KR20210047779A - 콜린알포세레이트를 함유하는 서방성 소형 경구 투여 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 콜린알포세레이트를 함유하는 신규한 제형의 약학조성물을 제공한다. 또한 본 발명은 속방성 및 서방성을 가지는 콜린알포세레이트 함유 약학조성물을 각각 제공하며, 이러한 속방성 및 서방성 약학조성물을 함께 경구 투여함으로써 1일 1회 복용만으로도 충분한 약리효과를 달성할 수 있다.

Description

콜린알포세레이트를 함유하는 서방성 소형 경구 투여 제제{Sustained-Release Minimized Oral Dosage Formulation Comprising Choline Alfoscerate}

본 발명은 콜린알포세레이트를 함유하는 소형 경구 투여 약학제제에 관한 것으로, 구체적으로 유효성분이 장기간에 걸쳐 서서히 방출되면서도 제형의 크기를 작아 복용편의성과 생체이용률이 우수한 서방성 소형 경구 투여 제제에 관한 것이다.

전 세계적으로 수명 연장과 함께 고령화 현상이 나타나고 있으며, 이러한 현상은 특히 선진국일수록 더욱 현저하게 일어나고 있다. 범 세계적인 고령화 현상에 따라 과거 대비 현재 치매 환자의 수 또한 점차적으로 증가하고 있는 추세로 나타나고 있으며, 그에 따라 치매치료제의 개발에 대한 관심 또한 높아지고 있다.

치매의 가장 대표적인 원인질환으로는 알츠하이머병이 있으며, 이는 전체 치매의 60-70% 정도를 차지한다. 알츠하이머병이 일어날 시 아세틸콜린의 활성도 감소가 주요하게 나타나며, 이는 콜린성 신경세포의 감소 및 뇌의 콜린성 기능의 저하를 일으켜 인지기능의 감소를 일으킨다. 또한 알츠하이머 치매가 일어날 경우 뇌속에 아밀로이드판 (Amyloid plaque)과 신경원섬유농축제 (Neurofibrillary tangle) 같은 이상단백질이 쌓여 뇌세포가 파괴되고, 뇌조직이 줄어들면서 뇌기능을 상실하는 증상을 가지는데 아세틸콜린 활성도 감소가 아밀로이드판의 형성과 연관된다는 보고 또한 존재한다.

콜린알포세레이트는 콜린 전구체(cholinergic precursor)로 88%의 높은 생체이용률을 가지며, 특히 혈관뇌관문(blood brain barrier)을 45% 통과하여 뇌에서 그 약효가 상당량 작용한다. 체내에서 콜린과 글리세로포스페이트로 분리되어 작용하는 기전을 가지며 콜린은 아세틸콜린을 합성하는 전구체로 사용돼 뇌신경손상으로 저하된 신경전달기능을 정상화시켜주고, 글로세로포스페이트는 신경세포막의 구성성분인 인지질로 대사돼 손상된 신경세포의 기능을 정상화시킨다. 게다가 생체물질의 전구체라는 특징으로 85%가 이산화탄소로 배설돼 장기투여 시에도 중증 이상 반응은 거의 없는 것으로 보고되어 현재 치매치료제의 강력한 대안으로 크게 주목하는 중이다.

따라서, 본 발명은 치매치료제로서 유효성분으로 콜린알포세레이트를 함유하는 약학조성물을 제공한다. 콜린알포세레이트는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; L-GPC) 이라고도 불리는 화합물로서, 아래와 같은 구조를 가진다.

현재 콜린알포세레이트를 포함하는 약학제제는 1일 3회 복용하는 제제로서, 연질캡슐 및 정제 형태 제형이 시판되고 있다. 그런데, 투여되는 유효성분의 양이 1회에 콜린알포세레이트 400mg로 그 크기가 큰 편이고 (대조약 기준 장축: 16.1mm, 단축: 8.5mm, 두께: 8.5mm, 대조약: 종근당 글리아티린 연질캡슐) 복용 횟수가 1일 3회로 많은 편이라 환자들의 복약순응도를 만족시키기에는 부족한 부분이 존재한다.

또한 콜린알포세레이트를 함유하는 연질캡슐의 경우 활성성분이 가진 극 수용성의 특성으로 인해, 같은 수용성인 연질젤라틴 피막으로 이행하여 피막이 찌그러지는 등 품질 문제가 발생할 수 있고, 정제 또한 활성성분이 가진 고흡습성으로 인해 장기간 외부에 노출 시 함량 등 품질 문제가 발생할 수 있다.

콜린알포세레이트를 함유하는 종래의 제제 기술과 관련하여, 특허문헌 1은 콜린알포세레이트를 유효성분으로 하여 히프로멜로오스, 에틸셀룰로오스 등 불용성기제 및 고분자를 코팅액으로 콜린알포세레이트 분말에 유동층 코팅기를 이용해 분사하여 서방성 코팅을 입힌 입자를 제조한 뒤 그 입자를 추가적인 부형제와 함께 타정하는 형태로 제조하는 서방형 정제를 제시하고 있다. 그런데 상기 특허문헌 1의 제제는 공정 수율이 낮아 경제적 효율성이 떨어지는 문제가 있으며, 정제의 크기가 큰 편이므로, 콜린알포세레이트를 복용하는 환자들이 대부분 고령자임을 고려할 때 복용편의성도 문제가 된다.

특허문헌 2는 규산칼슘을 주로 이용하여 흡착제로 사용하는 부형제의 감소를 통해 경량화한 제제로서, 제조 방법을 간소화하고 정제의 크기를 상대적으로 작게 한 제제를 제공하고 있다. 따라서, 특허문헌 1의 제제에 비하여는 복약순응도 측면에서 장점이 있다. 그런데 특허문헌 2의 공정은 나정 생산 후 공기 내 수분을 차단하기 위한 방안으로 3중 코팅을 실시하는 것으로서 공정이 복잡하고, 흡착제로 반드시 필요한 규산칼슘의 타정성이 매우 좋지 못하여 타정 장애가 발생할 가능성이 높다. 따라서, 제조된 각각의 정제들의 개별 편차가 커질 가능성이 높으며, 그로 인해 3중 코팅 상태 또한 불량률이 높아 공정 효율이 떨어진다.

특허문헌 3은 메타규산알루민산마그네슘에 콜린알포세레이트를 흡착시켜 타정한 나정에 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐알코올로 이루어진 코팅액으로 코팅한 필름코팅정이다. 그런데 콜린알포세레이트를 흡착시키기 위해 사용되는 메타규산알루민산마그네슘 함량이 유효성분 대비 62.5%로 매우 많아 정제의 크기가 커질 수밖에 없으므로, 특허문헌 1의 제제와 마찬가지로 복용 환자들의 주 연령층에서 복용편의성이 떨어지는 문제가 있다.

한국공개특허 제10-2013-0010044호 한국공개특허 제10-2015-0066937호 한국등록특허 제10-1796628호

본 발명의 종래의 콜린알포세레이트 약학조성물을 더욱 소형화하여 종래 기술에서 제시된 제형의 개별 크기를 매우 큰 폭으로 줄임으로써 종래의 1일 3회 복용하던 콜린알포세레이트 제제와 동등한 유효성분 함량을 포함하면서도 복용에 부담이 없는 크기의 개별 제제로 이루어진 복약편의성이 우수한 약학조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

이와 동시에 유효성분의 방출속도를 제어하여, 초기에는 빠른 방출로 약리 효과가 신속하게 나타나면서도 효과가 24시간 지속되어 1일 1회 복용만으로도 종래의 1일 3회 복용하던 콜린알포세레이트 제제와 동등한 효과를 가지는 약학조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기한 목적을 달성하기 위해 본 발명의 약학조성물은, 콜린알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하며, 캡슐 피막층을 포함하지 않는 심리스 제형으로 이루어진 것을 특징으로 한다. 또한 상기 약학조성물은 필요에 따라 겔화제 및 경화제를 추가로 포함함으로써 우수한 성형성 및 안정성을 가질 수 있다.

이때, 상기 겔화제는 카보머, 젤라틴, 한천, 펙틴, 폴록사머, 잔탄검, 카라기난류, 전분류로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 이 외에도 약학적으로 허용되는 다른 겔화제를 사용할 수도 있으나, 상기한 겔화제들의 경우 본 출원인이 실험을 통해 제제 적합성을 확인한 것이며, 부적합한 겔화제를 사용할 경우 심리스 연질캡슐의 성형과정에서 단시간에 겔화가 일어나지 않아 구형의 일정한 제제 형태를 유지할 수 없게 된다. 바람직한 일 실시형태에 따르면 본 발명의 약학조성물은 소형의 구형 제제로 제조되며, 복수의 제제를 포함하는 파우치 형태로 포장되어 1일 1회 1포 경구 투여하는 방법으로 복용을 하게 된다. 따라서, 복수의 제제를 동시에 경구 투여 방식으로 복용하게 되므로, 목넘김에 불편함 없이 투여가 가능하도록 도 2의 사진과 같이 구형 형태를 유지하는 것이 중요하다.

또한 겔화제는 유효성분의 총중량에 대하여, 50 내지 80중량% 포함될 수 있으며, 더욱 구체적으로 55 내지 70중량%, 65 내지 75 중량% 포함될 수 있고, 가장 바람직하게는 60 내지 70중량% 포함될 수 있다. 한편, 더욱 구체적으로 제조 공정에 있어서, 본 발명의 약학조성물은 제조 단계에서 겔화제를 콜린알포세레이트 및 정제수와 함께 혼합하게 되는데, 이때의 겔화제의 중량은 적어도 최소 콜린알포세레이트와 정제수를 합한 중량에 대하여 1 : 6 내지 1 : 7의 중량비로 포함되는 범위인 것이 가장 바람직하다. 상기한 겔화제 중량 범위를 벗어나는 경우 성형 시 제제가 붕괴되거나, 안정성 있는 구형 형태를 일정하게 유지하기 어려워진다.

한편, 상기 경화제는 상기 경화제는 셀룰로오스 유도체, 당류, 규소계 화합물로 이루어진 군에서 1종 또는 2종 이상을 선택적으로 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로 상기 경화제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 탈크, 소르비톨, 만니톨, 콜로이드성 이산화규소, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 미결정셀룰로오스, 경질무수규산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있으며, 가장 바람직하게는 콜로이드성 이산화규소일 수 있다.

또한, 상기한 본 발명의 약학조성물은 가소제를 포함하지 않을 수 있다. 일반적으로 가소제는 젤라틴 성분을 포함하는 연질 캡슐제제에서 유연성을 부여하기 위해 포함되나, 본 발명의 약학조성물은 콜린알포세레이트와 젤라틴 성분을 혼합한 심리스 제형으로, 유효성분이 약리 효과의 발현 외에도 제조단계에 있어서 유연성을 부여하는 기능을 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학조성물은 가소제를 소량으로 포함하거나 또는 전혀 포함하지 않고서도 제제 가공에 적합한 유연성을 확보할 수 있다.

본 발명의 약학조성물 중 유효성분의 함량은 약학조성물의 총 중량에 대하여 40 내지 60중량% 포함되는 것이 바람직하다. 유효성분은 약리 효과를 발현함과 동시에 가소제로서 역할을 하는 것이므로, 상기 범위를 벗어나 지나치게 과량으로 포함되는 경우, 제조 시 안정성이 떨어지고 원하는 형태로 성형이 되지 않을 수 있으며, 서방성을 나타내기 위한 서방기제 코팅이 어려울 수 있다. 또한 혈중 농도가 급격히 올라가 부작용이 발생할 수 있다. 한편, 상기 범위 미만으로 포함될 경우 가공성이 떨어져 제조 도중 제형이 붕괴될 수 있으며, 약리 효과 발현이 늦어질 수 있다.

한편, 상기 경화제는 약학조성물의 총 중량에 대하여 10 내지 25중량% 포함할 경우 바람직하며, 더욱 구체적으로, 10 내지 20중량%, 15 내지 25중량% 포함될 수 있고. 가장 바람직하게는 10 내지 15중량% 포함할 수 있다. 이때 경화제의 함량이 10중량% 미만일 경우, 제제 유연성이 너무 높아져 성형이 잘 되지 않고 안정성이 떨어지며, 복수의 약학조성물을 함께 보관할 경우 서로 부착되는 문제가 발생할 수 있다. 또한, 경화제의 함량이 25중량%를 초과할 경우 성형 중 제제가 부러지거나 갈라지는 불량이 발생할 수 있다.

본 발명의 약학조성물은 수용성 고분자를 포함하는 수분차단기제로 코팅될 수 있는데, 이로 인해 수분을 포함하는 외기에 노출 시에도 장기간 제제 안정성을 유지할 수 있다. 이때, 상기 수분차단기제로는 메타아크릴산, 아크릴산에틸공중합체, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

한편, 상기 수분차단기제의 함량은 약학조성물 총 중량에 대하여 3 내지 10중량%일 수 있으며, 더욱 구체적으로는 4 내지 7중량%, 6 내지 9중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 8 중량%일 수 있다.

또한 본 발명의 약학조성물의 총중량은 20 내지 60mg으로 제조될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 30 내지 50mg의 연질캡슐로 제조될 수 있다.

한편, 본 발명은 콜린알포세레이트와 병용 투여 시 상승효과가 나타나는 것으로 알려진 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 더 포함하는 약학조성물을 제공한다. 더욱 구체적으로 도네페질염산염을 콜린알포세레이트와 함께 캡슐 내에 포함함으로써 더욱 우수한 약리 효과를 기대할 수 있다. 이때, 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 콜린알포세레이트의 총 중량에 대하여 1 내지 7중량%일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 2 내지 6중량%일 수 있다.

본 발명의 약학조성물은 1일 1회 1포 복용만으로도 충분한 효과를 발현하기 위해 연질캡슐 상에 서방화 기제가 포함된 서방 코팅층이 형성된 제제를 추가로 제공한다. 이때, 상기 서방화 기제는 수용성 고분자 및 수불용성 고분자를 포함할 수 있다.

상기 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있으며, 상기 수불용성 고분자는 폴리비닐아세트산, 에틸셀룰로오스, 메타아크릴산에틸로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.

상기 서방성 기제의 수용성 고분자와 수불용성 고분자의 함량비는 중량 기준으로 1:2 내지 1:5일 수 있다. 더욱 구체적으로 상기 수용성 고분자와 수불용성 고분자의 함량비는 1:3 내지 1: 5, 1:2 내지 1:4, 가장 바람직하게는 1:3 내지 1:4일 수 있다.

한편, 상기 서방 코팅층의 중량은 서방 코팅층을 제외한 약학조성물의 총 중량에 대하여 5 내지 40중량%일 수 있으며, 더욱 구체적으로 10 내지 25중량%, 20 내지 35중량%일 수 있고, 가장 바람직하게는 15 내지 30중량%일 수 있다. 서방 코팅층 중량이 5중량% 미만일 경우 서방성이 나타나지 않으며, 40중량%를 초과하는 경우 유효성분 용출이 지연되어 약리 효과 발현이 충분하지 않을 수 있다.

본 발명의 약학조성물은 서방 코팅층의 총중량에 대하여 40 내지 60중량%, 더욱 구체적으로 40 내지 55중량%, 45 내지 60중량%, 가장 바람직하게는 45 내지 55중량%의 부착방지제를 추가로 더 포함할 수 있다. 본 발명의 약학조성물을 포함하는 약학제제는 1포를 1 복용 단위로 하며, 1포에 복수의 연질캡슐 제형의 약학조성물을 포함한다. 부착방지제는 1포 내에 포함된 개개의 연질캡슐들이 서로 달라붙는 현상을 방지하는 역할을 한다. 이때, 부착방지제는 바람직하게는 탈크일 수 있다.

한편 본 발명의 약학조성물을 포함하는 약학제제는 1포를 1 복용단위로 하며, 1포 내에는 제제 총 중량에 대하여, 서방기제가 코팅되지 않은 약학 조성물 제제를 20 내지 40중량%, 서방기제가 코팅된 약학 조성물을 60 내지 80중량% 포함할 수 있다.

이러한 제제를 1일 1회 투여함에 따라, 위장관에서의 체류시간이 18시간 ~ 24시간으로 나타나며, 위장관 통과시, 위에서 20 ~ 50 %의 콜린알포세레이트 또는 이의 염을 용출시키고, 장관에서 50 ~ 80%의 콜린알포세레이트 또는 이의 염이 용출된다. 구체적으로 대한민국 약전 용출시험법 제 2법(패들법)에 따라 pH 4.0, 6.8, 1.2, 및 물 용출액에서 하기의 용출 프로파일을 만족하는 것을 특징으로 한다.

1) 물, pH 6.8, pH 4.0, pH 1.2 및 물 용출액 조건에서 포함된 유효성분이 1시간 후 25~45%, 8시간 후 45~65%, 24시간 후 90% 이상 용출됨.

본 발명에 따라 제조된 속방성 제제 다수와 서방성 제제 다수로 이루어진 1포의 경구투여용 단일층 연질캡슐은, 약학적으로 허용 가능한 서방화 기제를 사용하여 약물의 용출 속도를 제어방출 가능하고, 복용 시 신속한 효과 및 상당 시간 동안 지속적인 활성성분의 방출을 통해 일정한 혈중 농도를 유지한다. 기존 제제에 비하여 투약 횟수를 감소시키면서도 개별 제제의 크기를 소형화하여 복용의 편의성을 증진시켜, 장기 투여 환자를 대상으로 기존 제제 대비 치료 효과의 향상을 기대할 수 있다.

도 1은 캡슐 기제와 내용액의 2개의 층으로 구분되는 종래의 심리스 연질캡슐과 겔화제와 내용액을 혼합하여 층의 구분 없이 제조된 본 발명의 심리스 연질캡슐을 모식도로 비교하여 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1, 실시예 5, 대조약 1, 대조약 2에 대해 온도 40±2

상대습도 75±5%의 가속조건에서의 보관 전 성상을 나타내는 사진이다. (시계방향으로 실시예 1, 실시예 5, 대조약 1, 대조약 2)
도 3은 실시예 1 내지 5에서 제조한 제제, 대조약 1, 대조약 2에 대해 온도 40±2°C, 상대습도 75±5%의 가속조건에 3일 간 개봉 상태로 보관 후 변화한 성상을 나타낸 사진이다 (시계방향으로 실시예 1, 실시예 5, 대조약 1, 대조약 2)
도 4는 실시예 6 내지 10에서 제조한 제제에 대해 물에서의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 4, 실시예 9에서 제조한 제제에 대해 실시예 4 20캡슐 (콜린알포세레이트로서 400mg), 실시예 9 40캡슐 (콜린알포세레이트로서 800mg)을 한 단위로 하여 실시한 물에서의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 4, 실시예 9에서 제조한 제제에 대해 실시예 4 20캡슐 (콜린알포세레이트로서 400mg), 실시예 9 40캡슐 (콜린알포세레이트로서 800mg)을 한 단위로 하여 실시한 pH 1.2에서의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 4, 실시예 9에서 제조한 제제에 대해 실시예 4 제제 20캡슐 (콜린알포세레이트로서 400mg), 실시예 9 제제 40캡슐 (콜린알포세레이트로서 800mg)을 한 단위로 하여 실시한 pH 4.0에서의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 4, 실시예 9에서 제조한 제제에 대해 실시예 4 20캡슐 (콜린알포세레이트로서 400mg), 실시예 9 제제 40캡슐 (콜린알포세레이트로서 800mg)을 한 단위로 하여 실시한 pH 6.8에서의 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 11 내지 15에서 제조한 제제 각 20캡슐을 대상으로 실시한 pH 1.2에서의 콜린알포세레이트 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 11 내지 15에서 제조한 제제 각 20캡슐을 대상으로 한 pH 1.2에서의 도네페질 용출시험 결과를 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 자세히 설명한다.

현재 시판되는 콜린알포세레이트 연질 캡슐 또는 정제는 1일 2~3회 복용하는 제형으로 출시되어 있으며, 많은 임상 연구를 통해 1일 1200mg 경구 투약시의 유효성을 증명하고 있다. 콜린알포세레이트의 약물 특성상 90%에 육박하는 생체이용률을 가져 그 흡수율은 매우 뛰어나지만, 경구 투여 시 혈중 최대 농도가 1.5시간 만에 일어나고, 약효 지속시간이 약 6시간으로 나타나 비교적 단기간 약효가 나타나는 것으로 나타나는 것으로 나타나 지속적인 약효를 확보하기 위해서는 서방성 기술을 이용한 새로운 제형 개발이 필요하다.

콜린알포세레이트 기존 제형에서 콜린알포세레이트 일일 복용량인 800~1200mg/day를 유지하려 할 경우 1회 400mg의 콜린알포세레이트를 2~3회 복용해야 하며, 그에 따른 복약 횟수나 제형의 큰 크기로 인한 복용 편의성 감안 시 복약순응도의 감소 가능성이 매우 높으며 이와 관련된 자료 또한 다수 존재한다. 미국 FDA 자료 중 'Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules: Guidance for Industry'에 작성된 내용에 따르면, 정제 또는 캡슐의 복용 시 연하 곤란이 있을 경우 그에 따른 환자의 복약순응도가 떨어지는 것으로 통계자료에서 조사되었으며 연하 곤란의 가장 큰 요인을 정제 또는 캡슐의 크기라 언급하였다.

다년간의 약물치료가 일반적으로 요구되는 뇌혈관 결손 및 퇴행성 인식장애 약물 치료에서 복약순응도 향상은 그 치료효과를 높일 수 있는 매우 중요한 요소 중 하나이며, 복약 횟수의 감소 및 제형 소형화를 통한 복용 편의성의 향상은 복약 순응도 향상에 유의하게 기여함이 많은 자료를 통해 검증되고 있는 상황이다.

즉 상기 내용을 종합하면, 그 개별 제제의 크기가 감소된 콜린알포세레이트 서방성 제제를 개발할 시 환자의 복용 편의성 및 복약 순응도 개선, 보험약가의 감소를 통한 치료비 절감 효과를 매우 높은 수준으로 가져올 수 있을 것으로 판단할 수 있다.

본 발명에 따른 콜린알포세레이트 경구투여 제제는 1포를 1 복용 단위로 하며, 1포에는 콜린알포세레이트 또는 이의 염, 경화제, 겔화제를 포함하는 고형연질캡슐을 기반으로 하여 해당 캡슐에 일반 필름코팅을 입힌 속방성 연질캡슐, 서방기제 코팅을 추가적으로 입힌 서방성 연질캡슐을 다수 포함한다. 또한 선택적으로 필요에 따라 가소제를 코팅기제 또는 제제 내에 첨가할 수 있으나, 본 발명은 가소제 없이도 우수한 유연성 확보가 가능한 장점이 있다.

본 발명은 1회 복용 단위를 1포로 하여 코팅 전 1단위 약학조성물 제제 중량이 총합 2500mg 이하, 코팅 후 중량이 총합 3000mg 이하로서, 개별 제제의 중량이 속방성 제제의 경우 50mg 이하, 서방성 제제의 경우 60mg 이하인 제제를 제공한다. 즉 복용 시 작은 캡슐의 크기로 연하 곤란이 없어 복용편의성이 우수하고, 1일 1회 1포 복용에 따른 복용 횟수 감소로 인해 복약순응도를 증가시킬 수 있으며 제조 공정이 간단하여 경제적이다.

일반적으로 콜린알포세레이트 제제는 정제 제형 및 연질캡슐 제형으로 제조할 수 있다. 유효성분 및 함께 사용되는 부형제의 특성에 따라 제제 총 중량의 최소화 및 개별 제제의 소형화를 달성하기 위해 어떠한 제형이 더욱 적합한지 판단해 보면 다음과 같다.

먼저 정제로 제조할 경우 콜린알포세레이트의 고흡습성에 따른 타정 장애 및 안정성 문제를 해결하기 위해 다량의 흡착제가 투여되어야 하며, 특히 소형 정제를 생산하는 경우 파우더의 흡습성 및 타정성이 매우 중요한 요인이 될 수 있으므로, 유동화제, 결합제, 흡착제 등의 부형제가 추가적으로 투여되어야 한다. 결국 제제 총 중량의 최소화를 달성하기에 해당 방식은 부가적으로 투여될 부형제가 지나치게 많아지므로 정제 형태로 제조하는 것은 복약편의성 측면에서 매우 불리하다.

다음으로, 연질캡슐로 성형하여 제조하는 방법을 고려해 볼 수 있는데 대표적인 제조 방법으로는 로타리 성형 방법과 심리스 성형 방식이 있다.

로타리 방식은 양 로타리 롤러 가운데로 유효성분 액을 주입하여, 롤러가 회전하며 피막을 결합시키며 성형하는 방법이고, 심리스 성형방식은 드리핑 방법 (Dripping method) 또는 글로벡스 방법 (Globex method) 이라고도 말하며, 피막액과 내부 유효성분액을 동시에 분사하여 두 용액 간 표면장력의 차이로 연질을 성형하는 방법이다.

심리스 성형방식은 약제학적인 측면으로 보았을 시, 로타리 성형에 비해 성형 가능한 최소 피막 두께가 얇으며 그 캡슐 사이즈 조절이 용이하다. 특히 심리스 성형 방법을 사용할 경우 그 성형 크기는 0.5mm까지 축소가 가능하여 소아, 노인 및 연하 곤란환자도 편리하게 복용할 수 있는 크기의 연질캡슐을 원활히 생산 가능하다. 본 발명의 목적 중 소형 제제를 생산하고자 하는 측면에서 심리스 성형방식이 더욱 적합할 수 있음을 확인할 수 있다.

심리스 성형방식을 사용할 경우 중요한 원리 중 하나가 표면장력이며, 해당 성형방식을 적용할 시 캡슐 표면과 냉각액 간의 표면장력 차이가 반드시 충족되어야 한다는 조건이 생기게 된다. 제제의 원활한 붕해 및 용출을 달성하기 위해 캡슐 표면은 반드시 친수성이어야 하기에, 캡슐 표면은 친수성 기제, 냉각액은 소수성 기제로 구성이 되어야 함이 전제 조건이 된다.

일반적인 연질캡슐은 캡슐 기제와 내용액으로 구성되어 있으며, 캡슐 기제가 곧 캡슐 표면을 구성하게 된다. 즉 캡슐 기제는 상기 내용에 언급한 전제조건을 만족시키기 위해 친수성 용액이어야 한다. 그러나 콜린알포세레이트 또한 매우 높은 친수성을 가지고 있는 약물이기에, 해당 약물을 물 또는 친수성 용액과 섞어 내용액을 형성한 후 심리스 성형방식에 적용할 시 캡슐기제 용액과 혼화되어 온전한 캡슐을 형성하지 못하는 문제가 발생한다.

특히, 심리스 성형방식에 사용되는 캡슐 기제 용액은 로타리 방식에서 사용하는 캡슐 기제 용액보다 그 농도가 묽고 점도가 낮아 내용액이 친수성일 시 혼화될 위험이 더욱 크다.

또한 해당 방식으로 연질캡슐을 성형할 경우, 내용액을 구성함에 있어 높은 점도의 액상 콜린알포세레이트 원료에 정제수 등을 투여하여 점도를 낮추는 과정이 필요하게 된다. 즉 내용액 내 유효성분뿐 아니라 수분도 일부 포함되어 총 중량을 구성한다. 또한 캡슐 기제 용액에는 원활한 봉입(enveloping)을 위해 가소제 등을 첨가해야 할 경우도 생길 수 있다.

이에 본 발명자들은 해당 문제를 해결하기 위해 연질캡슐 구성을 새로이 하는 방식을 고안하였다. 기존의 캡슐 기제, 내용액 즉 2개의 층으로 구성된 기존의 콜린알포세레이트 연질캡슐에서, 겔화제와 내용액을 혼합한, 단일층으로 구성된 형태의 콜린알포세레이트 연질캡슐(영문: Chewable capsule, capsule with gummy texture 등으로 명명)을 심리스 방식으로 성형을 실시하였다. 해당 설명을 도식화한 그림을 도 1에 기재하였다. 이하, 본 발명에서 '단일층 연질캡슐'이라 함은 캡슐 피막이 형성되지 않은 심리스 연질캡슐 제형을 의미한다.

해당 방식을 사용할 경우 상기 내용에서 설명한 혼화로 인한 부적절한 캡슐 성형이 해결되며, 캡슐 성형 후 건조과정에서 적절한 점도 형성을 위해 사용한 수분을 대부분 제거할 수 있다. 특히, 해당 방식은 콜린알포세레이트를 젤라틴이 봉입한 형태를 하여 콜린알포세레이트가 수분을 흡수하는 것을 상당 수준 억제하는 효과도 존재한다. 또한 액상 콜린알포세레이트 원료의 물리적 특성 상 그 원료가 캡슐기제와 혼합될 시 가소제 역할을 할 수 있을 정도의 유연성 (plasticity) 향상 효과를 주어 추가적인 가소제 첨가가 필요하지 않게 된다. 즉 친수성인 콜린알포세레이트를 심리스 연질캡슐로 원활히 성형 가능하면서 총 중량도 효과적으로 감소시킬 수 있는 최적의 방식이라 할 수 있다.

또한 본 발명은 기존 제제에서 발생한 콜린알포세레이트 원료의 높은 친수성 및 흡습성에 따른 보관 안정성에서 겪던 문제를 해결할 수 있다. 콜린알포세레이트 활성성분이 균일하게 캡슐 내 혼합되어 있으므로, 기존 연질캡슐에서 나타날 수 있는 콜린알포세레이트 활성성분의 캡슐 기제 내 이행으로 인한 찌그러짐과 같은 현상이 발생하지 않는다. 또한 기존 정제에서 나타날 수 있던 콜린알포세레이트 흡습성에 따른 함량 등 품질 문제 또한 코팅공정 및 추가적인 흡착제 사용으로 해결하였다. 특히 포장 단위를 1포 단위의 알루미늄 호일 파우치 포장으로 바꿈으로써 수분 접촉을 원천적으로 차단하여 그 취약점을 더욱 개선하였다.

본 발명에서 사용한 겔화제는 젤라틴이다. 젤라틴은 일반적으로 연질캡슐의 캡슐기제에서 주로 사용되고, 고온의 물에 잘 녹아 친수성인 콜린알포세레이트와 균일한 혼합이 가능하다. 또한 상온에서 매우 빠르게 굳는 성질을 가져 심리스 성형방식에서 높은 성형성을 보인다. 또한 젤라틴은 그 가격이 저렴하여 경제적이다.

본 발명에서는 단일층 연질캡슐을 제조하기 위하여 유효성분과 연질캡슐 성분을 혼합하여 제조한다. 그런데, 이때 종래의 연질캡슐 성분인 젤라틴을 그대로 사용하여 제조하는 경우, 유효성분인 콜린알포세레이트의 영향으로 유연성이 과도하게 높아지므로, 코팅 공정을 실시하면 높은 부적절한 경도로 인해 쉽게 모양이 변형되고 코팅막 손상이 일어나 의도한 코팅 효과가 나타나지 않았다.

상기 단일층 연질캡슐 제조 시 나타나는 과도한 유연성 문제를 해결하기 위해서는 젤라틴을 다량으로 사용하는 방법이 시도될 수 있으나, 이 경우 제형의 크기가 지나치게 커져 복약편의성이 저하되며, 용출 제어가 되지 않는 문제점이 있다.

따라서, 일정 수준 이상의 경도를 가지는 바람직한 제제를 제조하기 위해서는 유연성을 해치지 않는 범위에서 소량의 첨가만으로도 경화제로 작용할 수 있는 바람직한 부형제를 첨가할 필요가 있다.

이를 위해 경화제로 사용할 수 있는 부형제의 스크리닝 및 적합한 부형제의 선정을 위해 일정 비율의 콜린알포세레이트, 젤라틴, 특정 부형제를 용해 및 혼합한 뒤 건조하고 유연성을 확인하였다. 해당 시험에 사용한 부형제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 탈크, 소르비톨, 만니톨, 콜로이드성이산화규소이며, 시험 결과 콜로이드성이산화규소를 첨가할 시 유연성이 가장 낮아지는 것을 확인할 수 있었다. 즉 이산화규소와 같이 흡착력이 강한 부형제를 경화제로 첨가하는 것으로 해당 문제를 해결하였다. 또한 이산화규소는 방습성이 강한 특성을 가지고 있어, 콜린알포세레이트의 흡습성에 의해 생길 수 있는 함량 문제 등을 막아주는 효과도 있어서 그 기능이 유용하다.

본 발명에서 사용한 약리학적 유효성분인 콜린알포세레이트 또는 이의 염은 나정 중량 대비 40 내지 60% 포함되는 것이 바람직하다. 40% 중량 미만이 되면 콜린알포세레이트 유효성분 1200mg 기준 총 중량이 약 3000mg 이상이 되어 제제 총 중량의 최소화라는 본 발명의 목적에 부합하지 않게 되고, 60% 초과 중량이 되면 기제 내 콜린알포세레이트 유효성분 비율이 너무 높아 연질캡슐 성형성이 떨어진다. 서방정으로 제조하면 1일 1회 복용 시 1정당 상기 유효성분의 중량은 약 800~1200mg가 바람직하다.

본 발명에서 사용한 겔화제는 수분을 흡수하고 낮은 온도에서 겔과 같은 반고형제제를 형성하여, 단일층 연질캡슐 나정을 제조하기 위해 사용된다. 본 발명에서 연질캡슐 나정을 제조하기 위해 사용하는 겔화제의 비제한적인 예는 각각 독립적으로 카보머, 젤라틴, 한천, 펙틴, 폴록사머, 잔탄검, 카라기난류, 전분류 또는 이의 혼합물 수 있으며, 바람직하게는 젤라틴일 수 있다. 이때, 겔화제의 함량은 유효성분의 총중량에 대하여, 50 내지 80중량% 포함될 수 있으며, 더욱 구체적으로 55 내지 70중량%, 65 내지 75 중량% 포함될 수 있고, 가장 바람직하게는 60 내지 70중량% 포함될 수 있다. 50 중량% 미만의 너무 낮은 비율로 젤라틴을 사용하게 되면 그 성형성이 떨어지게 되고, 80 중량%를 초과하여 너무 높은 비율로 젤라틴을 사용하게 되면 제제 총 중량의 최소화라는 본 발명의 목적에 부합하지 않게 된다.

본 발명에서 사용한 경화제는 다른 물질을 딱딱하게 하거나 걸쭉하게 하는데 도움을 주는 물질을 말하며, 단일층 연질캡슐의 경도를 높이기 위해 사용된다. 본 발명에서 연질캡슐 나정을 제조하기 위해 사용할 수 있는 경화제의 비제한적인 예는 각각 독립적으로 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 미결정셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소, 경질무수규산 또는 이의 혼합물일 수 있다. 경화제로는 콜로이드성이산화규소가 가장 바람직하다. 경화제의 함량은 코팅이 되지 않은 연질캡슐 약학조성물 총 중량에 대하여 10 내지 25중량% 포함될 수 있으며, 더욱 구체적으로, 10 내지 20중량%, 15 내지 25중량% 포함될 수 있고. 가장 바람직하게는 10 내지 15중량% 포함할 수 있다. 다만, 경화제의 함량이 10중량% 미만이 되면 수분 건조를 통한 경도 향상이 적절하지 않게 나타나 성형성 및 안정성이 저하될 수 있으며, 25중량% 이상일 경우 제제의 경도가 너무 올라가고 성형 시 겔화제 비율 감소로 인해 적절한 모양으로 성형이 되지 않는 등의 문제가 발생할 수 있다.

본 발명은 심리스 성형 방식을 이용한 콜린알포세레이트 단일층 연질캡슐을 나정으로 하며, 해당 나정에 수용성 고분자로 1차 코팅을 실시하여 속방성 제제를 제조한다. 또한 속방성 제제 중 일부를 불용성 고분자와 수용성 고분자를 혼합해 2차 코팅을 실시하여 서방 코팅층이 연질캡슐 표면에 형성된 서방성 제제를 제공한다.

본 발명의 일 실시예에서 1차 코팅 시 사용한 수용성 고분자는 히프로멜로오스로, 제품으로는 Opadry ® 03K19229을 사용하였다. 히프로멜로오스는 흡습성이 낮고 코팅할 시 그 코팅 필름이 치밀하여, 공기 중 수분과의 접촉을 차단하는데 효과적이다.

본 발명의 일 실시예에서 2차 코팅 시 사용한 수용성 고분자는 포비돈으로, 제품으로는 Kollicoat ® IR을 사용하였다. 또한 2차 코팅 시 사용한 불용성 고분자는 폴리비닐아세테이트로, 제품으로는 Kollicoat ® SR을 사용하였다.

본 발명의 일 실시예에서 코팅에 사용한 부착방지제는 탈크로, 제제 간 부착 현상을 방지하여 코팅 시 부착방지제로 일반적으로 사용되는 부형제이다.

본 발명자들은 수분 차단을 목적으로 수분차단기제를 포함하는 1차 코팅액을 서로 다른 중량만큼 분사하여, 분사량에 따른 흡습 차단 효과 비교 및 적합한 분사량을 선정하기 위한 실험을 실시하였다. 실시 결과 나정 중량의 3중량% 이상 코팅을 할 때 적절한 흡습 차단 효과가 나타나는 것을 확인할 수 있었다.

경구용 제제의 서방화 기술로는 약물 코팅 및 코팅층 두께 조절을 통한 방출 조절 방법, 약물을 마이크로 단위의 소수성 입자에 봉입하는 마이크로캡슐화 방법, 겔 형성을 통해 약물의 서방출을 일으키는 매트릭스 시스템 방법, 불용성 고분자를 이용하여 약물이 삼투압에 의해 소량씩 방출되도록 하는 방법, 약물과 염 등 화학물질을 복합 시켜 난용성으로 그 용해가 천천히 일어날 수 있도록 하는 복합체 형성 방법, 약물을 이온교환수지에 통과시켜 약물-수지 복합체를 형성하고 pH나 전해질 농도의 의존하여 약물을 방출할 수 있게 하는 이온교환 수지 방법, 약에 인공적으로 미세한 간극을 만들고 삼투압에 의해 약물이 서서히 방출되도록 하는 Oros 방법 등이 존재한다

다양한 서방화 기술 중 연질캡슐에 가장 적합한 서방화 기술로 불용성 고분자를 코팅하여 약물이 삼투압에 의해 소량씩 방출되도록 하는 기술을 선정하였다. 해당 기술은 불용성 고분자와 수용성 고분자를 특정 비율로 혼합한 서방 코팅층을 제제의 표면에 형성하여, 막의 일부 수용성 고분자가 용해된 미세한 공극으로 약물이 소량씩 삼투압에 의해 방출되도록 하는 것을 특징으로 한다. 일반적인 경우 해당 코팅액을 만들 때 불용성 고분자의 비율을 높게 하고 수용성 고분자의 비율을 낮게 한다.

수용성 고분자의 비율에 따른 공극 형성율 및 서방 코팅층 중량에 따라 약물의 방출속도가 조절되기에, 약물의 방출이 24시간 동안 지속될 수 있도록 코팅층 중량 조절 및 수용성 고분자 비율 조절이 필요하다.

본 발명자들은 이에 따라 수용성 고분자 비율 조절을 통해 약물 방출속도를 1차적으로 조절한 후, 서방 코팅층 중량 조절을 통해 2차적으로 약물 방출속도를 더욱 정밀하게 조절하였다. 서로 다른 비율의 불용성 고분자와 수용성 고분자를 혼합한 코팅액을 분사하여 일정한 중량을 코팅 후 용출양상을 확인한 결과, 1:2 내지 1:5의 비율로, 가장 바람직하게는 1:3 내지 1:4의 비율로 수용성 고분자와 불용성 고분자를 혼합하는 경우 가장 24시간에 가깝게 약물의 용출을 지속되는 것을 확인할 수 있었다. 이어서 해당 비율로 혼합한 코팅액을 서로 다른 중량만큼 분사하여 그 용출양상을 확인한 결과, 나정 중량의 약 10%만큼 코팅을 할 때 약물의 용출이 약 24시간 동안 지속적으로 나타나는 것을 확인할 수 있었다.

또한 사용한 서방성 코팅기제의 특성상 건조과정 중 점착력이 생겨 코팅 중 캡슐끼리 서로 붙을 수가 있기에 부착방지제로 탈크를 사용하였다. 부착이 일어나지 않는 탈크의 비율 또한 중요하게 조절되어야 할 사항으로, 서로 다른 중량의 탈크를 첨가한 코팅액을 비교 분사하여 연질캡슐 간 점착유무를 확인한 결과 탈크가 서방 코팅층의 중량 대비 40중량% 이상의 비율로 포함되어야 점착이 되지 않고 원활히 코팅공정이 진행됨을 확인할 수 있었다.

본 발명에서 1차 수분차단코팅 및 2차 서방 코팅층의 일부로 사용된 수용성 고분자의 비제한적인 예는 각각 독립적으로 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴록사머, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 포비돈 또는 이의 혼합물일 수 있다. 수용성 고분자로는 1차 코팅으로 히프로멜로오스, 2차 코팅으로 포비돈이 바람직하다.

본 발명에서 2차 코팅, 즉 서방 코팅층에 사용한 불용성 고분자의 비제한적인 예는 각각 독립적으로 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 메타아크릴산공중합체 또는 이의 혼합물일 수 있다. 불용성 고분자로는 폴리비닐아세테이트가 바람직하다.

본 발명에서 코팅에 사용한 부착방지제의 비제한적인 예는 각각 독립적으로 탈크, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 가장 바람직하게는 탈크일 수 있다.

본 발명은 상기 서술한 단일층 연질캡슐을 나정으로 하여 코팅을 통해 제작한 속방성 연질캡슐 다수와 서방성 연질캡슐 다수가 일정 비율로 혼합된 형태를 한 단위로 한다.

본 발명은 초기에는 빠른 방출로 신속한 약리활성을 일으키며 24시간 동안 유효한 약리활성을 지속시키는 제제를 개발하는 것을 본 발명의 목적으로 한다. 본 발명에 따른 콜린알포세레이트 경구투여 제제를 대상으로 물 용출액 각각 900mL을, 분당 50회전의 패들법 (대한민국약전 10개정, 용출시험 제 2법)을 적용하여 용출시험을 실시하였다. 용출시험 결과 유효성분의 용출률은 1시간 후 25~45%, 8시간 후 45~65%, 24시간 후 90% 이상으로, 이는 목적에 부합하는 형태의 제제를 발명했음을 의미한다. 또한 1정 당 중량으로 속방정 50mg 이하, 서방정 75mg 미만, 1단위 (1포) 중량 4000mg 미만의 제제를 개발하여, 제제 중량 최소화 및 복용 편의성 향상을 기대할 수 있다.

이하, 비교예, 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 아래 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

<제조예 1 내지 5 및 비교예 1> 젤라틴 대비 유효성분 비율에 따른 유연성 확인 시험을 위한 필름의 제조

하기 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라 구성성분들을 투입하고 60°C 이상으로 가열하여 균일하게 혼합한 후, 제조된 혼합물을 알루미늄 디스크에 담아 필름 형태로 응고시키고 오븐을 이용해 충분히 건조시켰다.

분류	성분 (단위: mg)	비교예 1	제조예 1	제조예 2	제조예 3	제조예 4	제조예 5	비고
유효성분	콜린알포세레이트	0.0	225.0	450.0	675.0	900.0	1125.0
겔화제	젤라틴	450.0	450.0	450.0	450.0	450.0	450.0
부형제	정제수	2000.0	2000.0	2000.0	2000.0	2000.0	2000.0	공정 중 건조됨

<시험예 1> 유효성분과 젤라틴 함량비에 따른 유연성 시험

제조예 1 내지 5 및 비교예 1을 대상으로 젤라틴 대비 유효성분 비율에 따른 유연성 변화 확인 시험을 실시하였다. 해당 혼합물들은 모두 충분히 건조되었음을 건조감량시험을 통해 확인하였으며, 유연성 측정 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

분류	비교예 1	제조예 1	제조예 2	제조예 3	제조예 4	제조예 5
건조감량 (%)	1.73	2.00	1.56	1.36	1.77	1.42
유연성 (접히는 각도)	-	-	-	90°	180°	180°
신장률 (%)	0.13	0.21	0.53	1.04	2.97	3.32

상기 유효성분을 포함하지 않는 비교예 1의 경우 예상했던 대로 젤라틴의 유연성이 부족하여 제조된 필름이 접히지 않고 부러져 각도 측정이 불가하였다. 한편, 제조예 1, 2의 경우도 비교예 1과 마찬가지로 유연성 적어 필름이 바로 부러지는 현상이 나타났다. 제조예 3의 경우는 90°까지만 유연성이 유지되었으며, 제조예 4, 5의 경우는 180°까지 완전히 접히는 것이 가능하였다. 즉, 유효성분인 콜린알포세레이트의 함량 비율이 증가함에 따라 제제 유연성도 증가하는 것을 알 수 있다. 다만, 콜린알포세레이트의 함량 비율이 지나치게 높은 경우 일정한 구형 형태로 제제 성형이 어렵고, 제형의 안정성이 저하되는 문제가 발생할 수 있다.

<시험예 2> 콜린알포세레이트와 젤라틴의 함량비에 따른 성형성 시험

콜린알포세레이트와 젤라틴의 함량비에 따른 성형성 및 제형 안정성을 평가하기 위해, 하기 표 3에 기재된 성분 및 함량에 따라 구성성분들을 투입하고 60°C 이상으로 가열하여 균일하게 혼합한 후, 제조된 혼합물을 심리스 연질캡슐 성형기를 이용하여 성형작업을 실시하였다.

분류	성분 (단위: mg)	F1	F2	F3	F4	F5	비고
유효성분	콜린알포세레이트	1200.0	1200.0	1200.0	1200.0	1200.0
겔화제	젤라틴	200.0	400.0	600.0	800.0	1000.0
부형제	정제수	4000.0	4000.0	4000.0	4000.0	4000.0	공정 중 건조됨
성형 여부		X	X	O	O	O	겔화를 통한 굳어짐 여부
형태 균일 여부		-	-	X	O	△	균일한 크기의 구형으로 성형이 되는지 여부

시험 결과, 상기 표 3에 나타난 바와 같이 F3보다 낮은 비율로 젤라틴이 혼합될 경우 심리스 연질캡슐 성형 과정 중 그 겔화가 적절히 되지 않고 냉각하여도 캡슐이 굳어지지 않아 안정된 제형으로 제조되지 않는 것으로 나타났다. F3의 경우 겔화는 되었지만, 형성된 겔의 강도가 약하고 겔화에 소요되는 시간이 길어 적절히 모양이 형성되지 않고 찌그러지거나 길쭉하게 늘어진 형태를 띠었다. F5는 겔화가 신속하고 적절히 이루어 졌으나, 젤라틴의 양이 많아 용액의 점도가 커 성형기에 의한 용액의 분리가 적절히 이루어지지 않았다. 그 결과 불균일한 크기로 용액이 분리 및 성형되는 것을 확인할 수 있었다. F4의 경우 적절한 점도와 성형성을 가져, 신속한 겔화를 보이면서도 그 강도가 적합하여 모양에 변형이 없고, 균일한 형태로 용액이 규칙적으로 분리되어 성형되는 것을 확인할 수 있었다.

즉, 겔화제의 함량은 유효성분의 총 중량에 대하여 50 내지 80중량% 포함될 수 있으며, 더욱 구체적으로 55 내지 70중량%, 65 내지 75 중량% 포함될 수 있으나, 상기 결과에 의하면 60 내지 70중량% 포함하는 경우 유연성 및 성형성이 가장 바람직하게 나타나는 것을 알 수 있었다. 한편, 구체적인 제조 공정에서는 정제수와 콜린알포세레이트 중량의 합과 젤라틴의 비율이 약 1 대 6 내지 1 대 7일 때 적절하게 단일층 심리스 연질캡슐이 성형될 수 있었다.

<제조예 6 내지 11 및 비교예 2 내지 7> 경화제 종류 및 함량에 따른 유연성 감소 효과 확인을 위한 필름의 제조

하기 표 4 및 표 5에 기재된 성분 및 함량에 따라 구성성분들을 투입하고 60°C 이상으로 가열하여 균일하게 혼합한 후, 제조된 혼합물을 알루미늄 디스크에 담아 필름 형태로 응고시키고 오븐을 이용해 충분히 건조시킨다.

분류	성분 (단위: mg)	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	비교예 7	비고
유효성분	콜린알포세레이트	1200.0	1200.0	1200.0	1200.0	1200.0	1200.0
겔화제	젤라틴	800.0	800.0	800.0	800.0	800.0	800.0
경화제	히프로멜로오스	-	300.0	-	-	-	-	Methocel ®K4M, 100,000 mPa·
경화제	히드록시프로필셀룰로오스	-	-	300.0	-	-	-
경화제	탈크	-	-	-	300.0	-	-
경화제	소르비톨	-	-	-	-	300.0	-
경화제	만니톨	-					300.0
부형제	정제수	2000.0	2000.0	2000.0	2000.0	2000.0	2000.0	공정 중 건조됨

분류	성분 (단위: mg)	제조예 6	제조예 7	제조예 8	제조예 9	제조예 10	제조예 11	비고
유효 성분	콜린알포세레이트	1200.0	1200.0	1200.0	1200.0	1200.0	1200.0
겔화제	젤라틴	800.0	800.0	800.0	800.0	800.0	800.0
경화제	콜로이드성 이산화규소	100.0	200.0	300.0	400.0	500.0	600.0	Aeroperl ®300
부형제	정제수	2000.0	2000.0	2000.0	2000.0	2000.0	2000.0	공정 중 건조됨

<시험예 3> 경화제에 따른 유연성 감소 시험

콜로이드성이산화규소와 기타 부형제 간 유연성 감소 효과 비교 및 콜로이드성이산화규소 투여량에 따른 유연성 감소 효과 확인 시험을 제조예 6 내지 11, 비교예 2 내지 7를 대상으로 실시하였다. 해당 혼합물들은 모두 충분히 건조되었음을 건조감량시험을 통해 확인하였으며, 유연성 측정 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

분류	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	비교예 7
건조감량 (%)	1.21	1.32	1.22	1.41	1.18	1.39
유연성 (접히는 각도)	180°	180°	180°	180°	180°	180°
신장률 (%)	3.79	3.11	3.04	2.88	3.14	2.91
분류	제조예 6	제조예 7	제조예 8	제조예 9	제조예 10	제조예 11
건조감량 (%)	1.68	0.87	1.18	1.84	1.94	1.65
유연성 (접히는 각도)	180°	180°	90°	-	-	-
신장률 (%)	3.22	3.07	1.44	0.71	0.68	0.60

상기 두 결과를 종합해 볼 때, 젤라틴 내 콜린알포세레이트의 투여 여부가 필름의 유연성에 유의하게 영향을 미치며, 콜린알포세레이트의 비율이 높아질수록 유연성이 더 높게 나타나는 것을 확인할 수 있다. 즉 콜린알포세레이트가 가소제의 역할을 할 수 있는 것을 알 수 있다. 콜로이드성이산화규소를 일정 비율 이상 첨가할 시 젤라틴과 콜린알포세레이트 혼합물의 유연성이 유의하게 떨어지는 것으로부터, 콜린알포세레이트로 인해 과도하게 유연성이 높아질 경우 해당 부형제와 같이 흡착력이 강한 부형제들을 경화제로 사용하여 콜린알포세레이트의 유연성을 상쇄하여 해당 문제를 해결할 수 있음을 알 수 있다.

또한, 상기한 경화제 후보군들 중에서 제조예 9 내지 11은 콜로이드성이산화규소가 접혀지지 않고 신장률도 매우 낮게 나타나 제제 안정화 측면에서 가장 바람직한 효과가 나타나는 것을 확인할 수 있다.

상기 결과로부터 우수한 성형성 및 안정성을 확보하기 위하여, 경화제는 유효성분에 총 중량에 대하여, 10 내지 25중량% 포함할 경우 바람직하며, 더욱 구체적으로, 10 내지 20중량%, 15 내지 25중량% 포함될 수 있다. 다만, 경화제는 제제 성형성 및 안정성을 담보할 수 있는 범위 내에서 가장 적은 함량 포함되는 것이 제형 사이즈를 최소화할 수 있으며, 방출 특성을 조절하기 용이하므로, 10 내지 15중량% 포함하는 것이 가장 바람직하다.

<제조예 12 내지 15: 탈크 함량에 따른 코팅 시 부착방지 효과 확인 시험을 위한 혼합물 제조>

제조예 8을 대상으로 하여, 하기 표 7에 기재된 성분 및 함량에 따라 균일하게 혼합하여 코팅액을 제조한 후, 제조된 코팅액을 팬 코팅기를 이용하여 일정 시간 필름 코팅 공정을 실시하였다.

코팅층	분류	성분 (단위: g)	제조예 12	제조예 13	제조예 14	제조예 15	비고
1차코팅	1차 코팅기제	Opadry ® 03K19229	150.0	150.0	150.0	150.0
2차코팅	2차 코팅기제	Kollicoat ®SR 30D	300.0	300.0	300.0	300.0	건조중량 (분산액의30중량%)
	2차 코팅기제	Kollicoat ®IR	60.0	60.0	60.0	60.0
	부착 방지제	탈크	150.0	300.0	450.0	600.0
	가소제	시트르산트리에틸	40.0	40.0	40.0	40.0
코팅층 총 중량			700.0	850.0	1000.0	1150.0

<시험예 4> 부착 방지 시험

탈크 함량에 따른 코팅 시 부착방지 효과 확인 시험을 하였다. 제조예 12 내지 15 코팅액으로 코팅된 제조예 8의 제제를 사용하였으며, 해당 코팅액들을 이용한 코팅 공정은 팬 코팅으로 실시하였으며, 제조예 10을 시험 대상 연질캡슐로 사용하여 급기 온도 50±2°C, 배기 온도 35±2°C, 팬 속도 12 rpm, 펌프 속도 2 rpm의 조건으로 실시하였다. 코팅 중 연질캡슐 간 부착현상 (Sticking) 이 일어나는지의 유무를 육안을 통해 판단하였으며 측정 결과를 하기 표 8에 나타내었다.

분류	제조예 12	제조예 13	제조예 14	제조예 15	비고
Sticking	O	△	X	X
O: 부착현상 발생, △: 부착현상 일부 발생, X: 부착현상 발생하지 않음

상기 표 8에서 보는 바와 같이, 탈크를 사용할 경우 연질캡슐 간 부착을 방지하는 효과가 있으며, 탈크가 코팅층 총 중량의 약 50% 내외, 구체적으로 40 내지 60중량%로 사용될 때 연질캡슐 간 부착현상이 일어나지 않을 것임을 알 수 있다.

<실시예 1 내지 5: 콜린알포세레이트 속방성 단일층 연질캡슐의 제조>

연질캡슐 제조

하기 표 9에 기재된 성분 및 함량 중 콜린알포세레이트와 젤라틴, 콜로이드성이산화규소, 정제수를 60°C 이상으로 가열하여 균일하게 혼합하였다. 제조된 혼합물을 심리스 연질캡슐 성형기를 이용하여 성형하며, 건조 후 중량이 약 37.3mg가 되도록 그 크기를 조절하여 성형하였다. 성형 중 콜로이드성이산화규소의 침전이 일어날 수 있기에 지속적으로 혼합물을 혼합할 수 있도록 하였고, 성형된 캡슐들은 충분히 건조하여 그 건조감량비율이 3% 이하가 나올 수 있도록 하였다.

1차 코팅

하기 표 9에 기재된 성분 및 함량 중 수분차단기제로서 Opadry ® 03K19229를 균일하게 70% 에탄올에 혼합하여 10% 중량비의 코팅액을 제조하였다. 제조된 코팅액을 팬 코팅기를 이용하여 통상적인 방법으로 필름 코팅하여 콜린알포세레이트 속방성 단일층 연질캡슐을 제조하였다.

분류	성분 (단위: mg)	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	비고
유효성분	콜린알포세레이트	20.00	20.00	20.00	20.00	20.00
겔화제	젤라틴	13.33	13.33	13.33	13.33	13.33
경화제	콜로이드성 이산화규소	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00	Aeroperl ®300
부형제	정제수	66.67	66.67	66.67	66.67	66.67	공정 중 건조됨
수분차단기제	Opadry ® 03K19229	-	1.33	2.00	2.67	3.33	10% solution

<시험예 5> 안정성 시험

실시예 1 내지 5에서 제조한 속방성 단일층 연질캡슐을 대상으로 하여, 수분차단기제의 코팅 중량에 따른 흡습 차단 효과 및 성상 변화를 확인하기 위하여 가속시험을 실시하였다. 실시예 1 내지 5, 대조약 1 (종근당글리아티린 연질캡슐, 종근당)과 대조약 2 (그리아정, 한국프라임제약)을 대상으로 해당 시험을 실시하였고, 각 샘플들을 온도 25±2°C, 상대습도 20±5%의 조건 1과 온도 40±2°C, 상대습도 75±5%의 조건 2에 포장하지 않은 상태로 각각 1주일, 3일간 보관한 후 성상 및 함습된 정도를 확인하였다. 대조약 1의 경우 내용액을 에탄올로 제거한 후 캡슐 피막만의 건조감량을 측정하였으며, 대조약 2의 경우 정제를 가루로 하여 건조감량을 측정하였다. 가속조건 보관 전 후의 성상을 도 2, 3에 나타내었다. 또한 가속 조건 보관 전, 후 건조감량시험을 실시하여 각 실시예 및 대조약 간 수분 함량 변화를 표 10에 비교하였다.

건조감량 (%)	대조약 1	대조약 2	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5
보관 전 초기상태	3.74	3.67	2.68	2.33	2.29	2.20	2.37
조건 1 (1주일)	4.03	4.07	1.87	1.5	1.35	1.42	1.48
조건 2 (3일)	5.82	24.72	9.25	3.04	2.76	2.54	2.02

상기 표 10에서 보는 바와 같이, 실시예 2 내지 5에서는 수분 함량 변화의 폭이 적기에 적합한 안정성을 가지고 있었다. 즉 유효성분, 겔화제 및 경화제를 포함하는 약학조성물의 총 중량 대비 수분차단기제는 적어도 3중량% 이상으로 코팅이 이루어져야 적절한 흡습 차단 효과를 나타낼 수 있으며, 10중량%까지 코팅 및 흡습차단 효과가 원활히 이루어지는 것을 알 수 있다. 따라서, 상기 수분차단기제의 함량은 약학조성물 총 중량에 대하여 3 내지 10중량%일 수 있으며, 더욱 구체적으로는 4 내지 7중량%, 6 내지 9중량%, 가장 바람직하게는 실시예 3, 4를 기준으로 하여 5 내지 8 중량%일 수 있다.

또한 대조약 1에서 나타나는 캡슐 찌그러짐과 같은 성상의 변화, 대조약 2에서 나타나는 가속조건에서의 강한 흡습성과 같은 문제점이 실시예에서 나타나지 않는 것을 보아 본 발명에서 제작한 연질캡슐의 안정성이 기존 제제에 비해 더 뛰어남을 확인할 수 있다.

<실시예 6 내지 10: 콜린알포세레이트 서방성 단일층 연질캡슐 제조를 위한 2차 서방 코팅>

실시예 4에서 제조한 콜린알포세레이트 속방 제제를 대상으로 (60캡슐 기준, 1캡슐 : 40mg, 1캡슐당 유효성분 20mg) 서방성 코팅을 2차 코팅 공정으로 진행하였다. 하기 표 11에 기재된 성분 중 Kollicoat ® SR(수불용성 고분자), Kollicoat ® IR(수용성 고분자), 탈크, 시트르산트리에틸을 함량에 따라 균일하게 혼합하여 코팅액을 제조하였다. 이후 제조된 코팅액을 팬 코팅기를 이용하여, 통상적인 방법으로 실시예 4 연질캡슐에 필름 코팅하여 서방 코팅층을 형성함으로써, 콜린알포세레이트 서방성 단일층 연질캡슐을 제조하였다.

구분	배합 목적	성분 (단위: mg)	실시예 6	실시예 7	실시예 8	실시예 9	실시예 10	비고
속방 제제	속방 캡슐	실시예 4의 제제	40.00	40.00	40.00	40.00	40.00
서방 코팅층	수불용성고분자	Kollicoat ®SR	0.81	1.63	2.44	3.25	4.06	건조중량 (분산액의 30중량%)
	수용성고분자	Kollicoat ®IR	0.22	0.43	0.65	0.87	1.08
	부착 방지제	탈크	1.20	2.40	3.60	4.80	6.00
	가소제	시트르산 트리에틸	0.22	0.43	0.65	0.87	1.08

<시험예 6> 서방제제 용출시험

실시예 6 내지 10에서 제조한 서방성 단일층 연질캡슐(콜린알포세레이트로서 20mg)을 복수 개 준비하여, 40캡슐(콜린알포세레이트로서 총 800mg)을 대상으로 서방 코팅층 중량에 따른 용출 양상을 확인하기 위한 비교용출시험을 실시하였다. 시험 조건으로 물 용출액 900mL, 분당 50회전의 패들법 (대한민국약전 10개정, 용출시험 제 2법)을 적용하여 용출시험을 실시하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.

도 4의 결과로부터, 실시예 9와 같은 비율로 코팅을 하였을 때 약물의 지속적인 방출이 이상적인 형태로 24시간 동안 이루어지는 것을 확인할 수 있다. 모든 실시예는 직선적인 형태의 약물 방출 그래프를 나타냈으며, 80% 이상 용출이 완료되는 시점 이전까지는 거의 일정한 속도로 약물 방출이 이루어지는 것을 확인할 수 있었다. 또한 약물 방출 속도는 서방 코팅층 중량에 연관이 있어, 서방 코팅층의 중량이 커질수록 방출 속도가 느려짐을 확인할 수 있었다.

상기 결과로부터, 상기 서방 코팅층은 서방코팅층을 제외한 약학조성물의 총 중량 대비 5 내지 40중량%일 수 있으며, 더욱 구체적으로 10 내지 25중량% 또는 20 내지 35중량%일 수 있고, 가장 바람직하게는 15 내지 30중량%로 포함될 경우 우수한 효과가 나타나는 것을 알 수 있다.

<시험예 7> 속방제제 및 서방제제 혼합 약학제제 용출시험

실시예 4에서 제조한 속방성 단일층 연질캡슐 20캡슐과 (콜린알포세레이트로서 400mg) 실시예 9에서 제조한 서방성 단일층 연질캡슐 (콜린알포세레이트로서 800mg) 40캡슐을 한 단위로 하여, 다양한 pH 조건에서의 용출 양상을 확인하기 위한 비교용출시험을 실시하였다. 용출액 조건은 각각 물, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8로, 분당 50회전의 패들법 (대한민국약전 10개정, 용출시험 제 2법)을 적용하여 용출시험을 실시하였으며, 그 결과를 도 5 내지 8에 나타내었다.

도 5 내지 8의 결과로부터, 실시예 4으로 제조한 속방성 단일층 연질캡슐에 의해 초반 용출이 빠르게 이루어지는 것을 알 수 있다. 또한 실시예 6 내지 10의 제제에서 서방성이 나타나며, 이 중 실시예 8, 9의 제제가 바람직한 용출 양상을 나타내고, 실시예 9의 조성으로 제조한 서방성 단일층 연질캡슐을 포함할 경우, 용출이 24시간 동안 지속적으로 이루어지므로 가장 바람직한 용출을 나타내는 것을 확인할 수 있다. pH의 변화에 따른 용출률의 차이가 유의하게 나타나지 않는 것으로 미루어 볼 때, 해당 형태로 체내 경구 투여할 시 약물의 방출이 pH 변화에 관계없이 24시간 동안 안정적으로 이루어질 것을 예상할 수 있다.

<실시예 11 내지 15 : 콜린알포세레이트와 도네페질을 유효성분으로 포함하는 속방성 단일층 연질캡슐의 제조>

콜린알포세레이트를 포함하는 속방성 단일층 연질캡슐 중 가장 우수한 효과가 나타난 실시예 4의 포뮬레이션을 기반으로 하여, 도네페질염산염을 추가로 포함하는 속방성 단일층 연질캡슐을 제조하였다. 도네페질염산염은 신속한 약리효과 발현을 위하여 서방성 제제보다 속방성 제제에 포함되는 것이 더욱 바람직하다.

도네페질염산염 및 나머지 성분들을 하기 표 12의 실시예 11 내지 15의 조성에 따라 각각 추가로 투입하였다. 도네페질염산염이 추가로 포함된 것을 제외하고는 실시예 1 내지 5와 동일한 방법으로 제조하였다.

분류	성분 (단위: mg)	실시예 11	실시예 12	실시예 13	실시예 14	실시예 15
유효성분	콜린알포세레이트	20.00	20.00	20.00	20.00	20.00
유효성분	도네페질염산염	0.25	0.50	0.75	1.00	1.25
겔화제	젤라틴	13.34	13.34	13.34	13.34	13.34
경화제	콜로이드성 이산화규소	4.00	4.00	4.00	4.00	4.00
부형제	정제수	66.67	66.67	66.67	66.67	66.67
수분차단기제	Opadry ® 03K19229	1.34	1.34	1.34	1.34	1.34

또한, 속방제제 및 서방제제를 혼합하여 복용하게 될 시 도네페질염산염은 신속하게 약물방출이 일어나야 하는 약물로서 속방제제 내에 모두 포함되는 것이 바람직하므로, 시험예 7의 시험군에 해당하는 속방제제 및 서방제제 비율을 기준으로 하여 콜린알포세레이트로서 400mg에 해당하는 속방성 단일층 연질캡슐 20캡슐을 1단위로 하고 해당 조성에 맞춰 도네페질염산염의 함량을 조절하였다. 이때, 도네페질염산염의 속방제제 캡슐당 함량은 구체적으로 콜린알포세레이트의 총 중량 대비 1 내지 7중량%인 것이 바람직하다.

도네페질염산염의 투입 여부에 따른 속방성 단일층 연질캡슐의 제조에서의 특이사항은 특별히 없는 것으로 나타났으며, 원활한 단일층 연질캡슐 제조과정이 이루어짐을 확인하였다. 또한 실시예 11 내지 15에서 제조한 속방성 단일층 연질캡슐 20 캡슐을 대상으로 미 FDA 기준 도네페질의 기준 용출조건인 pH 1.2에서 용출시험을 실시한 결과, 해당 실시예에서 나타나는 도네페질의 용출 또한 모두 신속하게 이루어져 그 약효 또한 현재 시판중인 제품들과 같이 신속하게 나타날 것임을 예상할 수 있다. 상기 실시예 11 내지 15에서 제조한 속방성 단일층 연질캡슐을 대상으로 실시한 각 유효성분에 대한 pH 1.2 내 용출시험 결과는 도 9 (콜린알포세레이트), 도 10 (도네페질염산염)에 나타내었다.

Claims (24)

1. 콜린알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 가소제를 포함하지 않으며, 피막층이 형성되지 않은 심리스 캡슐 제형으로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학조성물.
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 약학조성물은 겔화제 및 경화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
   
3. 제2항에 있어서,
   상기 겔화제는 카보머, 젤라틴, 한천, 펙틴, 폴록사머, 잔탄검, 카라기난류, 전분류로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
   
4. 제2항에 있어서,
   상기 겔화제의 함량은 유효성분의 총 중량에 대하여 50 내지 80중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
   
5. 제2항에 있어서,
   상기 경화제는 셀룰로오스 유도체, 당류, 규소계 화합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
   
6. 제2항에 있어서,
   상기 경화제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 소르비톨, 만니톨, 탈크, 콜로이드성 이산화규소, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘, 경질무수규산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
   
7. 제2항에 있어서,
   상기 경화제는 약학조성물의 총 중량에 대하여 10 내지 25중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
   
   
8. 제1항에 있어서,
   상기 유효성분은 약학조성물의 총 중량에 대하여 40 내지 60중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
   
9. 제1항에 있어서,
   상기 약학조성물은 수용성 고분자를 포함하는 수분차단기제로 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
   
10. 제9항에 있어서,
    상기 수분차단기제는 메타아크릴산, 아크릴산에틸공중합체, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
    
11. 제9항에 있어서,
    상기 수분차단기제의 함량은 약학조성물 총 중량에 대하여 3 내지 10중량%인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
    
12. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물의 총중량은 20 내지 60mg인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
    
13. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물은 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
    
14. 제13항에 있어서,
    상기 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 콜린알포세레이트의 총 중량에 대하여 1 내지 7중량%인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
    
15. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물은 서방성 기제를 포함하는 서방 코팅층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
    
16. 제15항에 있어서,
    상기 서방성 기제는 수용성 고분자 및 수불용성 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
    
17. 제16항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
    
18. 제16항에 있어서,
    상기 수불용성 고분자는 폴리비닐아세트산, 에틸셀룰로오스, 메타아크릴산에틸ㆍ메타아크릴산클로로트리메틸암모늄에틸공중합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
    
19. 제16항에 있어서,
    상기 서방성 기제의 수용성 고분자과 수불용성 고분자의 중량비는 1:2 내지 1:5인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
    
20. 제15항에 있어서,
    상기 서방 코팅층의 중량은 서방 코팅층을 제외한 약학조성물의 총 중량에 대하여 5 내지 40중량%인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
    
21. 제15항에 있어서,
    상기 약학조성물은 서방 코팅층의 총중량에 대하여 40 내지 60중량%의 부착방지제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
    
22. 제21항에 있어서,
    상기 부착방지제는 탈크인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
    
23. 제1항에 의한 약학조성물을 포함하는 약학제제로서,
    상기 약학조성물 상에 서방성 기제를 포함하는 코팅층이 형성되지 않은 속방성 제제를 20 내지 40중량%,
    상기 약학조성물 상에 서방성 기제를 포함하는 코팅층이 형성되어 있는 서방성 제제를 60 내지 80중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 약학제제.
    
24. 제 23항에 있어서,
    상기 속방성 제제는 유효성분으로 도네페질 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학제제.

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