MX2014008059A - Formulacion farmaceutica estable para administracion oral que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico, y montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico. - Google Patents

Formulacion farmaceutica estable para administracion oral que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico, y montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmaceutico.

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Abstract

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para administración oral para prevenir o tratar la rinitis alérgica o el asma, que comprende: (a) una primera parte de partículas que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico; y (b) una segunda parte de partículas que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. La formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un ácido orgánico como agente estabilizador, que puede inhibir en forma efectiva la producción de levocetirizina y sustancias relacionadas con montelukast, y de este modo, muestran buena estabilidad.

Description

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA ESTABLE PARA ADMINISTRACIÓN ORAL QUE COMPRENDE LEVOCETIRIZINA O UNA DE SUS SALES ACEPTABLES DESDE EL PUNTO DE VISTA FARMACÉUTICO, Y MONTELUKAST O UNA DE SUS SALES ACEPTABLES DESDE EL PUNTO DE VISTA FARMACÉUTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para administración oral para prevenir o tratar la rinitis alérgica o el asma, que comprende (a) una primera parte de partículas que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico; y (b) una segunda parte de partículas que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN "Rinitis alérgica" se refiere a un trastorno sintomático de la nariz inducido por una inflamación mediada por IgE después de la exposición a un alérgeno de la membrana de la nariz. La rinitis alérgica incluye síntomas tales como rinorrea, obstrucción nasal, comezón nasal, estornudos, pruritis ocular y así sucesivamente.
"Asma" se refiere a un trastorno en el cual la inflamación de las vías aéreas hace que la mucosa bronquial se hinche y ocurra convulsión muscular en los bronquios que restringe el paso del aire hacia adentro y hacia afuera de los pulmones . El asma puede causar síntomas tales como falta de aire, tos severa, y en casos severos, estado asmático, lo que puede producir incluso la muerte.
La rinitis alérgica y el asma pueden desarrollarse por separado; sin embargo, hay un estudio que muestra que aproximadamente el 58% de los pacientes con rinitis alérgica tienen asma también y que el 85-95% de los pacientes con asma también sufren de rinitis alérgica, lo que indica índices elevados de complicaciones entre dichos grupos de pacientes. De este modo, ha existido la necesidad de desarrollar una composición combinada, que tiene una mejorada estabilidad y eficacia para el tratamiento de dichas dos enfermedades .
Mientras tanto, la Cetirizina es ácido (2- (4- ((4-clorofenil ) fenilmetil) -1-piperazinil ) etoxi) acético, y sus enantiómeros levo-rotativos y dextro-rotativos se divulgaron como "Levocetirizina" y "Dextrocetirizina", respectivamente .
La Levocetirizina puede obtenerse por la separación de una mezcla racémica de Cetirizina o síntesis asimétrica, por e j . , métodos convencionales divulgados en la Patente UK Nro. 2225321, o hidrólisis biocatalítica enzimática divulgada en las Patentes US Nros. 4800162 y 5057427. La Levocetirizina posee propiedades antihistamínicas y por consiguiente es útil como un agente antialérgico y un antihistaminico, así como también un anticonvusivante y un broncodilatador . Además, el diclorhidrato de levocetirizina está aprobado para tratamiento de la rinitis alérgica y se vende con la marca Xyzal (Yuhan Corporation) .
Montelukast es un antagonista que inhibe el receptor de cisteinil leucotrieno tipo 1 (CysLTl), que se usa para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por leucotrienos . En particular, se ha informado que el montelukast es efectivo en el tratamiento de la rinitis alérgica, dermatitis atópica, urticaria crónica, sinusitis, pólipo nasal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, con untivitis incluyendo con untivitis nasal, migraña, fibrosis quística, bronquiolitis viral, y similares [véase, por ej., S. E. Dahlen, Eur . J. Phar acol. , 533(1-3), 40-56(2006) ] . En forma adicional, Singulair (MSD) que comprende montelukast de sodio está aprobado para el tratamiento del asma en adultos y pacientes pediátricos de 2 años en adelante, y actualmente se encuentra en el mercado .
Se ha presentado un informe relacionado con una composición farmacéutica en una forma de comprimido bicapa que comprende montelukast de sodio, que es estable en una condición alcalina, y diclorhidrato de levocetirizina, que es estable en una condición ácida [R. T. Rathod, J. Iridian Med. Assoc, 107(8), 562-564(2009)] . En la preparación de dicha composición en forma de comprimido, es muy difícil separar completamente montelukast y levocetirizina uno de otro. Incluso en el caso de que se forme un comprimido bicapa, es imposible separar mecánicamente cada principio activo completamente. Más aún, un comprimido bicapa machine se requiere con el fin de fabricar dichos comprimidos .
Además, la Levocetirizina también es inestable en términos de propiedades físico-químicas, y es difícil preparar un producto estable contra el envejecimiento. Hay tres productos de degradación mayores de Levocetirizina, que incluyen la sustancia relacionada A de la fórmula (I), sustancia relacionada B de la fórmula (II), y sustancia relacionada F de la fórmula (III). Las sustancias relacionadas A y B se producen por medio de la hidrólisis de Levocetirizina, y sustancia relacionada F se crea por medio de la reacción colateral de Levocetirizina con excipientes o agentes de liberación de cápsula dura. En realidad, Levocetirizina muestra un aumentado índice de formación de sustancias relacionadas A, B, y F en condiciones de almacenamiento acelerado, y por consiguiente no es fácil proporcionar estabilidad durante el proceso de fabricación de la formulación de la cápsula.
Fórmula (I) rmula (III) El Montelukast se conoce porque es inestable cuando se expone a la luz, el calor o la humedad, y produce productos degradados tales como sulfóxido de montelukast de la fórmula (IV) y cis-isómero de montelukast de la fórmula (V) De acuerdo con una referencia [véase M. M. Al Ornari et al., J. Pharm. y Bio ed. Anal., 45, 465-471(2007)], cuando un comprimido masticable de Singulair disponible en el mercado se expuso a la luz del sol, la cantidad de sulfóxido de montelukast aumentó en 2,4% después de 3 semanas; y cuando montelukast en solución 0,1 M de ácido clorhídrico se expuso a luz de sodio durante 6 horas, la cantidad de cis- isómero de montelukast aumentó en 14,6%. Como se muestra en el informe, no es fácil preparar un producto de montelukast estable contra el envejecimiento.
Durante el proceso de fabricación de la cápsula dura, se emplean materiales de la cápsula y excipientes para mantener la forma de la cápsula y hacen más suave la superficie de la cápsula. Algunos ejemplos de materiales para la cápsula incluyen gelatina, pululán, hipromelosa, alcohol polivinilico y similares; y algunos ejemplos de excipientes incluyen monoglicérido diacetilado, éster de ácido graso de sacarosa, lauril sulfato de sodio y similares. Además, un agente de liberación tales como aceite mineral, lecitina y similares se usa para la liberación de cápsulas fácilmente del molde que toma la forma de la cápsula.
Los presentes inventores han conducido una investigación sobre una formulación combinada que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico como principios activos. Han descubierto que cuando levocetirizina y montelukast se prepararon en comprimidos separados y luego se envasaron en una cápsula dura, la cantidad de sustancias relacionadas aumentó más rápidamente cuando se compara con la composición en la forma de comprimidos con un sólo principio activo debido a materiales derivados de excipientes y agentes de liberación así como también el contenido de humedad que existe en la cápsula, y por consiguiente la estabilidad de los principios activos se deteriora. Por lo tanto, los presentes inventores se han comprometido a resolver el problema y han encontrado que la producción de sustancias relacionadas con levocetirizina y montelukast puede inhibirse en forma efectiva cuando un ácido orgánico tales como ácido cítrico se emplea en una parte de partículas que comprende levocetirizina, y de este modo, tienen buena estabilidad durante el almacenamiento prolongado, incluso después de que los principios activos se llenaron en una cápsula dura.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proveer una formulación farmacéutica para administración oral que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista f rmacéutico, y montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde los principios activos se cargan en una cápsula dura para una buena estabilidad durante el almacenamiento prolongado, para la prevención o el tratamiento de la rinitis alérgica o el asma.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un método para la preparación de la formulación farmacéutica anterior para administración oral.
De acuerdo con el objetivo de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica para administración oral para prevenir o tratar la rinitis alérgica o el asma, que comprende: (a) una primera parte de partículas que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico; y (b) una segunda parte de partículas que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
De acuerdo con otro objetivo de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de la formulación farmacéutica, que comprende los pasos de: (i) mezclar levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico, y formar un comprimido con la mezcla, en donde el ácido orgánico se emplea en una cantidad de 40 hasta 1000 partes en peso, en base a 100 partes de levocetirizina; (ii) mezclar montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y formar un comprimido con la mezcla; y (iii) llenar el comprimido de levocetirizina obtenido en el paso (i) y el comprimido de montelukast obtenido en el paso (ii) en una cápsula dura.
De acuerdo con un objetivo adicional de la presente invención, se proporciona una formulación de una cápsula preparada por el método anterior.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los anteriores y otros objetivos y características de la presente invención resultarán obvios a partir de las siguientes descripciones de la invención, cuando se toman en conjunción con las figuras adjuntas: La Fig. 1 muestra la cantidad de sustancias relacionadas con levocetirizina para las formulaciones de la cápsula obtenidas en los Ejemplos 1 hasta 6 y Ejemplo Comparativo 1 en condición de almacenamiento acelerado (40°C/75% de HR) durante 6 meses; La Fig. 2 muestra la cantidad de montelukast sustancias relacionadas para las formulaciones de la cápsula obtenidas en los Ejemplos 1 hasta 6 y Ejemplo Comparativo 1 en condición de almacenamiento acelerado (40°C/75% de HR) durante 6 meses; y La Fig. 3 muestra una vista esquemática de la formulación de la cápsula de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De aquí en adelante, la presente invención se explica en detalle.
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica para prevenir o tratar la rinitis alérgica o el asma, que comprende (a) una primera parte de partículas que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico; y (b) una segunda parte de partículas que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
La formulación farmacéutica de la presente invención emplea un agente antihistamínico, levocetirizina, como primer principio activo para reducir la rinitis alérgica en la etapa inicial y reacción asmática, así como también un agente anti-leucotrieno, montelukast, como segundo principio activo para tratar y prevenir uno de los síntomas mayores de la rinitis alérgica en etapa avanzada, es decir, obstrucción nasal y asma.
Levocetirizina o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico comprendida en la primera parte de la partícula en la presente invención se divulga, por ejemplo, en las Solicitudes de Patentes Europeas Nros. 0058146, 0601028 y 0801064, Patentes de UK Nros. 2225320 y 2225321, Patente US Nro. 5478941, y la Publicación de Patente Internacional Nro. WO 97/37982. La sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de levocetirizina puede incluir, sin carácter limitativo, una sal de adición con ácido del ácido orgánico o inorgánico no tóxico aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tales como sales del ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, cido ascórbico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares; una sal de metal (por ej., sal de sodio o sal de potasio), sal de amonio, sal de amina y sal de aminoácido, con preferencia sal de diclorhidrato de levocetirizina. La cantidad de la dosificación diaria de levocetirizina o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico es 0,4 a 100 mg, con preferencia 1 a 50 mg, con mayor preferencia 2,5 hasta 20 mg por forma de dosificación unitaria.
Montelukast o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico comprendido en la segunda parte de la partícula en la presente invención es con preferencia montelukast de sodio. La cantidad de la dosificación diaria de montelukast o su sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico es 0,4 hasta 100 mg, con preferencia 1 hasta 50 mg, con mayor preferencia 2,5 hasta 20 mg por forma de dosificación unitaria.
La formulación farmacéutica de la presente invención comprende un ácido orgánico, como agente estabilizador, en una cantidad de 40 hasta 1000 partes en peso, con preferencia 50 hasta 500 partes en peso, en base a 100 partes de levocetirizina .
El ácido orgánico puede reducir la producción de sustancias relacionadas con levocetirizina y sustancias relacionadas con montelukast producidas debido a un excipiente y un agente de liberación de una cápsula. Si la cantidad de el ácido orgánico es menor que 40 partes en peso, el efecto sobre las estabilidades de levocetirizina y montelukast se torna insignificante; mientras tanto, la cantidad que excede 1000 partes en peso del ácido orgánico podría causar una irritación cuando se administra al cuerpo y el ácido orgánico innecesario puede absorberse en el sistema corporal.
Algunos ejemplos de el ácido orgánico pueden seleccionarse del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido oxálico, ácido málico, ácido acético, ácido sórbico, ácido ascórbico, ácido algínico, ácido fumárico, ácido láctico y una mezcla de los anteriores.
La formulación farmacéutica de la presente invención puede prepararse en la forma de una formulación farmacéutica sólida seleccionada del grupo que consiste en polvo, gránulo, escama, comprimido y cápsula, con preferencia en la forma de una cápsula.
En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica de la presente invención es una formulación de una cápsula que comprende (a) una primera parte de partículas que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico; y (b) una segunda parte de partículas que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en donde dichas partes de partícula se llenan físicamente separadas y en una capsula.
La primera o la segunda parte de partículas pueden estar en la forma de un comprimido, con preferencia en la forma de un mini comprimido.
La primera o la segunda parte de partículas pueden comprender además, cada una, un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. El aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico puede seleccionarse del grupo que consiste en un diluyente, un desintegrante, un aglutinante, un lubricante, y una mezcla de los anteriores.
Algunos ejemplos apropiados del diluyente pueden incluir celulosa microcristalina, lactosa, ludipress, manitol, fosfato de calcio monobásico, almidón, hidroxipropilcelulosa baja sustituida, y una mezcla de los anteriores. El diluyente puede usarse en una cantidad que oscila desde 1 hasta 99 % en peso, con preferencia 5 hasta 95 % en peso en base al peso total del comprimido.
Algunos ejemplos del desintegrante pueden incluir cualquier material que muestre una desintegración estable en un entorno liquido, que se selecciona del grupo que consiste en crospovidona, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa baja sustituida, almidón, alginato o una de sus sales de sodio, y una mezcla de los anteriores. Con preferencia, el desintegrante puede ser crospovidona, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa baja sustituida o una mezcla de los anteriores . El desintegrante puede usarse en una cantidad que oscila desde 1 hasta 30 % en peso, con preferencia 2 hasta 20 % en peso en base al peso total del comprimido.
Algunos ejemplos del aglutinante pueden incluir hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, polivinilpirrolidona, copovidona, macrogol, ácido silícico anhidro liviano, silicato de aluminio sintético, derivados de silicato tales como silicato de calcio o metasilicato aluminato de magnesio, sales de fosfato tales como fosfato de calcio dibásico, sales de carbonato tales como carbonato de calcio, y una mezcla de los anteriores. El aglutinante puede usarse en una cantidad que oscila desde 1 hasta 30 % en peso, con preferencia 2 hasta 20 % en peso en base al peso total del comprimido.
Algunos ejemplos del lubricante pueden incluir ácido esteárico, sales metálicas de ácido esteárico tales como estearato de calcio o estearato de magnesio, talco, sílice coloidal, éster de ácido graso de sacarosa, aceite vegetal hidrogenado, cera con alto punto de fusión, éster del ácido graso de glicerilo, dibehenato de glicerol y una mezcla de los anteriores. El lubricante puede usarse en una cantidad que oscila desde 0,3 hasta 5 % en peso, con preferencia 0,5 hasta 3% en peso en base al peso total del comprimido.
En forma adicional cada comprimido comprende la primera o la segunda parte de partículas puede comprender además una capa de recubrimiento. La capa de recubrimiento puede formarse sobre la superficie de por lo menos una seleccionada de dichos comprimidos con el fin de separar completamente el montelukast y la levocetirizina.
En la presente invención, el sustrato de recubrimiento usado para la capa de recubrimiento puede ser compuestos moleculares altos convencionales. Algunos ejemplos de el sustrato de recubrimiento pueden incluir hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa, aunque no se limitan a éstos. La cantidad de el sustrato de recubrimiento se mantiene con preferencia al mínimo con el fin de mejorar la eficiencia en la producción y proveer a la formulación de un tamaño óptimo para administración. Por lo tanto, el sustrato de recubrimiento puede usarse en una cantidad que oscila desde 0, 5 hasta 20 % en peso, con preferencia 1 hasta 10% en peso en base al peso total del comprimido .
En la formulación de la cápsula de la presente invención, la cápsula pueden ser cápsulas duras convencionales que se usan generalmente en la preparación de un medicamento. Los sustratos de la cápsula dura usados en la presente invención pueden seleccionarse del grupo que consiste en gelatina, pululán (NP caps~M, etc; Capsugel), hipromelosa y alcohol polivinilico.
En la presente invención, las cápsulas duras pueden tener cualquier tamaño de cápsula convencional usado en la preparación de un medicamento. El volumen interno de las cápsulas duras varía con el tamaño del mismo: Nro. 00 (0,95 mi), Nro. 0 (0,68 mi), Nro. 1 (0,47 mi), Nro. 2 (0,37 mi), Nro. 3 (0,27 mi) y Nro. 4 (0,20 mi) (Suheung Capsule Co, Corea) . El tamaño de la cápsula es con preferencia pequeño para la conveniencia de los pacientes; sin embargo, debido al límite de masa de los contenidos que se llenarán en la cápsula, el tamaño de la cápsula usado en la presente invención pueden incluir Nro. 0, Nro. 1, Nro. 2, Nro. 3, y Nro. 4, con preferencia Nro. 1, Nro. 2, y Nro. 3.
La formulación farmacéutica de la presente invención puede usarse para prevenir o tratar la rinitis alérgica o el asma, y la rinitis alérgica puede seleccionarse del grupo que consiste en síntomas tales como rinorrea, obstrucción nasal, comezón nasal, estornudos y pruritis ocular .
En forma adicional la presente invención proporciona un método para la preparación de la formulación farmacéutica, que comprende los pasos de: (i) mezclar levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico y formar un comprimido con la mezcla, en donde el ácido orgánico se emplea en una cantidad de 40 hasta 1000 partes en peso, en base a 100 partes de levocetirizina; (ii) mezclar montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y formar un comprimido con la mezcla; y (iii) llenar el comprimido de levocetirizina obtenido en el paso (i) y el comprimido de montelukast obtenido en el paso (ii) en una cápsula dura.
El método puede comprender además un paso de recubrir el comprimido producido en el paso (i) o (ii) . La formulación de la cápsula preparada en la presente invención puede administrarse por vía oral y similares.
En forma adicional la presente invención proporciona una formulación de una cápsula preparada por el método anterior .
La formulación de la cápsula de la presente invención comprende montelukast y levocetirizina físicamente separados en la cápsula dura, y de este modo separar completamente dichos dos principios activos. Por lo tanto, la reactividad entre dos principios activos puede minimizarse y la estabilidad de la formulación se potencia, de este modo optimizando la eficacia terapéutica. Esto también resulta ventajoso porque el médico de análisis preexistente para la evaluación de estabilidad dependiente del tiempo de una formulación simple también puede usarse para la formulación de la invención, en lugar de desarrollar un nuevo método de análisis. Además, el ácido orgánico comprendida en la primera parte de la partícula no solo puede potenciar la estabilidad de levocetirizina, sino también estabilizar el montelukast .
Los siguientes Ejemplos tienen como finalidad ilustrar la presente invención sin limitar su alcance.
Ejemplo 1: Preparación de la Formulación Combinada I Capa de Levocetirizina Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 25,0 mg Ácido cítrico 5, 0 mg Croscarmelosa de sodio 3, 0 mg Ácido silícico anhidro liviano 0.5 mg Estearato de magnesio 1 , 0 mg Opadry blanco (Y-l-7000) mg Agua destilada (15,0 mg) Capa de Montelukast Cantidad Montelukast de sodio 10, 4 mg (Montelukast, 10 mg) D-manitol Celulosa microcristalina 74,3 mg Ácido silícico anhidro liviano 5, 0 mg Hidroxipropilcelulosa 4, 0 mg Almidón glicolato de sodio 30,0 mg Estearato de magnesio 2, 0 mg Hipromelosa , 73 mg Hidroxipropilcelulosa 1,73 mg Dióxido de titanio 1, 5 mg Óxido de hierro amarillo 0, 036 mg Óxido de hierro rojo 0, 004 mg Agua destilada (50,0 mg ) Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress (BASF), celulosa microcristalina, ácido cítrico, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de levocetirizina. Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-1-7000, Colorcon) en agua destilada.
Mientras tanto, montelukast de sodio, D-manitol, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro liviano, hidroxipropilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de montelukast. Luego, el comprimido de montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo en agua destilada.
Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se llenaron en una cápsula dura Nro. 1 que principalmente está compuesta de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina .
Ejemplo 2: Preparación de la Formulación Combinada II El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió, excepto que se usó una cápsula dura que principalmente está compuesta de pululan, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina. Ejemplo 3: Preparación de la Formulación Combinada III El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió, excepto que se usó una cápsula dura que principalmente está compuesta de hipromelosa, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina Ejemplo 4: Preparación de la Formulación Combinada IV Capa de Levocetirizina Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 25, 0 mg Ácido tartárico 5,0 mg Croscarmelosa de sodio 3, 0 mg Ácido silícico anhidro liviano 0,5 mg Estearato de magnesio 1,0 mg Opadry blanco (Y-l-7000) 3, 0 mg Agua destilada (15,0 mg) Capa de Montelukast Cantidad Montelukast de sodio 10, 4 mg (Montelukast, 10 mg) D-manitol 74,3 mg Celulosa microcristalina 74,3 mg Ácido silícico anhidro liviano 5,0 mg Hidroxipropilcelulosa 4,0 mg Almidón glicolato de sodio 30,0 mg Estearato de magnesio 2, 0 mg Hipromelosa 1,73 mg Hidroxipropilcelulosa 1,73 mg Dióxido de titanio 1,5 mg Oxido de hierro amarillo 0,036 mg Oxido de hierro rojo 0,004 mg Agua destilada (50,0 mg) Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress, celulosa microcristalina, ácido tartárico, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de levocetirizina. Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-1-7000) en agua destilada.
Mientras tanto, montelukast de sodio, D-manitol, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro liviano, hidroxipropilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de montelukast. Luego, el comprimido de montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo en agua destilada.
Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se llenaron en una cápsula dura Nro. 1 que principalmente está compuesta de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina.
Ejemplo 5: Preparación de la Formulación Combinada V Capa de Levocetirizina Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microc istalina 25,0 mg Ácido succínico 5, 0 mg Croscarmelosa de sodio 3 , 0 mg Ácido silícico anhidro liviano 0, 5 mg Estearato de magnesio 1,0 mg Opadry blanco (Y-l-7000) 3, 0 mg Agua destilada (15,0 mg) Capa de Montelukast Cantidad Montelukast de sodio 10, 4 (Montelukast, 10 mg) D-manitol 3 mg Celulosa microcristalina 74,3 mg Ácido silícico anhidro liviano 5, 0 mg Hidroxipropil celulosa 4, 0 mg Almidón glicolato de sodio 30,0 mg Estearato de magnesio 2, 0 mg Hipromelosa 73 mg Hidroxipropil celulosa 1,73 mg Dióxido de titanio , 5 mg Óxido de hierro amarillo 0, Óxido de hierro rojo 0,004 mg Agua destilada (50,0 mg) Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress, celulosa microcristalina, ácido succínico, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5, 5 mm para obtener un comprimido de levocetirizina . Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-1-7000) en agua destilada.
Mientras tanto, montelukast de sodio, D-manitol, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro liviano, hidroxipropilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y se presionaron hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5, 5 mm para obtener un comprimido de montelukast. Luego, el comprimido de montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo en agua destilada.
Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se llenaron en una cápsula dura Nro. 1 que principalmente está compuesta de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina.
Ejemplo 6: Preparación de la Formulación Combinada VI Capa de Levocetirizina Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 25, 0 mg Acido ascórbico 5, 0 mg Croscarmelosa de sodio 3,0 mg Acido sil cico anhidro liviano 0,5 mg Estearato de magnesio 1,0 mg Opadry blanco (Y-l-7000) 3,0 mg Agua destilada (15,0 mg) Capa de Montelukast Cantidad Montelukast de sodio 10,4 mg (Montelukast, 10 mg) D-manitol 74,3 mg Celulosa microcristalina 74,3 mg Ácido silícico anhidro liviano 5,0 mg Hidroxipropilcelulosa 4, 0 mg Almidón glicolato de sodio 30,0 mg Estearato de magnesio 2,0 mg Hipromelosa 1, 73 mg Hidroxipropilcelulosa 1,73 mg Dióxido de titanio 1, 5 mg Óxido de hierro amarillo 0,036 mg Óxido de hierro rojo 0,004 mg Agua destilada (50,0 mg) Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress, celulosa microcristalina, ácido ascórbico, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de levocetirizina . Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-1-7000) en agua destilada.
Mientras tanto, montelukast de sodio, D-manitol, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro liviano, hidroxipropilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y se presionaron hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de montelukast. Luego, el comprimido de montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo en agua destilada.
Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se llenaron en una cápsula dura Nro. 1 que principalmente está compuesta de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina.
Ejemplo Comparativo 1: Preparación de la Formulación Combinada VII Capa de Levocetirizina Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 30, 0 mg Croscarmelosa de sodio 3,0 mg Ácido silícico anhidro liviano 0,5 mg Estearato de magnesio 1,0 mg Opadry blanco (Y-l-7000) 3,0 mg Agua destilada (15,0 mg) Capa de Montelukast Cantidad Montelukast de sodio 10, 4 mg (Montelukast, 10 mg) D-manitol 74,3 mg Celulosa microcristalina 74,3 mg Ácido silícico anhidro liviano 5, 0 mg Hidroxipropilcelulosa 4,0 mg Almidón glicolato de sodio 30,0 mg Estearato de magnesio 2,0 mg Hipromelosa 1, 73 mg Hidroxipropilcelulosa 1,73 mg Dióxido de titanio 1, 5 mg Óxido de hierro amarillo 0,036 mg Óxido de hierro rojo 0,004 mg Agua destilada (50,0 mg) Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de levocetirizina. Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-l-7000) en agua destilada.
Mientras tanto, montelukast de sodio, D-manitol, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro liviano, hidroxipropilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de montelukast. Luego, el comprimido de montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo en agua destilada.
Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se llenaron en una cápsula dura Nro . 1 que principalmente está compuesta de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina .
E emplo Comparativo 2 : Preparación de la Formulación Combinada VIII El procedimiento del Ejemplo Comparativo 1 se repitió, excepto que se usó una cápsula dura que principalmente está compuesta de pululán, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina .
Ejemplo Comparativo 3: Preparación de la Formulación Combinada IX El procedimiento del Ejemplo Comparativo 1 se repitió, excepto que se usó una cápsula dura que principalmente está compuesta de hipromelosa, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levoceti izina .
Ejemplo Comparativo 4: Preparación de la Formulación Combinada X Capa de Levocetirizina Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 25,0 mg Acido fosfórico 5,0 mg Croscarmelosa de sodio 3, 0 mg Acido silícico anhidro liviano 0,5 mg Estearato de magnesio 1,0 mg Opadry blanco (Y-l-7000) 3, 0 mg Agua destilada (15,0 mg) Capa de Montelukast Cantidad Montelukast de sodio 10,4 mg (Montelukast, 10 mg) D-manitol 74,3 mg Celulosa microcristalina 74, 3 mg Ácido silícico anhidro liviano 5,0 mg Hidroxipropilcelulosa 4,0 mg Almidón glicolato de sodio 30,0 mg Estearato de magnesio 2,0 mg Hipromelosa 1, 73 mg Hidroxipropilcelulosa 1,73 mg Dióxido de titanio 1, 5 mg Óxido de hierro amarillo 0,036 mg Óxido de hierro rojo 0,004 mg Agua destilada (50,0 mg) Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y se adicionaron con ácido fosfórico, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de levocetirizina . Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-l-7000) en agua destilada.
Mientras tanto, montelukast de sodio, D-manitol, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro liviano, hidroxipropilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de montelukast. Luego, el comprimido de montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo en agua destilada.
Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se llenaron en una cápsula dura Nro . 1 que principalmente está compuesta de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina.
Ejemplo Comparativo 5: Preparación de la Formulación Combinada XI Capa de Levocetirizina Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 25,0 mg Hidróxido de sodio 5,0 mg Croscarmelosa de sodio 3,0 mg Ácido silícico anhidro liviano 0,5 mg Estearato de magnesio 1,0 mg Opadry blanco (Y-l-7000) 3,0 mg Agua destilada (15,0 mg) Capa de Montelukast Cantidad Montelukast de sodio 10,4 mg (Montelukast, 10 mg) D-manitol 74,3 mg Celulosa microcristalina 74,3 mg Acido silícico anhidro liviano 5,0 mg Hidroxipropil celulosa 4, 0 mg Almidón glicolato de sodio 30,0 mg Estearato de magnesio 2,0 mg Hipromelosa 1, 73 mg Hidroxipropil celulosa 1, 73 mg Dióxido de titanio 1,5 mg Óxido de hierro amarillo 0,036 mg Óxido de hierro rojo 0,004 mg Agua destilada (50,0 mg) Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress, celulosa microcristalina, hidróxido de sodio, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo gue tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de levocetiri zina . Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-1-7000) en agua destilada.
Mientras tanto, montelukast de sodio, D-manitol, celulosa microcristalina, ácido silícico anhidro liviano, hidroxipropilcelulosa, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de montelukast. Luego, el comprimido de montelukast se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo en agua destilada.
Finalmente, dichos dos comprimidos obtenidos de este modo se llenaron en una cápsula dura Nro . 1 que principalmente está compuesta de gelatina, para obtener una formulación de una cápsula que comprende 10 mg de montelukast y 5 mg de levocetirizina.
Ejemplo Comparativo 6: Preparación de comprimido de Levocetirizina (comprimido simple) Cantidad Diclorhidrato de levocetirizina 5,0 mg Ludipress 60,5 mg Celulosa microcristalina 30,0 mg Croscarmelosa de sodio 3,0 mg Ácido silícico anhidro liviano 0 , 5 mg Estearato de magnesio 1, 0 mg Opadry blanco (Y-l-7000) 3,0 mg Agua destilada (15,0 mg) Diclorhidrato de levocetirizina, ludipress, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, ácido silícico anhidro liviano y estearato de magnesio se pasaron a través de un tamiz y se mezclaron, y la mezcla se presionó hasta obtener un comprimido usando un punzón redondo que tiene un diámetro de 5,5 mm para obtener un comprimido de levocetirizina. Luego, el comprimido de levocetirizina se recubrió con una solución de recubrimiento preparada por disolución de Opadry blanco (Y-l-7000) en agua destilada. Experimental Ejemplo 1: Prueba de Estabilidad en Condiciones Aceleradas Las formulaciones de la cápsula combinada que comprende levocetirizina y montelukast preparada en los Ejemplos 1 hasta 6 y Ejemplos Comparativos 1 hasta 5, y el comprimido simple de levocetirizina preparado en el Ejemplo Comparativo 6 se almacenaron en las siguientes condiciones de almacenamiento acelerado. La cantidad de levocetirizina y sustancias relacionadas con montelukast (impurezas) se midieron con el fin de comparar la estabilidad de las formulaciones. Los resultados se muestran en las Tablas 3 y 4, y Figs. 1 y 2. <Condiciones de Almacenamiento Acelerado> Condiciones de almacenamiento: envasadas en un frasco de HDPE a 40°C, 75% de HR Duración de la prueba: Inicial y 6 meses Objetivo del análisis: levocetirizina y sustancias relacionadas con levocetirizina, y montelukast y sustancias relacionadas con montelukast. <Condiciones del Análisis de Levocetirizina y sus sustancias relacionadas> Columna: Columna Symmetry Shield RP18 para HPLC (Waters) que tiene un caño de acero inoxidable (diámetro interno de 4,6 irati ? longitud de 25 cm) llenado con gel de sílice de octadecilsililo (tamaño de partículas: 5 m) Eluyentes: A - Agua destilada (DW) : Acetonitrilo : 10% Ácido trifluoroacético (TFA) = 69 : 30 : 1 (v/v/v) B - DW : Acetonitrilo : 10% TFA = 29 : 70 : 1 (v/v/v) [Tabla 1] Condiciones de elución Tiempo (min) A (%) B (%) Detector: Detector de absorción UV (absorbancia a 230 nm) Caudal de flujo: 1,2 ml/min Temperatura de la columna: 30°C «Condiciones del Análisis de montelukast y sus sustancias relacionadas> Columna: columna Zorbax SB-Phenyl para HPLC (Agilent Zorbax) que tiene un caño de acero inoxidable (diámetro interno de 4,6 mm x longitud de 25 cm) lleno con gel de sílice de diisopropil fenetilo (tamaño de partículas: 5 µp?) Eluyentes: A - Agua destilada que contiene 0,1% de TFA B - Acetonitrilo que contiene 0, 1% de TFA [Tabla 2] Condiciones de elución Detector: Detector de absorción UV (absorbancia a 238 nm) Caudal de flujo: 1,5 ml/min Temperatura de la columna: 25°C Los cambios del contenido de sustancias relacionadas con levocetir izina A, B y F se muestran en la Tabla 3, y los cambios de sustancias relacionadas con montelukast, es decir, sulfóxido de montelukast y cis-isómero de montelukast, se muestran en la Tabla 4.
[Tabla 3] Cambios de Sustancias relacionadas con levocetirizina [Tabla 4] Cambios de sustancias relacionadas con montelukast Como se muestra en las Tablas 3 y 4, y Figs. 1 y 2, las formulaciones de la cápsula combinada de levocetirizina y montelukast que emplea un ácido orgánico como agente estabilizador de acuerdo con Ejemplos 1 hasta 6, y el comprimido simple de acuerdo con Ejemplo Comparativo 6 produjeron cambios insignificantes en la condición de almacenamiento acelerado después de 6 meses, y de este modo exhibió estabilidad al almacenamiento excepcionalmente buena .
Por el contrario, las formulaciones de la cápsula combinada de levocetirizina y montelukast sin un ácido orgánico de acuerdo con los Ejemplos Comparativos 1 hasta 3 mostraron un aumento de sustancias relacionadas por aproximadamente 2 a 10 veces cuando se compara con las formulaciones de la invención de los Ejemplos 1 hasta 6 en la condición de almacenamiento acelerado después de 6 meses. Además, las formulaciones de la cápsula combinada de levocetirizina y montelukast que comprenden un ácido inorgánico, es decir, Ejemplo Comparativo 4, y que comprende un agente alcalinizante, es decir, Ejemplo Comparativo 5 exhibió un mayor nivel de las sustancias relacionadas cuando se compara con las muestras que comprenden un ácido orgánico. En particular, se observó que las muestras con un ácido orgánico de acuerdo con Ejemplos 1 hasta 6 permitieron sólo una cantidad insignificante de levocetirizina sustancia relacionada F según se compara con otras muestras. Por lo tanto, se encontró que un ácido orgánico como agente estabilizador puede agregarse a la formulación de la cápsula que comprende levocetirizina y montelukast para mejorar la estabilidad general de la formulación.
Mientras que la invención se ha descrito con respecto a las reivindicaciones anexas, debe reconocerse que aquellos con experiencia en el arte pueden realizar varias modificaciones y cambios a la invención que también caen dentro del alcance de la invención según se define en las reivindicaciones anexas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES :
1. Una formulación farmacéutica para administración oral para prevenir o tratar la rinitis alérgica o el asma, que comprende : (a) una primera parte de partículas que comprende levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico; y (b) una segunda parte de partículas que comprende montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
2. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, que comprende dicho ácido orgánico en una cantidad de 40 hasta 1000 partes en peso, en base a 100 partes de levocetiri 2 ina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
3. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 2, que comprende dicho ácido orgánico en una cantidad de 50 hasta 500 partes en peso, en base a 100 partes de levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
4. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, en donde dicho ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succinico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido oxálico, ácido málico, ácido acético, ácido sórbico, ácido ascórbico, ácido algínico, ácido fumárico, ácido láctico y una mezcla de los anteriores.
5. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, en donde dicha primera o segunda parte de partículas está en la forma de mini comprimido.
6. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, que es una formulación de una cápsula.
7. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 6, en donde dicha cápsula es una cápsula dura .
8. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 7, en donde dicha cápsula está hecha de un material seleccionado del grupo que consiste en gelatina, pululán, hipromelosa y alcohol polivinílico .
9. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, en donde la primera y la segunda parte de las partículas se separan físicamente y se rellenan en la cápsula .
10. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 1, en donde la primera y la segunda parte de las partículas comprenden cada una en forma adicional e independiente un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en un diluyente, un desintegrante, un aglutinante, un lubricante y una mezcla de los anteriores.
11. La formulación farmacéutica para administración oral de la reivindicación 5, en donde dicho mini comprimido además comprende una capa de recubrimiento.
12. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha rinitis alérgica se selecciona del grupo que consiste en rinorrea, obstrucción nasal, comezón nasal, estornudos y pruritis ocular.
13. Un método para la preparación de una formulación de una cápsula, que comprende los pasos de: (i) mezclar levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un ácido orgánico, y formar un comprimido con la mezcla, en donde el ácido orgánico se emplea en una cantidad de 40 hasta 1000 partes en peso, en base a 100 partes de levocetirizina o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; (ii) mezclar montelukast o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y un aditivo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y formar un comprimido con la mezcla; y (iii) llenar dicho comprimido de Levocetirizina obtenido en el paso (i) y dicho comprimido de montelukast obtenido en el paso (ii) en una cápsula dura.
14. El método de la reivindicación 13, que comprende, además, el recubrimiento de dicho comprimido preparado en el paso ( i ) o ( ii ) .
15. Una formulación de una cápsula preparada por aplicación del método de la reivindicación 13.
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