제조하였다. 외핵 코팅 중 3 층의 코팅을 장용성 코팅기제가 아닌, 속방성 정제에서 일반적으로 채택하는 HPMC 코팅기제로 하여 진행하였다.
시험예 1 0.01M HCl, pH 1.2, pH 4.0 에서의 용출시험
실시예 1 및 비교예 1, 비교예 2 정제를 대상으로, USP Basket 을 이용하여 900 ml 의 0.01 M HCl, pH 1.2, pH 4.0 각각의 용액에서 100 rpm 으로 용출시험을 진행하였다. 그 결과를 하기 표 3, 4, 5 및 도 2, 3, 4 에 나타내었다.
| 0.01M HCl 용출 | ||||||
| 기시액 (0.01M HCl) |
실시예1 | 비교예1 | 비교예2 | |||
| 용출률 | SD | 용출률 | SD | 용출률 | SD | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 0 | 0 | 4.26 | 8.52 | 0.53 | 0.89 |
| 10 | 4.3 | 3.1 | 15.74 | 28.17 | 73.28 | 3.94 |
| 15 | 63.5 | 18.3 | 56.18 | 14.54 | 85.33 | 4.78 |
| 30 | 96.3 | 1.2 | 97.07 | 1.86 | 93.36 | 4.59 |
| 45 | 96.5 | 1.1 | 100.93 | 1.28 | 95.52 | 3.88 |
| pH 1.2 용출 | ||||||
| pH 1.2 | 실시예 1 | 비교예 1 | 비교예 2 | |||
| 용출률 | SD | 용출률 | SD | 용출률 | SD | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 0 | 0 | 0.06 | 0.11 | 0.17 | 0.15 |
| 10 | 2.14 | 1.91 | 12.11 | 13.07 | 70.54 | 37.62 |
| 15 | 49.36 | 11.4 | 54.83 | 25.81 | 97.16 | 1.46 |
| 30 | 100.03 | 0.35 | 91.32 | 1.33 | 98.23 | 0.81 |
| 45 | 101.89 | 0.94 | 91.27 | 1.2 | ||
| pH 4.0 용출 | ||||||
| pH 4.0 | 실시예 1 | 비교예 1 | 비교예 2 | |||
| 용출률 | SD | 용출률 | SD | 용출률 | SD | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 1.47 | 0.12 | 0.52 | 0.19 | 0.51 | 0.35 |
| 10 | 5.04 | 4.06 | 5.37 | 2.32 | 21.77 | 1.8 |
| 15 | 21.94 | 6.05 | 19.38 | 6.06 | 33.3 | 1.6 |
| 30 | 57.5 | 7.3 | 60.74 | 0.63 | 48.7 | 2.39 |
| 45 | 68.14 | 0.73 | 71.7 | 0.74 | 58.12 | 1.79 |
| 60 | 76.28 | 0.77 | 76.52 | 0.86 | 62.6 | 2.43 |
| 90 | 82.93 | 2.14 | 81.37 | 0.43 | 71.44 | 1.97 |
| 120 | 84.99 | 3.57 | 83.72 | 0.5 | 77.12 | 1.31 |
상기 표 3, 4, 5 및 도 2, 3, 4 에서, 장용성 코팅기제인 EC (에틸셀룰로오스)를 소량 사용하여 최외곽에 코팅한 실시예 1 의 경우 초반 용출률 및 용출속도를 기존 대조약인 캡슐제와 동등하게 가져갈 수 있었으며, EC 의 장용성 코팅기제를 사용했음에도 불구하고 통상의 인식과 달리 장용성 코팅기제를 사용하지 않은 비교예 2 에 비해 용출속도가 느린 pH 4.0 에서 용출이 낮아지는 현상도 나타나지 않았다.
시험예 2 가속 보관 안정성 시험
실시예 1 의 정제를 가속 보관 시험을 진행하여 함량 변화를 측정하여 표 6 에 유연물질 발생정도를 측정하여 결과를 표 7 에 나타내었다.
가속조건: 40 °C, 75%, Alu-Alu 포장
시험시점: 초기, 1개월, 3개월 및 6개월
대한약전 제10개정, '일반시험법' 중의 '액체크로마토그래프법' 에 따라 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
| 가속 유연물질 | ||
| 실시예 1 (%) | 비교예 2 (%) | |
| 초기 | 0.22 | 0.37 |
| 1개월 | 0.50 | 0.72 |
| 2개월 | - | 1.15 |
| 3개월 | 0.53 | 1.71 |
| 6개월 | 1.11 | - |
상기 표 6 의 결과로부터, 장용성 코팅기제인 EC 를 소량 사용하여 최외곽층에 코팅한 실시예 1 의 경우, EC 코팅층이 없는 비교예 2 에 비해 가속조건에서 유연물질 발생량이 현저히 낮은 것을 확인할 수 있었으며, 보다 안정한 제형으로 구현됨을 확인하였다.
Claims (6)
- 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염을 포함하는 속방출성 정제로서, 분리층, 유기산 코팅층 및 장용성 기제를 포함하는 최외각 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 장용성 코팅기제는 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀락, 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 또는 이들의 하나 이상의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제 2 항에 있어서, 장용성 코팅기제로서 에틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 장용성 코팅기제의 함량이 정제 총 중량 대비 6 ~ 10% 인 것을 특징으로 하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 유기산 코팅층 내에 유기산으로서 타르타르산을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제 1 항에 있어서, 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염과 유기산 코팅층 사이에 분리층을 포함하며, 분리층이 히드록시메틸프로필셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
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| KR1020180173426A KR20200082641A (ko) | 2018-12-31 | 2018-12-31 | 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 약제학적 조성물 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| KR101005716B1 (ko) | 2002-03-07 | 2011-01-05 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | ３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노-메틸）－페닐아미노］－메틸｝－１－메틸－１ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］ 프로피온산 에틸에스테르의 경구 투여 형태 |
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2018
- 2018-12-31 KR KR1020180173426A patent/KR20200082641A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
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| KR101005716B1 (ko) | 2002-03-07 | 2011-01-05 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | ３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노-메틸）－페닐아미노］－메틸｝－１－메틸－１ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］ 프로피온산 에틸에스테르의 경구 투여 형태 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |