KR102531373B1

KR102531373B1 - 난황 레시틴으로부터 콜린 알포세레이트를 제조하는 방법

Info

Publication number: KR102531373B1
Application number: KR1020220021955A
Authority: KR
Inventors: 이광미
Original assignee: 이광미
Priority date: 2022-02-21
Filing date: 2022-02-21
Publication date: 2023-05-12

Abstract

본 발명은 1) 난황 분말을 탈지하는 단계; 2) 탈지된 난황 분말에 유기용매를 가하여 난황 레시틴을 추출하는 단계; 3) 상기 난황 레시틴에 산을 처리하여 가수분해하고, 침강물을 분리하는 단계; 4) 상기 침강물에 아세톤을 처리해 유리 지방산 및 글리세린을 제거하고 콜린 포스페이트를 수득하는 단계; 및 5) 상기 콜린 포스페이트를 글리세린과 탈수 축합하여 콜린 알포세레이트를 합성하는 단계;를 포함하는 난황 레시틴으로부터 콜린 알포세페이트를 제조하는 방법을 제공한다. 본 제조 방법은 단위 공정이 간소화되고, 고비용의 칼럼 분리 공정이 배제됨으로써 공정 비용이 절감되며, 인체 친화적인 천연 원료인 난황 레시틴을 이용함으로써 유기 합성 부산물 및 오폐수의 발생을 방지할 수 있다.

Description

난황 레시틴으로부터 콜린 알포세레이트를 제조하는 방법{Method of Preparing Choline Alphocerate from Egg Yolk Lecithin}

본 발명은 난황 레시틴으로부터 콜린 알포세레이트를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 난황 분말로부터 난황 레시틴을 제조한 후, 에스테르화 반응을 통해 포스포릴콜린 에스테르를 분별하고, 포스포릴콜린 에스테르에 글리세린을 축합시켜 콜린 알포세레이트를 합성하는 방법에 관한 것이다.

다음 화학식 1로 표시되는 L-α-글리세릴포스포릴콜린(L-α-glycerylphosphorylcholine, 이하, 'GPC' 라고도 함)은 콜린 알포세레이트(choline alphoscerate, C₈H₂₀NO₆P, MW 257.22)로도 알려져 있으며, 레시틴(lecithin)의 반합성 유도체로서, 콜린 신경계 전구체이다.

[화학식 1]

GPC는 뇌기능 개선제나 치매치료제로 사용되는 공지의 물질로서, 그 제조방법으로는 순수 합성 방법과 콩의 부산물인 레시틴으로부터 추출하는 방법이 알려져 있다.

먼저, 순수 합성 방법으로서 비특허문헌 1에 최초로 GPC의 합성 방법이 소개되어 있다. 그런데 상기 최초의 합성 방법은 다음의 반응식 1과 같이 고가의 출발 물질 및 시약을 사용하여 비경제적이고고, 제조 공정이 복잡하다는 단점이 있다.

[반응식 1]

상기 최초의 합성 방법보다 개선된 방법으로서 특허문헌 1에는 다음 반응식 2와 같은 합성 방법이 소개되어 있다. 상기 특허문헌 1의 방법은 상기 최초의 합성 방법에 비해 반응 메커니즘이나 수율 등 전반적인 공정이 훨씬 개선되었으나, 출발물질 및 시약의 가격은 여전히 고가여서 경제적이지 못한 단점이 있다.

[반응식 2]

또 다른 합성 방법으로서 특허문헌 2에는 다음 반응식 3과 같은 방법이 소개되어 있다. 상기 특허문헌 2의 합성 방법은 비교적 저가의 시약인 옥시염화인(POCl₃)을 사용하여 인산화시킨 후에 목적물을 제조하는 제조 공정으로서, 비교적 단순한 방법이기는 하지만, 반응 중에 생성되는 불순물을 제거하기 위하여 약 5 종류 이상의 수지를 사용해야 하는 번거로움이 있다. 또한, 이와 같이 다양한 수지를 사용하는 것은 결국 각 수지의 재생 공정을 추가적으로 진행해야 한다는 점에서 비경제적일 뿐만 아니라, 비효율적인 방법이라 할 수 있다.

[반응식 3]

또한, 특허문헌 3에서는 고순도의 포스파티딜 콜린을 출발물질로 사용하여 이를 염기성 수지로 가수분해 후, 2가지 종류 이하의 수지를 이용하여 GPC를 제조하는 방법이 소개되어 있다. 하지만 이러한 방법은 상당히 고가인 고순도의 포스파티딜 콜린을 출발 물질로 사용하기 때문에 제조 단가가 너무 높다는 치명적 단점을 안고 있다.

아울러, 레시틴의 원료로서 난황을 사용하고, 에탄올을 이용하여 레시틴을 추출하고, 산을 이용해 레시틴을 가수분해하는 단계를 통해 콜린 알포세레이트를 합성하는 공정이 종래에 알려져 있다(특허문헌 4 참조).

이와 같이, 종래에도 GPC를 제조하는 여러 가지 방법들이 소개되어 있으나 이러한 종래의 방법들은 전반적인 공정이 너무 복잡하거나 제조 원가가 매우 높은 등의 문제점이 있어서 이에 대한 개선이 요구되고 있는 실정이다.

이에, 본 발명자들은 종래의 GPC 제조 공정의 문제점인 복잡한 공정 단계 및 고가의 처리 비용 문제를 개선하기 위하여, 난황 레시틴의 가수분해, 전이에스테르화 반응을 이용한 지방산 제거, 및 포스포릴 콜린의 농축을 수행함으로써 공정 효율성이 우수한 GPC 제조 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.

유럽 특허 제486,100호 이탈리아 특허 제1,243,724호 대한민국 등록특허 제10-0262281호 대한민국 등록특허 제10-1995643호

Erich Baer and Morris Kates, J. Am. Chem. Soc. 70, 1394-1399 (1948)

본 발명은 종래의 유기 합성법 또는 대두 레시틴의 가수분해 및 분리 정제에 의존하는 GPC 제조 공정의 문제점인 복잡한 공정 단계 및 고가의 처리 비용을 개선하여 난황 레시틴으로부터 간단한 공정을 통해 효율적으로 GPC를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 1) 난황 분말을 탈지하는 단계; 2) 탈지된 난황 분말에 유기용매를 가하여 난황 레시틴을 추출하는 단계; 3) 상기 난황 레시틴에 산을 처리하여 가수분해하고, 침강물을 분리하는 단계; 4) 상기 침강물에 아세톤을 처리해 유리 지방산 및 글리세린을 제거하고 콜린 포스페이트를 수득하는 단계; 및 5) 상기 콜린 포스페이트를 글리세린과 탈수 축합하여 콜린 알포세레이트를 합성하는 단계;를 포함하는 난황 레시틴으로부터 콜린 알포세페이트를 제조하는 방법을 제공한다.

한 구현예에서, 상기 탈지는 용매추출법, 초임계추출법, 또는 압착법 등에 의해 수행될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 구현예에서, 상기 용매는 n-헥산, 벤젠, 알코올 등이 사용될 수 있고, 바람직하게는 n-헥산이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

다른 구현예에서, 상기 탈지시의 반응 온도는 50 내지 70℃일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

한 구현예에서, 단계 2)의 유기용매는 C₁ 내지 C₄의 저급 알코올, 예컨대 에탄올, 상기 알코올의 수용액, 헥산 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

다른 구현예에서, 단계 2)의 추출시의 반응 온도는 40 내지 60℃일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

한 구현예에서, 단계 3)의 산은 유기산 또는 무기산일 수 있고, 상기 유기산은 락트산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 옥살산, 말산, 숙신산, 또는 타르타르산이 비제한적으로 사용될 수 있고, 락트산인 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

한 구현예에서, 단계 4)의 아세톤은 냉각된 아세톤, 예컨대 -10℃ 내지 10℃의 아세톤인 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

한 구현예에서, 단계 5)의 탈수 축합은 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 촉매는 CaO일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

다른 구현예에서, 단계 5)의 탈수 축합시의 반응 온도는 55 내지 150℃일 수 있고, 바람직하게는 -5℃ 내지 5℃의 범위일 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 난황 레시틴으로부터 콜린 알포세레이트를 제조하는 방법은 단위 공정이 간소화되고, 고비용의 칼럼 분리 공정이 배제됨으로써 공정 비용이 절감되며, 또한 인체 친화적인 천연 원료인 난황 레시틴을 이용함으로써 유기 합성 부산물 및 오폐수의 발생을 방지할 수 있다

다만, 본 발명의 효과는 상기에서 언급한 효과로 제한되지 아니하며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 하기의 기재로부터 본 기술분야의 통상의 기술자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.

도 1은 난황 레시틴으로부터 콜린 알포세페이트를 제조하는 공정을 개략적으로 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은

1) 난황 분말을 탈지하는 단계;

2) 탈지된 난황 분말에 유기용매를 가하여 난황 레시틴을 추출하는 단계;

3) 상기 난황 레시틴에 산을 처리하여 가수분해하고, 침강물을 분리하는 단계;

4) 상기 침강물에 아세톤을 처리해 유리 지방산 및 글리세린을 제거하고 콜린 포스페이트를 수득하는 단계; 및

5) 상기 콜린 포스페이트를 글리세린과 탈수 축합하여 콜린 알포세레이트를 합성하는 단계;를 포함하는 난황 레시틴으로부터 콜린 알포세페이트를 제조하는 방법을 제공한다.

단계 1)에 있어서, 상기 탈지는 중성 지질을 추출 및 제거하는 공정으로서, 용매추출법, 초임계추출법, 압착법 등과 같이 본 기술분야의 기술자에게 알려진 임의의 방법을 이용해 수행할 수 있다. 상기 용매로는 n-헥산, 벤젠, 알코올, 예컨대 C₁ 내지 C₄의 저급 알코올 등이 사용될 수 있고, n-헥산을 사용하는 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 초임계추출을 위한 초임계유체로는 이산화탄소가 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 탈지시의 반응 온도는 50 내지 70℃, 예컨대 50 내지 80℃, 또는 55 내지 70℃ 등일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 반응 온도가 50℃ 미만일 경우에는 온도가 낮아 탈지 반응이 느리게 수행될 수 있고, 70℃ 초과일 경우에는 실질적으로 유의한 반응 증가 효과를 얻을 수 없다.

단계 2)에 있어서, 상기 유기용매는 C₁ 내지 C₄의 저급 알코올, 헥산, 또는 상기 알코올의 수용액이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 저급 알코올은 바람직하게는 에탄올 또는 에탄올 수용액, 바람직하게는 70 내지 99% 에탄올 수용액, 보다 바람직하게는 80 내지 97% 에탄올 수용액, 보다 바람직하게는 95% 에탄올 수용액일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 추출시의 반응 온도는 40 내지 60℃, 예컨대 40 내지 55℃, 또는 40 내지 50℃ 등일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 반응 온도가 40℃ 미만일 경우에는 온도가 낮아 추출 반응이 느리게 수행될 수 있고, 60℃ 초과일 경우에는 실질적으로 유의한 반응 증가 효과를 얻을 수 없다.

단계 3)에 있어서, 상기 산은 임의의 유기산 또는 무기산의 수용액이 비제한적으로 사용될 수 있으나, 유기산을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 유기산으로는 락트산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 옥살산, 말산, 숙신산, 타르타르산 등이 사용될 수 있고, 상기 무기산으로는 염산, 질산, 인산, 황산, 붕산, 탄산 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 유기산은 중량 기준으로 반응물 대비 0.5 내지 10%, 바람직하게는 1 내지 5%의 양으로 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 유기산, 예컨대 락트산의 수용액은 1 내지 5 N, 바람직하게는 1 내지 3 N의 농도 범위를 갖지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 유기산의 농도가 1 N 미만일 경우에는 산 가수분해 반응이 원활하게 수행되지 아니하고, 5 N 초과일 경우에는 산 가수분해 반응 이후에 별도의 중화 반응이 요구될 수 있다.

상기 산 처리시의 반응 온도는 80 내지 100℃, 예컨대 80 내지 95℃, 또는 80 내지 90℃ 등일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 반응 온도가 80℃ 미만일 경우에는 온도가 낮아 가수분해 반응이 느리게 수행될 수 있고, 100℃ 초과일 경우에는 반응 속도는 증가하나 가압 반응 설비 등이 요구되어 설비 비용이 증가하는 문제가 있다.

또한, 상기 산 처리시의 반응 시간은 0.5 내지 8시간, 바람직하게는 1 내지 6시간일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 반응 시간이 0.5시간 미만일 경우에는 가수분해 반응이 충분히 수행되지 않을 수 있고, 8시간 초과일 경우에는 질적으로 유의한 반응 증가 효과를 얻을 수 없다.

단계 4)에 있어서, 상기 아세톤은 냉각된 아세톤인 것이 바람직하다. 상기 냉각된 아세톤은 -10℃ 내지 20℃, 예컨대 -10℃ 내지 10℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 5℃의 범위인 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

단계 5)에 있어서, 상기 탈수 축합은 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 촉매는 CaO를 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 탈수 축합은 진공 하에서, 예컨대 1×10^-2∼1×10^-3 Torr의 진공 하에서 수행될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 탈수 축합시의 반응 온도는 55 내지 150℃, 예컨대 60 내지 120℃, 또는 60 내지 100℃ 등일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 반응 온도가 55℃ 미만일 경우에는 온도가 낮아 탈수 축합 반응이 수행되지 않을 수 있고, 150℃ 초과일 경우에는 반응 속도는 증가하나 가압 반응 설비 등이 요구되어 설비 비용이 증가하는 문제가 있다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 콜린 알포세레이트는 다양한 용도로, 예컨대 약학적 조성물 또는 화장료 조성물의 구성성분으로서 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 난황 레시틴으로부터 콜린 알포세레이트의 제조

<1-1> 난황 분말의 탈지

난황 분말 1 kg에 헥산 3 L를 가해 65℃에서 환류 추출을 수행하여 중성지방을 제거함으로써 탈지 난황 분말 650 g을 수득하였다.

<1-2> 난황 레시틴의 추출

실시예 <1-1>에서 제조된 탈지 난황 분말 650 g에 95% 에탄올 6.5 L를 가해 60℃에서 가열 교반하여 추출을 수행하고, 여과후 여과액을 진공 감압농축기로 농축하여 조레시틴 200 g을 수득하였다.

<1-3> 조레시틴의 가수분해

실시예 <1-2>에서 수득한 조레시틴 200 g에 정제수 300 ml 및 락트산 30 g을 첨가하고 90℃에서 가열 교반하여 가수분해를 수행하였다. 반응 완료 후 가수분해물은 수중 상등액과 침강물로 층이 분리되며, 이 중 침강물을 분리 및 회수하였다.

<1-4> 유리 지방산 및 글리세린의 제거

실시예 <1-3>에서 회수한 침강물 150 g에 4℃로 냉각된 아세톤 300 ml을 첨가하여 10분간 교반한 후 방치하여 유리 지방산 및 글리세린을 전용시켰다. 이후 상등 부유물을 여과하여 회수한 후 잔여 아세톤을 45℃에서 건조시켜 제거함으로써 120 g의 콜린 포스페이트를 수득하였다.

<1-5> 콜린 알포세레이트의 합성

실시예 <1-4>에서 회수한 콜린 포스페이트 120 g, 글리세린 66.92 g, 및 CaO 40 g을 회전식 진공농축기에 투입하고, 1×10^-3Torr, 90℃에서 3시간 동안 콜린 알포세레이트 합성을 위한 탈수 축합 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 여과하여 CaO을 분리해 냄으로써 콜린 알포세레이트 160 g을 수득하였다.

상기 합성 공정을 도 1에 요약하였다.

Claims

1) 난황 분말을 탈지하는 단계;
2) 탈지된 난황 분말에 유기용매를 가하여 난황 레시틴을 추출하는 단계;
3) 상기 난황 레시틴에 유기산을 처리하여 가수분해하고, 침강물을 분리하는 단계;
4) 상기 침강물에 아세톤을 처리해 유리 지방산 및 글리세린을 제거하고 콜린 포스페이트를 수득하는 단계; 및
5) 촉매의 존재하에 상기 콜린 포스페이트를 글리세린과 탈수 축합하여 콜린 알포세레이트를 합성하는 단계;를 포함하는 난황 레시틴으로부터 콜린 알포세페이트를 제조하는 방법.

청구항 1에 있어서,
단계 1)의 탈지는 용매추출법, 초임계추출법, 또는 압착법에 의해 수행되는 방법.

청구항 2에 있어서,
상기 용매는 n-헥산, 벤젠, 및 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.

청구항 3에 있어서,
상기 용매는 n-헥산인 방법.

청구항 1에 있어서,
상기 탈지시의 반응 온도는 50 내지 70℃인 방법.

청구항 1에 있어서,
단계 2)의 유기용매는 C₁ 내지 C₄의 저급 알코올, 상기 알코올의 수용액 및 헥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.

청구항 6에 있어서,
상기 알코올의 수용액은 70 내지 99% 에탄올 수용액인 방법.

청구항 1에 있어서,
단계 2)의 추출시의 반응 온도는 40 내지 60℃인 방법.

삭제

청구항 1에 있어서,
상기 유기산은 락트산, 아세트산, 포름산, 시트르산, 옥살산, 말산, 숙신산, 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.

청구항 10에 있어서,
상기 유기산은 락트산인 방법.

삭제

청구항 1에 있어서,
상기 촉매는 CaO인 방법.

청구항 1에 있어서,
단계 5)의 탈수 축합시의 반응 온도는 55 내지 150℃인 방법.