KR20090084194A - 글리세릴 포스포릴 콜린의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 조품의 콩 레시틴(Crude soy lecithin) 또는 탈지 콩 레시틴 (Deoleated soy lecithin)을 상업적으로 저렴하게 구입할 수 있는 알코올 염기용액으로 가수분해하고, 불순물을 선택적으로 석출 시킨 다음, 양이온 교환수지로 정제 함으로서, 종래의 제법에 비해 경제적이면서도 효율적으로 고순도의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 제조할 수 있는 새로운 제조방법에 관한 것이다.
L-α-글리세릴 포스포릴 콜린, 콜린 알포세레이트, 콩 레시틴
Description
본 발명은 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 조품의 콩 레시틴(Crude soy lecithin) 또는 탈지 콩 레시틴 (Deoleated soy lecithin)을 상업적으로 저렴하게 구입할 수 있는 알코올 염기용액으로 가수분해하고, 불순물을 선택적으로 석출 시킨 다음, 양이온 교환수지로 정제 함으로서, 종래의 제법에 비해 경제적이면서도 효율적으로 고순도의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 제조할 수 있는 새로운 제조방법에 관한 것이다.
다음 화학식 1로 표시되는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline, 이하, 'GPC' 라고도 함)는 뇌기능 개선제나 치매치료제로 사용되는 공지의 물질로서, 그 제조방법으로는 다음과 같이 순수 합성방법과 콩의 부산물인 레시틴에서 추출하는 방법이 공지되어 있다.
먼저, 순수 합성방법으로서 J. Am. Chem . Soc . 70, 1394-1399 (1948) 에 최초로 GPC의 제법이 소개되어 있다. 그런데 상기 최초 제법은 다음의 반응식 1과 같이 값비싼 출발물질 및 시약을 사용하며, 제조공정이 복잡하고 비경제적인 단점이 있다.
상기 최초 제법보다 개선된 합성방법으로 유럽특허 제486,100호에는 다음 반응식 2와 같은 방법이 소개되어 있다. 상기 유럽특허 제486,100호의 방법은 상기 최초 제법에 비해 반응 메커니즘이나 수율 등 전반적인 공정이 훨씬 개선되었으나, 출발 물질 및 시약의 가격은 여전히 고가여서 경제적이지 못한 단점이 있다.
또 다른 합성방법으로서 이탈리아 특허 제1,243,724호에는 다음 반응식 3과 같은 제법이 소개되어 있다, 상기 이탈리아 특허방법은 비교적 저가의 시약인 포스포러스 옥시클로라이드 (POCl3)를 사용하여 포스포릴레이션(phosphorylation) 시킨 후에 목적물을 제조하는 제조공정으로, 비교적 단순한 방법이긴 하지만, 반응 중에 생성되는 불순물을 제거하기 위하여 약 5 종류 이상의 수지를 사용해야 하는 번거러움이 있다. 또한, 이와 같이 다양한 수지를 사용하는 것은 결국 각 수지의 재생공정을 추가적으로 진행해야 한다는 점에서 비경제적일 뿐 아니라, 비효율적인 방법이라 할 수 있다.
상기 합성방법 이외에도 이탈리아 특허 제1,247,496호에는 하기 반응식 4의 방법이 공지되어 있다. 이 제조방법은 출발물질로 콜린 포스포네이트 나트륨염 및 3-브로모 솔케탈 (3-bromo solketal)을 사용하여 GPC를 제조하는 방법으로, 반응 단계를 단축시킨 장점은 있으나, 출발물질의 합성이 용이하지 않고 가격이 고가여서 경제적이지 못한 큰 단점을 갖고 있다.
다음으로, 콩의 부산물인 레시틴에서 GPC를 추출하는 종래의 방법들을 살펴 보면 다음에 같다.
먼저, 미국특허 제5,250,719호에서는 조품의 콩 레시틴을 메탄올로 추출하고, 나트륨 메톡사이드로 가수분해한 후, 4 가지의 수지를 이용하여 GPC를 정제하 는 방법이 공지되어 있다. 그러나 이 제법은 정제과정에서 다양한 수지를 사용해야 하는 등 정제공정이 매우 곤란하고 생산성이 효율적이지 못한 단점이 있다.
다음으로, 영국특허 제2,058,792호에는 조품의 콩 레시틴으로부터 레시틴을 추출한 후, 알루미나 칼럼을 이용하여 레시틴을 정제하고 나트륨 메톡사이드로 가수분해한 다음, 단일 수지를 이용하여 GCP를 정제하는 방법이 소개되어 있다. 이러한 방법은 정제공정이 비교적 단순화된 장점은 있으나, 상업적으로 값비싼 알루미나 칼럼을 이용하여 레시틴을 정제하는 공정이 포함되어 있는 단점이 있다.
또한, 유럽특허 제217,765호에는 조품의 레시틴을 처리하여 정제된 레시틴을 제조하고, 이를 나트륨 메톡사이드로 가수분해한 후, 염화아연(ZnCl2)을 이용, 착화합물을 형성해서 GPC를 1차 정제하고, 이 착화합물 중간체를 피리딘으로 처리하여 아연금속을 제거한 다음, 두 가지의 수지를 이용하여 GPC를 정제하는 방법이 소개되어 있다. 그러나 이와 같은 제법은 아연 금속 착화합물 형성 및 제거공정이 추가되어 공정이 길어졌으며, 마지막 정제 공정 또한 개선되지 않아 비효율적이다.
마지막으로 한국특허 제262,281호에서는 고순도의 포스파티딜 콜린을 출발물질로 사용하여 이를 염기성 수지로 가수분해 후, 두 가지 종류 이하의 수지를 이용하여 GPC를 제조하는 방법이 소개되어 있다. 하지만 이러한 방법은 상당히 고가인 고순도의 포스파티딜 콜린을 출발물질로 사용하기 때문에 제조단가가 너무 높다는 치명적 단점을 안고 있다.
이상 설명한 바와 같이, 종래에도 GPC를 제조하는 여러 가지 방법들이 소개 되어 있으나, 이러한 종래의 방법들은 전반적인 공정이 너무 복잡하거나, 제조 원가가 매우 높은 등의 문제점이 있어서 이에 대한 개선이 요구되어 왔다.
이에 본 발명자들은 조품의 콩 레시틴 또는 탈지 콩 레시틴을 이용하여 GPC를 제조하는 종래의 방법들을 면밀히 검토한 결과, 레시틴을 알루미나 또는 실리카겔 컬럼으로 정제하는 종래 공정의 비경제적인 문제점을 발견하고, 이를 해결하기 위하여 가수분해 반응에 사용되는 나트륨 알콕사이드(나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드)를 상업적으로 저렴하게 구입할 수 있는 알코올 염기용액으로 대체하여 취급성 및 경제성을 개선하고, 나아가 GPC 정제에 사용되는 다양한 수지 종류를 단순화하여 전체적으로 종래 방법에 비해 효율적이면서도 경제적인 새로운 제조방법을 완성하여 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명의 목적은 뇌기능 개선제 및 치매치료제로 사용되는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 간단하고 효율적이면서도 고순도로 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 하기 화학식 1의 L-α-글리세릴 포스포릴콜린을 제조함에 있어서, 조품의 콩 레시틴(Crude soy lecithin) 또는 탈지 콩 레시틴 (Deoleated soy lecithin)을 상기 콩 레시틴에 대하여 1 ~ 10 중량부의 알코올 추출용매로 추출하여 포스파티딜 콜린(Phosphatidyl choline)을 함유하는 알코올 추출물을 얻는 추출단계(A)와; 상기 콩 레시틴에 함유된 포스파티딜 콜린에 대 하여 1 ~ 4 당량의 알코올 염기용액으로 상기 추출물을 가수분해하고, 여과 및 세척하여 조품의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 얻는 가수분해단계(B)와; 상기 조품의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 탄소수 C1~C4의 알코올 용매로 처리하여 용해도 차이를 이용하여 불순물을 석출시키고, 다시 약산성 양이온 교환수지로 정제하는 정제단계(C); 를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 첫째, 조품의 콩 레시틴 또는 탈지 콩 레시틴에서 추출한 포스파티딜 콜린을 저렴한 알코올 염기용액으로 가수분해하여 디아실화 반응을 진행함으로써 값비싼 나트륨 알콕사이드를 사용하는 기존 공정에 비해 취급성 및 경제성이 개선된 효과가 있다.
둘째, 본 발명은 GPC 정제공정에서 불순물과 GPC의 용해도 차이를 발견하고, 이 용해도 차이를 이용하여 대부분의 불순물을 고체로 석출시켜 선택적으로 제거함으로써, 다양한 수지를 사용하지 않고 한 종류의 양이온 교환수지만을 사용하여 고순도의 GPC를 정제할 수 있는 효과가 있다.
셋째, 본 발명은 한 종류의 양이온 교환수지 만을 사용함으로써 수지의 재생이 용이하고, 재생용매의 사용 및 폐수 배출량의 감소로 인해 환경오염을 방지할 수 있는 효과가 있다.
본 발명에 따른 L-α-글리세릴 포스포릴콜린의 제조 방법은 추출공정(A)과 가수분해공정(B) 및 정제공정(C)으로 이루어진다.
A. 추출 공정
본 발명의 첫번째 단계인 추출공정에서는 조품의 콩 레시틴 또는 탈지 콩 레시틴을 알코올 추출용매로 추출하여 포스파티딜 콜린을 함유하는 알코올 추출물을 얻는다.
이때, 상기 추출용매로는 C1 ~ C4의 탄소수를 갖는 지방족 알코올 또는 상기 지방족 알코올에 디클로로메탄, 헥산, 헵탄 중 어느 하나 이상이 혼합된 알코올 혼합용매를 사용할 수 있고, 바람직하기로는 저렴한 메탄올 또는 메탄올과 디클로로 메탄의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다. 그리고, 상기 추출용매의 사용량은 상기 콩 레시틴에 대하여 1 ~ 10 중량부, 바람직하게는 3 ~ 6 중량부 사용하는 것이 바람직하다.
상기 추출공정은 5 ~ 60℃의 온도에서 진행할 수 있으나, 40 ~ 55℃의 온도에서 진행하는 것이 바람직하고, 추출시간은 0.5 ~ 5 시간, 바람직하기로는 0.5 ~ 1.5 시간 동안으로 진행하는 것이 좋다.
만일 본 발명에서 상기 추출공정의 온도 및 시간이 상기 제한범위를 벗어나면, 다음 공정인 가수분해 공정(B)의 디아실화 반응이 완료되지 않는 문제가 있고, 동시에 정제공정(C)도 곤란해지는 결과를 초래한다.
B. 가수분해 공정
다음으로 가수분해 공정에서는 상기 추출공정(A)에서 얻어진 추출물을 정제공정 없이 알코올에 용해한 염기용액으로 가수분해하여 디아실화 반응을 진행한 다음, 상기 디아실화 반응에서 생성된 부산물을 여과하고, 초산을 사용하여 여과액의 pH를 중성으로 적정한 후, 노르말 헵탄으로 세척하여 지방산을 제거해서 조품의 GPC가 용해된 알코올 용액을 얻는다.
상기 가수분해 공정에서 사용되는 알코올에 용해한 염기용액으로는 수산화나트륨의 알코올 용액 또는 수산화칼륨의 알코올 용액을 사용할 수 있는데, 이들 염기용액의 사용량은 상기 콩 레시틴에 함유되어 있는 포스파티딜 콜린에 대하여 1 내지 4 당량 사용할 수 있으나, 바람직하게 1.9 내지 2.1 당량 사용하는 것이 좋다.
그리고 상기 가수분해 공정은 0 ~ 50 ℃ 의 온도에서 진행할 수 있으나, 15 ~ 30 ℃의 온도에서 진행하는 것이 바람직하며, 반응시간은 0.5 ~ 10시간 진행할 수 있으나, 0.5 ~ 1.5시간 진행하는 것이 바람직하다.
만일 가수분해 공정의 반응온도 및 시간이 상기 범위를 벗어나면 원하지 않는 부산물이 생성되어 GPC 정제에 어려움이 생기고, 이는 곧 수율 저하의 결과로서 나타난다.
C. 정제 공정
본 발명의 마지막 단계인 추출공정에서는 상기 가수분해공정(B)에서 얻은 조 품의 GPC 용액을 감압 증류하여 용매를 제거하고, 이어 불순물과 GPC의 물리적 성질, 특히 용해도 차이를 이용하여 알코올 용매 하에서 대부분의 불순물을 점성의 고체로 석출시켜 1차 정제된 GPC 용액을 얻은 다음, 이를 약산성 양이온 교환수지를 이용하여 최종적으로 불순물을 제거하여 고순도의 GPC를 얻는다.
이러한 정제공정에서 불순물, 예컨대 지방산이나 글리세릴 포스포릴 에탄올 아민 등을 제거하기 위해 사용되는 정제용매로는 C1 ~ C4의 탄소수를 갖는 저급 알코올을 사용할 수 있으며, 바람직하게 에탄올 또는 메탄올과 에탄올의 혼합용매를 사용하는 것이 효과적이다. 상기 정제공정에서 메탄올과 에탄올의 혼합용매를 사용할 경우에는 부피비로 메탄올과 에탄올의 비율이 1 : 1 내지 1 : 10인 혼합용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 상기 비율이 1 : 3 내지 1 : 5인 혼합용매를 사용하는 것이 좋다. 그리고 정제용매의 사용량은 조품의 콩 레시틴에 대하여 0.3 배 내지 1.0 배를 사용할 수 있으나, 0.4 내지 0.5배 사용하는 것이 바람직하다.
이렇게 하여 조품의 GPC 용액에서 불순물을 점성의 고체로 석출시켜 제거한 후, 약산성 양이온 교환수지를 통과시켜 순수한 GPC를 상기 수지에 흡착시키고, 알코올, 바람직하게 메탄올로 세척하여 잔량의 불순물을 제거한다. 이어 수지에 흡착된 GPC를 정제수로 탈착하여 회수한 후, 활성탄으로 처리 및 감압 증류하여 순수한 GPC를 제조한다.
상기 정제공정에서 불순물 제거에 사용되는 정제용매의 혼합비율 및 사용량이 상기 범위를 초과하면, 불순물의 제거 효과 및 수율이 저하되는 결과를 가져온다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나, 하기 실시예가 본 발명의 권리범위를 제한하는 것은 아니며, 당업자가 본 발명과 동일한 목적 하에서 일부 기술적 구성을 변경할 수도 있을 것이나, 이러한 변형으로 인해 본 발명과 전혀 상이한 효과가 창출되지 않는 한, 본 발명의 권리범위를 벗어나지 못할 것이다.
실시예
1 :
조품의
콩 레시틴으로부터 L-α-
글리세릴
포스포릴
콜린의 제조
조품의 콩 레시틴 (Crude soy lecithin, 700g, PC: 15%)을 메탄올(3.5L)에 넣고 45~50℃로 가열하면서 약 1.0시간 동안 교반한 다음, 이 반응 혼합물을 20~25℃로 냉각하여 메탄올 층을 분리한다. 상기 메탄올 층에 수산화나트륨과 메탄올 용액(7.5wt%, 153g)을 15~25℃에서 투입하고, 약 1시간 동안 교반한 후, 생성된 고체 부산물을 여과한다.
이어 상기 여과액에 초산(26g)을 투입한 후 감압농축하고, 노르말 헵탄 (2.8리터)으로 세척한다. 세척된 메탄올 용액을 감압 증류하여 잔사를 얻고, 이 잔사를 메탄올과 에탄올의 1 : 3 혼합용매(부피비)로 처리하여 불순물을 점성의 고체로 석출시켜 제거한다.
상기 알코올 용액을 CNP80WS 수지(Bayer사)로 통과시키고, 메탄올로 세척한다. 상기 CNP80WS 수지를 정제수로 세척하여 정제된 GPC를 추출한 다음, 활성탄으로 처리, 감압 농축하여 상기의 목적 화합물을 21.4g (수율 3.1%, 수분 16 % 포함) 얻었다.
실시예
2 : 탈지 콩 레시틴으로부터 L-α-
글리세릴
포스포릴
콜린의 제조
탈지 콩 레시틴(Deoleated soy lecithin, 700g, PC: 23%)을 메탄올(3.5L)에 넣고 45~50℃로 가열하면서 약 1.0시간 동안 교반한 다음, 이 반응 혼합물을 20~25℃로 냉각하여 메탄올 층을 분리한다. 상기 메탄올 층에 수산화나트륨과 메탄올 용액(7.5wt%, 234g)을 15~25℃에서 투입하고, 약 1시간 동안 교반한 후, 생성된 고체 부산물을 여과한다.
상기 여과액에 초산(39.5g)을 투입한 후 감압 농축하고, 노르말 헵탄(2.8리터)으로 세척한다. 이어 세척된 메탄올 용액을 감압 증류하여 잔사를 얻고, 이 잔사를 메탄올과 에탄올의 1 : 3 혼합용매(부피비)로 처리하여 불순물을 점성의 고체로 석출시켜 제거한다.
상기 알코올 용액을 CNP80WS 수지(Bayer사)로 통과시키고, 메탄올로 세척한다. 상기 CNP80WS 수지를 정제수로 세척하여 정제된 GPC를 추출한 다음, 활성탄으로 처리, 감압 농축하여 상기의 목적 화합물을 31.9g (수율 4.6%, 수분 17% 포함) 얻었다.
Claims (4)
- 하기 화학식 1의 L-α-글리세릴 포스포릴콜린을 제조함에 있어서,조품의 콩 레시틴(Crude soy lecithin) 또는 탈지 콩 레시틴 (Deoleated soy lecithin)을 상기 콩 레시틴에 대하여 1 ~ 10 중량부의 알코올 추출용매로 추출하여 포스파티딜 콜린(Phosphatidyl choline)을 함유하는 추출물을 얻는 추출단계(A)와,상기 콩 레시틴에 함유된 포스파티딜 콜린에 대하여 1 ~ 4 당량의 알코올 염기용액으로 상기 추출물을 가수분해하고, 여과 및 세척하여 조품의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 얻는 가수분해단계(B)와,상기 조품의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 C1~C4의 탄소수를 갖는 알코올 용매로 처리하여 용해도 차이를 이용하여 불순물을 석출시키고, 다시 약산성 양이온 교환수지로 정제하는 정제단계(C)를 포함하는 것을 특징으로 하는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 제조방법.[화학식 1]
- 제1항에 있어서, 상기 추출단계(A)은 C1~C4의 탄소수를 갖는 지방족 알코올 또는 상기 지방족 알코올과 디클로로 메탄, 헥산, 헵탄 중에서 선택된 어느 하나 이상의 혼합용매를 추출용매로 사용하여 5 ~ 60℃의 온도에서 0.5 ~ 5 시간 동안 진행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가수분해단계(B)는 수산화나트륨의 알코올 용액 또는 수산화칼륨의 알코올 용액을 사용하여 0 ~ 50℃의 온도에서 0.5 ~ 10시간 동안 실시하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 정제단계(C)에서는 메탄올과 에탄올이 1 : 1 내지 1 : 10의 부피비로 혼합된 알코올 용매를 사용하되 상기 콩 레시틴에 대하여 0.3 내지 1.0 배량 사용하는 것을 특징으로 제조방법.
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2008
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