KR101928849B1 - 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 알레르기성 치료용 약제학적 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 부형제를 포함하는 약제학적 제제로서, 상기 부형제는 D-만니톨 및 미결정셀룰로오스이고, 상기 미결정셀룰로오스는 벌크밀도 0.3 ~ 0.4 g/㎤ 이고, 건조감량이 7.0% 이하인 것임을 특징으로 하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명은, 베포타스틴 베실산염의 정제를 제조함에 있어 약물의 생체이용률을 향상시키고 안전성을 높임으로써 알레르기성 질환 치료에 우수한 효과를 보인다.

Description

베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 제제{PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING BEPOTASTINE OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALT THEREOF}

본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 알레르기성 치료용 약제학적 제제에 관한 것이다.

베포타스틴 베실산염(베포타스틴 벤젠술폰산염, Bepotastine besilate)은 하기 화학식 1의 구조식을 갖는 4-[4-[(S)-(4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethoxy]piperidin-1-yl]butanoic acid 화합물로서, 항 알레르기 활성을 가지며, 천식 또는 알레르기성 비염 등의 치료약으로서 우수한 약제이다.

알레르기성 비염은 알레르기 유발물질에 의해 항원항체반응이 일어남에 따라 콧물, 재채기 또는 코막힘이 생기는 증상이며, 전 세계적으로 많은 사람들이 알레르기성 비염으로 인해 고통받고 있다. 알레르기성 비염은 생명을 위협하는 치명적인 질환은 아니지만, 유병률, 삶의 질 또는 보건경제학적인 측면에서 보면 공공보건에 큰 부담이 되는 질환임이 틀림없다.

알레르기성 비염 치료에 다양한 약물이 사용되고 있는데 그 중 항히스타민제는 일차 치료제로서 광범위하게 사용되고 있다. 상기 베포타스틴과 같은 새로운 항히스타민제는 기존 항히스타민제와 달리 새로운 선택적 알레르기성 비염의 증상 발현을 억제할 뿐만 아니라 혈액뇌관문을 통과하지 않아 기존의 항히스타민제가 가지는 부작용을 나타내지 않으므로, 다년성 및 계절성 알레르기성 비염에 유용하게 사용되고 있다. 또한, 기존의 항히스타민제는 알레르기성 비염 환자가 주로 괴로워하는 증상인 코막힘에는 효과가 적은 단점이 있고 새로운 항히스타민제는 코막힘을 동시에 완화시켜 환자의 삶의 질을 향상시킨다.

상기 베포타스틴은 히스타민 H1 수용체 길항작용과 류코트리엔 및 사이토카인의 방출을 저해함으로써, 알레르기염증성 반응을 억제하여 콧물이나 재채기 증상을 완화시킨다. 또한 사람 말초혈단핵세포(peripheral blood monocyte, PBMC)에서 IL-5를 저해하여 알레르기성 염증에 대한 호산구 기능을 억제하여, 기존 항히스타민제가 가지고 있지 않은 비충혈 제거효과까지 나타낸다. 베포타스틴의 일반적인 적응증은 알레르기 비염, 두드러기, 소양증, 비강 장애, 피부염 및 습진이다.

베포타스틴은 일본공개특허 평2-25465호에 라세미체 화합물로서 최초로 개시되었다. 상기 일본공개특허에 베포타스틴은 2세대 항히스타민제 중 가장 빠른 효과를 보이며 졸음 및 부정맥 유발 등 부작용을 최소화하는 화합물로 소개되고 있으며 라세미체 화합물로서 최초로 개시하였다.

일본공개특허 제1998-237070호에는 (S)-배열의 베포타스틴이 상응하는 (R)-배열의 이성질체에 비해 약리활성이 훨씬 우수하다고 기재되어 있다. 그러나, (S)-베포타스틴은 결정성이 매우 좋지 않은 화합물로서, 통상 시럽으로 수득 되기 때문에 고도의 품질을 확보하고 유지하기가 어려워 이를 직접 의약품으로 사용하는데 제한이 있었다. 고순도의 품질을 확보하고 장기간 보관 중에 이를 유지해야 하는 의약품 분야에서 약학 조성물의 화학적 안정성(Stability)은 매우 중요하다. 특히, 약리 활성성분이 광학이성질체 중 하나로 구성될 경우 광학적 안정성이 확보, 유지되어야 한다.

균일한 함량의 약물을 구현할 수 없다면 제제화를 진행하는 과정에서 흡습성으로 인해 재현성 있는 결과를 얻기 어렵고, 제제 용이성이 떨어지는 단점이 있다. 국제공개특허 제1998/29409호에서는 벤젠설폰산염 및 벤조산염만이 결정이며 비흡습성을 나타내어 의약용으로 사용될 수 있다고 개시하고 있다. 그러나, 제시된 벤조산염 형태의 (S)-베포타스틴 또한 안정성이 충분하지 않은 것으로 밝혀진 바 있다. 예컨대 일본공개특허 제2001-261553호에는 (S)-베포타스틴 벤조산염을 통상적인 부형제와 결합제 등의 첨가제를 이용하여 제제화할 경우 첨가제에 의해 (S)-베포타스틴의 라세미화가 일어나므로 이를 방지하기 위한 제제화 기술이 필요하다고 기재하고 있다. 이와 같은 이성질체의 증가는 (S)-베포타스틴의 정제를 통해 이성질체를 제거하는 공정을 추가적으로 필요로 하며, 결과적으로 생산 비용의 증가를 야기하게 되므로 경제적으로 비효율적인 방법이다.

상기와 같이, 제형화 공정, 보관, 유통과정 등에서 발생하는 다양한 환경에서도 높은 광학 순도를 유지하여 약물의 안정성을 보장하면서도, 용해도, 용출 특성과 같은 제제의 생체이용률을 개선시킬 수 있는 베포타스틴 제제가 계속적으로 요구되어 왔다.

현재, 베포타스틴 베실산염(Bepotastine besilate)은 속방성 제제로 개발되어 “Talion^®(타리온정^®)”이라는 상품명으로 일본 미쯔비시 타나베에 의해 시판되고 있다. 상기 제제의 용법ㆍ용량은 일정 치료 수준 유지를 위해 매일 2회 투여로 설정되어 있다.

일본등록특허 제3909998호는 저장 안정성이 높은 베포타스틴 제제에 대하여 개시되어 있다. 즉, 베포타스틴 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염의 라세미화를 억제시켜 안정성을 개선시키고, 동시에 제제의 제조 효율도 개선시키기 위해, 베포타스틴 또는 그 약리학적으로 허용 가능한 염, 부형제로서 만니톨, 흰 설탕, 유당 또는 이들의 혼합물과 결합제로서 폴리에틸렌글리콜을 배합한 제제가 개시되어 있다.

미국공개특허 제2013-317063호에는 베포타스틴과 방출 조절제를 과립화하여 기존 속방성 제제 대비 동등한 생체이용률을 갖는 베포타스틴을 포함하는 경구용 방출조절 약제 조성물이 개시되어 있다. 그러나 제1 약물층 제조, 생체 접착층 제조, CR 코팅, 제2 약물층 제조, IR 코팅 등 여러 단계의 복잡한 공정을 거쳐야 상기 제제를 완성시킬 수 있다는 문제점을 갖고 있다.

따라서, 베포타스틴 제제를 제조함에 있어서, 1) 베포타스틴의 안정성 저하 문제, 2) 제조 공정에서 발생하는 제제 편차를 해결하여 함량균일성을 개선시키며, 제조 과정은 간단하게 생산 효율성 향상과 환자의 복용편의성을 높이며, 생체이용률은 우수한 제제를 제조할 필요가 있다.

시판 중인 타리온정^®은 나정의 경도가 약 3 ~ 4 kp 수준으로 코팅정으로 제조하기 위한 최소 범위에서 타정이 되었다. 이처럼 경도가 낮은 정제를 생산하기 위해서는 타정기의 속도도 제한되어지며, 생산 효율성도 떨어지게 된다.

또한, 타리온정^®은 정제의 각각에 대한 편차로 활성성분의 붕해 및 용출에 영향을 주는 문제점이 있다. 즉, 베포타스틴은 정제수, pH 6.8 등의 비교적 높은 pH에서는 매우 양호한 용출패턴을 나타내지만, 낮은 pH(예를 들어, pH 1.0 내지 pH 4.0)에서는 각 정제의 편차가 심해지는 문제점을 가지며, 낮은 pH에서 용출률의 편차가 심해지는 문제점은 경구제제 복용시 제일 먼저 제제의 붕해 및 용출이 일어나는 위장에서의 생체이용률에 큰 영향을 미칠 수 있다.

베포타스틴은 경구로 투여된 후 1시간 이내에 최대 혈중농도에 도달하며, 최대 5 ~ 8시간 동안 지속효과를 나타내고, 1일 1정을 2회 복용한다. 이처럼 베포타스틴은 흡수가 빠른 약물로서 제제 복용시 제일 먼저 붕해 및 용출이 일어나는 위장(낮은 pH)에서의 제제 편차로 인한 일정한 지속효과를 유지하기에 적합하지 않다고 판단되며 이와 같은 문제점을 개선하고자 제제의 편차를 감소시키며 위장에서의 흡수 편차를 개선하여 생체이용률과 약물의 치료 효과가 우수한 베포타스틴 제제의 개발이 필요하다고 판단된다.

이러한 배경하에, 베포타스틴 제제가 정상적인 위 내 pH 변동에 따라 붕해 및 용출률 차이가 없도록 유지하는 방안에 대한 연구가 필요하다.

따라서, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점 및 상황을 감안하여, 베포타스틴 제제이면서도 경도저하 또는 타정장애, 낮은 pH에서의 우수한 용출률을 효과적으로 유지할 수 있는 제제를 개발하고자 예의 연구한 결과, 제제 중 부형제를 포함하여 pH를 5.0 ~ 7.5로 조정하고, 상기 부형제의 벌크밀도 및 건조감량을 조정하는 경우, 상기와 같은 문제점을 해결할 수 있다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

선행기술에 대한 종래 문헌은, 아래 특허문헌을 예시할 수 있고, 이로써 아래 특허문헌의 내용 전부는, 본 명세서 상의 종래기술로서 모두 인용·합체된다.

일본공개특허 제2001-261553호 (2001.09.26) 미국공개특허 제2013-317063호 (2013.11.28)

본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 베포타스틴 제제를 제조함에 있어 미결정셀룰로오스의 벌크밀도와 건조감량을 조절함으로써 베포타스틴의 우수한 용출 패턴을 확보할 수 있으며, 약물의 생체이용률을 높일 수 있다.

본 발명은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,

본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 부형제를 포함하는 약제학적 제제로서,

상기 부형제는 D-만니톨 및 미결정셀룰로오스이고,

상기 미결정셀룰로오스는 벌크밀도 0.3 ~ 0.4 g/㎤ 이고, 건조감량이 7.0% 이하인 것임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 베포타스틴의 약학적으로 허용 가능한 염은 베포타스틴 베실산염인 약제학적 제제를 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 미결정셀룰로오스는 건조감량이 4.0% 이하인 것임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 약제학적 제제는 pH 5.0 ~ 7.5 인 것임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 미결정셀룰로오스는 평균 입도가 120 ~ 185 ㎛인 것임을 특징으로 하는 약제학적 제제를 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 미결정셀룰로오스는 약제학적 제제 총 중량에 대하여 5.0 내지 35.0 중량%의 양으로 포함되는 약제학적 제제를 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 결합제, 활택제, 희석제 또는 코팅제 중 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 약제학적 제제는 정제 형태인 약제학적 제제를 제공한다.

또한 본 발명에 있어서, 상기 약제학적 제제는 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 알레르기성 치료용 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명에 따르면 베포타스틴 베실산염의 정제를 제조함에 있어 약물의 생체이용률을 향상시키고 안전성을 높임으로써 알레르기성 질환 치료에 우수한 효과를 보인다.

도 1은 비교예와 실시예 1의 시간에 따른 평균 혈장 중 베포타스틴의 농도 추이 곡선이다.
도 2는 비교예와 실시예 1의 pH 1.2 용액에서의 용출결과 비교 그래프이다.
도 3은 비교예와 실시예 2의 pH 1.2 용액에서의 용출결과 비교 그래프이다.
도 4는 비교예와 실시예 3의 pH 1.2 용액에서의 용출결과 비교 그래프이다.
도 5는 비교예와 실시예 4의 pH 1.2 용액에서의 용출결과 비교 그래프이다.
도 6은 비교예와 실시예 5의 pH 1.2 용액에서의 용출결과 비교 그래프이다.

이하, 본 발명을 더 상세하게 설명한다.

본 발명은 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 부형제를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 약제학적 제제는 붕해 및 용출률이 크게 향상되며 생체이용률이 매우 우수한 장점을 가진다.

본 발명의 약제학적 제제는 약리학적 활성성분으로 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 이성질체, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 본 발명에 있어서, 이성질체는 광학이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 이성질체, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 단위 제형 중 5.0 mg 내지 25.0 mg, 보다 바람직하게는 10.0 mg 내지 20.0 mg으로 포함될 수 있다.

약리학적 활성성분으로 베포타스틴의 약학적으로 허용 가능한 염은 베포타스틴 염산염, 보다 바람직하게는 베포타스틴 베실산염을 사용한다.

본 발명의 미결정셀룰로오스는 셀룰로오스 펄프를 가수분해하여 얻은 것으로, 하기 화학식 2의 구조를 가진다. 미결정셀룰로오스는 베포타스틴의 붕해 및 용출률 편차를 감소시키기 위한 본 발명의 부형제이다.

보다 상세하게는, 미결정셀룰로오스는 벌크밀도가 0.3 ~ 0.4 g/㎤ 인 것이 바람직하다.

벌크밀도(Bulk density)는 겉보기밀도라고도 하며, 분말상 의약품을 성기게 충전한 때를 말한다. 성기게 충전하는 것은 용기 중에 분체를 눌러 다지지 않고 느슨하게 충전하는 것이며 단위용적당 질량(g/㎤)으로 표시한다. 또한 겉보기밀도는 분체의 충전성, 압축성, 유동성 등의 척도가 되는 특성값의 하나이다.

본 발명은 미결정셀룰로오스의 벌크밀도가 압축된 정제 경도와 상관관계에 있고, 0.3 내지 0.4 g/㎤ 로의 벌크밀도의 제어가 5 ~ 7 kp 의 범위의 경도를 가지는 정제를 제공한다.

본 발명에서 건조감량(Loss on drying; LOD)이란, 건조하였을 때 소실되는 검체 중의 수분, 결정수 및 그 외 휘발성 물질의 총량을 의미한다. LOD는 다음의 식에 따라 계산할 수 있다.

건조감량(LOD)(%)=(건조 전의 중량-건조 후의 중량)/건조 전의 중량×100(%)

본 발명의 미결정셀룰로오스는 건조감량이 7.0% 이하, 더욱 바람직하게는 4.0% 이하인 것을 특징으로 한다. 본 발명에서 건조감량이 4.0% 이하라는 것은 미결정셀룰로오스를 완전히 건조하였을 때 중량 감소량이 4.0% 이하임을 의미한다.

건조감량이 7.0%를 초과할 경우 타정장애가 발생하므로 바람직하지 못하다.

이러한 미결정셀룰로오스는 제제 총 중량에 대하여 5.0 내지 35.0 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 15.0 내지 20.0 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 10.0 내지 20.0 중량%로 포함될 수 있다.

본 발명의 제제는 필요에 따라 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용되는 결합제, 붕해제, 활택제, 희석제, 코팅제 등의 첨가제를 포함하여 제제화될 수 있다.

상기 결합제(binders)는 정제의 분말 원료에 결합력을 주어 성형을 용이하게 하는 물질로서, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분, 젤라틴, 포도당 시럽, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜6000, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜6000, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다. 또한, 결합제는 제제 총 중량에 대하여 0.2 내지 10.0 중량%, 바람직하게는 6.0 내지 8.0 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.

상기 활택제(lubricants)는 과립체의 압축조작을 원활하게 진행시키기 위하여 첨가하는 것으로서, 분립체의 유동성을 좋게 하여 die에서의 충전성을 높이고, 분립체 상호 간의 마찰, die와 punch 사이의 마찰을 감소하고 정제의 압축, 정제의 die에서의 배출을 용이하게 하며, 압축 성형할 때 die와 punch에의 과립체의 점착을 방지하는 역할을 한다. 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아린산, 푸마르산 나트륨 스테아레이트, 또는 이산화규소 등을 사용할 수 있다. 활택제는 제제 총 중량에 대하여 0.2 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3.0 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.

상기 희석제(diluents)는 활성 성분이 적을 때에 혹은 증량의 목적으로 가하는 물질로서, 만니톨, 셀룰로오스, 락토오즈, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 포도당, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 희석제는 제제 총 중량에 대하여 15.0 내지 90.0 중량%, 바람직하게는 30.0 내지 80.0 중량%, 보다 바람직하게는 60.0 내지 80.0 중량%로 사용될 수 있다.

상기 코팅제(coating agents)는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 이산화티탄, 산화철 등이나 상품명 오파드라이^®(Opadry^®)를 함유할 수 있다. 코팅제는 예를 들면, 정제 조성물의 0.5 내지 10.0 중량%, 바람직하게는 1.0 내지 6.0 중량%, 보다 바람직하게는 2.0 내지 5.0 중량%로 포함될 수 있다. 정제의 코팅은 특히 제제의 광분해 생성물의 형성 속도를 줄이고 수분 및 열에 의한 제품의 보관 안정성을 향상시키기 때문에 바람직하다.

본 발명의 약제학적 제제는 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등의 경구 투여용 제제로 제형화할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 약제학적 제제는 베포타스틴 혼합부를 혼합한 후 타정하여 제조된 나정 형태일 수 있다. 베포타스틴 혼합부는 건식과립법, 습식과립법, 직타법으로 제조될 수 있으며, 바람직하게 직타법에 의해 제조된다.

정제의 제조과정에서 경도저하 또는 타정장애와 같은 문제점이 발생할 수 있다. 타정장애에는 바인딩(Binding), 스틱킹(Sticking), 캡핑(Capping), 라미네이팅(Laminating), 크랙킹(Cracking) 등이 있다.

바인딩(Binding)은 Die friction이라고도 하며 정제와 die벽면과의 마찰에 의해 정제가 die로부터 배출되기 어려워지고 심하면 삐걱거리는 음이 발생되고 타정기의 운전이 어려워짐과 동시에 정제의 측면이 파괴되는 경우도 있다. 분립체에 활택성이 부족할 때 발생되기 쉽다.

스틱킹(Sticking)은 압축 과정에서 punch면에 분말이 부착되어 정제표면이 깨끗하지 못하고 때에 따라서는 일부가 손상되는 경우가 있다. Binding과 마찬가지로 분립체에 활택성이 부족하거나 분립체에 수분이 많은 경우에 발생하기 쉽다. 정제표면 전체에 발생되는 경우에는 filming, 일부에 생기는 경우에 chipping 또는 picking이라고 한다.

캡핑(Capping)은 정제를 die로부터 배출하는 과정, 또는 배출한 다음에 정제의 윗면이 모자 모양으로 박리하는 현상이고, 라미네이팅(Laminating)은 캡핑(Capping)이 더욱 심해져 정제 윗면이 아닌 측면을 따라 층상으로 박리하는 현상이다.

크랙킹(Cracking)은 정제가 die로부터 배출하는 과정, 또는 배출한 다음에 정제의 윗면 중앙에 갈라진 틈이 여기저기 생기는 현상을 크랙킹(Cracking)이라 한다. 캡핑(Capping), 라미네이팅(Laminating), 바인딩(Binding) 또는 스틱킹(Sticking)을 수반하여 발생하는 경우도 있다. 깊은 곡률반경을 지니는 펀치로 타정할 때 발생하기 쉽다.

통상 타정속도를 감소시키면 정제의 경도가 높아지고 캡핑(Capping)이나 라미네이팅(Laminating)과 같은 타정장애가 감소하는데, 본 발명에서는 통상의 타정속도보다 빠른 타정속도로도 타리온정^®과 비교하여 경도저하 또는 타정장애와 같은 문제점이 발생하지 않았다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 베포타스틴 혼합부 외부에 추가적으로 코팅층을 포함하는 코팅정 형태일 수 있다. 코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법, 드라이 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 pH 5.0 ~ 7.5 이다.

pH가 5.0 미만인 산성 조건에서는 광학이성질체인 (R)-베포타스틴이 생성되어 안정성 저하, 유연물질 증가 등 제품의 품질저하가 발생할 수 있다. 또한, pH 7.5 초과인 알칼리성 조건에서는 광학이성질체인 (R)-베포타스틴의 생성이 억제되어 안정성이 우수한 것으로 보이나, 수불용성염기성 물질을 사용할 경우 물에 거의 녹지 않는 성질을 가지고 있어 정제의 붕해와 용출률에 영향을 미치고, 정제의 용출 패턴과 생체이용률에 영향을 주게 되어 제품의 품질저하가 발생할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제의 인체 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로는 성인에게 베포타스틴은 1일 10.0 ~ 20.0 mg을 투여하여 다년성 알레르기성 비염, 만성 두드러기, 피부질환에 수반되는 소양증(습진, 피부염, 피부소양증, 양진) 치료 작용을 발휘하도록 할 수 있다.

본 발명은 입도가 규격화된 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 만니톨, 미결정셀룰로오스를 포함하는 제제를 간단한 제조공정을 통해 제조할 수 있으며, 우수한 용출 패턴과 생체이용률을 확보한 약제학적 제제를 제공한다:

(1) 베포타스틴의 평균 입도 3 내지 75 ㎛

(2) 만니톨의 평균 입도 10 내지 150 ㎛

(3) 미결정셀룰로오스 평균 입도 120 내지 185 ㎛

평균 입도(Average particle size; APS)는 반응성 또는 용해율, 외형, 유동성 및 핸들링 등 물질 특성에 직접적인 영향을 준다.

본 발명의 약제학적 제제에서, 베포타스틴의 평균 입도는 1 내지 75 ㎛, 예를 들어, 1 내지 70 ㎛, 2 내지 75 ㎛, 2 내지 70 ㎛, 2 내지 45 ㎛, 3 내지 50 ㎛, 2 내지 20 ㎛, 3 내지 25 ㎛, 3 내지 20 ㎛, 4 내지 50 ㎛, 4 내지 25 ㎛ 등 일 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제에서, 만니톨의 평균 입도는 1 내지 150 ㎛, 예를 들어, 1 내지 90 ㎛, 2 내지 150 ㎛, 2 내지 90 ㎛, 2 내지 40 ㎛, 3 내지 50 ㎛, 2 내지 20 ㎛, 3 내지 25 ㎛, 3 내지 20 ㎛, 4 내지 50 ㎛, 4 내지 25 ㎛ 등 일 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제에서, 미결정셀룰로오스의 평균 입도는 120 내지 185 ㎛, 예를 들어, 125 내지 180 ㎛, 130 내지 170 ㎛, 140 내지 165 ㎛ 등 일 수 있다.

약물 입도의 미분화가 필요한 경우, 제트 밀(Z-mill), 해머 밀(hammer mill), 볼 밀(ball mill), 플루이드 에너지 밀(fluid energy mill) 등 입자를 미분화할 수 있는 통상의 밀을 사용하여 분쇄할 수 있다. 또한, 체(sieve)를 사용하여 수행되는 체과법 또는 기류 분급(air current classification) 등의 분급법(size classification method)을 사용하여 약물의 입도를 세분화할 수 있다. 원하는 입도의 조절 방법에 대해서는 당업계에 잘 공지되어 있다. 예컨대, 하기 문헌을 참조한다: [Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (Chapter 3: SIZE REDUCTION)].

본 명세서에서 약물의 입도는 d(X) = Y (여기에서 X 및 Y는 양의 숫자임)와 같은 입도 분포(particle size distribution)를 기준으로도 표현된다. d(X) = Y는 제제 내 어떤 약물의 입자 지름을 측정하여 얻어지는 약물의 입도 분포를 누적곡선에 의해 나타낼 때, 입도가 작은 순으로 누적하여 X% (%는 수, 부피 또는 중량을 기준으로 계산됨)가 되는 지점의 입자 지름이 Y 임을 의미한다. 예를 들어, d(10)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 10%가 되는 지점의 입자의 지름을, d(50)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 50%가 되는 지점의 입자의 지름을, d(90)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 90%가 되는 지점의 입자의 지름을 표현한다.

본 명세서 내에서 d(X)는 다르게는 d(0.X)로도 표현되는데, d(X)와 d(0.X)는 상호교환적으로 사용 가능하다. 예를 들어, d(50)은 d(0.5)로도 표현되며, d(10) 및 d(90)은 각각 d(0.1) 및 d(0.9)로도 표현된다.

입도 분포 d(X)가 수, 부피, 또는 중량 중 어떠한 것을 기준으로 전체 누적 입자 중의 퍼센트를 나타내는지는 입도 분포를 측정하는데 사용하는 방법에 따라 달라진다. 입도 분포를 측정하는 방법과 이와 관련한 %의 유형은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 잘 알려진 레이저 회절법에 의해 입도 분포를 측정하는 경우, d(X) 중 X값은 부피 평균에 의해 계산된 퍼센트를 나타낸다. 특정 방법에 의해 얻어진 입도 분포 측정 결과는 통상적인 실험에 의해 경험을 바탕으로 하여 다른 기술로부터 얻은 것과 상관관계에 있을 수 있음을 당업자는 잘 알고 있다. 예를 들어, 레이저 회절법은 입자의 부피에 감응하여 부피 평균 입도를 제공하는데, 이는 밀도가 일정한 경우 중량 평균 입도에 상당한다.

본 발명에서 베포타스틴, 만니톨 및 미결정셀룰로오스 입자의 평균 입도 및 입도 분포의 측정은 Mie 이론에 의거한 레이저 회절ㆍ산란법에 의거하여 시판의 장치를 이용하여 행할 수 있다. 예를 들면, Sympatec GmbH사의 HELOS 레이저 회절 장치 등의 시판의 장치를 이용하여 측정한다. 이 장치는 표준광회절 측정기의 대명사로 매우 적은 산란각도에서도 회절 신호를 인식할 수 있어 신뢰적인 Fraunhofer 이론을 창출할 수 있는 견고하고 튼튼한 최상급의 부품들로 구성되며, 간단한 구조의 광학적 구조를 가지고 있다.

한 구체예에서, 본 발명의 약제학적 제제는 추가로 미결정셀룰로오스의 입도 분포가 하기 조건 중 하나 이상을 만족하는 것일 수 있다:

1) d(10)은 30 내지 45 ㎛,

2) d(50)은 130 내지 150 ㎛,

3) d(90)은 160 내지 170 ㎛.

본 발명은 미결정셀룰로오스의 평균 입도 또는 입도 분포가 상기 제시한 범위를 가지며, 본 발명의 베포타스틴은 동일한 활성성분 용량을 갖는 타리온정^®과 비교하여 생물학적 동등성 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 약제학적 제제를 제공한다.

여기에서, 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)가 생물학적 동등 수준을 나타내는지는 의약품동등성 기준에 따라 판단할 수 있다. 예를 들어, 약사관련법규집 의약품동등성시험기준의 생물학적동등성시험에 따라 대조약과 시험약의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 로그변환하여 통계처리 하였을 때, 로그 변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간에서 두 항목 모두 log 0.8 ~ log 1.25 이내를 충족하면 의약품동등성시험이 동등한 것으로 한다. 다만, 생동예외규정으로 1) 대조약과 시험약의 비교평가항목치의 로그 변환한 평균치의 차가 log 0.9에서 log 1.11 이내인 경우, 2) 의약품동등성시험기준에 따라 비교용출시험을 실시할 때 규정된 모든 조건하에서 동등한 경우에 모두 해당할 때에는 동등으로 판정한다.

타리온정^®과 본 발명은 제조방법에서 차이가 있다. 타리온정^®은 과립화하여 제조하며, 본 발명은 과립을 만드는 과정 없이 바로 타정하는 직타법으로 제조한다. 또한, 타리온정^®의 나정 경도와 비교해 본 발명의 나정 경도는 5 ~ 7 kp로 보다 안정한 제조방법으로 제조가 가능하며, 도 1과 같이 타리온정^®과 동등한 용출 패턴과 생물학적 동등성도 확보된 우수한 제제이다.

여기에서, 시험약과 대조약의 용출양상은 유사성인자(f₂)를 사용하여 비교한다. 유사성인자는 두 용출곡선간의 용출율(%)을 이용하여 측정하며 계산식은 다음과 같다.

f₂치가 50 이상일 때 두 제제의 용출양상은 유사한 것으로 간주되며, 평균값을 사용하기 위해서는 변이계수가 10분의 경우에는 20%, 그 외의 시점에서는 10%를 초과해서는 안된다. 다만, 시험약과 대조약 모두 3종류 용출액(pH 1.2 용액, pH 4.0 용액, pH 6.8 용액)에서 15분 이내에 표기량의 85% 이상 용출된다면, f₂치로 용출양상을 비교할 필요는 없다.

본 발명에 따른 약제학적 제제는 다양한 형태로 투여가능하며, 가장 바람직한 형태로는 경구투여용으로 구체적인 예는 정제, 캡슐제 등을 들 수 있다.

이러한 경구투여용 조성물은 본 발명의 베포타스틴 베실산염을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 등과 혼합한 다음 제조할 수 있으며, 이때 사용되는 적합한 담체, 희석제 또는 부형제의 예로는 전분, 당, 및 만니톨 등의 부형제; 칼슘 포스페이트 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 카르복시메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 활석, 스테아린산 칼슘 또는 마그네슘, 수소화 피마자유, 및 고상 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제; 포비돈, 나트륨 크로스카르멜로오스, 및 크로스포비돈과 같은 붕해제; 폴리소르베이트, 세틸알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제 등을 들 수 있다. 또한, 상기 담체, 희석제 또는 부형제와 같은 첨가제 없이 또는 첨가제와 함께 특정량의 유효성분을 포함하는 다양한 약학 조성물은 공지된 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,PA, 19^th Edition, 1995] 참조).

본 발명의 경구투여용 약제학적 제제는 유효성분으로 화학식 1의 베포타스틴 베실산염을 해당 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 70 중량%로 함유할 수 있다.

유효성분으로서 화학식 1의 베포타스틴 베실산염은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.5 내지 500 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎/㎏ 체중의 양으로 1일 1회 이상, 또는 1일 2회 투여할 수 있다.

이하, 본 발명에 대하여 실시예를 들어 보다 더 상세히 설명한다.

이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 한다.

실시예

하기 표 1과 같이 통상적으로 정제 제조를 위해 흔히 사용되는 부형제, 결합제를 베포타스틴 베실산염과 혼합하여 20 mesh 체과 후, 활택제를 추가하여 혼합하고 코팅제로 코팅하여 정제를 제조하되, 부형제로 첨가되는 미결정셀룰로오스는 하기 표 2와 같이 물성이 다른 것을 사용하였다. 물성은 건조감량(Loss on drying; LOD), 평균입도(Average particle size; APS), 벌크밀도(Bulk density)를 측정하였다.

배합 목적	원 료 명	분 량	단 위
주성분	베포타스틴베실산염	10.0	mg
부형제	만니톨	78.0	mg
부형제	미결정셀룰로오스	25.5	mg
결합제	폴리에틸렌글리콜	10.0	mg
활택제	스테아르산 마그네슘	1.5	mg
코팅제	오파드라이	5.0	mg
총 중량 (mg/T)		130.0	mg

	LOD(%)	APS(㎛)	pH	벌크밀도(g/㎤)
실시예 1	3.50	162.8	6.20	0.34
실시예 2	4.55	73.7	6.22	0.23
실시예 3	4.74	112.2	6.18	0.29
실시예 4	4.64	50.0	6.19	0.26
실시예 5	4.57	100.0	6.24	0.26
실시예 6	5.06	26.8	6.26	0.27
실시예 7	4.14	110.7	6.16	0.28
실시예 8	4.12	173.3	6.85	0.29
실시예 9	2.15	183.3	6.34	0.31
실시예 10	4.81	131.6	5.99	0.29
실시예 11	9.81	174.7	6.28	0.36
실시예 12	7.22	159.9	6.19	0.35
실시예 13	4.22	122.9	6.33	0.28
실시예 14	4.32	72.4	6.18	0.27
실시예 15	4.38	179.0	5.88	0.28

비교예

타리온정^®(제조: 일본 타나베제약)

실험예

경도 측정

상기 표 1 및 표 2에 따라 제조된 코팅 전 나정의 경도를 측정하여 하기 표 3에 나타내었다. 비교예는 코팅정의 코팅을 벗겨 경도를 측정하였다.

	경도(kp)
실시예 1	7
실시예 2	5
실시예 3	6
실시예 4	5
실시예 5	5
실시예 6	5
실시예 7	5
실시예 8	6
실시예 9	7
실시예 10	6
실시예 11	7
실시예 12	7
실시예 13	5
실시예 14	5
실시예 15	5
비교예	3

타정장애 발생빈도 측정

상기 표 1 및 표 2에 따라 제조된 정제의 타정장애 발생빈도를 측정하여 하기 표 4에 나타내었다. 타정장애 발생빈도는 20회의 타정 중 타정장애가 몇 회 발생하는지를 측정하였다.

	타정장애 발생빈도
실시예 1	0/20
실시예 2	2/20
실시예 3	2/20
실시예 4	3/20
실시예 5	2/20
실시예 6	4/20
실시예 7	3/20
실시예 8	1/20
실시예 9	0/20
실시예 10	2/20
실시예 11	11/20
실시예 12	8/20
실시예 13	2/20
실시예 14	3/20
실시예 15	2/20

그 결과, 실시예 1 및 실시예 9에 따라 제조된 정제의 타정장애 발생빈도가 0 이고, 실시예 11 및 실시예 12에 따라 제조된 정제의 타정장애 발생빈도가 11 및 8 로 높았다.

즉, 건조감량이 4.0% 이하이고 평균입도가 160 ~ 185 ㎛ 이며, 벌크밀도가 0.3 ~ 0.4 g/㎤ 일 때 타정장애 발생빈도가 낮음을 알 수 있다.

비교용출실험

하기 표 5에 기재된 용출시험법 조건으로 비교예와 실시예 1 내지 5에 따라 제조된 정제의 비교용출시험을 실시하였다.

비교용출시험 조건	회 전 수	50 rpm
	용출 온도	37±0.5℃
	용출시험액	pH 1.2 Buffer
HPLC 분석 조건	검 출 기	자외부흡광광도계 (260 nm)
	컬 럼	C8 (4.6 × 150 mm, 5 ㎛)
	이 동 상	0.05 mol/L 인산이수소칼륨(pH 3.0) : ACN = 7 : 3, v/v (1-Pentansulfonate 혼합액 : 1g/1L)
	유 속	베포타스틴베실산염 유지시간 약 6분
	주 입 량	50 uL
	컬럼온도	40℃

실시예 1 내지 5의 코팅정제에 대한 pH 1.2 비교용출시험 결과를 비교예와 비교하였고 그 결과는 하기 표 6과 같으며, 도 2 내지 6에 자세히 도시되어 있다.

시험군	평균용출률(%) (평균±표준편차)				유사성 인자(f2) [기준: 50 이상]
	5 분	10 분	15 분	30 분
실시예 1	26.3±0.6	50.2±0.7	69.9±1.9	100.1±1.7	78.0
실시예 2	14.8±3.0	28.8±5.2	36.2±5.1	65.8±11.3	25.2
실시예 3	20.8±4.3	36.0±9.7	54.6±8.9	92.0±5.3	48.2
실시예 4	20.1±2.7	34.4±4.4	46.4±5.2	77.8±4.6	35.0
실시예 5	21.9±4.9	36.3±7.0	48.3±10.6	75.1±16.1	34.3
비교예	26.2±4.6	50.9±7.8	70.5±9.9	96.0±8.7	-

그 결과, 베포타스틴의 pH 1.2 비교용출시험에서 비교예의 용출률은 5분에 26.2±4.6, 10분에 50.9±7.8, 15분에 70.5±9.9, 30분에 96.0±8.7 로 5분을 제외한 나머지에서 편차가 약 8 ~ 10%로 심함을 확인하였고, 반면 실시예 1의 용출률은 5분에 26.3±0.6, 10분에 50.2±0.7, 15분에 69.9±1.9, 30분에 100.1±1.7로 비교예와 거의 유사한 용출 패턴을 보이면서도 비교예보다 편차가 적음을 확인하였다. 더욱 객관적인 판단을 위하여 상기 용출률을 토대로, 의약품동등성시험기준에 따른 유사성인자(f₂)를 계산하였으며(유사성인자가 50 이상이면 동등성이 인정됨) 실시예 1은 비교예와 동등성이 인정되는 것을 알 수 있었다.

반면 실시예 2 내지 5의 용출률은 비교예와 다른 패턴을 보였고, 각각의 유사성인자(f₂)가 50 미만으로 비교예와 동등성이 인정되지 않는 것을 알 수 있었다.

또한 평균입도(Average particle size; APS)와 벌크밀도(Bulk density)가 증가함에 따라 용출율도 높아짐을 확인하였다. 반면, pH는 용출율과의 상관관계가 없음을 확인하였다.

생물학적 동등성 시험

도 1은 비교예와 실시예 1의 정제를 투여한 피험자의 혈중 약물 농도 데이터로부터 구한 베포타스틴의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)의 생체이용률 파라미터에 대해 통계적으로 그래프화한 것을 종합한 것이다.

실시예 1의 코팅정제에 대한 PK 시험 결과를 비교예의 PK 시험 결과와 비교하였다. 그 결과, 베포타스틴의 AUC는 0.9495~0.9926, T/R ratio는 0.9708이며, Cmax는 0.9471~1.0542, T/R ratio는 0.9992로 PK가 동등함을 확인하였다.

Claims (9)

1. 베포타스틴 베실산염, 및 부형제를 포함하는 약제학적 제제로서,
   상기 부형제는 D-만니톨 및 미결정셀룰로오스이고,
   상기 미결정셀룰로오스는 벌크밀도 0.3 ~ 0.4 g/㎤ 이고, 건조감량이 7.0% 이하인 것으로서 평균 입도가 120 ~ 185 ㎛인 것이 약제학적 제제 총 중량에 대하여 5.0 내지 35.0 중량%의 양으로 포함되는 것이며,
   동일한 활성성분 용량을 갖는 타리온정™과 비교하여, 베포타스틴 베실산염의 용출률 동등 또는 생물학적 동등 수준의 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
2. 삭제
3. 청구항 1에 있어서, 상기 미결정셀룰로오스는 건조감량이 4.0% 이하인 것임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
4. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 제제는 pH 5.0 ~ 7.5 인 것임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
5. 삭제
6. 삭제
7. 청구항 1, 청구항 3, 또는 청구항 4에 있어서, 결합제, 활택제, 희석제 또는 코팅제 중 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함하는 약제학적 제제.
8. 청구항 7항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 정제 형태인 약제학적 제제.
9. 청구항 8에 있어서, 상기 약제학적 제제는 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.

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