KR20080112937A

KR20080112937A - 디펜히드라민 함유 고형 제제

Info

Publication number: KR20080112937A
Application number: KR1020080049615A
Authority: KR
Inventors: 유이치로 가노
Original assignee: 코와 가부시키가이샤
Priority date: 2007-06-21
Filing date: 2008-05-28
Publication date: 2008-12-26
Also published as: CN101327184A; JP2009001520A

Abstract

제조시의 디펜히드라민 초기 함량의 저하 억제 방법, 및 디펜히드라민 초기 함량의 저하가 억제된 디펜히드라민을 함유하는 고형 제제를 제공한다.

디펜히드라민 또는 그 염을 함유하는 고형 제제에 있어서, 카멜로오스칼슘을 3.5 질량% 이상 함유시키는 것을 특징으로 하는 디펜히드라민 또는 그 염의 초기 함량의 저하 억제 방법, 및 디펜히드라민 또는 그 염을 10 ∼ 60 질량%, 및 카멜로오스칼슘을 3.5 질량% 이상 함유하는 고형 제제.

Description

디펜히드라민 함유 고형 제제 {SOLID PREPARATION CONTAINING DIPHENHYDRAMINE}

본 발명은 디펜히드라민을 함유하는 고형 제제에 관한 것이다.

디펜히드라민은 강한 항히스타민 작용을 갖는다는 점에서, 두드러기, 습진, 피부염에 수반하는 가려움, 알레르기성 비염 등에 유효하고, 감기약 등에도 폭넓게 사용되고 있다. 또 최근에는, 완화한 최면, 진정제로도 사용되고 있는 매우 유용한 화합물이다.

따라서, 현재, 디펜히드라민을 함유하는 고형 제제 (이하, 디펜히드라민 함유 고형 제제) 의 약리 효과의 향상, 의약 제제로서의 편리성 향상 등에 대해, 활발히 연구 개발이 실시되고 있다.

예를 들어, 디펜히드라민에는 쓴 맛이 있어, 디펜히드라민을 함유하는 제제의 쓴 맛의 해결 수단으로서 (1) 평균 입자 직경 30 ∼ 500㎛ 의 디펜히드라민을 사용하고 (특허 문헌 1), (2) 차광성 물질과 수용성 고분자 물질을 함유하는 피막으로 피복하고 (특허 문헌 2), (3) 저팽윤성 고분자 및 고팽윤성 고분자를 병용하는 (특허 문헌 3) 등이 보고되어 있다.

[특허 문헌 1] 일본 공개특허공보 2004-99510호

[특허 문헌 2] 일본 공개특허공보 2003-300872호

[특허 문헌 3] 일본 공개특허공보 2004-107258호

디펜히드라민 함유 고형 제제를 제조하고, 그 함유량, 보존 안정성 등에 대해 검토해 온 결과, 디펜히드라민이, 제조 과정에 있어서 제조 장치의 벽면 (SUS 소재 등) 등에 부착되고, 제조시에서의 디펜히드라민 초기 함량이 저하된다는 것이 판명되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 디펜히드라민 함유 고형 제제의 제조 과정에 의한 디펜히드라민 초기 함량의 저하가 억제된, 디펜히드라민 함유 고형 제제를 제시하는 것이다.

그래서, 본 발명자는 디펜히드라민 함유 고형 제제의 초기 함량 저하 방지 수단에 대해 예의 연구를 실시한 결과, 의외로, 카멜로오스칼슘을 디펜히드라민 함유 고형 제제 중에 3.5 질량% 이상 함유시키면, 디펜히드라민의 제조시의 초기 함량의 저하가 억제되는 고형 제제가 얻어지는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 디펜히드라민 또는 그 염을 10 ∼ 60 질량%, 및 카멜로오스칼슘을 3.5 질량% 이상 함유하는 고형 제제를 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 디펜히드라민 또는 그 염을 함유하는 고형 제제에 있어서, 카멜로오스칼슘을 3.5 질량% 이상 함유시키는 것을 특징으로 하는, 디펜히드라민 또는 그 염의 초기 함량의 저하를 억제하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 의하면, 제조 과정에 의한 디펜히드라민 초기 함량의 저하가 억제되고, 효율적으로, 게다가 간편하게, 디펜히드라민 함유 고형 제제를 제조할 수 있다.

본 발명의 디펜히드라민 함유 고형 제제 (이하, 「본 발명의 고형 제제」라고 한다) 는, 디펜히드라민 또는 그 염을 10 ∼ 60 질량% 함유하고, 카멜로오스칼슘 (카르복시메틸셀룰로오스칼슘이라고도 한다) 을 디펜히드라민 함유 고형 제제 전체 질량에 대해 3.5 질량% 이상 함유한다.

본 발명에 있어서, 디펜히드라민의 염으로는, 염산 디펜히드라민, 황산 디펜히드라민, 구연산 디펜히드라민, 살리실산 디펜히드라민, 탄닌산 디펜히드라민, 라우릴 황산 디펜히드라민 등을 들 수 있는데, 염산 디펜히드라민이 바람직하다.

본 발명의 고형 제제의 제형으로는, 정제, 산제, 과립제, 세립제, 환제, 캡슐제 등을 들 수 있는데, 정제, 캡슐제가 바람직하다.

본 발명의 고형 제제 중의 디펜히드라민 또는 그 염의 함유량은, 1 회 투여량으로는 10 ∼ 50mg 이 바람직하고, 25 ∼ 50mg 이 더욱 바람직하고, 50mg 이 더욱 바람직하다.

예를 들어, 본 발명의 고형 제제의 제형이 정제나 캡슐제인 경우, 1 정 또는 1 캡슐 중의 디펜히드라민 또는 그 염의 함유량은, 1 회당 1 정 또는 1 캡슐 투여하는 경우에는 상기와 동일하고, 1 회당 2 정 또는 2 캡슐 투여하는 경우에는 상기 의 1/2 이 된다.

또, 디펜히드라민 또는 그 염의 평균 입자 직경은, 30 ∼ 500㎛ 인 것이 바람직하고, 50 ∼ 300㎛ 인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 고형 제제 중의 카멜로오스칼슘의 함유량은, 고형 제제 제조시의 디펜히드라민 초기 함량의 저하 억제 면에서, 본 발명의 고형 제제 중에 3.5 질량% 이상이 바람직하고, 4 ∼ 20 질량% 가 보다 바람직하고, 5 ∼ 20 질량% 가 더욱 바람직하다.

또, 디펜히드라민 또는 그 염의 함유량은, 제제의 소형화 및 초기 함량 저하 억제 효과를 얻는 점에서, 고형 제제 중에 10 ∼ 60 질량% 가 바람직하고, 15 ∼ 50 질량% 가 더욱 바람직하다.

또, 디펜히드라민 또는 그 염과 카멜로오스칼슘의 질량비는, 초기 함량 저하 억제 면에서, 10 ： 1 ∼ 1 ： 2 가 바람직하고, 특히 5 ： 1 ∼ 1 ： 1 이 바람직하다.

본 발명의 고형 제제는, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 디펜히드라민 또는 그 염, 카멜로오스칼슘, 및 통상적으로 사용되는 제제 첨가물을 사용하여 일본 약국방 제제 총칙 등에 기초하여 제조할 수 있다.

제제 첨가물로는, 통상적으로 사용되는 것이면 특별히 한정되는 것은 없고, 예를 들어, 유당, 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 만니톨, 자일리톨, 덱스트린, 소르비톨, 풀루란, 부분 알파화 전분, 포비돈 등의 부형제, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 등의 활택제 등을 들 수 있다. 또, 이들의 제제 첨가물은 1 종 또는 2 종 이상을 사용할 수 있다.

이들의 제제 첨가물의 본 발명의 고형 제제 중의 함유량은, 적절히 검토ㆍ결정하면 되는데, 30 ∼ 90 질량% 가 바람직하고, 40 ∼ 80 질량% 가 더욱 바람직하고, 50 ∼ 75 질량% 가 특히 바람직하다.

본 발명의 고형 제제가 정제인 경우, 그 제조 방법으로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 직접 분말 압축 타정법, 습식 조립 (造粒) 타정법 등을 들 수 있다. 함량의 균일성의 관점에서 습식 조립 타정법이 바람직하다. 습식 조립 타정법의 조립 수단으로는 분무 조립법, 교반 조립법, 유동 조립법, 전동 조립법, 전동 유동 조립법 등을 들 수 있다.

얻어진 정제에는, 필름 코팅을 실시할 수도 있다. 필름 코팅은, 디펜히드라민 또는 그 염의 용출성을 방해하지 않는 것이면 되고, 예를 들어 팬 코팅, 유동층 코팅, 전동 코팅, 드라이 코팅 등에 의해 실시할 수 있다. 코팅층에는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 함수 이산화 규소, 경질무수 규산 등의 코팅제, 황색 삼이산화철, 산화 티탄, 삼이산화철, 식용 청색 1 호, 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호 등의 착색제, 오렌지, 캐러멜, 박하유, 바닐라플레이버, 민트플레이버, 1-멘톨 등의 향료를 배합할 수 있다. 또한, 카르나우바납, 표백 밀랍, 셀락 등에 의해 광택을 낸 층을 형성해도 된다.

이하에 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시 예에 전혀 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 카멜로오스칼슘 5 질량% 함유 정제

염산 디펜히드라민 ； 750g, 유당 ； 2452.5g, 결정 셀룰로오스 ； 375g, 히드록시프로필셀룰로오스 ； 90g, 카멜로오스칼슘 ； 195g 을 고속 교반 조립기 (후카에 공업 ： FS-10 형) 에 투입하여 혼합 후, 정제수를 첨가하여 연합(練合) 하였다. 이 조립물을 유동층 건조기 (프로인트 산업 ： FLO-5 형) 에 투입하여 건조 후, 정립기 (오카다 정공 ： ND-10 형) 를 사용하여 정립하였다. 이 정립물 ； 2575g 및 스테아르산 마그네슘 ； 25g 을 혼합기 (아사히 공업 ： B2/109 형) 에 투입하여 혼합한 후, 직경 7mm 의 절굿공이를 장착한 타정기 (하타 철공소 ： HT-AP18SS형) 를 사용하여 타정하고, 1 정의 중량이 130mg 인 정제 20000 정을 얻었다.

비교예 1 카멜로오스칼슘 2 질량% 함유 정제

염산 디펜히드라민 ； 750g, 유당 ； 2569.5g, 결정 셀룰로오스 ； 375g, 히드록시프로필셀룰로오스 ； 90g, 카멜로오스칼슘 ； 78g 을 고속 교반 조립기 (후카에 공업 ： FS-10 형) 에 투입하여 혼합 후, 정제수를 첨가하여 연합하였다. 이 조립물을 유동층 건조기 (프로인트 산업 ： FLO-5 형) 에 투입하여 건조 후, 정립기 (오카다 정공 ： ND-10 형) 를 사용하여 정립하였다. 이 정립물 ； 2575g 및 스테아르산 마그네슘 ； 25g 을 혼합기 (아사히 공업 ： B2/109 형) 에 투입하여 혼합한 후, 직경 7mm 의 절굿공이를 장착한 타정기 (하타 철공소 ： HT-AP18SS형) 를 사용하여 타정하고, 1 정의 중량이 130mg 인 정제 20000 정을 얻었 다.

시험예 1 제조시의 디펜히드라민 초기 함량

실시예 1 및 비교예 1 에서 얻어진 제조 직후의 정제 중의 디펜히드라민 함량을 HPLC 법으로 측정하고, 주입량으로부터 이론치로서의 디펜히드라민 잔존율을 산출하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.

	실시예 1	비교예 1
염산 디펜히드라민	50	50
결정 셀루로오스	25	25
유당	163.5	171.3
카멜로오스칼슘	13	5
히드록시프로필셀룰로오스	6	6
스테아르산마그네슘	2.5	2.5
합계 (mg/2정)	260	260
제조시의 디펜히드라민 초기함량 (질량%)	100	95

(결과)

카멜로오스칼슘을 2 질량% 배합한 비교예 1 의 디펜히드라민 함유 정제에서는, 제조 직후의 디펜히드라민 함량은 95 질량% 를 나타내고, 이론치보다 낮은 값이었다. 한편, 카멜로오스칼슘을 5 질량% 배합한 실시예 1 의 디펜히드라민 함유 정제에서는, 제조 직후의 디펜히드라민 함량은 100 질량% 를 나타내고, 이론치 그대로의 값이었다.

또 실시예 1 의 디펜히드라민 함유 정제를 유리병에 넣고 뚜껑을 덮은 후, 보존 안정성 시험 (40℃, 6 개월간) 을 실시한 결과, 변색은 전혀 확인되지 않았다.

디펜히드라민 함유 정제에 있어서, 카멜로오스칼슘을 3.5 질량% 이상 배합하여 제조함으로써, 제조 직후의 디펜히드라민 함량도 이론치 그대로의 매우 양호한 제제로 할 수 있다는 것을 알 수 있다.

실시예 2

염산 디펜히드라민 ； 875g, 유당 ； 2317g, 결정 셀룰로오스 ； 490g, 히드록시프로필셀룰로오스 ； 129.5g, 카멜로오스칼슘 ； 700g 을 고속 교반 조립기 (후카에 공업 ： FS-10 형) 에 투입하여 혼합 후, 정제수를 첨가하여 연합하고, 또한, 정립기 (오카다 정공 ： ND-10 형) 를 사용하여 파쇄 조립하였다. 이 조립물을 유동층 건조기 (프로인트 산업 ： FLO-5 형) 에 투입하여 건조 후, 정립기 (오카다 정공 ： ND-10 형) 를 사용하여 정립하였다. 이 정립물 ； 4511.5g 에 스테아르산 마그네슘 ； 38.5g 을 혼합기 (아사히 공업 ： B2/109 형) 에 투입하여 혼합한 후, 직경 7mm 의 절굿공이를 장착한 타정기 (하타 철공소 ： HT-AP18SS형) 를 사용하여 타정하고, 1 정의 중량이 130mg 인 정제 35000 정을 얻었다.

실시예 3

염산 디펜히드라민 ； 500g, 유당 ； 2628g, 결정 셀룰로오스 ； 360g, 히드록시프로필셀룰로오스 ； 108g, 카멜로오스칼슘 ； 336g 을 고속 교반 조립기 (후카에 공업 ： FS-10 형) 에 투입하여 혼합 후, 정제수를 첨가하여 연합하고, 추가로 이 연합물을 유동층 건조기 (프로인트 산업 ： FLO-5 형) 로 건조하였다. 건조 후, 정립기 (오카다 정공 ： ND-10 형) 를 사용하여 정립하고, 이 정립물 ； 4032g 과 탤크 ； 168g 을 혼합기 (아사히 공업 ： B2/109 형) 에 투입하여 혼합하여 과립 ； 4200g 을 얻었다. 이 과립을 충전기 (쿠오리캡스 ： LIQFIL super40) 를 사용하여 1 호 캡슐에 1 캡슐당 350mg 충전하여 캡슐제 12000 캡슐을 얻었다.

본 발명의 디펜히드라민 함유 고형 제제는, 제조시의 디펜히드라민 초기 함량의 저하가 억제된다. 또, 효율적으로, 더욱 간편하게 제조할 수 있다.

Claims

디펜히드라민 또는 그 염을 10 ∼ 60 질량%, 및 카멜로오스칼슘을 3.5 질량% 이상 함유하는 고형 제제.
디펜히드라민 또는 그 염을 10 ∼ 60 질량%, 및 카멜로오스칼슘을 4 ∼ 20 질량% 함유하는 고형 제제.
디펜히드라민 또는 그 염을 함유하는 고형 제제에 있어서, 카멜로오스칼슘을 3.5 질량% 이상 함유시키는 것을 특징으로 하는 디펜히드라민 또는 그 염의 초기 함량의 저하 억제 방법.