KR101628937B1

KR101628937B1 - 콜린알포세레이트를 함유하는 정제 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR101628937B1
Application number: KR1020140153497A
Authority: KR
Inventors: 안병락; 민미홍; 박진형
Original assignee: 환인제약 주식회사
Priority date: 2014-11-06
Filing date: 2014-11-06
Publication date: 2016-06-09
Also published as: KR20160054216A

Abstract

본 발명은 부형제를 최소화할 수 있는 부분 습식과립법을 이용하였으며, 과립 내외부의 활택제 비율을 조정함으로써 타정장애 문제를 해결하였고자 하였다. 과립을 형성할 경우 주성분 분말보다 타정기 표면에 달라붙는 주성분의 분율이 낮아지기 때문에 스틱킹(sticking)이나 피킹(picking)과 같은 타정장애 문제를 해결할 수 있다. 또한 형성된 과립에 활택제를 적정비율로 가하여 과립표면을 활택제가 효율적으로 에워쌈으로써 타정기 표면과 주성분과의 접촉을 최소화함으로써 타정장애를 최소화함은 물론 외기의 수분에 노출되는 주성분의 표면을 최소화함으로써 수분안정성을 높일 수 있었다. 과립제조 시에는 과립형성력을 높이기 위하여 물과 에탄올 혼합액을 결합액으로 사용하였으며, 필요 시 결합제를 결합액에 녹여 더 단단한 과립을 제조할 수 있었다. 정제코어를 에탄올에 녹인 고분자로 1차 코팅한 후 수분차단에 효과적인 고분자 수용액으로 2차 코팅하여 가속조건에서도 수분 안정성을 갖는 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 정제를 제조함을 특징으로 한다. 구체적인 제조 공정은 다음과 같다.
i) 콜린알포세레이트에 정제중량 대비 약 5 내지 20중량%의 활택제 및 수불용성 부형제를 혼합하는 단계,
(ii) 약 60 내지 90중량%의 에탄올 함유 수용액 또는 정제의 총 중량 기준으로 0.2 내지 5중량%의 결합제를 녹인 결합액으로 연합하는 단계,
(iii) 상기 연합물을 건조하고 정립하는 단계,
(iv) 상기 정립물에 1 내지 15중량%의 활택제와 함께 약제학적으로 사용 가능한 부형제 및 수불용성 부형제를 혼합하는 단계,
(v) 상기 혼합물에 윤활제를 넣고 압축하여 정제를 형성하는 단계,
(vi) v에서 얻은 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 함유 용액으로 1차 코팅하는 단계,
(vii) vi에서 얻은 정제를 폴리비닐알콜 함유 용액으로 2차 코팅하는 단계,
를 거쳐 콜린알포세레이트 정제를 제조하였다.

Description

콜린알포세레이트를 함유하는 정제 및 그 제조방법 {Pharmaceutical tablet comprising Choline Alphoscerate and method for manufacturing the same}

콜린은 뇌대사를 개선시키거나 정신적인 능력을 증진시키는데 매우 유용한 영양소 중의 하나이다. 콜린알포세레이트는 체내에서 자연적으로 발견되고 있는 물질로 알파 글리세릴포스포릴콜린(L-alpha Glycerylphosphorylcholine)으로 알려져 있다. 콜린알포세레이트((a-GPC)는 뇌에서 중요한 신경전달물질
(neurotransmitters)의 전환이나 합성을 돕는다. 체내에서 콜린으로 분해되고 뇌 혈관 장벽 (Blood Brain Barrier ;BBB)을 거쳐 중추신경계[central nervous system ;CNS)로 들어가면 신경전달물질인 아세틸콜린의 생산에 관여하게 된다. a-GPC는 인지능력개선에 역할을 하며 장기간 기억을 할 수 있도록 도와준다. 또한, 콜린알포세레이트는 신경, 뉴런 유지에 도움을 주며 오메가-3와 결합하여 새로운 세포막을 형성하는데 관여하며 신경세포의 확산을 증진시키는 기능을 한다. 본 발명의 콜린 알포세레이트를 함유하는 정제를 제조하는 방법은 주성분인 콜린알포세레이트를 습식공정에 의해 부분과립화하여 정제를 제조한 후 히드록시프로필메틸셀룰로오스 에탄올 수용액으로 1차 코팅하고 다시 폴리비닐알콜(또는 메타크릴레이트 중합체) 수용액으로 2차 코팅하는 콜린 알포세레이트 정제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

L-a-글리세릴 포스포릴콜(L-α-glycerylphosphorylcholine; GPC)은 공지된 물질로 하기 화학식 1과 같은 구조를 가지고 있다.

[화학식 1]

콜린알포세레이트는 뇌에서 새로운 아세틸콜린의 생산하기 위한 중요한 화합물로 신체의 모든 세포에 자연적으로 존재하며, 신생아의 건강한 신체발달을 위해서, 특히 빠른 두뇌발달에 중요한 물질이라는 것이 처음으로 알려지게 되었고, 고령화가 진행됨에 따라 감소되며, 이에 따라 지각력 감소, 혈관성 치매, 알츠하이머병에서 보여주는 신경퇴화 현상 등을 유발하게 된다. 따라서 콜린알포세레이트는 노령층의 지각력이나 뇌기능 개선 및 치료에 효과적일 뿐만 아니라 집중력 저하나 정서불안, 자극과민성, 우울증 등에 유용한 것으로 알려져 있어 최근에는 건강식품으로 시판되고 있다.

현재 콜린알포세레이트는 1일 400mg 연질캡슐을 2~3회 복용하도록 권장하고 있다. 연질캡슐의 경우 노인환자들의 다제약제 복용과 관련하여 약국 내에서 약포지 포장시 포장라인에 걸려 캡슐이 찢어지는 경우 또는 캡슐제에 힘이 가해져서 젤라틴 피막이 찢어지는 경우에 다른 약들을 오염시키는 결과를 초래하는 등의 문제점이 있었다.

상기와 같은 종래의 연질 캡슐의 문제점을 해결하기 위하여 국내등록특허 제1257919호에서는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 메타아크릴산 공중합 및 폴리에틸렌 옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 수용성 고분자로 코팅된 콜린 알포세레이트 입자를 제제화하는 기술이 개시되어 있다. 수용성고분자 약 50중량부까지 코팅하는 것을 특징으로하고 있어 고함량의 고분자함유로 인해 약물의 방출이 느려질 수 있다는 단점이 있다.

국내공개특허 제2013-121796호에는 호스트 및 게스트로 이루어지고, 상기 게스트가 콜린알포세레이트인 포접 화합물을 포함하는 것에 관한 것으로 콜린알포세레이트 : 시클로덱스트린을 1 : 0.005 ~ 0.5 중량비 범위 조성으로 점도 저하제, 규산알루민산마그네슘 등을 첨가하여 정제, 산제, 과립제의 제형으로 제조하는 방법이 개시되어 있다.

또한, 국내특허 제10-1172699호에는 1회 복용량인 400mg 주성분과 동량 또는 50% 규산알루민산마그네슘을 첨가하여 정제코어를 제조한 후 단일코팅한 필름정을 제조하였으나 정제의 중량이 약 800mg에 해당하며, 또한 단일코팅하였기 때문에 가속조건(40도, 75% RH)에서 1개월 경과 시 약물의 용출이 지연되는 결과가 나타났고, 주성분의 인습력이 높아 오랜시간 동안 보관 시 단일코팅층만으로는 수분에 대한 안정성이 떨어져 정제코어로 들어간 수분으로 인해 약물의 용출을 늦어지는 결과를 초래하였다.

KR 2013-0121796 A KR 10-1172699 B KR 10-1257918 B KR 10-1257919 B KR 2009-0088564 A KR 10-2009-0088564 A KR 10-0904727 B KR 2009-0084194 A KR 2012-0083276 A US 20090176740 A1

이에 본 발명자는 간단한 제조공정으로 노년층의 복용이 용이하도록 저중량의 정제를 제조함에 있다.

또 다른 목적은 타정장애 문제점을 해결함으로써, 과립 형성력을 향상시키고, 외기의 수분에 노출되는 주성분의 표면을 최소화함으로써 수분안정성을 높이는 데 그 목적이 있다.

본 발명은 상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 부형제를 최소화할 수 있는 부분 습식과립법을 이용하였으며, 과립 내외부의 활택제 비율을 조정함으로써 타정장애 문제를 해결하였고자 하였다. 과립을 형성할 경우 주성분 분말보다 타정기 표면에 달라붙는 주성분의 분율이 낮아지기 때문에 스틱킹(sticking)이나 피킹(picking)과 같은 타정장애 문제를 해결할 수 있다. 또한 형성된 과립에 활택제를 적정비율로 가하여 과립표면을 활택제가 효율적으로 에워쌈으로써 타정기 표면과 주성분과의 접촉을 최소화함으로써 타정장애를 최소화함은 물론 외기의 수분에 노출되는 주성분의 표면을 최소화함으로써 수분안정성을 높일 수 있었다. 과립제조 시에는 과립형성력을 높이기 위하여 물과 에탄올 혼합액을 결합액으로 사용하였으며, 필요 시 결합제를 결합액에 녹여 더 단단한 과립을 제조할 수 있었다. 정제코어를 에탄올에 녹인 고분자로 1차 코팅한 후 수분차단에 효과적인 고분자 수용액으로 2차 코팅하여 가속조건에서도 수분 안정성을 갖는 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 정제를 제조함을 특징으로 한다.

본 발명은 콜린알포세레이트 주성분의 함량이 높아 저중량정제로 복용 용이성이 뛰어나면서 보관조건에 보다 안정한 필름코팅정을 제공하는 데 특징이 있다. 또한 필름코팅정은 일반적인 정제 제조방법에 따라 간단히 제조할 수 있고 약 650mg 전후의 저중량정제로써 부분습식과립법 및 이중코팅공정을 통해 타정성 및 보관안정성을 개선하였다.

본 발명은 주성분인 콜린알포세레이트의 함량을 높이면서 보관조건에 보다 안정한 필름코팅정제를 제공하고자 한다. 본 발명은 콜린알포세레이트를 포함하는 정제로서, 활성성분이 전체 정제 중량의 55 내지 70%의 양으로 존재하고 정제의 총 중량을 기준으로 약 8 내지 25 중량%의 활택제를 포함한다. 콜린알포세레이트 성분의 특성상 인습력이 매우 강하여 수분에 대한 안정성을 확보하는 방법이 수반되어야 하므로 본 발명에서는 저중량의 정제를 제조하기 위하여 소량의 부형제를 사용할 수 있는 방안으로 부분과립법을 이용하였으며 과립 내외부의 활택제 비율을 조정함으로써 타정장애 문제를 해결하고자 하였다. 과립제조 시에는 과립형성능을 높이기 위하여 물과 에탄올 혼합액을 결합액으로 사용할 수 있고, 필요 시 결합제를 결합액에 녹여 더 단단한 과립을 제조할 수 있다. 과립을 형성할 경우 활성성분 분말보다 타정기 표면에 달라붙는 주성분의 분율이 낮아지기 때문에 스틱킹(sticking)이나 피킹(picking)과 같은 타정장애 문제를 해결할 수 있다. 또한 형성된 과립에 활택제를 적정비율로 가하여 활택제가 과립표면을 효율적으로 에워쌈으로써 타정기 표면과 활성성분과의 접촉을 줄여 타정장애를 최소화함은 물론 외기의 수분에 노출되는 활성성분의 표면을 최소화함으로써 수분안정성을 높일 수 있었다. 활성성분이 들어있는 과립 내외에 포함되어 있는 활택제의 비율을 적절히 조절함으로써 최소한의 활택제양을 효율적으로 사용하여 타정장애 및 붕해 지연 등을 방지함은 물론 최소한의 정제크기를 갖도록 하여 환자의 복용편의성을 높이고자 하였다.

또한 정제코어를 에탄올에 녹인 고분자로 1차 보호코팅한 후 수분차단에 효과적인 고분자수용액으로 2차 코팅하여 가속조건에서도 수분 안정성을 갖는 정제를 확보하였다.

본 발명에서의 활택제로는 정제 중량 대비 약 8 내지 25중량 % 함유하며, 규산알루민산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 결합액으로는 약 1 내지 40 중량%의 물을 혼합한 에탄올을 사용하고, 결합제로는 정제 중량 대비 약 0.2 내지 5중량 % 함유할 수 있고, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 붕해제, 수불용성 부형제 및 윤활제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있다. 붕해제로는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 소디움 또는 이들의 혼합물 등을 사용하고 수불용성 부형제로는 인산칼슘, 인산이수소칼슘, 미결정셀룰로오스 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 타정 시 윤활제로서 스테아르산마그네슘이나 스테아릴푸마린산나트륨 등을 혼합하여 사용할 수 있다.

1차 코팅은 수분에 취약한 활성성분을 함유하는 정제코어를 2차 코팅수용액과 접촉을 방지하기 위한 보호 분리층의 역할을 수행하며, 정제 중량 대비 약 1 내지 2 중량% 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올에 녹여 사용한다. 이 때 에탄올은 폭발방지를 위하여 통상적으로 사용되는 약 1 내지 40 중량%의 물을 함유할 수 있다.

2차 코팅은 수분 차단능력을 부여할 수 있는 폴리비닐알코올이나 메타크릴산 메틸, 부틸, 디메틸아미노에틸 공중합체 등을 함유한 수용액을 사용하여 정제 중량 대비 약 3 내지 5 중량% 코팅한다.

이하, 본 발명의 제조공정은 아래와 같다.

i) 콜린알포세레이트에 정제중량 대비 약 5 내지 20중량%의 활택제 및 수불용성 부형제를 혼합하는 단계,

(ii) 약 60 내지 90중량%의 에탄올 함유 수용액 또는 정제의 총 중량 기준으로 0.2 내지 5중량%의 결합제를 녹인 결합액으로 연합하는 단계,

(iii) 상기 연합물을 건조하고 정립하는 단계,

(iv) 상기 정립물에 1 내지 15중량%의 활택제와 함께 약제학적으로 사용 가능한 부형제 및 수불용성 부형제를 혼합하는 단계,

(v) 상기 혼합물에 윤활제를 넣고 압축하여 정제를 형성하는 단계,

(vi) v에서 얻은 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 함유 용액으로 1차 코팅하는 단계,

(vii) vi에서 얻은 정제를 폴리비닐알콜 함유 용액으로 2차 코팅하는 단계,

를 거쳐 콜린알포세레이트 정제를 제조하였다.

본 발명의 실시예 및 비교예는 아래와 같다.

1. 정제중량 및 활택제 양 선정

정제중량 및 활택제 양을 선정하기 위해 콜린알포세레이트 400mg 함유 정제코어를 다음 표의 처방과 같이 제조한 후 과립 흐름성 및 타정성이 양호한지를 살펴보았고 물에서의 정제 붕해시간을 대한약전 시험방법에 따라 평가하였다. 정제의 수분안정성에 대한 빠른 평가를 위해 80% 상대습도로 맞춘 데시케이터에 타정 바로 직전의 전체 혼합물을 1일 동안 방치하여 무게증가율을 측정하여 비교하였다.

구분	성분명		비교예 1	비교예	비교예 3	실시예 1	실시예 2
구분	성분명		활택제(5%) 주성분(75%)	활택제(30%) 주성분(51%)	활택제(8%) 주성분(67%)	활택제(8%) 주성분(67%)	활택제(14%) 주성분(60%)
과 립 내	콜린알포세레이트		400	400	400	400	400
	규산알루민산 마그네슘(활택제)		13.3	117	112.5	24	45
	미결정셀룰로오스		20.2	23.5	5.5	31	32.5
	폴리비닐피롤리돈		9.4	10	2	10	2.5
과 립 외	규산알루민산 마그네슘(활택제)		13.3	117	112.5	24	45
	인산칼슘		36.7	57.9	10.4	69	79.5
	크로스카멜로오스나트륨		26.5	39	8.5	30	32.5
	스테아릴푸마린산나트륨		10.6	15.6	3.6	12	13
총 정제 중량		530	780	655	600	650
과립형성 흐름성(Carr's index:CI)		원할 TD:0.89mg/ml CI:21%	흐름성 나쁨 TD:0.58mg/ml CI:31%	흐름성 나쁨 TD:0.52mg/ml CI:33%	원할 TD:0.72mg/ml CI:20%	원할 TD:0.76mg/ml CI:19%
타정성		타정장애발생 (스티킹, 피킹)	타정장애 발생 (라미네이팅) (중량편차발생)	타정장애 발생 (라미네이팅) (질량편차발생)	타정 원할 (스티킹, 피킹 라미네이팅 없음)	타정 원할 (스티킹, 피킹, 라미네이팅 없음)
정제 붕해 (물, 분)		13분	18분	19분	11분	11분
수분안정성 (80%RH, 1일 방치 시 수분증가량)		인습성 높음 49%	인습성 높음 38%	인습성 높음 33.2%	상대적으로 인습성 낮음 29%	상대적으로 인습성 낮음 28%

상기의 [표 1]에 따르면, 정제중량이 550mg 이하 시에는 고함량으로 함유된 활성성분의 인습성으로 인해 정제 제조 시 타정 장애가 발생(sticking, picking)하였고, 정제 중량이 800mg이상 시에는 정제 크기가 커서 노년층 환자들의 복용이 불편할 것으로 보인다. 또한, 활택제가 8 중량% 이하 시 정제의 수분안정성이 떨어지고, 타정장애가 발생(picking, sticking)하였으며, 활택제가 30중량% 이상에서는 미분의 활택제로 인해 타정 시 정제 중량편차가 발생하였고 활택제의 소수성으로 인해 붕해가 지연되는 것으로 나타났다.

2. 과립내외 활택제 비율

과립내외 활택제 비율을 설정하기 위해 콜린알포세레이트 400mg 함유 정제코어를 다음 표의 처방과 같이 제조한 후 과립 흐름성 및 타정성이 양호한지를 살펴보았고 물에서의 정제 붕해시간을 대한약전 시험방법에 따라 평가하였다. 정제의 수분안정성에 대한 빠른 평가를 위해 80% 상대습도로 맞춘 데시케이터에 타정 바로 직전의 전체 혼합물을 1일 동안 방치하여 무게증가율을 측정하여 비교하였다.

구분		비교예 4	비교예 5	실시예 3	실시예 4	실시예 5
구분	활택제 과립내외 비율	1 : 0	1 : 3.5	1 : 0.5	1 : 1	1 : 2
과립내	콜린알포세레이트	400	400	400	400	400
	규산알루민산마그네슘 (활택제)	100	-	67	-	33
	콜로이드성이산화규소 (활택제)	-	22.2	-	45	-
	미결정셀룰로오스	47	47	40	52	47
	폴리비닐피롤리돈	3	3	3	3	3
과립외	규산알루민산마그네슘 (활택제)	0	-	33	-	67
	콜로이드성이산화규소 (활택제)	-	77.8	-	45	-
	인산칼슘	54.5	54.5	61.5	59.5	55
	크로스카멜로오스나트륨	32.5	32.5	32.5	32.5	32.5
	스테아릴푸마린산나트륨	13	13	13	13	13
총 정제 중량		650	650	650	650	650
과립형성 흐름성(Carr's index:CI)		TD:0.84mg/ml, CI:22%	TD:0.61mg/ml CI:28%	TD:0.72mg/ml CI:18%	TD:0.68mg/ml CI:19%	TD:0.65mg/ml CI:21%
타정성		타정장애발생 (스티킹, 피킹)	타정장애 발생 (라미네이팅) (중량편차발생)	타정 원할 (스티킹, 피킹 라미네이팅 없음)	타정 원할 (스티킹, 피킹 라미네이팅 없음)	타정 원할 (스티킹, 피킹 라미네이팅 없음)
정제 붕해(물,분)		13분	12분	10분	9분	9분
수분안정성 (80%RH, 1일 방치 시 수분증가량)		38.4%	30.2%	26.8%	26.6%	25.7%

상기의 [표 2]에 따르면, 과립외에 활택제를 넣지 않은 경우 과립 표면에 노출된 활성성분이 소수성의 활택제로 둘러싸이지 못해, 타정 중 인습되어 타정장애가 쉽게 발생하였고, 과립외 활택제 비율이 매우 높은 경우에는 과립외 활택제량이 너무 많아 정제 중량편차 발생하며, 흐름성이 나빠지는 현상이 나타났다.

3. 결합액 중 에탄올 함량시험

과립 제조 시 결합액으로 사용할 수 있는 에탄올과 물의 혼합비율을 정하기 위하여 실시예1의 처방을 아래 표와 같이 에탄올 함량을 달리하여 과립을 제조하였다.

과립제조 후 과립형성능 및 덩어리 발생 여부와 함께 과립의 흐름성 및 과립물의 회수율을 측정하였다.

구분	실시예 6	실시예 7	실시예 8	실시예 9
에탄올 함량	20중량%	60중량%	80중량%	80중량%
과립형성유무	양호	양호	양호	불량
덩어리 발생 유무	발생	발생하지 않음	발생하지 않음	발생하지 않음
과립 흐름성 (Carr'index:CI)	TD:0.85mg/ml CI:18%	TD:0.77mg/ml CI:19%	TD:0.72mg/ml CI:20%	TD:0.59mg/ml CI:25%
과립 회수율	85%	95%	97%	98%

[표 3]에 의하면 결합액 조성 중 에탄올 함량이 약 40중량% 이하인 경우, 물의 양이 많아 물에 녹는 활성성분이 딱딱한 덩어리로 형성되어 과립화하기 어려웠고, 결합액 중 에탄올 함량이 100중량% 일 경우, 에탄올만으로는 결합력이 충분하지 않아 건조 후 과립이 부서져서 과립형성능이 좋지 않았다.

4. 코팅층별 안정성에 대한 시험

코팅에 따른 안정성을 평가하기 위해, 본 발명의 실시예 1에 따라 제조한 정제코어를 아래와 같이 1차 및 2차 코팅하였다. 1차 코팅은 히프로멜로오스 2910, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜, 탈크를 에탄올과 물 혼합용매(8:2)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제한 후 정제중량 대비 약 1 내지 2 중량% 코팅하였다. 2차 코팅은 폴리비닐알콜, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 옐로우 산화철을 물에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제한 후 정제중량 대비 약 3 내지 5중량% 코팅하였다.

코팅하지 않은 정제코어와 1, 2차 코팅을 한 이중코팅정제와 2차 코팅만 한 단일코팅 정제에 대해 실온에서 4개월 방치 시 성상 안정성을 평가하였다.

실온에서 4개월 방치 시, 처음 제조한 정제코어 대비 코팅하지 않은 정제코어는 공기중의 수분에 인습되어 표면이 녹아들어가며 팽윤(swelling) 현상이 나타났다. 또한, 단일코팅정제의 경우 4개월 방치 시 필름 코팅층이 박리되는 반면, 본원발명과 같이 이중코팅 정제의 경우 정제의 성상은 일정하게 유지됨을 [그림 1]과 같이 확인할 수 있었다.

[그림 1]

Claims

활성성분인 콜린알포세레이트가 전체 중량의 55 내지 70중량%이고, 규산알루민산마그네슘을 8 내지 18중량% 포함하는 습식과립 정제 상에, 상기 규산알루민산마그네슘을 과립내외에 나누어 투입되며, 과립외 1중량부에 대하여 과립내 0.2 내지 1 중량부로 함유하며 습식과립 시 결합액으로 1 내지 40 중량%의 물을 함유한 에탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는 수분 안정성이 개선된 속방성 콜린알포세레이트 정제.
삭제
제1항에 있어서,
상기의 결합액에 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나를 정제의 총 중량 기준으로 0.2 내지 5 중량%를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 수분 안정성이 개선된 속방성 콜린알포세레이트 정제
삭제
제1항에 있어서,
상기의 정제는 에탄올 함유 용액에 녹인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유한 보호코팅층과 물에 녹인 폴리비닐알콜을 함유한 수분차단 코팅층으로 이중 코팅된 것을 특징으로 하는 수분 안정성이 개선된 속방성 콜린알포세레이트 정제.
활성성분인 콜린알포세레이트를 함유하는 조성물로서,
i) 나정 중, 활택제인 규산알루민산마그네슘이 정제중량 대비 8 내지 18중량 %를 함유하고, 과립외 후혼합하는 상기 활택제 함유 비율이 과립내 활택제 대비 0.2 내지 1의 비율로 포함하며,
ii) 필름코팅층으로, 에탄올에 녹인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유한 보호코팅층 및 물에 녹인 폴리비닐알콜을 함유한 수분차단 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 수분 안정성이 개선된 속방성 콜린알포세레이트 필름코팅정제.
(i) 콜린알포세레이트에 활택제인 규산알루민산마그네슘을 정제중량 대비 5 내지 15중량% 및 인산칼슘, 인산이수소칼슘, 미결정셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 수불용성 부형제를 혼합하는 단계,
(ii) 60 내지 90 중량%의 에탄올 함유 수용액에 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나인 결합제를 0.2 내지 5 중량% 녹인 용매로 연합하는 단계,
(iii) 상기 연합물을 건조하고 정립하는 단계,
(iv) 상기 정립물에 1 내지 15 중량%의 활택제와 함께 약제학적으로 사용 가능한 붕해제 및 상기 수불용성 부형제를 혼합하는 단계,
(v) 상기 혼합물에 윤활제를 넣고 혼합, 압축하여 정제를 형성하는 단계,
(vi) v에서 얻은 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 함유 용액으로 1차 코팅하는 단계,
(vii) vi에서 얻은 정제를 폴리비닐알콜 함유 용액으로 2차 코팅하는 단계,
로 이루어지는 것을 특징으로 하는 수분 안정성이 개선된 속방성 콜린알포세레이트 정제의 제조방법.
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제7항에 있어서,
붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 소디움 또는 이들의 혼합물 중 어느 1종인 것을 특징으로 하는 수분 안정성이 개선된 속방성 콜린알포세레이트 정제의 제조방법.
제7항에 있어서,
윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마린산나트륨 또는 이들의 혼합물 중 어느 1종인 것을 특징으로 하는 수분 안정성이 개선된 속방성 콜린알포세레이트 정제의 제조방법.