MX2014008059A - Formulacion farmaceutica estable para administracion oral que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico, y montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico. - Google Patents
Formulacion farmaceutica estable para administracion oral que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico, y montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico.Info
- Publication number
- MX2014008059A MX2014008059A MX2014008059A MX2014008059A MX2014008059A MX 2014008059 A MX2014008059 A MX 2014008059A MX 2014008059 A MX2014008059 A MX 2014008059A MX 2014008059 A MX2014008059 A MX 2014008059A MX 2014008059 A MX2014008059 A MX 2014008059A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- levocetirizine
- acid
- montelukast
- pharmaceutically acceptable
- tablet
- Prior art date
Links
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 title claims abstract description 102
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 title claims abstract description 101
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 title claims abstract description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 25
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 77
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 46
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 45
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 26
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 21
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 21
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- -1 pululan Polymers 0.000 claims description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 4
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims description 3
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 62
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 34
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 31
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 30
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 30
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 30
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 29
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 29
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 29
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 29
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 29
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PGLIUCLTXOYQMV-GHVWMZMZSA-N 2-[2-[4-[(r)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine-1,4-diium-1-yl]ethoxy]acetic acid;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-GHVWMZMZSA-N 0.000 description 19
- 229960003308 levocetirizine dihydrochloride Drugs 0.000 description 19
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 18
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 18
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 14
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 9
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 9
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 9
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 7
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 7
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 5
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 5
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- QFTNWCBEAVHLQA-XNHCCDLUSA-N 2-[1-[[(1r)-1-[3-[(e)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfinylmethyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@@H](S(=O)CC1(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 QFTNWCBEAVHLQA-XNHCCDLUSA-N 0.000 description 3
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N (2-docosanoyloxy-3-hydroxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-CCHJCNDSSA-N 11-trans-Leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C\C=C\C=C\[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-CCHJCNDSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-NRFANRHFSA-N 2-[2-[4-[(s)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-ium-1-yl]ethoxy]acetate Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 208000026344 Nasal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000002365 Viral Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000016366 nasal cavity polyp Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229940023159 xyzal Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para administración oral para prevenir o tratar la rinitis alérgica o el asma, que comprende: (a) una primera parte de partículas que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico; y (b) una segunda parte de partículas que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. La formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un ácido orgánico como agente estabilizador, que puede inhibir en forma efectiva la producción de levocetirizina y sustancias relacionadas con montelukast, y de este modo, muestran buena estabilidad.
Description
FORMULACIÓN FARMACÉUTICA ESTABLE PARA ADMINISTRACIÓN ORAL QUE COMPRENDE LEVOCETIRIZINA O UNA DE SUS SALES ACEPTABLES DESDE EL PUNTO DE VISTA FARMACÉUTICO, Y MONTELUKAST O UNA DE SUS SALES ACEPTABLES DESDE EL PUNTO DE VISTA FARMACÉUTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para administración oral para prevenir o tratar la rinitis alérgica o el asma, que comprende (a) una primera parte de partículas que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico; y (b) una segunda parte de partículas que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN
"Rinitis alérgica" se refiere a un trastorno sintomático de la nariz inducido por una inflamación mediada por IgE después de la exposición a un alérgeno de la membrana de la nariz. La rinitis alérgica incluye síntomas tales como rinorrea, obstrucción nasal, comezón nasal, estornudos, pruritis ocular y así sucesivamente.
"Asma" se refiere a un trastorno en el cual la inflamación de las vías aéreas hace que la mucosa bronquial se hinche y ocurra convulsión muscular en los bronquios que restringe el paso del aire hacia adentro y hacia afuera de
los pulmones . El asma puede causar síntomas tales como falta de aire, tos severa, y en casos severos, estado asmático, lo que puede producir incluso la muerte.
La rinitis alérgica y el asma pueden desarrollarse por separado; sin embargo, hay un estudio que muestra que aproximadamente el 58% de los pacientes con rinitis alérgica tienen asma también y que el 85-95% de los pacientes con asma también sufren de rinitis alérgica, lo que indica índices elevados de complicaciones entre dichos grupos de pacientes. De este modo, ha existido la necesidad de desarrollar una composición combinada, que tiene una mejorada estabilidad y eficacia para el tratamiento de dichas dos enfermedades .
Mientras tanto, la Cetirizina es ácido (2- (4- ((4-clorofenil ) fenilmetil) -1-piperazinil ) etoxi) acético, y sus enantiómeros levo-rotativos y dextro-rotativos se divulgaron como "Levocetirizina" y "Dextrocetirizina", respectivamente .
La Levocetirizina puede obtenerse por la separación de una mezcla racémica de Cetirizina o síntesis asimétrica, por e j . , métodos convencionales divulgados en la Patente UK Nro. 2225321, o hidrólisis biocatalítica enzimática divulgada en las Patentes US Nros. 4800162 y 5057427. La Levocetirizina posee propiedades antihistamínicas y por consiguiente es útil como un agente antialérgico y un
antihistaminico, así como también un anticonvusivante y un broncodilatador . Además, el diclorhidrato de levocetirizina está aprobado para tratamiento de la rinitis alérgica y se vende con la marca Xyzal (Yuhan Corporation) .
Montelukast es un antagonista que inhibe el receptor de cisteinil leucotrieno tipo 1 (CysLTl), que se usa para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por leucotrienos . En particular, se ha informado que el montelukast es efectivo en el tratamiento de la rinitis alérgica, dermatitis atópica, urticaria crónica, sinusitis, pólipo nasal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, con untivitis incluyendo con untivitis nasal, migraña, fibrosis quística, bronquiolitis viral, y similares [véase, por ej., S. E. Dahlen, Eur . J. Phar acol. , 533(1-3), 40-56(2006) ] . En forma adicional, Singulair (MSD) que comprende montelukast de sodio está aprobado para el tratamiento del asma en adultos y pacientes pediátricos de 2 años en adelante, y actualmente se encuentra en el mercado .
Se ha presentado un informe relacionado con una composición farmacéutica en una forma de comprimido bicapa que comprende montelukast de sodio, que es estable en una condición alcalina, y diclorhidrato de levocetirizina, que es estable en una condición ácida [R. T. Rathod, J. Iridian Med. Assoc, 107(8), 562-564(2009)] . En la preparación de
dicha composición en forma de comprimido, es muy difícil separar completamente montelukast y levocetirizina uno de otro. Incluso en el caso de que se forme un comprimido bicapa, es imposible separar mecánicamente cada principio activo completamente. Más aún, un comprimido bicapa machine se requiere con el fin de fabricar dichos comprimidos .
Además, la Levocetirizina también es inestable en términos de propiedades físico-químicas, y es difícil preparar un producto estable contra el envejecimiento. Hay tres productos de degradación mayores de Levocetirizina, que incluyen la sustancia relacionada A de la fórmula (I), sustancia relacionada B de la fórmula (II), y sustancia relacionada F de la fórmula (III). Las sustancias relacionadas A y B se producen por medio de la hidrólisis de Levocetirizina, y sustancia relacionada F se crea por medio de la reacción colateral de Levocetirizina con excipientes o agentes de liberación de cápsula dura. En realidad, Levocetirizina muestra un aumentado índice de formación de sustancias relacionadas A, B, y F en condiciones de almacenamiento acelerado, y por consiguiente no es fácil proporcionar estabilidad durante el proceso de fabricación de la formulación de la cápsula.
Fórmula (I)
rmula (III)
El Montelukast se conoce porque es inestable cuando se expone a la luz, el calor o la humedad, y produce productos degradados tales como sulfóxido de montelukast de la fórmula (IV) y cis-isómero de montelukast de la fórmula (V) De acuerdo con una referencia [véase M. M. Al Ornari et al., J. Pharm. y Bio ed. Anal., 45, 465-471(2007)], cuando un comprimido masticable de Singulair disponible en el mercado se expuso a la luz del sol, la cantidad de sulfóxido de montelukast aumentó en 2,4% después de 3 semanas; y cuando montelukast en solución 0,1 M de ácido clorhídrico se expuso a luz de sodio durante 6 horas, la cantidad de cis- isómero de montelukast aumentó en 14,6%. Como se muestra
en el informe, no es fácil preparar un producto de montelukast estable contra el envejecimiento.
Durante el proceso de fabricación de la cápsula dura, se emplean materiales de la cápsula y excipientes para mantener la forma de la cápsula y hacen más suave la superficie de la cápsula. Algunos ejemplos de materiales para la cápsula incluyen gelatina, pululán, hipromelosa, alcohol polivinilico y similares; y algunos ejemplos de excipientes incluyen monoglicérido diacetilado, éster de ácido graso de sacarosa, lauril sulfato de sodio y similares. Además, un agente de liberación tales como aceite mineral, lecitina y similares se usa para la
liberación de cápsulas fácilmente del molde que toma la forma de la cápsula.
Los presentes inventores han conducido una investigación sobre una formulación combinada que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico como principios activos. Han descubierto que cuando levocetirizina y montelukast se prepararon en comprimidos separados y luego se envasaron en una cápsula dura, la cantidad de sustancias relacionadas aumentó más rápidamente cuando se compara con la composición en la forma de comprimidos con un sólo principio activo debido a materiales derivados de excipientes y agentes de liberación así como también el contenido de humedad que existe en la cápsula, y por consiguiente la estabilidad de los principios activos se deteriora. Por lo tanto, los presentes inventores se han comprometido a resolver el problema y han encontrado que la producción de sustancias relacionadas con levocetirizina y montelukast puede inhibirse en forma efectiva cuando un ácido orgánico tales como ácido cítrico se emplea en una parte de partículas que comprende levocetirizina, y de este modo, tienen buena estabilidad durante el almacenamiento prolongado, incluso después de que los principios activos se llenaron en una
cápsula dura.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proveer una formulación farmacéutica para administración oral que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista f rmacéutico, y montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde los principios activos se cargan en una cápsula dura para una buena estabilidad durante el almacenamiento prolongado, para la prevención o el tratamiento de la rinitis alérgica o el asma.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un método para la preparación de la formulación farmacéutica anterior para administración oral.
De acuerdo con el objetivo de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica para administración oral para prevenir o tratar la rinitis alérgica o el asma, que comprende:
(a) una primera parte de partículas que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico; y
(b) una segunda parte de partículas que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
De acuerdo con otro objetivo de la presente invención,
se proporciona un método para la preparación de la formulación farmacéutica, que comprende los pasos de:
(i) mezclar levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico, y formar un comprimido con la mezcla, en donde el ácido orgánico se emplea en una cantidad de 40 hasta 1000 partes en peso, en base a 100 partes de levocetirizina;
(ii) mezclar montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y formar un comprimido con la mezcla; y
(iii) llenar el comprimido de levocetirizina obtenido en el paso (i) y el comprimido de montelukast obtenido en el paso (ii) en una cápsula dura.
De acuerdo con un objetivo adicional de la presente invención, se proporciona una formulación de una cápsula preparada por el método anterior.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Los anteriores y otros objetivos y características de la presente invención resultarán obvios a partir de las siguientes descripciones de la invención, cuando se toman en conjunción con las figuras adjuntas:
La Fig. 1 muestra la cantidad de sustancias relacionadas con levocetirizina para las formulaciones de
la cápsula obtenidas en los Ejemplos 1 hasta 6 y Ejemplo Comparativo 1 en condición de almacenamiento acelerado (40°C/75% de HR) durante 6 meses;
La Fig. 2 muestra la cantidad de montelukast sustancias relacionadas para las formulaciones de la cápsula obtenidas en los Ejemplos 1 hasta 6 y Ejemplo Comparativo 1 en condición de almacenamiento acelerado (40°C/75% de HR) durante 6 meses; y
La Fig. 3 muestra una vista esquemática de la formulación de la cápsula de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
De aquí en adelante, la presente invención se explica en detalle.
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica para prevenir o tratar la rinitis alérgica o el asma, que comprende (a) una primera parte de partículas que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico; y (b) una segunda parte de partículas que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
La formulación farmacéutica de la presente invención emplea un agente antihistamínico, levocetirizina, como primer principio activo para reducir la rinitis alérgica en la etapa inicial y reacción asmática, así como también un
agente anti-leucotrieno, montelukast, como segundo principio activo para tratar y prevenir uno de los síntomas mayores de la rinitis alérgica en etapa avanzada, es decir, obstrucción nasal y asma.
Levocetirizina o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico comprendida en la primera parte de la partícula en la presente invención se divulga, por ejemplo, en las Solicitudes de Patentes Europeas Nros. 0058146, 0601028 y 0801064, Patentes de UK Nros. 2225320 y 2225321, Patente US Nro. 5478941, y la Publicación de Patente Internacional Nro. WO 97/37982. La sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de levocetirizina puede incluir, sin carácter limitativo, una sal de adición con ácido del ácido orgánico o inorgánico no tóxico aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tales como sales del ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, cido ascórbico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares; una sal de metal (por ej., sal de sodio o sal de potasio), sal de amonio, sal de amina y sal de aminoácido, con preferencia sal de diclorhidrato de levocetirizina. La cantidad de la dosificación diaria de levocetirizina o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico es 0,4 a 100 mg, con preferencia 1 a 50 mg, con mayor preferencia 2,5 hasta 20 mg por forma de dosificación unitaria.
Montelukast o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico comprendido en la segunda parte de la partícula en la presente invención es con preferencia montelukast de sodio. La cantidad de la dosificación diaria de montelukast o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico es 0,4 hasta 100 mg, con preferencia 1 hasta 50 mg, con mayor preferencia 2,5 hasta 20 mg por forma de dosificación unitaria.
La formulación farmacéutica de la presente invención comprende un ácido orgánico, como agente estabilizador, en una cantidad de 40 hasta 1000 partes en peso, con preferencia 50 hasta 500 partes en peso, en base a 100 partes de levocetirizina .
El ácido orgánico puede reducir la producción de sustancias relacionadas con levocetirizina y sustancias relacionadas con montelukast producidas debido a un excipiente y un agente de liberación de una cápsula. Si la cantidad de el ácido orgánico es menor que 40 partes en peso, el efecto sobre las estabilidades de levocetirizina y montelukast se torna insignificante; mientras tanto, la cantidad que excede 1000 partes en peso del ácido orgánico podría causar una irritación cuando se administra al cuerpo y el ácido orgánico innecesario puede absorberse en el sistema corporal.
Algunos ejemplos de el ácido orgánico pueden
seleccionarse del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido oxálico, ácido málico, ácido acético, ácido sórbico, ácido ascórbico, ácido algínico, ácido fumárico, ácido láctico y una mezcla de los anteriores.
La formulación farmacéutica de la presente invención puede prepararse en la forma de una formulación farmacéutica sólida seleccionada del grupo que consiste en polvo, gránulo, escama, comprimido y cápsula, con preferencia en la forma de una cápsula.
En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica de la presente invención es una formulación de una cápsula que comprende (a) una primera parte de partículas que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico; y (b) una segunda parte de partículas que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde dichas partes de partícula se llenan físicamente separadas y en una capsula.
La primera o la segunda parte de partículas pueden estar en la forma de un comprimido, con preferencia en la forma de un mini comprimido.
La primera o la segunda parte de partículas pueden comprender además, cada una, un aditivo aceptable desde el
punto de vista farmacéutico. El aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico puede seleccionarse del grupo que consiste en un diluyente, un desintegrante, un aglutinante, un lubricante, y una mezcla de los anteriores.
Algunos ejemplos apropiados del diluyente pueden incluir celulosa microcristalina, lactosa, ludipress, manitol, fosfato de calcio monobásico, almidón, hidroxipropilcelulosa baja sustituida, y una mezcla de los anteriores. El diluyente puede usarse en una cantidad que oscila desde 1 hasta 99 % en peso, con preferencia 5 hasta 95 % en peso en base al peso total del comprimido.
Algunos ejemplos del desintegrante pueden incluir cualquier material que muestre una desintegración estable en un entorno liquido, que se selecciona del grupo que consiste en crospovidona, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa baja sustituida, almidón, alginato o una de sus sales de sodio, y una mezcla de los anteriores. Con preferencia, el desintegrante puede ser crospovidona, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa baja sustituida o una mezcla de los anteriores . El desintegrante puede usarse en una cantidad que oscila desde 1 hasta 30 % en peso, con preferencia 2 hasta 20 % en peso en base al peso total del comprimido.
Algunos ejemplos del aglutinante pueden incluir
hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, polivinilpirrolidona, copovidona, macrogol, ácido silícico anhidro liviano, silicato de aluminio sintético, derivados de silicato tales como silicato de calcio o metasilicato aluminato de magnesio, sales de fosfato tales como fosfato de calcio dibásico, sales de carbonato tales como carbonato de calcio, y una mezcla de los anteriores. El aglutinante puede usarse en una cantidad que oscila desde 1 hasta 30 % en peso, con preferencia 2 hasta 20 % en peso en base al peso total del comprimido.
Algunos ejemplos del lubricante pueden incluir ácido esteárico, sales metálicas de ácido esteárico tales como estearato de calcio o estearato de magnesio, talco, sílice coloidal, éster de ácido graso de sacarosa, aceite vegetal hidrogenado, cera con alto punto de fusión, éster del ácido graso de glicerilo, dibehenato de glicerol y una mezcla de los anteriores. El lubricante puede usarse en una cantidad que oscila desde 0,3 hasta 5 % en peso, con preferencia 0,5 hasta 3% en peso en base al peso total del comprimido.
En forma adicional cada comprimido comprende la primera o la segunda parte de partículas puede comprender además una capa de recubrimiento. La capa de recubrimiento puede formarse sobre la superficie de por lo menos una seleccionada de dichos comprimidos con el fin de separar completamente el montelukast y la levocetirizina.
En la presente invención, el sustrato de recubrimiento usado para la capa de recubrimiento puede ser compuestos moleculares altos convencionales. Algunos ejemplos de el sustrato de recubrimiento pueden incluir hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa, aunque no se limitan a éstos. La cantidad de el sustrato de recubrimiento se mantiene con preferencia al mínimo con el fin de mejorar la eficiencia en la producción y proveer a la formulación de un tamaño óptimo para administración. Por lo tanto, el sustrato de recubrimiento puede usarse en una cantidad que oscila desde 0, 5 hasta 20 % en peso, con preferencia 1 hasta 10% en peso en base al peso total del comprimido .
En la formulación de la cápsula de la presente invención, la cápsula pueden ser cápsulas duras convencionales que se usan generalmente en la preparación de un medicamento. Los sustratos de la cápsula dura usados en la presente invención pueden seleccionarse del grupo que consiste en gelatina, pululán (NP caps~M, etc; Capsugel), hipromelosa y alcohol polivinilico.
En la presente invención, las cápsulas duras pueden tener cualquier tamaño de cápsula convencional usado en la preparación de un medicamento. El volumen interno de las cápsulas duras varía con el tamaño del mismo: Nro. 00 (0,95
mi), Nro. 0 (0,68 mi), Nro. 1 (0,47 mi), Nro. 2 (0,37 mi), Nro. 3 (0,27 mi) y Nro. 4 (0,20 mi) (Suheung Capsule Co, Corea) . El tamaño de la cápsula es con preferencia pequeño para la conveniencia de los pacientes; sin embargo, debido al límite de masa de los contenidos que se llenarán en la cápsula, el tamaño de la cápsula usado en la presente invención pueden incluir Nro. 0, Nro. 1, Nro. 2, Nro. 3, y Nro. 4, con preferencia Nro. 1, Nro. 2, y Nro. 3.
La formulación farmacéutica de la presente invención puede usarse para prevenir o tratar la rinitis alérgica o el asma, y la rinitis alérgica puede seleccionarse del grupo que consiste en síntomas tales como rinorrea, obstrucción nasal, comezón nasal, estornudos y pruritis ocular .
En forma adicional la presente invención proporciona un método para la preparación de la formulación farmacéutica, que comprende los pasos de: (i) mezclar levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico y formar un comprimido con la mezcla, en donde el ácido orgánico se emplea en una cantidad de 40 hasta 1000 partes en peso, en base a 100 partes de levocetirizina; (ii) mezclar montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un aditivo aceptable desde el punto de
vista farmacéutico y formar un comprimido con la mezcla; y (iii) llenar el comprimido de levocetirizina obtenido en el paso (i) y el comprimido de montelukast obtenido en el paso (ii) en una cápsula dura.
El método puede comprender además un paso de recubrir el comprimido producido en el paso (i) o (ii) . La formulación de la cápsula preparada en la presente invención puede administrarse por vía oral y similares.
En forma adicional la presente invención proporciona una formulación de una cápsula preparada por el método anterior .
La formulación de la cápsula de la presente invención comprende montelukast y levocetirizina físicamente separados en la cápsula dura, y de este modo separar completamente dichos dos principios activos. Por lo tanto, la reactividad entre dos principios activos puede minimizarse y la estabilidad de la formulación se potencia, de este modo optimizando la eficacia terapéutica. Esto también resulta ventajoso porque el médico de análisis preexistente para la evaluación de estabilidad dependiente del tiempo de una formulación simple también puede usarse para la formulación de la invención, en lugar de desarrollar un nuevo método de análisis. Además, el ácido orgánico comprendida en la primera parte de la partícula no solo puede potenciar la estabilidad de levocetirizina, sino
también estabilizar el montelukast .
Los siguientes Ejemplos tienen como finalidad ilustrar la presente invención sin limitar su alcance.
Ejemplo 1: Preparación de la Formulación Combinada I
Capa de Levocetirizina Cantidad
Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg
Ludipress 60,5 mg
Celulosa microcristalina 25,0 mg
Ácido cítrico 5, 0 mg
Croscarmelosa de sodio 3, 0 mg
Ácido silícico anhidro liviano 0.5 mg
Estearato de magnesio 1 , 0 mg
Opadry blanco (Y-l-7000) mg
Agua destilada (15,0 mg)
Capa de Montelukast Cantidad
Montelukast de sodio 10, 4 mg (Montelukast, 10 mg)
D-manitol
Celulosa microcristalina 74,3 mg
Ácido silícico anhidro liviano 5, 0 mg
Hidroxipropilcelulosa 4, 0 mg
Almidón glicolato de sodio 30,0 mg
Estearato de magnesio 2, 0 mg
Hipromelosa , 73 mg
Hidroxipropilcelulosa 1,73 mg
Dióxido de titanio 1, 5 mg
Óxido de hierro amarillo 0, 036 mg
Óxido de hierro rojo 0, 004 mg
Agua destilada (50,0 mg )
Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress (BASF), celulosa microcristalina, ácido cítrico, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de levocetirizina. Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-1-7000, Colorcon) en agua destilada.
Mientras tanto, montelukast de sodio, D-manitol, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro liviano, hidroxipropilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de montelukast. Luego, el comprimido de montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, óxido de hierro
amarillo, óxido de hierro rojo en agua destilada.
Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se llenaron en una cápsula dura Nro. 1 que principalmente está compuesta de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina .
Ejemplo 2: Preparación de la Formulación Combinada II
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió, excepto que se usó una cápsula dura que principalmente está compuesta de pululan, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina. Ejemplo 3: Preparación de la Formulación Combinada III
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió, excepto que se usó una cápsula dura que principalmente está compuesta de hipromelosa, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina Ejemplo 4: Preparación de la Formulación Combinada IV
Capa de Levocetirizina Cantidad
Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg
Ludipress 60,5 mg
Celulosa microcristalina 25, 0 mg
Ácido tartárico 5,0 mg
Croscarmelosa de sodio 3, 0 mg
Ácido silícico anhidro liviano 0,5 mg
Estearato de magnesio 1,0 mg
Opadry blanco (Y-l-7000) 3, 0 mg
Agua destilada (15,0 mg)
Capa de Montelukast Cantidad
Montelukast de sodio 10, 4 mg
(Montelukast, 10 mg)
D-manitol 74,3 mg
Celulosa microcristalina 74,3 mg
Ácido silícico anhidro liviano 5,0 mg
Hidroxipropilcelulosa 4,0 mg
Almidón glicolato de sodio 30,0 mg
Estearato de magnesio 2, 0 mg
Hipromelosa 1,73 mg
Hidroxipropilcelulosa 1,73 mg
Dióxido de titanio 1,5 mg
Oxido de hierro amarillo 0,036 mg
Oxido de hierro rojo 0,004 mg
Agua destilada (50,0 mg)
Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress, celulosa microcristalina, ácido tartárico, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de levocetirizina. Luego, el comprimido de
levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-1-7000) en agua destilada.
Mientras tanto, montelukast de sodio, D-manitol, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro liviano, hidroxipropilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de montelukast. Luego, el comprimido de montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo en agua destilada.
Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se llenaron en una cápsula dura Nro. 1 que principalmente está compuesta de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina.
Ejemplo 5: Preparación de la Formulación Combinada V
Capa de Levocetirizina Cantidad
Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg
Ludipress 60,5 mg
Celulosa microc istalina 25,0 mg
Ácido succínico 5, 0 mg
Croscarmelosa de sodio 3 , 0 mg
Ácido silícico anhidro liviano 0, 5 mg
Estearato de magnesio 1,0 mg
Opadry blanco (Y-l-7000) 3, 0 mg
Agua destilada (15,0 mg)
Capa de Montelukast Cantidad
Montelukast de sodio 10, 4
(Montelukast, 10 mg)
D-manitol 3 mg
Celulosa microcristalina 74,3 mg
Ácido silícico anhidro liviano 5, 0 mg
Hidroxipropil celulosa 4, 0 mg
Almidón glicolato de sodio 30,0 mg
Estearato de magnesio 2, 0 mg
Hipromelosa 73 mg
Hidroxipropil celulosa 1,73 mg
Dióxido de titanio , 5 mg
Óxido de hierro amarillo 0,
Óxido de hierro rojo 0,004 mg
Agua destilada (50,0 mg)
Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress, celulosa microcristalina, ácido succínico, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se
presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5, 5 mm para obtener un comprimido de levocetirizina . Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-1-7000) en agua destilada.
Mientras tanto, montelukast de sodio, D-manitol, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro liviano, hidroxipropilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y se presionaron hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5, 5 mm para obtener un comprimido de montelukast. Luego, el comprimido de montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo en agua destilada.
Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se llenaron en una cápsula dura Nro. 1 que principalmente está compuesta de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina.
Ejemplo 6: Preparación de la Formulación Combinada VI
Capa de Levocetirizina Cantidad
Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg
Ludipress 60,5 mg
Celulosa microcristalina 25, 0 mg
Acido ascórbico 5, 0 mg
Croscarmelosa de sodio 3,0 mg
Acido sil cico anhidro liviano 0,5 mg
Estearato de magnesio 1,0 mg
Opadry blanco (Y-l-7000) 3,0 mg
Agua destilada (15,0 mg)
Capa de Montelukast Cantidad
Montelukast de sodio 10,4 mg (Montelukast, 10 mg)
D-manitol 74,3 mg
Celulosa microcristalina 74,3 mg
Ácido silícico anhidro liviano 5,0 mg
Hidroxipropilcelulosa 4, 0 mg
Almidón glicolato de sodio 30,0 mg
Estearato de magnesio 2,0 mg
Hipromelosa 1, 73 mg
Hidroxipropilcelulosa 1,73 mg
Dióxido de titanio 1, 5 mg
Óxido de hierro amarillo 0,036 mg
Óxido de hierro rojo 0,004 mg
Agua destilada (50,0 mg)
Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress, celulosa
microcristalina, ácido ascórbico, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de levocetirizina . Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-1-7000) en agua destilada.
Mientras tanto, montelukast de sodio, D-manitol, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro liviano, hidroxipropilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y se presionaron hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de montelukast. Luego, el comprimido de montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo en agua destilada.
Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se llenaron en una cápsula dura Nro. 1 que principalmente está compuesta de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina.
Ejemplo Comparativo 1: Preparación de la Formulación Combinada VII
Capa de Levocetirizina Cantidad
Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg
Celulosa microcristalina 30, 0 mg
Croscarmelosa de sodio 3,0 mg
Ácido silícico anhidro liviano 0,5 mg
Estearato de magnesio 1,0 mg
Opadry blanco (Y-l-7000) 3,0 mg
Agua destilada (15,0 mg)
Capa de Montelukast Cantidad
Montelukast de sodio 10, 4 mg (Montelukast, 10 mg)
D-manitol 74,3 mg
Celulosa microcristalina 74,3 mg
Ácido silícico anhidro liviano 5, 0 mg
Hidroxipropilcelulosa 4,0 mg
Almidón glicolato de sodio 30,0 mg
Estearato de magnesio 2,0 mg
Hipromelosa 1, 73 mg
Hidroxipropilcelulosa 1,73 mg
Dióxido de titanio 1, 5 mg
Óxido de hierro amarillo 0,036 mg
Óxido de hierro rojo 0,004 mg
Agua destilada (50,0 mg)
Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de levocetirizina. Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-l-7000) en agua destilada.
Mientras tanto, montelukast de sodio, D-manitol, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro liviano, hidroxipropilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de montelukast. Luego, el comprimido de montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo en agua destilada.
Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se llenaron en una cápsula dura Nro . 1 que principalmente está compuesta de gelatina, para obtener una
formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina .
E emplo Comparativo 2 : Preparación de la Formulación Combinada VIII
El procedimiento del Ejemplo Comparativo 1 se repitió, excepto que se usó una cápsula dura que principalmente está compuesta de pululán, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina .
Ejemplo Comparativo 3: Preparación de la Formulación Combinada IX
El procedimiento del Ejemplo Comparativo 1 se repitió, excepto que se usó una cápsula dura que principalmente está compuesta de hipromelosa, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levoceti izina .
Ejemplo Comparativo 4: Preparación de la Formulación Combinada X
Capa de Levocetirizina Cantidad
Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg
Ludipress 60,5 mg
Celulosa microcristalina 25,0 mg
Acido fosfórico 5,0 mg
Croscarmelosa de sodio 3, 0 mg
Acido silícico anhidro liviano 0,5 mg
Estearato de magnesio 1,0 mg
Opadry blanco (Y-l-7000) 3, 0 mg
Agua destilada (15,0 mg)
Capa de Montelukast Cantidad
Montelukast de sodio 10,4 mg
(Montelukast, 10 mg)
D-manitol 74,3 mg
Celulosa microcristalina 74, 3 mg
Ácido silícico anhidro liviano 5,0 mg
Hidroxipropilcelulosa 4,0 mg
Almidón glicolato de sodio 30,0 mg
Estearato de magnesio 2,0 mg
Hipromelosa 1, 73 mg
Hidroxipropilcelulosa 1,73 mg
Dióxido de titanio 1, 5 mg
Óxido de hierro amarillo 0,036 mg
Óxido de hierro rojo 0,004 mg
Agua destilada (50,0 mg)
Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y se adicionaron con ácido fosfórico, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro
de 5,5 mm para obtener un comprimido de levocetirizina . Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-l-7000) en agua destilada.
Mientras tanto, montelukast de sodio, D-manitol, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro liviano, hidroxipropilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de montelukast. Luego, el comprimido de montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo en agua destilada.
Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se llenaron en una cápsula dura Nro . 1 que principalmente está compuesta de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina.
Ejemplo Comparativo 5: Preparación de la Formulación Combinada XI
Capa de Levocetirizina Cantidad
Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg
Celulosa microcristalina 25,0 mg
Hidróxido de sodio 5,0 mg
Croscarmelosa de sodio 3,0 mg
Ácido silícico anhidro liviano 0,5 mg
Estearato de magnesio 1,0 mg
Opadry blanco (Y-l-7000) 3,0 mg
Agua destilada (15,0 mg)
Capa de Montelukast Cantidad
Montelukast de sodio 10,4 mg
(Montelukast, 10 mg)
D-manitol 74,3 mg
Celulosa microcristalina 74,3 mg
Acido silícico anhidro liviano 5,0 mg
Hidroxipropil celulosa 4, 0 mg
Almidón glicolato de sodio 30,0 mg
Estearato de magnesio 2,0 mg
Hipromelosa 1, 73 mg
Hidroxipropil celulosa 1, 73 mg
Dióxido de titanio 1,5 mg
Óxido de hierro amarillo 0,036 mg
Óxido de hierro rojo 0,004 mg
Agua destilada (50,0 mg)
Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress, celulosa microcristalina, hidróxido de sodio, croscarmelosa de sodio,
ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo gue tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de levocetiri zina . Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-1-7000) en agua destilada.
Mientras tanto, montelukast de sodio, D-manitol, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro liviano, hidroxipropilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de montelukast. Luego, el comprimido de montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo en agua destilada.
Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se llenaron en una cápsula dura Nro . 1 que principalmente está compuesta de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina.
Ejemplo Comparativo 6: Preparación de comprimido de
Levocetirizina (comprimido simple)
Cantidad
Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg
Ludipress 60,5 mg
Celulosa microcristalina 30,0 mg
Croscarmelosa de sodio 3,0 mg
Ácido silícico anhidro liviano 0 , 5 mg
Estearato de magnesio 1, 0 mg
Opadry blanco (Y-l-7000) 3,0 mg
Agua destilada (15,0 mg)
Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de levocetirizina. Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-l-7000) en agua destilada. Experimental Ejemplo 1: Prueba de Estabilidad en Condiciones Aceleradas
Las formulaciones de la cápsula combinada que comprende levocetirizina y montelukast preparada en los Ejemplos 1 hasta 6 y Ejemplos Comparativos 1 hasta 5, y el comprimido simple de levocetirizina preparado en el Ejemplo
Comparativo 6 se almacenaron en las siguientes condiciones de almacenamiento acelerado. La cantidad de levocetirizina y sustancias relacionadas con montelukast (impurezas) se midieron con el fin de comparar la estabilidad de las formulaciones. Los resultados se muestran en las Tablas 3 y 4, y Figs. 1 y 2.
<Condiciones de Almacenamiento Acelerado>
Condiciones de almacenamiento: envasadas en un frasco de HDPE a 40°C, 75% de HR
Duración de la prueba: Inicial y 6 meses
Objetivo del análisis: levocetirizina y sustancias relacionadas con levocetirizina, y montelukast y sustancias relacionadas con montelukast.
<Condiciones del Análisis de Levocetirizina y sus sustancias relacionadas>
Columna: Columna Symmetry Shield RP18 para HPLC (Waters) que tiene un caño de acero inoxidable (diámetro interno de 4,6 irati ? longitud de 25 cm) llenado con gel de sílice de octadecilsililo (tamaño de partículas: 5 m)
Eluyentes: A - Agua destilada (DW) : Acetonitrilo : 10% Ácido trifluoroacético (TFA) = 69 : 30 : 1 (v/v/v)
B - DW : Acetonitrilo : 10% TFA = 29 : 70 : 1 (v/v/v)
[Tabla 1]
Condiciones de elución
Tiempo (min) A (%) B (%)
Detector: Detector de absorción UV (absorbancia a 230 nm)
Caudal de flujo: 1,2 ml/min
Temperatura de la columna: 30°C
«Condiciones del Análisis de montelukast y sus sustancias relacionadas>
Columna: columna Zorbax SB-Phenyl para HPLC (Agilent Zorbax) que tiene un caño de acero inoxidable (diámetro interno de 4,6 mm x longitud de 25 cm) lleno con gel de sílice de diisopropil fenetilo (tamaño de partículas: 5 µp?) Eluyentes: A - Agua destilada que contiene 0,1% de TFA
B - Acetonitrilo que contiene 0, 1% de TFA
[Tabla 2]
Condiciones de elución
Detector: Detector de absorción UV (absorbancia a 238 nm)
Caudal de flujo: 1,5 ml/min
Temperatura de la columna: 25°C
Los cambios del contenido de sustancias relacionadas con levocetir izina A, B y F se muestran en la Tabla 3, y los cambios de sustancias relacionadas con montelukast, es decir, sulfóxido de montelukast y cis-isómero de montelukast, se muestran en la Tabla 4.
[Tabla 3]
Cambios de Sustancias relacionadas con levocetirizina
[Tabla 4]
Cambios de sustancias relacionadas con montelukast
Como se muestra en las Tablas 3 y 4, y Figs. 1 y 2, las formulaciones de la cápsula combinada de levocetirizina y montelukast que emplea un ácido orgánico como agente estabilizador de acuerdo con Ejemplos 1 hasta 6, y el comprimido simple de acuerdo con Ejemplo Comparativo 6 produjeron cambios insignificantes en la condición de
almacenamiento acelerado después de 6 meses, y de este modo exhibió estabilidad al almacenamiento excepcionalmente buena .
Por el contrario, las formulaciones de la cápsula combinada de levocetirizina y montelukast sin un ácido orgánico de acuerdo con los Ejemplos Comparativos 1 hasta 3 mostraron un aumento de sustancias relacionadas por aproximadamente 2 a 10 veces cuando se compara con las formulaciones de la invención de los Ejemplos 1 hasta 6 en la condición de almacenamiento acelerado después de 6 meses. Además, las formulaciones de la cápsula combinada de levocetirizina y montelukast que comprenden un ácido inorgánico, es decir, Ejemplo Comparativo 4, y que comprende un agente alcalinizante, es decir, Ejemplo Comparativo 5 exhibió un mayor nivel de las sustancias relacionadas cuando se compara con las muestras que comprenden un ácido orgánico. En particular, se observó que las muestras con un ácido orgánico de acuerdo con Ejemplos 1 hasta 6 permitieron sólo una cantidad insignificante de levocetirizina sustancia relacionada F según se compara con otras muestras. Por lo tanto, se encontró que un ácido orgánico como agente estabilizador puede agregarse a la formulación de la cápsula que comprende levocetirizina y montelukast para mejorar la estabilidad general de la formulación.
Mientras que la invención se ha descrito con respecto a las reivindicaciones anexas, debe reconocerse que aquellos con experiencia en el arte pueden realizar varias modificaciones y cambios a la invención que también caen dentro del alcance de la invención según se define en las reivindicaciones anexas.
Claims (15)
1. Una formulación farmacéutica para administración oral para prevenir o tratar la rinitis alérgica o el asma, que comprende : (a) una primera parte de partículas que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico; y (b) una segunda parte de partículas que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
2. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, que comprende dicho ácido orgánico en una cantidad de 40 hasta 1000 partes en peso, en base a 100 partes de levocetiri 2 ina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
3. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 2, que comprende dicho ácido orgánico en una cantidad de 50 hasta 500 partes en peso, en base a 100 partes de levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
4. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, en donde dicho ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succinico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido oxálico, ácido málico, ácido acético, ácido sórbico, ácido ascórbico, ácido algínico, ácido fumárico, ácido láctico y una mezcla de los anteriores.
5. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, en donde dicha primera o segunda parte de partículas está en la forma de mini comprimido.
6. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, que es una formulación de una cápsula.
7. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 6, en donde dicha cápsula es una cápsula dura .
8. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 7, en donde dicha cápsula está hecha de un material seleccionado del grupo que consiste en gelatina, pululán, hipromelosa y alcohol polivinílico .
9. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, en donde la primera y la segunda parte de las partículas se separan físicamente y se rellenan en la cápsula .
10. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, en donde la primera y la segunda parte de las partículas comprenden cada una en forma adicional e independiente un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en un diluyente, un desintegrante, un aglutinante, un lubricante y una mezcla de los anteriores.
11. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 5, en donde dicho mini comprimido además comprende una capa de recubrimiento.
12. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha rinitis alérgica se selecciona del grupo que consiste en rinorrea, obstrucción nasal, comezón nasal, estornudos y pruritis ocular.
13. Un método para la preparación de una formulación de una cápsula, que comprende los pasos de: (i) mezclar levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico, y formar un comprimido con la mezcla, en donde el ácido orgánico se emplea en una cantidad de 40 hasta 1000 partes en peso, en base a 100 partes de levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; (ii) mezclar montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y formar un comprimido con la mezcla; y (iii) llenar dicho comprimido de Levocetirizina obtenido en el paso (i) y dicho comprimido de montelukast obtenido en el paso (ii) en una cápsula dura.
14. El método de la reivindicación 13, que comprende, además, el recubrimiento de dicho comprimido preparado en el paso ( i ) o ( ii ) .
15. Una formulación de una cápsula preparada por aplicación del método de la reivindicación 13.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020120001954A KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2012-01-06 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
PCT/KR2013/000057 WO2013103262A1 (en) | 2012-01-06 | 2013-01-04 | Stable pharmaceutical formulation for oral administration comprising levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2014008059A true MX2014008059A (es) | 2014-10-06 |
MX354073B MX354073B (es) | 2018-02-12 |
Family
ID=48745292
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2014008059A MX354073B (es) | 2012-01-06 | 2013-01-04 | Formulacion farmaceutica estable para administracion oral que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico, y montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9486528B2 (es) |
EP (1) | EP2800558B1 (es) |
JP (1) | JP6163165B2 (es) |
KR (1) | KR101418404B1 (es) |
CN (1) | CN104039314B (es) |
AR (1) | AR089666A1 (es) |
BR (1) | BR112014016472B1 (es) |
ES (1) | ES2671428T3 (es) |
HK (1) | HK1200337A1 (es) |
JO (1) | JO3388B1 (es) |
MX (1) | MX354073B (es) |
PH (1) | PH12014501545A1 (es) |
PL (1) | PL2800558T3 (es) |
PT (1) | PT2800558T (es) |
RU (1) | RU2614382C2 (es) |
SG (1) | SG11201403811VA (es) |
SI (1) | SI2800558T1 (es) |
TR (1) | TR201807978T4 (es) |
TW (1) | TWI565482B (es) |
WO (1) | WO2013103262A1 (es) |
ZA (1) | ZA201405756B (es) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9717684B2 (en) | 2014-04-25 | 2017-08-01 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Stable montelukast solution |
KR101669556B1 (ko) * | 2014-07-02 | 2016-10-28 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경구투여용 액상제제 |
JP6575031B2 (ja) * | 2014-07-28 | 2019-09-18 | 日本ケミファ株式会社 | モンテルカストナトリウム製剤 |
RU2580303C1 (ru) * | 2015-02-18 | 2016-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ПРОФИТ ФАРМ" | Состав таблетированной формы лекарственного средства с действующим веществом пророксан |
PL3222279T3 (pl) | 2016-03-21 | 2022-05-09 | Invest Bielany Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Doustny preparat farmaceutyczny montelukastu i lewocetyryzyny oraz sposób jego wytwarzania |
KR102481517B1 (ko) * | 2021-08-30 | 2022-12-27 | 주식회사 클라시아 | 약제학적 제제 |
CN117320697A (zh) * | 2021-10-21 | 2023-12-29 | 韩和制药株式会社 | 包含孟鲁司特或其药学上可接受的盐和左西替利嗪或其药学上可接受的盐的稳定性提高的薄膜包衣片剂 |
KR20240045586A (ko) | 2022-09-30 | 2024-04-08 | 주식회사 제뉴원사이언스 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 향상된 이층정 정제 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1204580A (en) | 1968-10-05 | 1970-09-09 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
NO155805C (no) | 1981-02-06 | 1987-06-10 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
US4800162A (en) | 1987-04-01 | 1989-01-24 | Sepracor, Inc. | Method for resolution of steroisomers in multiphase and extractive membrane reactors |
US5057427A (en) | 1988-04-07 | 1991-10-15 | Sepracor, Inc. | Method for resolution of stereoisomers |
GB8827390D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
GB8827391D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
DE4209824A1 (de) | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Schaeffler Waelzlager Kg | Waelzlager fuer linearbewegungen |
GB9305282D0 (en) | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
BE1010095A3 (fr) | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
BE1010094A3 (fr) | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
DE10007203A1 (de) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Asta Medica Ag | Neue Kombination nichtsedierender Antihistaminika mit Substanzen, die die Leukotrienwirkung beeinflussen, zur Behandlung der Rhinitis/Konjunktivitis |
WO2001078697A2 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Method and compositions for the treatment of allergic conditions using pgd2 receptor antagonists |
KR100795419B1 (ko) * | 2006-01-03 | 2008-01-17 | (주)네오메딕스 | 암로디핀 및 아스피린을 함유하는 약학 제제 |
KR100910848B1 (ko) * | 2007-09-13 | 2009-08-06 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 알러지성 비염 치료약물을 유효성분으로 함유하는 비강분무용 마이크로스피어 및 이의 제조방법 |
WO2010107404A1 (en) * | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Mahmut Bilgic | Stable pharmaceutical combinations |
KR20130009553A (ko) | 2011-07-15 | 2013-01-23 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 |
KR101861307B1 (ko) * | 2011-10-13 | 2018-07-06 | 한미약품 주식회사 | 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 |
-
2012
- 2012-01-06 KR KR1020120001954A patent/KR101418404B1/ko active IP Right Grant
-
2013
- 2013-01-03 JO JOP/2013/0004A patent/JO3388B1/ar active
- 2013-01-04 EP EP13733789.5A patent/EP2800558B1/en active Active
- 2013-01-04 TW TW102100251A patent/TWI565482B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-01-04 ES ES13733789.5T patent/ES2671428T3/es active Active
- 2013-01-04 JP JP2014551191A patent/JP6163165B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-01-04 CN CN201380004854.0A patent/CN104039314B/zh active Active
- 2013-01-04 MX MX2014008059A patent/MX354073B/es active IP Right Grant
- 2013-01-04 TR TR2018/07978T patent/TR201807978T4/tr unknown
- 2013-01-04 BR BR112014016472-0A patent/BR112014016472B1/pt active IP Right Grant
- 2013-01-04 SG SG11201403811VA patent/SG11201403811VA/en unknown
- 2013-01-04 RU RU2014132428A patent/RU2614382C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-01-04 PT PT137337895T patent/PT2800558T/pt unknown
- 2013-01-04 PL PL13733789T patent/PL2800558T3/pl unknown
- 2013-01-04 US US14/370,258 patent/US9486528B2/en active Active
- 2013-01-04 SI SI201331005T patent/SI2800558T1/en unknown
- 2013-01-04 WO PCT/KR2013/000057 patent/WO2013103262A1/en active Application Filing
- 2013-01-04 AR ARP130100039A patent/AR089666A1/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-07-03 PH PH12014501545A patent/PH12014501545A1/en unknown
- 2014-08-05 ZA ZA2014/05756A patent/ZA201405756B/en unknown
-
2015
- 2015-01-23 HK HK15100824.5A patent/HK1200337A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA201405756B (en) | 2016-08-31 |
US9486528B2 (en) | 2016-11-08 |
RU2614382C2 (ru) | 2017-03-24 |
JO3388B1 (ar) | 2019-03-13 |
BR112014016472A2 (pt) | 2017-06-13 |
AR089666A1 (es) | 2014-09-10 |
ES2671428T3 (es) | 2018-06-06 |
BR112014016472A8 (pt) | 2017-07-04 |
SI2800558T1 (en) | 2018-06-29 |
US20140356422A1 (en) | 2014-12-04 |
HK1200337A1 (en) | 2015-08-07 |
RU2014132428A (ru) | 2016-02-27 |
TR201807978T4 (tr) | 2018-06-21 |
CN104039314A (zh) | 2014-09-10 |
MX354073B (es) | 2018-02-12 |
SG11201403811VA (en) | 2014-08-28 |
EP2800558A1 (en) | 2014-11-12 |
PL2800558T3 (pl) | 2018-08-31 |
KR101418404B1 (ko) | 2014-07-10 |
EP2800558B1 (en) | 2018-04-11 |
TW201332590A (zh) | 2013-08-16 |
BR112014016472B1 (pt) | 2022-03-15 |
KR20130081013A (ko) | 2013-07-16 |
TWI565482B (zh) | 2017-01-11 |
PT2800558T (pt) | 2018-06-05 |
EP2800558A4 (en) | 2015-08-12 |
JP6163165B2 (ja) | 2017-07-12 |
PH12014501545B1 (en) | 2014-10-08 |
WO2013103262A1 (en) | 2013-07-11 |
CN104039314B (zh) | 2017-07-14 |
PH12014501545A1 (en) | 2014-10-08 |
JP2015503579A (ja) | 2015-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102006000B1 (ko) | 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 | |
US9486528B2 (en) | Stable pharmaceutical formulation for oral administration comprising levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
EP2540318B1 (en) | Sustained-release solid preparation for oral use | |
KR102481517B1 (ko) | 약제학적 제제 | |
KR101843086B1 (ko) | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 | |
US20080206331A1 (en) | Tablet comprising efletirizine and pseudoephedrine | |
WO2012042951A1 (ja) | アトルバスタチン含有医薬錠剤 | |
WO2018049989A1 (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙药物组合物及其制备方法 | |
AU2017244269A1 (en) | Composite capsule preparation containing tadalafil and tamsulosin and having improved stability and elution rate | |
KR101928849B1 (ko) | 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |