KR20230096434A

KR20230096434A - 콜린알포세레이트를 포함하는 약학 제제

Info

Publication number: KR20230096434A
Application number: KR1020210185913A
Authority: KR
Inventors: 류형선; 권만호; 김세호
Original assignee: 주식회사 다산제약
Priority date: 2021-12-23
Filing date: 2021-12-23
Publication date: 2023-06-30

Abstract

본 발명은 콜린알포세레이트 및 다공성 불활성 코어를 포함하는 약제학적 제제, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 액상 형태의 콜린알포세레이트를 다공성 불활성 코어에 분무 및 흡착시켜 습식 과립을 제조함으로써, 우수한 안정성, 붕해도 및 용출률을 갖는 약제학적 제제를 제조할 수 있다.

Description

콜린알포세레이트를 포함하는 약학 제제 {PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING CHOLINE ALFOSCERATE}

콜린알포세레이트(Choline alfoscerate)로 알려져 있는 L-α-글리세릴 포스포릴콜린(L-α-glycerylphosphorycholine; GPC)은 하기의 화학식으로 표시되는 콜린신경계 전구체이다.

[화학식]

일반적으로 콜린알포세레이트는 액상의 형태로 되어 있다. 이에 처음 시판된 콜린알포세레이트 제제는 액상의 주성분인 콜린알포세레이트를 연질캡슐에 충진시킨 제형이었다. 연질캡슐은 주성분의 성상이 액상인 경우 일반적으로 채택하는 제형으로서 생체이용률이 일반적인 정제나 코팅정제보다 우수하다는 이점이 있다.

그러나 연질캡슐은 액상인 주성분이 시간경과에 따라 수용성인 젤라틴 연질캡슐의 피막으로부터 이행하여 소실될 가능성이 있는 점, 주성분이 액상상태로 존재하여 미생물에 의한 변질의 가능성이 높은 점, 피막이 습기와 열에 약하여 보관 안정성이 낮은 점, 고가의 연질캡슐 제조설비가 필수적으로 요구되어 전체적인 생산단가가 높은 점에서 문제점을 갖는다.

결과적으로, 연집캡슐제보다는 정제 등의 고형제제가 콜린알포세레이트 제제에서 더욱 바람직할 수 있다. 하지만, 콜린알포세레이트는 특유의 인습성 때문에 고형화가 어렵고, 대부분 고형화를 이루더라도 인습성이 강해서 고형화를 오랜 기간 유지하지 못하며 표면에서부터 붕괴가 나타나는 문제점을 갖는다. 또한, 인습성의 문제를 해결하기 위해 외부 수분을 차단할 수 있는 다량의 수불용성 첨가제 등을 혼합하면 약물의 방출이 느려져서, 수분차단 및 속방출이라는 2가지 목적을 동시에 달성하기 어려운 실정이다.

액상의 콜린알포세레이트를 고형화하는 기술은 한국등록특허 제10-1257919호 및 한국공개특허 제10-2013-0121796호에서 시도된 바가 있으나, 한국등록특허 제10-1257919호는 함량 안정성 시험 결과만을 개시하고 있을 뿐 콜린알포세레이트의 수분 흡습에 따른 성상의 변형 여부에 대한 시험결과를 개시하고 있지 않아 성상의 안정성에 대해서 확인할 수 없다. 또한, 한국공개특허 제10-2013-0121796호는 최초 시판 제품인 콜린알포세레이트 연집캡슐과의 생체이용률 비교 결과, 혈중농도-시간곡선하면적(AUC) 및 최고혈중농도(Cmax)에 있어서 단순히 허가 기준치는 달성할 뿐 우수한 생체이용률을 갖지 못한다.

이에, 본 발명자들은 콜린알포세레이트를 포함하는 고형 제제를 대한 다양한 연구를 수행한 결과, 안정성 및 용출률의 면에서 모두 우수한 고형 제제를 개발하여 본 발명을 완성하였다.

한국등록특허 제10-1257919호 한국공개특허 제10-2013-0121796호

본 발명은 콜린알포세레이트 및 다공성 불활성 코어를 포함하는 약제학적 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 콜린알포세레이트를 다공성 불활성 코어에 분무 및 흡착시키는 단계를 포함하는, 콜린알포세레이트를 포함하는 제제의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 콜린알포세레이트 및 다공성 불활성 코어를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

상기 다공성 불활성 코어는 콜로이드성이산화규소, 함수이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 및 규산칼슘으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 콜로이드성이산화규소, 함수이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 및 규산칼슘으로 이루어진 군에서 2종 이상 선택될 수 있다.

본 발명은 상기 콜린알포세레이트 및 다공성 불활성 코어를 포함하는 약제학적 제제에 활택제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 활택제는 글리세릴베헤네이트, 푸마르산스테아릴나트륨, 및 스테아르산으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택될 수 있다.

상기 활택제는 콜린알포세레이트 중량 기준으로 5중량 % 이상으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 콜린알포세레이트 중량 기준으로 8중량 % 이상으로 포함될 수 있다.

본 발명은 상기 콜린알포세레이트 및 다공성 불활성 코어를 포함하는 약제학적 제제에 붕해제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 붕해제는 크로스카멜로우스나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택될 수 있다.

본 발명은 상기 콜린알포세레이트 및 다공성 불활성 코어를 포함하는 약제학적 제제에 필름코팅기제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 필름코팅기제는 히프로멜로스 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.

상기 약제학적 제제는 정제이고, 상기 정제는 pH 1.2, 4.0, 6.8, 및 정제수에서 15분 후 94% 이상의 용출률을 나타낼 수 있다.

본 발명은 콜린알포세레이트를 다공성 불활성 코어에 분무 및 흡착시키는 단계를 포함하는 콜린알포세레이트를 포함하는 제제의 제조 방법을 제공한다.

상기 분무 및 흡착은 유동층 과립기에서 이루어질 수 있다.

본 발명은 콜린알포세레이트를 용액에 희석하여 분무액을 제조하는 단계; 다공성 불활성 코어를 유동층 과립기에 투입하는 단계; 및 상기 분무액을 분무하는 단계를 포함하는 콜린 알포세레이트를 포함하는 제제의 제조 방법을 제공한다.

상기 용액은 물, C1~C6의 저급알콜 또는 이의 혼합용매일 수 있다. 바람직하게는 에탄올 수용액일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 95% 에탄올 수용액일 수 있다.

본 발명은 콜린알포세레이트를 포함하는 약학 제제에 관한 것으로, 본 발명에 따른 콜린알포세레이트를 포함하는 약학 제제는 콜린알포세레이트의 인습성을 개선하는 효과를 가지며, 동시에 우수한 안정성 및 용출률을 갖는다.

이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

또한, 본 발명은 콜린알포세레이트를 다공성 불활성 코어에 분무 및 흡착시키는 단계를 포함하는 콜린알포세레이트를 포함하는 제제의 제조 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 콜린알포세레이트를 용액에 희석하여 분무액을 제조하는 단계; 다공성 불활성 코어를 유동층 과립기에 투입하는 단계; 및 상기 분무액을 분무하는 단계를 포함하는 콜린 알포세레이트를 포함하는 제제의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 '콜린알포세레이트'는 D-솔케탈로부터 합성하거나(J. Am. Chem Soc. 70, 1394-1399, 1948) 콩에서 추출된 레시틴으로부터 가수분해하여 제조할 수 있다(미국 공개특허 5,250,719). 또한 각종 유기합성법에 의해 화학적으로 제조할 수 있으며, 제조된 콜린알포세레이트는 통상 액상의 형태이다.

본 발명에서 '과립물'은 입경의 제한 없이 모든 입경의 사이즈를 포함하며, 콜린알포세레이트가 함유된 분립체 모두를 의미한다.

상기 과립물을 제조하는 방법으로는 액체의 첨가 여부에 따라 건식과립과 습식과립을 포함한다. 건식과립은 원료분말과 결합제를 혼합한 후 강압에 의해 슬러그나 시트상의 물질을 형성하는 과립법으로서 액체를 첨가하지 않는 것이 특징이며 따라서 물 등에 불안정한 약물에 응용된다. 습식과립은 적절한 액체를 이용하여 작은 분말을 큰 덩어리로 응집시키는 방법이다. 본 발명은 액상의 콜린알포세레이트를 주성분으로 하기 때문에 건식과립은 적절하지 않으며 습식과립이 바람직할 수 있다.

본 발명의 '유동층 과립법'은 특정 분립체를 기류로서 유동층으로 만들고 유동 분말층에 액체를 분사하여 과립을 생산하는 방식이다.

본 발명에서 '다공성 불활성 코어'란 약제학적으로 사용되는 활성이 없는 코어로서 콜린알포세레이트가 흡착 가능하도록 내부에 많은 작은 구멍을 가진 다공성 물질을 의미한다.

상기 다공성 불활성 코어는 통상의 기술자가 채택 가능한 범주에서 특별히 한정되지 아니하나, 콜로이드성이산화규소, 함수이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 및 규산칼슘을 포함한다.

본 발명에서 '분무 건조'는 액체를 미세한 입자로 분무하고 미세분무 액체입자와 열풍을 혼합하여 증발에 의해 건조하여 분말입자를 얻는 방식이다. 분무 건조는 매우 순간적으로 공정이 완료되기 때문에 액상에 불안정한 약물에서 유용하다.

본 발명의 콜린알포세레이트를 포함하는 제제는 활택제를 포함할 수 있다. 상기 활택제로는 글리세릴베헤네이트, 푸마르산스테아릴나트륨 및 스테아르산, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 콜린알포세레이트를 포함하는 제제는 붕해제를 포함할 수 있다. 상기 붕해제로는 크로스카멜로우스나트륨 및 크로스포비돈을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 콜린알포세레이트를 포함하는 제제는 필름코팅기제를 포함하여 코팅될 수 있다. 상기 필름코팅기제는 약제학적으로 사용할 수 있는 통상적인 첨가제, 예를 들어 히프로멜로스, 폴리비닐알코올, 탈크, 티타늄디옥사이드, 폴리에틸렌글리콜 및 착색제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

[제조예]

콜린알포세레이트를 포함하는 제제의 제조

하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 액상의 콜린알포세레이트(85%) 470 g(고형분으로 400 g)을 적당량의 95% 에탄올에 희석하여 분무액을 제조하고, 유동층 과립기에 다양한 다공성 불활성 코어 190 g을 투입하여 유동화 시키면서 상기 분무액을 분무-흡착하여 고형의 콜린알포세레이트 과립물인 실시예 1 내지 4를 제조하였다.

사용기기	분류	성분(g)	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4
유동층 과립기	다공성불활성코어	콜로이드성이산화규소	240	-	-	-
		함수이산화규소	-	240	-	-
		메타규산알루민산마그네슘	-	-	240	-
		규산칼슘	-	-	-	240
	액조제	콜린알포세레이트(85%)	470	470	470	470

하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 액상의 콜린알포세레이트(85%) 470 g(고형분으로 400 g) 및 다공성 불활성 코어 190 g을 고속 연합기에 넣고 혼합한 후, 건조 및 분쇄하여 콜린알포세레이트 과립물인 비교예 1 내지 4를 제조하였다.

사용기기	분류	성분(g)	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4
고속 연합기	다공성불활성담체	콜로이드성이산화규소	240	-	-	-
		함수이산화규소	-	240	-	-
		메타규산알루민산마그네슘	-	-	240	-
		규산칼슘	-	-	-	240
	액조제	콜린알포세레이트(85%)	470	470	470	470

하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 액상의 콜린알포세레이트(85%) 470 g(고형분으로 400 g)을 적당량의 95% 에탄올에 희석하여 분무액을 제조하고, 유동층 과립기에 다공성 불활성 코어 240 ~ 280 g를 투입하여 유동화 시키면서 상기 분무액을 분무-흡착하여 고형의 콜린알포세레이트 과립물인 실시예 5 내지 8을 제조하였다.

사용기기	분류	성분(g)	실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8
유동층 과립기	다공성불활성담체	메타규산알루민산마그네슘	190	190	190	190
		함수이산화규소	50	-	80	-
		콜로이드성이산화규소	-	50	-	80
	액조제	콜린알포세레이트(85%)	470	470	470	470

하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예 6을 기준으로 붕해제의 양은 고정하고 활택제의 종류를 변경하여 혼합 및 타정을 진행하여 나정인 실시예 9-1 내지 9-5를 제조하였다. 타정경도는 15.0 ~ 25.0 kp로 설정하여 진행하였다.

성분(g)	실시예 9-1	실시예 9-2	실시예 9-3	실시예 9-4	실시예 9-5
실시예 6	640.0	640.0	640.0	640.0	640.0
크로스카멜로우스나트륨	60.0	60.0	60.0	60.0	60.0
글리세릴베헤네이트	-	25.0	-	-	-
푸마르산스테아릴나트륨	-	-	25.0	-	-
스테아르산	-	-	-	25.0	-
마그네슘스테아레이트	-	-	-	-	25.0
정제 총 중량(나정)	725.0	725.0	725.0	725.0	725.0

하기 표 5에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예 6을 기준으로 활택제의 양은 고정하고 붕해제의 종류에 따라 혼합 및 타정을 진행하여 나정인 실시예 10-1 내지 10-5를 제조하였다. 타정경도는 15.0 ~ 25.0 kp로 설정하여 진행하였다.

성분(g)	실시예 10-1	실시예 10-2	실시예 10-3	실시예 10-4	실시예 10-5
실시예 6	640.0	640.0	640.0	640.0	640.0
크로스카멜로우스나트륨	60	30	-	-	-
크로스포비돈	-	-	60	30	-
전분글리콘산나트륨	-	-	-	-	60
글리세릴베헤네이트	25	25.0	25	25	25
정제 총 중량(나정)	725.0	695.0	725.0	695.0	725.0

하기 표 6에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예 5를 기준으로 활택제의 사용량에 따라 혼합 및 타정을 진행하여 실시예 11-1 내지 11-4를 제조하였다. 타정경도는 15.0 ~ 25.0 kp로 설정하여 진행하였다.

성분(g)	실시예 11-1	실시예 11-2	실시예 11-3	실시예 11-4
실시예 5	640.0	640.0	640.0	640.0
크로스카멜로우스나트륨	60.0	60.0	60.0	60.0
푸마르산스테아릴나트륨	25	30	35	40
정제 총 중량(나정)	725.0	730.0	735.0	740.0
콜린알포세레이트(고형분) 중량에 대한 활택제의 중량%	6.25	7.50	8.75	10.00

하기 표 7에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예 11-4를 기준으로 필름코팅을 진행하여 실시예 12-1 및 12-2를 제조하였다. 실시예 12-1은 히프로멜로오스을 기본으로 하여 단층필름코팅을 진행하고, 실시예 12-2는 히프로멜로오스와 폴리비닐알코올을 기본으로 하여 2층 필름코팅을 진행하였다.

성분(g)	실시예 12-1	실시예 12-2
실시예 11-4	740	740
히프로멜로오스	31.25	6.25
산화티탄	11.15	2.23
폴리에틸렌글리콜	3.15	0.63
탈크	4.45	0.89
정제수	-	150
에탄올	750	-
폴리비닐알코올	-	20.48
산화티탄	-	1.29
폴리에틸렌글리콜	-	10.48
탈크	-	7.68
정제수	-	300
합계	790	790

[시험예 1]

콜린알포세레이트 과립물의 성상 안정성 평가 (유동층 코팅)

실시예 1 내지 4, 및 비교예 1 내지 4를 대상으로 콜린알포세레이트의 고형화에 따른 안정성을 확인하였다. 시험방법은 상온에 제조한 50 g의 과립물을 방치하여 시간에 따른 성상 변화를 관찰하였다.

방치 시간	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4
2시간	○	○	○	○	○	○	○	○
4시간	○	○	○	○	△	△	○	○
6시간	△	△	○	○	△	△	△	△
12시간	△	△	○	○	×	×	△	△
18시간	×	×	△	△	×	×	×	×
24시간	×	×	△	△	×	×	×	×
○: 성상변화 없음, △: 성상변화 약간 있음(약간인습), ×: 성상변화 심함(인습심함)

상기 표 8에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 4는 성상의 변화가 없거나 적은 것으로 나타났으나, 비교예 1-2는 12시간 또는 18시간 이후 성상의 변화가 심한 것을 알 수 있다.

따라서, 고형의 콜린알포세레이트 과립물 제조 시 유동층 코팅기를 사용하는 경우(실시예 1 내지 4)가 더욱 우수한 성상 안정성을 갖는 것을 확인하였다.

[시험예 2]

콜린알포세레이트 과립물의 성상 안정성 평가 (다공성불활성 코어의 종류)

실시예 5 내지 8을 대상으로 콜린알포세레이트의 고형화에 따른 안정성을 시험예 2와 동일한 방법으로 확인하였다.

방치시간	실시예 5	실시예 6	실시예 7	실시예 8
2시간	○	○	○	○
4시간	○	○	○	○
6시간	○	○	○	○
12시간	○	○	○	○
18시간	○	○	○	○
24시간	△	△	△	△
○: 성상변화 없음, △: 성상변화 약간 있음(약간인습), ×: 성상변화 심함(인습심함)

상기 표 9에 나타낸 바와 같이, 실시예 5 내지 8은 성상의 변화가 거의 없는 것으로 나타났다. 또한, 상기 실시예 1 내지 4와 비교하여 실시예 5 내지 8은 더욱 우수한 성상의 안정성을 나타내는 것을 알 수 있다.

따라서, 고형의 콜린알포세레이트 과립물 제조 시 서로 다른 다공성불활성 코어를 혼합하여 제조하는 경우(실시예 5 내지 8) 단일의 다공성불활성 코어를 사용하는 것보다 성상 안정성이 우수한 것을 확인하였다.

[시험예 3]

콜린알포세레이트를 포함하는 정제의 붕해도 및 성상 안정성 평가 (활택제의 종류)

실시예 9-1 내지 9-5를 대상으로 붕해도 및 성상 안정성을 확인하였다. 붕해 시험은 대한약전의 용출시험법 제2법(패들법)으로 진행하여 정제가 완전히 붕해되는 시간을 측정하였으며, 성상 안정성 시험은 40 ℃, 75 % 상대습도를 가지는 챔버에 별도의 포장 없이 보관했을 때의 시간에 따른 성상의 변화를 관찰하였다.

		실시예 9-1	실시예 9-2	실시예 9-3	실시예 9-4	실시예 9-5
붕해시간		3분 이내	4분 이내	4분 이내	4분 이내	30분 이상
성상변화	1시간	○	○	○	○	○
	3시간	○	○	○	○	○
	5시간	○	○	○	○	○
	8시간	△	○	○	○	△
	12시간	×	○	○	○	△
	16시간	×	△	○	△	×
○: 성상변화 없음, △: 성상변화 약간 있음(약간인습), ×: 성상변화 심함(인습심함)

상기 표 10에 나타낸 바와 같이, 콜린알포세레이트를 포함하는 정제 제조 시 활택제의 종류에 따라 정제의 붕해도가 차이나는 것을 확인하였고, 정제의 안정성에 있어서도 차이가 나타나는 것을 확인하였다.

구체적으로, 글리세릴베헤네이트, 푸마르산스테아릴나트륨, 또는 스테아르산의 활택제를 사용한 경우, 붕해도 및 안정성이 우수한 것으로 나타났다. 반면, 활택제를 사용하지 않을 경우 붕해도는 우수하나 성상안정성에서 열등하고, 마그네슘스테아레이트를 활택제로 사용한 경우, 붕해도와 성상안정성 모두 열등한 것을 확인하였다.

[시험예 4]

콜린알포세레이트를 포함하는 정제의 붕해도 및 성상 안정성 평가 (붕해제의 종류)

실시예 10-1 내지 10-5를 대상으로 붕해도를 시험예 3과 동일한 방법으로 확인하였다.

	실시예 10-1	실시예 10-2	실시예 10-3	실시예 10-4	실시예 10-5
붕해시간	3분 이내	8 ~ 13분	2분 이내	6 ~ 10분	25 ~ 30분

상기 표 11에 나타낸 바와 같이, 콜린알포세레이트를 포함하는 정제 제조 시 붕해제의 종류에 따라 정제의 붕해도가 현저하게 차이나는 것을 확인하였다.

구체적으로, 크로스카멜로우스나트륨 또는 크로스포비돈을 붕해제로 사용한 경우 붕해도가 우수한 것을 확인하였으나, 전분글리콘산나트륨을 붕해제로 사용한 경우 붕해도가 열등한 것을 확인하였다.

[시험예 5]

콜린알포세레이트를 포함하는 정제의 붕해도 및 성상 안정성 평가 (활택제의 함량)

실시예 11-1 내지 11-4를 대상으로 붕해도 및 성상 안정성을 시험예 3과 동일한 방법으로 확인하였다.

		실시예 11-1	실시예 11-2	실시예 11-3	실시예 11-4
붕해시간		3분 이내	4분 이내	4분 이내	4분 이내
성상변화	1시간	○	○	○	○
	3시간	○	○	○	○
	5시간	○	○	○	○
	8시간	○	○	○	○
	12시간	○	○	○	○
	16시간	○	○	○	○
	24시간	△	△	○	○
	30시간	△	△	△	△
○: 성상변화 없음, △: 성상변화 약간 있음(약간인습), ×: 성상변화 심함(인습심함)

상기 표 12에 나타낸 바와 같이, 콜린알포세레이트를 포함하는 정제 제조 시 활택제의 함량이 증가함에 따라 붕해도의 차이는 거의 없는 것으로 나타났으며, 정제의 성상 안정성은 개선되는 것을 확인하였다.

콜린알포세레이트(고형분) 중량에 대한 활택제의 중량%이 5% 이상인 경우 우수한 붕해도를 나타내고, 8% 이상인 경우 더욱 개선된 성상 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.

[시험예 6]

콜린알포세레이트를 포함하는 필름코팅정제의 붕해도 및 성상 안정성 평가

실시예 12-1 및 12-2를 대상으로 붕해도 및 성상 안정성을 상기 시험예 3과 동일한 방법으로 확인하였다.

		실시예 12-1	실시예 12-2
붕해시간		7분 이내	8분 이내
성상변화	6시간	○	○
	12시간	○	○
	24시간	○	○
	36시간	○	○
	48시간	○	○
	60시간	△	○
	72시간	△	○
	96시간	△	△
○: 성상변화 없음, △: 성상변화 약간 있음(약간인습), ×: 성상변화 심함(인습심함)

상기 표 13에 나타낸 바와 같이, 콜린알포세레이트를 포함하는 필름코팅정제 제조 시 필름코팅의 기제에 따라 붕해도의 차이는 거의 없는 것으로 나타났으며, 성상 안정성에 있어서는 히프로멜로오스와 폴리비닐알코올을 사용한 경우(실시예 12-2) 더욱 우수한 것을 확인하였다.

[시험예 7]

콜린알포세레이트를 포함하는 필름코팅정제의 용출 비교 시험

실시예 12-2를 대상으로 약사법 “의약품동등성 시험기준”에 따라 용출 비교 시험을 진행하였다. 동등성 확인을 위하여 종근당의 “글리아티린연질캡슐”을 대조군으로 선정하여 진행하였다.

		5분	10분	15분	30분
pH 1.2	실시예 12-2	21.1	73.2	96.9	99.7
pH 1.2	대조약	N/D	77.6	95.6	97.8
pH 4.0	실시예 12-2	27.8	76.5	95.5	100.4
pH 4.0	대조약	N/D	13.9	88.1	99.2
pH 6.8	실시예 12-2	27.3	78.1	94.7	97.2
pH 6.8	대조약	N/D	26.5	88.4	97.4
정제수	실시예 12-2	26.4	79.5	96.7	99.5
정제수	대조약	N/D	31.6	94.8	98.5

상기 표 14에 나타낸 바와 같이, 실시예 12-2는 pH 1.2, 4.0, 6.8, 및 정제수의 모든 매질에서 15분 후 94% 이상의 용출률을 나타내었으며, 대조군보다 우수한 용출률을 나타내어 의약품 동등성 시험기준에 적합함을 확인하였다.

[시험예 8]

콜린알포세레이트를 포함하는 필름코팅정제의 생물학적 동등성 시험

실시예 12-2(T)를 대상으로 종근당의 "글리아티린연질캡슐"(R)과의 생물학적 동등성 시험을 진행하였다. 시험 디자인은 하기 표 15와 같이 설정하여 진행하였다.

군	시험대상자수	제1기	휴약기	제2기
A	N=25	R or T	7일이상	T or R
B	N=25	T or R	7일이상	R or T

상기 생물학적 동등성 시험 결과, 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)의 경우 90 % 신뢰구간의 로그환산치가 0.88 ~ 1.23으로서 동등성을 확인하였고, 최고혈중농도(Cmax)의 90 % 신뢰구간 로그환산치가 0.95 ~ 1.15로 동등성을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 콜린알포세레이트를 포함하는 정제는 일반적으로 생체이용율이 우수한 것으로 알려진 연질캡슐과 유사한 우수성을 갖는 것을 알 수 있다.

Claims

콜린알포세레이트 및 다공성 불활성 코어를 포함하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 다공성 불활성 코어는 콜로이드성이산화규소, 함수이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 및 규산칼슘으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 상기 다공성 불활성 코어는 콜로이드성이산화규소, 함수이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 및 규산칼슘으로 이루어진 군에서 2종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 활택제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제4항에 있어서, 상기 활택제는 글리세릴베헤네이트, 푸마르산스테아릴나트륨, 및 스테아르산으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제4항에 있어서, 상기 활택제는 콜린알포세레이트 중량 기준으로 5중량 % 이상으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제6항에 있어서, 상기 활택제는 콜린알포세레이트 중량 기준으로 8중량 % 이상으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 붕해제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제8항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로우스나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제1항에 있어서, 필름코팅기제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제10항에 있어서, 상기 필름코팅기제는 히프로멜로스 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
제11항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 정제이고, 상기 정제는 pH 1.2, 4.0, 6.8, 및 정제수에서 15분 후 94% 이상의 용출률을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
콜린알포세레이트를 다공성 불활성 코어에 분무 및 흡착시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 콜린알포세레이트를 포함하는 제제의 제조 방법.
제13항에 있어서, 상기 분무 및 흡착은 유동층 과립기에서 이루어지는 것을특징으로 하는, 콜린알포세레이트를 포함하는 제제의 제조 방법.
제13항에 있어서, 상기 다공성 불활성 코어는 콜로이드성이산화규소, 함수이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 및 규산칼슘으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 콜린알포세레이트를 포함하는 제제의 제조 방법.
제13항에 있어서, 상기 다공성 불활성 코어는 콜로이드성이산화규소, 함수이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 및 규산칼슘으로 이루어진 군에서 2종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 콜린알포세레이트를 포함하는 제제의 제조 방법.
콜린알포세레이트를 용액에 희석하여 분무액을 제조하는 단계;
다공성 불활성 코어를 유동층 과립기에 투입하는 단계; 및
상기 분무액을 분무하는 단계를 포함하는, 콜린 알포세레이트를 포함하는 제제의 제조 방법.
제17항에 있어서, 상기 용액은 물, C1~C6의 저급알콜 또는 이의 혼합용매인 것을 특징으로 하는, 콜린 알포세레이트를 포함하는 제제의 제조 방법.
제17항에 있어서, 상기 다공성 불활성 코어는 콜로이드성이산화규소, 함수이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 및 규산칼슘으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 콜린알포세레이트를 포함하는 제제의 제조 방법.
제17항에 있어서, 상기 다공성 불활성 코어는 콜로이드성이산화규소, 함수이산화규소, 메타규산알루민산마그네슘 및 규산칼슘으로 이루어진 군에서 2종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 콜린알포세레이트를 포함하는 제제의 제조 방법.