KR100505898B1 - 철분함유 고밀도 펠렛 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

철분함유 고밀도 펠렛 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 철분함유 고밀도 펠렛(pellet) 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 치료학적 유효량의 철분(Fe) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 착염을 함유하는 고밀도 펠렛 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

철분함유 고밀도 펠렛 조성물 및 이의 제조방법 {A PELLET FORMULATION CONTAINING IRON OR IRON COMPLEX WITH HIGH DENSITY AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 철분함유 고밀도 펠렛(pellet) 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 치료학적 유효량의 철분(Fe) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 착염을 함유하는 고밀도 펠렛 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
철분은 필수 영양소로 체내 철분양의 2/3 정도는 적혈구에 헤모글로빈 형태로 존재하며 산소공급의 중요한 역할을 하는 것으로 널리 알려져 있다. 철분이 체내에 부족하게 될 경우 빈혈이 생기게 되며, 이렇게 발생된 빈혈이 전체 빈혈 환자의 대부분을 차지하고 있다. 따라서, 빈혈을 치료하기 위해서는 철분의 충분한 공급이 우선적으로 요구된다.
세계보건기구(WHO)의 가이드라인에 따르면 12세 이상일 경우 1일 100 ㎎의 철분을 복용할 것을 권장하고 있다. 그러나, 철분은 체내에 필요한 무기질 중 흡수가 가장 어려운 물질로 알려져 있다. 또한, 철분은 크게 2가 철(Fe2+)과 3가 철(Fe3+)로 분류되는데, 2가 철의 경우 위장관 점막을 통과하면서 산화되어 3가 철이 되며, 상기 산화과정에서 자유 라디칼이 생성되어 위장관 점막을 자극하며 소화불량, 위점막 손상 등의 부작용을 일으키게 된다. 따라서, 위장관 점막에 대한 자극을 감소시키면서 철분의 체내 흡수를 높일 수 있는 철분 제제가 치료학적으로 절실히 요구되고 있다.
현재 국내에서 철분 공급의 목적으로 사용되는 성분으로는 철(Fe) 자체인 카르보닐철, 2가 철로서 황산철, 푸마르산철, 헵토글루콘산제일철, 아미노초산황산제일철착염 등과 3가 철 성분으로서 수산화제이철폴리말토오스복염, 폴리삭카리드철착염, 글루콘산제이철 등이 사용되고 있다.
통상적으로 시판되고 있는 철분제는 철분을 분말형태로 캡슐에 충전하거나 통상의 정제형태로 제조되는 것이 일반적이다. 그러나, 철분제를 펠렛 조성물로 제조하게 되면 동일성분의 분말형태로 충전한 일반적인 캡슐제 또는 정제에 비하여 복용 후에 위장관에서 신속하게 분산되기 때문에 생체흡수에 대한 개체 편차를 최소화할 수 있고, 표면적의 극대화에 의한 흡수율 증가 및 위장관 점막에 대한 철분의 직접 자극의 감소로 철분제의 부작용 감소를 기대할 수 있다.
해외에서는 상기와 같은 이유에서 펠렛 제형의 철분제가 제조 및 판매되고 있으며, 현재 시판되고 있는 펠렛 제형의 철분제로는 유럽에서 널리 복용되고 있는 페로사놀 듀오데날(Ferro sanolTM duodenal, Schwartz Pharma)과 미국에서 판매되고 있는 니페렉스(NiferexTM, Schwartz Pharma)가 있다. 그중에서 페로사놀 듀오데날은 아미노초산황산제일철착염 함유 펠렛 조성물로서, 압출성형 및 구형화 방법(extrusion/spheronization method)에 의해서 제조되므로 그 입자경이 불균일하고 구형성도 매우 불량하다. 이로 인하여 코팅공정에서 불균일화가 유발될 가능성이 있으며, 제조공정에서 캡슐에 충전할 경우 충전량의 변동이 심해 불량율이 높은 문제가 있다.
니페렉스는 폴리삭카리드철착염 함유 펠렛 조성물로서, 어느정도 균일한 입자경을 가지고 있으나, 하나의 캡슐에 충전되어야 하는 내용량이 캡슐용적에 비하여 상대적으로 많아 펠렛 충전공정에서 펠렛이 캡슐 상부까지 채워지게 된다. 따라서, 펠렛이 캡슐용적 이상으로 충전되는 현상으로 인해 불량품이 많이 발생될 우려가 있으며, 펠렛의 경도가 낮아 펠렛 표면에서 철분 분말들이 계속 떨어져 나오는 현상이 나타나는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하고자 연구를 거듭한 결과, 원심분리형 과립기(Centrifugal granulator)를 이용하여 철분(Fe) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 착염을 함유하는 고밀도의 펠렛(pellet) 조성물을 개발하므로서 종래기술의 펠렛 제형 철분제의 문제점을 극복했을 뿐만 아니라, 약효 측면에서도 부작용이 많이 경감된다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 치료학적 유효량의 철분(Fe) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 착염을 함유하는 고밀도 펠렛 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 치료학적 유효량의 철분(Fe) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 착염을 함유하는 고밀도 펠렛의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 치료학적 유효량의 철분(Fe) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 착염을 함유하는 고밀도 펠렛을 충전한 캡슐제를 제공하는 것이다.
본 발명은 치료학적 유효량의 철분(Fe) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 착염을 함유하는 고밀도 펠렛(pellet) 조성물 및 상기 철분함유 고밀도 펠렛을 원심분리형 과립기(Centrifugal granulator)를 이용하여 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 철분함유 펠렛 조성물은 펠렛의 진밀도(true density)가 1.8 g/㎖ 이상이고 부피밀도(bulk density)가 0.95 g/㎖ 이상인 고밀도 펠렛 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 고밀도 펠렛 조성물은 철분 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 착염을 펠렛 총 중량에 대하여 5 ∼ 90 중량% 로 함유하는 철분함유 고밀도 펠렛 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 철분(Fe) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 착염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 고밀도 펠렛 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기와 같이 제조된 치료학적 유효량의 철분(Fe) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 착염을 함유하는 고밀도 펠렛을 충전한 캡슐제에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "펠렛" 이라 함은 약 300∼3000 ㎛ 범위의 직경을 갖는 약제를 함유한 구형의 입자를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료학적 유효량" 이라 함은 경구투여시 원하는 치료학적 반응을 얻기 위하여 필요한 양을 의미하며, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 치료학적 유효량을 결정하는데 있어서는 투여되는 약제학적 조성물의 생체이용률, 투여방법(dose regimen) 등의 다양한 인자가 고려될 수 있다. 예를들어, 철분의 치료학적 유효 투여량은 철(Fe)로써 10∼150 ㎎/day일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "펠렛의 진밀도" 라 함은 펠렛 자체의 밀도로서 눈금이 있는 실린더에 펠렛이 녹지 않는 일정량의 용매를 넣고 펠렛을 충전하고 그 때의 펠렛의 무게와 증가된 체적으로부터 산출해낸 밀도로서 펠렛간의 공극이 없는 상태에서의 밀도를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "펠렛의 부피밀도" 라 함은 눈금이 있는 실린더에 펠렛을 충전하고 그 때의 펠렛의 무게와 체적으로부터 산출해낸 밀도로서 펠렛 내 공극은 물론 펠렛 간의 공극도 포함하는 밀도를 의미한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 다른 약물에 비하여 밀도가 2배 이상 큰 철분(Fe) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 착염을 고밀도의 펠렛 조성물로 제조하기 위하여 종래기술과 달리 원심분리형 과립기를 이용하였다.
일반적으로 원심분리형 과립기를 이용하여 펠렛을 제조하게 되면 펠렛의 구형성이 좋아져 충전이 용이한 장점이 있으나, 철분은 밀도가 매우 크므로 원심분리형 과립기내로 투입되는 철분 원료가 그 밀도차에 의하여 불활성 담체와 결합하지 못하고 분리되어 철분함유 펠렛 조성물를 제조하는데 많은 어려움이 있다. 이러한 문제점을 극복하기 위한 방법으로 철분 이외에 과량의 부형제를 첨가하여 밀도차를 줄이는 방법이 사용될 수도 있으나, 이 경우 부형제가 과량으로 사용되어야 하므로 제제의 크기가 너무 커지게 되어 환자가 복용하기 힘들다는 문제가 있다.
따라서, 본 발명에서는 순간적으로 강한 결합력을 나타낼 수 있는 결합제를 사용하는 것이 바람직하다. 즉, 적당량의 결합제를 과립기 내의 불활성 담체에 분사하면서 철분 원료를 투입하게 되면 분사되는 결합제가 불활성 담체의 표면에서 순간적으로 강한 결합력을 나타내어 투입되는 철분이 신속하게 구형의 펠렛을 형성할 수 있게 된다.
상기 분사되는 결합제는 불활성 담체의 표면에서 순간적으로 강한 결합력을 나타내어야만 원활한 과립의 제조가 가능해지므로, 결합제의 종류 및 농도의 선택이 중요한 인자로 작용하게 된다. 따라서, 상기 결합제로는 백당, 포도당, 전분, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨, 아라비아고무 또는 에칠셀룰로오스 등이 바람직하게 사용될 수 있으며, 이중에서 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈 또는 젤라틴이 더욱 바람직하다. 또한, 상기 결합제는 1∼50 %(w/w) 농도로 제조하여 사용하는 것이 바람직하며, 1∼25 %(w/w) 로 제조하는 것이 더욱 바람직하다. 상기에서 사용가능한 용매로는 물이 단독으로 사용될 수 있으며, 필요에 따라 산 또는 알카리화제 또는 유기 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 펠렛 조성물은 하나 이상의 공지의 약제학적 첨가제를 더욱 함유할 수 있다. 예를들어, 본 발명에 따른 펠렛 조성물은 철분 방출을 개선하기 위하여 붕해제가 사용될 수 있다. 사용가능한 붕해제로는 미결정셀룰로오즈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스, 분당, 크로스포비돈, 전분글리콜산 나트륨 또는 이들의 혼합물이 포함되며, 이중에서 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 또한, 본 발명의 펠렛 조성물은 가소제를 함유할 수 있으며, 폴리에틸렌글리콜 6000, 디에틸프탈레이트, 디부틸세바케이트 등의 가소제가 사용될 수 있다. 또한, 부형제로서 규산알루미늄, 황산칼슘, 백당, 소르비톨, 전분, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 만니톨, 인산칼슘, 미결정 셀룰로오즈, 유당 등이 포함될 수 있으며, 필요에 따라 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 젤라틴 등의 결합제가 추가로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 펠렛 조성물은 활택제를 포함하여 제조될 수 있으며, 사용가능한 활택제로는 콜로이드성 이산화규소, 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등이 포함된다.
본 발명에 따른 철분함유 고밀도 펠렛 조성물는 다음과 같은 건조분말 점층법에 따라 제조될 수 있다. 즉, 원심분리형 과립기(Centrifugal graulator)내의 결정성 슈크로오즈 시드(crystalline sucrose seeds) 및 미결정 셀룰로오즈 시드(예를들어, Celphere™, 아사히 케미칼) 와 같은 불활성 담체에 결합제를 분무함과 동시에 치료학적 유효량의 철분 또는 그의 착염 및 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 첨가제를 포함하는 혼합분말을 산포하여 코어펠렛(Core pellet)을 제조할 수 있다. 상기 코어펠렛은 다시 적절한 용매에 용해시킨 중합체, 수불용성 폴리머 및 젖음-방지제 용액으로 코팅하여 철분의 방출을 조절할 수 있다. 상기에서 사용가능한 용매로는 아세톤, 에탄올, 이소프로필 알콜, 메틸렌 클로라이드, 또는 이들의 혼합물이 포함될 수 있다.
상기와 같이 제조된 본 발명의 철분함유 고밀도 펠렛은 적절한 캡슐에 충전함으로써 캡슐제 형태로 쉽게 제제화될 수 있다. 그러나, 많은 철분제제가 단독 철분의 형태보다는 당과 같은 물질과 착염을 이루고 있기 때문에 복용량이 상대적으로 많아지게 된다. 예를들어, 폴리삭카리드철착염의 경우 철(Fe)로써 1회 복용량은 150 ㎎이지만 폴리삭카리드철착염으로서는 약 326.1 ㎎이다. 따라서, 이러한 분량의 철분을 함유하는 펠렛을 캡슐에 충전하기 위하여는 펠렛의 부피밀도(bulk density)가 클수록 바람직하다. 또한, 철분의 경우에는 0.95 g/㎖ 이하의 부피밀도를 갖는 펠렛으로는 약제학적 상용량의 철분을 캡슐에 충전하기 어렵기 때문에 고밀도의 펠렛이 요구된다.
본 발명에서는 원심분리형 과립기를 이용하여 부피밀도가 0.95 g/㎖ 이상이고 진밀도가 1.8 g/㎖ 이상인 고밀도의 철분함유 펠렛을 제조하였으며, 이를 위하여 철분에 강한 결합력을 나타내는 결합제를 사용하였다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 "고밀도의 펠렛" 이라 함은 펠렛의 진밀도(True density)가 1.8 g/㎖ 이상이고 부피밀도(bulk density)가 0.95 g/㎖ 이상인 펠렛을 의미한다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명에서는 펠렛의 제조시 불활성 담체의 표면에서 순간적으로 강한 결합력을 나타낼 수 있는 결합제로서 코포비돈, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴 등을 사용함으로써 구형성이 보다 우수한 철분함유 펠렛을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 철분함유 펠렛은 고밀도로 제조되어 부피가 감소되므로 이를 캡슐에 충전하기가 용이할 뿐만 아니라, 보다 작은 크기의 캡슐에 충전이 가능하다. 또한, 철분을 펠렛 조성물로서 경구투여시 철분의 생체흡수에 대한 개체 편차를 최소화할 수 있고, 표면적의 극대화에 의한 흡수율 증가와 위장관 점막에 대한 철분의 직접 자극의 감소로 철분제가 갖는 부작용의 감소를 기대할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이것이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1. 폴리삭카리드철착염 함유 펠렛의 제조
a) 고밀도 펠렛의 제조
50.0 g의 코포비돈을 400 g의 물에 용해시켜 11.11 %(w/w)의 결합액을 제조하였다. 965 g의 폴리삭카리드철착염에 0.9 g의 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고 40 메쉬 체로 사과(sieving)하여 혼합분말을 제조하였다. 원심분리형 과립기 내에서 250 g의 결정성 슈크로오즈 시드에 상기 결합액을 분무하면서, 상기 혼합분말을 결정성 슈크로오즈 시드에 산포하여 고밀도 펠렛을 제조하였다.
b) 펠렛 코팅공정
히드록시프로필메틸셀룰로오스(45 g), 폴리에틸렌글리콜 6000 (12 g), 산화티탄(6.0 g), 탈크(3.0 g) 및 적색 40호(2.7 g)를 물과 에탄올 동량 혼합액에 가하여 고형분의 함량이 10%인 용액을 제조한 후, 이를 상기 단계 a)에서 제조된 고밀도 펠렛(1,200 g)에 코팅하여 최종 펠렛을 제조하였다.
실시예 2. 폴리삭카리드철착염 함유 펠렛의 제조
50.0 g의 젤라틴을 350 g의 0.1N HCl에 용해시켜 12.50 %(w/w)의 결합액을 제조하였다. 965 g의 폴리삭카리드철착염에 2.0 g의 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고 40 메쉬 체로 사과하여 혼합분말을 제조하였다. 원심분리형 과립기 내에서 300 g의 결정성 슈크로오즈 시드에 상기 결합액을 분무하면서, 상기 혼합분말을 결정성 슈크로오즈 시드에 산포하여 고밀도 펠렛을 제조하였다. 제조된 철분함유 고밀도 펠렛을 상기 실시예 1의 단계 b)와 동일한 방법으로 코팅하여 최종 펠렛을 제조하였다.
실시예 3 및 실시예 4. 수산화제이철폴리말토오스복염 펠렛 및 헵토글루콘산제일철 펠렛의 제조
하기 표 1과 같이 처방하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 수산화제이철폴리말토오스복염 펠렛 및 헵토글루콘산제일철 펠렛을 제조하였다.
조성물 실시예 3 실시예 4
주성분 수산화제이철폴리말토오스복염 1,071.0 g -
헵토글루콘산제일철 - 750 g
활택제 콜로이드성 이산화규소 1.0 g 0.8 g
결합제 코포비돈 55.0 g -
폴리비닐피롤리돈 - 40.0 g
불활성담체 슈크로오즈 시드 240.0 g 240.0 g
시험예
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
부피밀도 0.982 0.983 0.960 0.965
진밀도 1.864 1.891 1.852 1.870
충전불량수/전체캡슐수 1/3000 0/3000 0/3000 2/3000
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 철분함유 펠렛을 원심분리형 과립기를 이용하여 고밀도로 제조하므로서 구형성이 우수한 철분함유 펠렛을 제조할 수 있다. 또한, 상기 우수한 구형성으로 인하여 필름코팅공정에서 펠렛의 코팅효율이 높을 뿐만 아니라, 펠렛의 캡슐 충전공정에서도 흐름성이 향상되어 중량 편차에 의한 불량율을 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 철분함유 펠렛은 고밀도 펠렛으로 제조되므로, 이를 캡슐제 형태로 제제화할 경우 부피가 감소되어 충전성이 용이해진다. 따라서, 캡슐 내용물의 과충전으로 의한 불량율을 감소시킬 수 있으며, 종래기술에 비하여 보다 작은 크기의 캡슐에 충전이 가능해지므로 환자의 복용 편의성이 증대된다.
또한, 본 발명의 철분함유 펠렛으로 충전된 캡슐제를 환자에 경구투여할 경우 종래의 정제 조성물이나 단순 분말을 충전한 캡슐 조성물보다 철분의 생체흡수에 대한 개체 편차를 최소화할 수 있고, 표면적의 극대화에 의한 흡수율 증가 및 위장관 점막에 대한 철분의 직접 자극이 감소되어 철분제의 부작용을 감소시킬 수 있다.

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 치료학적 유효량의 철분(Fe) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 착염을 함유하는 진밀도(true density)가 1.8 g/㎖ 이상이고 부피밀도(bulk density)가 0.95 g/㎖ 이상인 펠렛 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 철분(Fe) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 착염이 펠렛 총 중량에 대하여 5 ∼ 90 중량% 인 펠렛 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 결합제로서 백당, 포도당, 전분, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 아라비아고무 및 에틸셀룰로오스로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 결합제를 더욱 포함하는 펠렛 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 결합제가 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈 또는 젤라틴인 것을 특징으로 하는 펠렛 조성물.
  6. 상기 제4항 또는 제5항에 있어서, 결합제의 농도가 1∼50 %(w/w)인 것을 특징으로 하는 펠렛 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 붕해제로서 미결정셀룰로오즈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카멜로오스, 분당, 크로스포비돈, 전분글리콜산 나트륨 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 붕해제를 더욱 포함하는 펠렛 조성물.
  8. 제2항에 따른 치료학적 유효량의 철분(Fe) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 착염을 함유하는 진밀도가 1.8 g/㎖ 이상이고 부피밀도가 0.95 g/㎖ 이상인 펠렛을 충전한 캡슐제.
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