DE60311875T2 - Nicht-hygroskopische formulierung, die einen hygroskopischen wirkstoff enthält - Google Patents

Nicht-hygroskopische formulierung, die einen hygroskopischen wirkstoff enthält Download PDF

Info

Publication number
DE60311875T2
DE60311875T2 DE60311875T DE60311875T DE60311875T2 DE 60311875 T2 DE60311875 T2 DE 60311875T2 DE 60311875 T DE60311875 T DE 60311875T DE 60311875 T DE60311875 T DE 60311875T DE 60311875 T2 DE60311875 T2 DE 60311875T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hygroscopic
composition
drug
composition according
compositions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60311875T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60311875D1 (de
Inventor
c/o Pfizer Global R & D Ann M. Chesterfield CZYZEWSKI
Danchen Pfizer Global Research&Devel Chesterfield GAO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia LLC
Original Assignee
Pharmacia LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia LLC filed Critical Pharmacia LLC
Application granted granted Critical
Publication of DE60311875D1 publication Critical patent/DE60311875D1/de
Publication of DE60311875T2 publication Critical patent/DE60311875T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen hygroskopischen und/oder zerfließenden Arzneistoff, der aus S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein und dessen Dihydrochloridsalz ausgewählt ist, umfassen, insbesondere derartige Zusammensetzungen, die als Zwischenprodukte zur weiteren Verarbeitung geeignet sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Sorption von Feuchtigkeit durch Arzneistoffe kann signifikante Probleme hervorrufen. In Gegenwart von Feuchtigkeit kann eine feste Arzneistoffsubstanz hydratisiert werden und/oder sich in eine neue Kristallform umwandeln. Die Feuchtigkeitssorption kann auch die Freisetzungsrate einer Substanz aus einer Formulierung, die Haltbarkeit einer Formulierung und die Handhabungs- und Verarbeitungseigenschaften der Substanz selbst nachteilig beeinflussen. Hygroskopische und/oder zerfließende Arzneistoffe neigen per Definition dazu, diese nachteiligen Wirkungen zu zeigen, wenn sie Umgebungen mit selbst mäßiger Feuchtigkeit ausgesetzt werden. Daher ist es üblicherweise zwingend, die Feuchtigkeitssorption während der Formulierung und Lagerung zu kontrollieren.
  • Herstellungsanlagenveränderungen, wie die Installation von Geräten zur Verringerung der Luftfeuchtigkeit innerhalb einer Herstellungsanlage, wurden zur Beschränkung des Einwirkens von feuchten Bedingungen auf hygroskopische und/oder zerfließende Arzneistoffe während der Herstellung und Verpackung verwendet. Jedoch sind derartige Veränderungen insofern nachteilig, als sie kostenaufwendig und bezüglich der Wirksamkeit unzuverlässig sind. Ferner tragen Veränderungen der Herstellungsbedingungen sehr wenig zum Schützen eines hygroskopischen und/oder zerfließenden Arzneistoffs während der anschließenden Lagerung und des Transports bei.
  • Hygroskopische und/oder zerfließende Arzneistoffe ergeben ferner Probleme, die nicht direkt von Wechselwirkungen mit feuchten Umgebungen herrühren. Beispielsweise berichtet das US-Patent 5 037 698 von Brunel, dass, wenn ein hygroskopischer und/oder zerfließender Arzneistoff in eine Gelatinekapsel, eine häufig verwendete Dosierungsform, eingearbeitet wird, der Arzneistoff dazu neigt, Feuchtigkeit aus der Kapselwand zu absorbieren, was die Kapsel in einem spröden oder verformten Zustand zurücklässt, der für Brechen und Leckbildung empfindlich ist.
  • Das US-Patent 5 225 204 von Chen et al. beschreibt Zusammensetzungen, die einen Komplex des hygroskopischen Arzneistoffs Levothyroxin-Natrium und eines wasserlöslichen Polyvinylpyrrolidons umfassen, wobei der Komplex an einer Celluloseverbindung adsorbiert ist. Derartige Zusammensetzungen sollen unter feuchten Bedingungen stabil sein.
  • Das US-Patent 4 223 006 von Taskis offenbart Teilchen, die aus der hygroskopischen Verbindung Clavulansäure bestehen, die in einer Lösung eines nicht-wässrigen Lösemittels und eines polymeren Bindemittels (beispielsweise Ethylcellulose und Polyvinylacetatphthalat einer niedrigen Wasserdampfdurchlässigkeit) dispergiert sind. Die Teilchen werden durch Abscheidung eines Bindemittels auf dem Salz von Calvulansäure unter im Wesentlichen wasserfreien Bedingungen hergestellt und es wird angegeben, dass sie signifikant weniger Feuchtigkeit bei Einwirken von feuchten Bedingungen als nicht-formulierte Clavulansäureteilchen absorbieren. Das oben angeführte US-Patent 4 223 006 lehrt, dass ein Desintegrationsmittel, wie mikrokristalline Cellulose, mit den Teilchen nach der Bildung der Dispersion gemischt werden kann.
  • Das US-Patent 6 204 255 von Klokkers offenbart nicht-zerfließende feste Dispersionen, die aus dem hygroskopischen und zerfließenden Arzneistoff Natriumvalproat und teuren Cyclodextrinen bestehen. Zwar absorbierten die offenbarten Dispersionen, wenn sie feuchten Bedingungen unterzogen wurden, weniger Feuchtigkeit als nicht-formuliertes Natriumvalproat, doch zeigten die Dispersionen immer noch signifikante Feuchtigkeitsabsorption bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit.
  • Daher besteht Bedarf an akzeptabel nicht-hygroskopischen festen Zusammensetzungen, die einen hygroskopischen und/oder zerfließenden Arzneistoff umfassen, die ohne weiteres als passende Dosierungsformen formuliert werden können und zur Herstellung in großem Maßstab geeignet sind.
  • Zur Erläuterung besteht ein derartiger Bedarf, wenn der Arzneistoff ein Inhibitor von induzierbarer Stickoxidsynthase (im Folgenden als "iNOS-Inhibitor" bezeichnet) ist, eine Klasse therapeutischer Mittel, die bei der Behandlung eines breiten Bereichs entzündlicher Zustände und anderer Störungen, die durch iNOS vermittelt werden, verwendbar sind. Insbesondere besteht ein derartiger Bedarf, wenn der Arzneistoff ein bevorzugter, selektiver oder spezifischer iNOS-Inhibitor ist, d. h. eine signifikant größere Hemmwirkung auf induzierbare Formen des Stickoxidsynthaseenzyms als konstitutive Formen des Enzyms aufweist, beispielsweise ein Arzneistoff, der aus S-[2-[(1-Iminioethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein und dessen Dihydrochloridsalz ausgewählt ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine feste teilchenförmige Zusammensetzung bereit, die einen hygroskopischen und/oder zerfließenden Arzneistoff, der aus S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein und dessen Dihydrochloridsalz ausgewählt ist, und mindestens ein nicht-hygroskopisches Cellulosepolymer umfasst, wobei der Arzneistoff und das Polymer in inniger Verbindung stehen und die Zusammensetzung akzeptabel nicht-hygroskopisch ist.
  • Vorzugsweise ist die Zusammensetzung fließfähig und/oder komprimierbar.
  • Optional umfasst die Zusammensetzung einen Füllstoff, wobei der Füllstoff vorzugsweise hygroskopisch und/oder zerfließend ist.
  • Der Arzneistoff ist ein iNOS-Inhibitor.
  • In einer Ausführungsform kann die feste teilchenförmige Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung durch Sprühtrocknen einer wässrigen Flüssigkeit, die den Arzneistoff und das mindestens eine Polymer darin dispergiert aufweist, hergestellt werden.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "hygroskopisch" bezeichnet Materialien, wie Arzneistoffe oder pharmazeutische Streckmittel, die signifikante Mengen der atmosphärischen Feuchtigkeit absorbieren, wenn sie Bedingungen einer normalen relativen Luftfeuchtigkeit (RH) der Umgebung, beispielsweise 10–50% RH, ausgesetzt werden. Der Ausdruck "zerfließend" bezeichnet Arzneistoffe oder Streckmittel, die dazu neigen, eine allmähliche Auflösung und/oder Verflüssigung aufgrund der Anziehung und/oder Absorption von Feuchtigkeit aus der Luft, wenn sie diesen Bedingungen ausgesetzt werden, zu erfahren. Dem Fachmann ist klar, dass über den üblichen Bereich von Umgebungstemperaturen, die bei Arzneistoffformulierung verwendet werden, die Hygroskopie und der Zustand des Zerfließens in großem Maße temperaturunabhängig sind und variierende Grade der Hygroskopie und Zerfließbarkeit bestehen. Daher stehen beispielsweise Adverbien wie "sehr", "etwas" oder "extrem" manchmal vor den Worten "hygroskopisch" oder "zerfließend" in Beschreibungen von Arzneistoffen oder Streckmitteln, um die Feuchtigkeitsmenge, die ein spezieller Arzneistoff oder ein spezielles Streckmittel in feuchtem Klima zu absorbieren neigt, oder den Grad, in dem sich ein spezieller Arzneistoff oder Streckmittel aufgrund der Anziehung und/oder Absorption von Feuchtigkeit aus feuchter Luft aufzulösen und/oder zu verflüssigen neigt, anzugeben. Der hierin verwendete Ausdruck "hygroskopisch" bezeichnet Arzneistoffe oder Streckmittel, die zumindest etwas hygroskopisch sind. In ähnlicher Weise bezeichnet der Ausdruck "zerfließend" hierin Arzneistoffe oder Streckmittel, die zumindest etwas zerfließend sind.
  • Der Ausdruck "akzeptabel nicht-hygroskopisch" in Bezug auf eine feste teilchenförmige Zusammensetzung der Erfindung, die einen ansonsten hygroskopischen und/oder zerfließenden Arzneistoff umfasst, bedeutet, dass die Zusammensetzung keine wesentlichen Mengen Feuchtigkeit absorbiert, wenn sie relativ feuchten Bedingungen, beispielsweise 40–70% RH, ausgesetzt wird. Infolgedessen werden Haltbarkeit, Fließ-, Handhabungs- und Verarbeitungseigenschaften der Zusammensetzung allgemein durch Einwirken derartiger Bedingungen nicht wesentlich beeinflusst.
  • Zusammensetzungen der Erfindung ergeben eine überraschend wirksame Lösung des Feuchtigkeitssorptionsproblems, das mit hygroskopischen und/oder zerfließenden Arzneistoffen verbunden ist. Es ist insbesondere überraschend, dass derartige hygroskopische und/oder zerfließende Arzneistoffe zu akzeptabel nicht-hygroskopischen Formulierungszwischenprodukten durch ein wässriges Sprühtrocknungsverfahren verarbeitet werden können. Sprühtrocknen ist als solches und von sich aus insofern vorteilhaft, als es kontinuierliche Verarbeitungs- und Produktionsbedingungen bietet. Ferner ist Sprühtrocknen unter Verwendung einer wässrigen Dispersion (im Gegensatz zu nicht-wässrigen Lösemitteln) besonders vorteilhaft insofern, als es eine potentielle chemische Wechselwirkung zwischen einem nichtwässrigen Lösemittel und einem Arzneistoff vermeidet und die mit vielen nicht-wässrigen Lösemitteln verbundenen potentiellen Toxizitäten eliminiert.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt eine Feuchtigkeitssorptionsisotherme der hygroskopischen Verbindung 1.
  • 2 zeigt die Gleichgewichtswasseraufnahme (Hygroskopieprofil) durch feste teilchenförmige Zusammensetzungen SP2–SP6 von Beispiel 2 bei Aufbewahrung in einer Feuchtigkeitskammer während eines Zeitraums von 120 h.
  • 3 zeigt die Gleichgewichtswasseraufnahme durch feste teilchenförmige Zusammensetzungen SP8 und SP10–SP14 von Beispiel 2 bei Aufbewahrung in einer Feuchtigkeitskammer über einen Zeitraum von 120 h.
  • 4 zeigt die Gleichgewichtswasseraufnahme durch feste teilchenförmige Zusammensetzungen SP15–SP17 von Beispiel 5 und übereinstimmender Placebozusammensetzungen P1–P3 von Beispiel 5 bei Aufbewahrung in einer Feuchtigkeitskammer über einen Zeitraum von mindestens 400 h.
  • 5 zeigt die Gleichgewichtswasseraufnahme durch feste teilchenförmige Zusammensetzungen SP18–SP22 von Beispiel 6 bei Aufbewahrung in einer Feuchtigkeitskammer über einen Zeitraum von 120 h.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Hygroskopischer und/oder zerfließender Arzneistoff
  • Eine Zusammensetzung der Erfindung umfasst einen hygroskopischen und/oder zerfließenden Arzneistoff. S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein ist der in einer Zusammensetzung der Erfindung verwendete Arzneistoff. Dieser Arzneistoff, der in der internationalen Patentveröffentlichung WO 01/72703 offenbart ist, ist ein Stickoxidsynthase(NOS)inhibitor und es wird angenommen, dass er von Nutzen bei beispielsweise der Behandlung einer Entzündung und von anderen NOS-vermittelten Störungen, wie Schmerz, Kopfschmerz und Fieber, ist. S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein zur Verwendung hierin kann durch jedes geeignete Mittel hergestellt werden, das Verfahren gemäß der Beschreibung in der oben angeführten internationalen Patentveröffentlichung WO 01/72703 umfasst. Diese Verbindung kann in der Form von deren freier Base oder als pharmazeutisch akzeptables Salz, beispielsweise das Dihydrochloridsalz, verwendet werden.
  • Es wurde nun ermittelt, dass S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein und dessen Dihydrochloridsalz extrem hygroskopisch und zerfließend sind. Es ist insbesondere überraschend, dass ein derartiger hygroskopischer und zerfließender Arzneistoff gemäß der vorliegenden Erfindung als akzeptabel nicht-hygroskopische Zusammensetzung formuliert werden kann.
  • S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein und dessen Dihydrochloridsalz sind in einer Zusammensetzung der Erfindung vorzugsweise in einer Menge von mindestens etwa 5 Gew.-%, noch günstiger mindestens etwa 10 Gew.-%, noch besser mindestens etwa 15 Gew.-% und noch besser mindestens etwa 20 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden. Beispielsweise sind S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein und dessen Dihydrochloridsalz in der vorliegenden Zusammensetzung in einer Menge von 10 bis 80 Gew.-%, noch günstiger 15 bis 60 Gew.-% und noch besser 20 bis 40 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden.
  • Nicht-hygroskopisches Polymer
  • Die vorliegende Zusammensetzung umfasst mindestens ein nicht-hygroskopisches Polymer.
  • Der Ausdruck "nicht-hygroskopisches Polymer" hierin bedeutet, dass das Polymer eine Gleichgewichtsfeuchtigkeitsaufnahme bei 40% RH von nicht mehr als etwa 8%, vorzugsweise nicht mehr als etwa 7% und noch besser nicht mehr als etwa 6%, beispielsweise etwa 1% bis etwa 5%, zeigt. Das nicht-hygroskopische Polymer ist ein Cellulosepolymer, beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose und/oder Ethylcellulose.
  • Hydroxyethycellulose ist ein weiteres bevorzugtes Cellulosepolymer. Beispiele für Hydroxyethylcellulosen, die in der Erfindung verwendbar sind, umfassen diejenigen mit einer niedrigen dynamischen Viskosität in wässrigen Medien, vorzugsweise unter etwa 400 cP, beispielsweise unter etwa 150 cP, die in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 25°C ermittelt wurde. Hydroxyethylcellulose ist beispielsweise unter den Handelsnamen CellosizeTM (Amerchol) und NatrusolTM (Aqualon) erhältlich.
  • Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis von dem gesamten Polymer zu S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein und dessen Dihydrochloridsalz etwa 1:5 bis etwa 5:1, noch günstiger etwa 1:3 bis etwa 3:1, noch besser etwa 1:2 bis etwa 2:1 und noch besser etwa 1:1,5 bis etwa 1,5:1. Ein besonders bevorzugtes Polymer/Arzneistoff-Gewichtsverhältnis beträgt etwa 1:1 bis etwa 1:1,5.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das nicht-hygroskopische Polymer in der Zusammensetzung in einer Gesamtmenge von etwa 10 bis etwa 85 Gew.-%, noch günstiger etwa 30 bis etwa 80 Gew.-% und noch besser etwa 40 bis etwa 75 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden.
  • Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ist ein besonders bevorzugtes Cellulosepolymer. Ein bevorzugtes HPMC ist eines mit einer niedrigen scheinbaren dynamischen Viskosität, vorzugsweise unter etwa 100 cP, die bei 20°C für eine 2%ige wässrige Lösung ermittelt wurde, noch günstiger unter etwa 50 cP und noch besser unter etwa 20 cP, beispielsweise 3 oder 5 cP. HPMC, das eine Qualität mit einer scheinbaren dynamischen Viskosität von 3 cP umfasst, ist beispielsweise unter dem Handelsnamen PharmacoatTM 603 (Shin-Etsu) erhältlich.
  • Innige Verbindung zwischen dem Arzneistoff und dem Polymer
  • Ohne durch eine Theorie gebunden zu sein, ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung überraschenderweise nicht-hygroskopisch, was teilweise auf der innigen Verbindung zwischen dem hygroskopischen und/oder zerfließenden Arzneistoff und dem mindestens einen nicht-hygroskopischen Polymer beruht. Der hierin verwendete Ausdruck "innige Verbindung" ist eine Verbindung, die beispielsweise aus der Codispersion des Arzneistoffs und des Polymers in einer wässrigen Flüssigkeit und der anschließenden Entfernung der Flüssigkeit (beispielsweise durch Sprühtrocknung, Verdampfen, Gefriertrocknung und dergleichen) unter Bildung einer festen teilchenförmigen Zusammensetzung resultiert.
  • Füllstoffe
  • Zusammensetzungen der Erfindung umfassen optional einen oder mehrere Füllstoffe. Der hierin verwendete Ausdruck "Füllstoff" bezeichnet inerte Materialien, die zum Erhöhen der Masse und/oder Schüttdichte einer Zusammensetzung der Erfindung dienen, so dass beispielsweise die Zusammensetzung relativ leicht in eine herkömmliche Dosierungsform, beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, eingearbeitet werden kann. Vorzugsweise beeinflusst der verwendete Füllstoff die Stabilität und/oder Lösungseigenschaften der Dispersion nicht.
  • Der Füllstoff selbst kann nicht-hygroskopisch oder hygroskopisch und/oder zerfließend sein. Füllstoffe der vorliegenden Erfindung können Cellulose- oder Nichtcellulosematerialien sein. Für den Zweck der Klarheit können die vorliegenden Füllstoffe (1) Cellulosematerialien und nicht-hygroskopisch, (2) Nichtcellulosematerialien und nicht-hygroskopisch, (3) Nichtcellulosematerialien und hygroskopisch und/oder zerfließend oder (4) Cellulosematerialien und hygroskopisch und/oder zerfließend sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Füllstoff hygroskopisch und/oder zerfließend. Hygroskopische und/oder zerfließende Füllstoffe umfassen beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Tricalciumphosphat, wasserfreies Calciumsulfat, Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulosenatrium, wasserfreie Dextrose, Fructose, wasserfreie Lactose, wasserfreies Magnesiumstearat, Magnesiumtrisilicat, Maltodextrin, Methylcellulose, pulverförmige Cellulose, vorgelatinisierte Stärke, Stärke, sterilisierbare Maisstärke, komprimierbaren Zucker, Staubzucker und dergleichen.
  • Besonders bevorzugt ist der Füllstoff ein hygroskopisches und/oder zerfließendes Cellulosepolymer, beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulosenatrium, Carboxymethylcellulosecalcium, Methylcellulose oder pulverförmige Cellulose. Besonders bevorzugt ist der Füllstoff mikrokristalline Cellulose, die beispielsweise unter dem Handelsnamen AvicelTM (FMC) in verschiedenen Qualitäten erhältlich ist.
  • Füllstoffe, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung betrachtet werden, umfassen zur Erläuterung mikrokristalline Cellulose, Lactose, Calciumcarbonat, Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulosenatrium, Dicalciumhydrogenphosphatdihydrat, Tricalciumphosphat, Calciumsulfat, Dextrose, Ethylcellulose, Fructose, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Magnesiumtrisilicat, Maltol, Maltodextrin, Mannit, Methylcellulose, pulverförmige Cellulose, vorgelatinisierte Stärke, Stärke, sterilisierbare Maisstärke, komprimierbaren Zucker, Staubzucker und dergleichen.
  • Der Füllstoff ist vorzugsweise in einer so ausreichenden Menge vorhanden, dass es möglich ist, dass die Zusammensetzung, sobald sie gebildet ist, in einem fließförmigen Zustand, beispielsweise ein Pulver, ist, das ohne weiteres in herkömmliche Dosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln, eingearbeitet werden kann. Der Füllstoff ist noch besser in einer so ausreichenden Menge vorhanden, dass es möglich ist, dass die Zusammensetzung, sobald sie gebildet ist, in sowohl einem fließfähigen als auch einem komprimierbaren Zustand, beispielsweise ein Pulver, ist, das ohne weiteres in herkömmliche Dosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln, eingearbeitet werden kann. Entsprechend ist der Füllstoff allgemein in einer Menge von etwa 1 bis etwa 95 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 30 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung ermittelten, dass hygroskopische und/oder zerfließende Cellulosepolymere, wie mikrokristalline Cellulose, in einer Menge von etwa 20 bis etwa 30 Gew.-% der Zusammensetzung für die vorliegende Erfindung besonders gut geeignet sind.
  • Verschiedene Verfahren sind dem Fachmann zur Detektion oder Ermittlung der Feuchtigkeitsabsorption durch eine Zusammensetzung bekannt. Ein Beispielverfahren, das geeignet und in den meisten Situationen leicht anzuwenden ist, ist die Beobachtung und/oder Messung der Zunahme der Masse einer Zusammensetzung bei Einwirken von Luftfeuchtigkeit. Eine Zusammensetzung der Erfindung zeigt vorzugsweise eine Zunahme der Masse von nicht mehr als etwa 10%, noch günstiger nicht mehr als etwa 7% und noch besser nicht mehr als etwa 6%, wenn sie den Bedingungen einer relativen Luftfeuchtigkeit von 40% und Umgebungstemperaturen (21–23°C) über 24 h und/oder einen ausreichenden Zeitraum, um im Wesentlichen Gleichgewicht zu erreichen, d. h. einen Zeitraum, nach dem keine weitere signifikante Zunahme der Masse beobachtet wird, ausgesetzt wird.
  • Feuchtigkeitssorption und Handhabungseigenschaften
  • Zusätzlich ist eine Zusammensetzung der Erfindung vorzugsweise in der Form eines frei fließenden Pulvers, wenn sie unter den Bedingungen einer relativen Luftfeuchtigkeit von 40% und Umgebungstemperatur gehalten wird.
  • Teilchengrößenverteilung
  • Eine Zusammensetzung der Erfindung ist vorzugsweise in der Form eines fließfähigen Pulvers, das Teilchen oder Granulatkörnchen umfasst. Vorzugsweise weisen derartige Teilchen oder Granulatkörnchen eine D90-Größe, bezogen auf das Volumen, von etwa 20 μm bis etwa 800 μm, vorzugsweise etwa 40 μm bis etwa 500 μm und noch besser etwa 50 μm bis etwa 300 μm auf.
  • Verfahren zur Herstellung einer akzeptabel nicht-hygroskopischen Zusammensetzung
  • Eine Zusammensetzung der Erfindung kann durch jedes geeignete Verfahren, das den Arzneistoff und das nicht-hygroskopische Polymer in innige Verbindung bringt, herge stellt werden. Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung der Erfindung umfasst die Codispersion des hygroskopischen und/oder zerfließenden Arzneistoffs und des nicht-hygroskopischen Polymers in einer wässrigen Flüssigkeit und dann das Entfernen der Flüssigkeit durch beispielsweise Sprühtrocknen, Verdampfung, Gefriertrocknung und dergleichen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Flüssigkeit durch Sprühtrocknen entfernt.
  • Verwendbarkeit
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zur Bereitstellung eines hygroskopischen und/oder zerfließenden Arzneistoffs in einer pharmazeutisch akzeptablen nicht-hygroskopischen Formulierung für diesen benötigende Subjekte verwendbar.
  • Der hygroskopische Arzneistoff ist ein iNOS-Inhibitor. Pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzungen der Erfindung sind zur Behandlung von unter anderem einer Entzündung bei einem Subjekt oder zur Behandlung von anderen Stickoxidsynthase-vermittelten Störungen, wie Schmerz, Kopfschmerzen oder Fieber, verwendbar. Beispielsweise sind derartige Zusammensetzungen zur Behandlung von Arthritis, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, rheumatoide Arthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischen Lupus erythematodes, juvenile Arthritis, akute rheumatische Arthritis, enteropathische Arthritis, neuropathische Arthritis, Arthritis psoriatica und pyogene Arthritis umfasst, verwendbar. Zustände, bei denen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen Vorteil der Hemmung der NOS-Produktion aus L-Arginin ergeben, umfassen Arthritiszustände.
  • Derartige Zusammensetzungen sind ferner bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen (bei spielsweise Dysmenorrhoe), vorzeitigen Wehen, Tendonitis, Bursitis, die Haut betreffenden Zuständen, wie Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen, Sonnenbrand, Dermatitis, Pankreatitis, Hepatitis und aufgrund einer postoperativen Entzündung einschließlich einer Augenoperation, wie eine Operation von grünem Star und eine Refraktionsoperation, verwendbar. Derartige Zusammensetzungen sind auch zur Behandlung von Gastrointestinalzuständen, wie entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizdarmsyndrom und ulzeröse Kolitis, verwendbar. Derartige Zusammensetzungen sind zur Prävention oder Behandlung von Krebs, wie kolorektalem Krebs und Brustkrebs, Lungenkrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Gebärmutterhalskrebs und Hautkrebs, verwendbar. Derartige Zusammensetzungen sind bei der Behandlung einer Entzündung und Gewebeschädigung bei derartigen Erkrankungen, wie Gefäßerkrankungen, Migränekopfschmerzen, Periarteriitis nodosa, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgkin-Krankheit, Skleroderm, rheumatisches Fieber, Typ-I-Diabetes, einer Erkrankung der neuromuskulären Verbindungsstelle, die Erb-Goldflam-Syndrom umfasst, einer Erkrankung der Substantia alba, die Multiple Sklerose umfasst, Sarkoidose, nephrotischem Syndrom, Behcet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensibilität, nach einer Läsion auftretender Schwellung, Myokardischämie und dergleichen verwendbar. Derartige Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von ophthalmologischen Erkrankungen, wie Glaukom, Retinitis, Retinopathien, Uveitis, okularer Photophobie und einer Entzündung und Schmerzen in Verbindung mit einer akuten Läsion des Augengewebes verwendbar. Von besonderem Interesse von den Verwendungsmöglichkeiten der vorliegenden erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist die Behandlung von grünem Star, insbesondere wenn die Symptome von grünem Star durch die Produktion von Stickoxid, beispielsweise bei einer Stickoxid-vermittelten Nervenschädigung, verursacht sind. Derartige Zusammensetzungen sind bei der Behandlung einer Lungenentzündung, beispielsweise einer, die mit Virusinfektionen und Muskoviszidose in Verbindung steht, verwendbar. Derartige Zusammenset zungen sind zur Behandlung bestimmter Zentralnervensystemstörungen, beispielsweise kortikalen Demenzerkrankungen, die Alzheimer-Krankheit umfassen, und einer Zentralnervensystemschädigung infolge von Schlaganfall, Ischämie und Trauma, verwendbar. Derartige Zusammensetzungen sind als entzündungshemmende Mittel, beispielsweise zur Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie signifikant weniger schädliche Nebenwirkungen aufweisen, verwendbar. Diese Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von allergischer Rhinitis, Atemnotsyndrom, Endotoxinschocksyndrom und Atherosklerose verwendbar. Derartige Zusammensetzungen sind auch bei der Behandlung von Schmerz, der jedoch nicht auf postoperative Schmerzen, Zahnschmerzen, Muskelschmerzen und Schmerzen infolge von Krebs beschränkt ist, verwendbar. Derartige Zusammensetzungen sind zur Prävention von Demenzerkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, verwendbar.
  • Außer der Verwendbarkeit zur Behandlung von Menschen sind diese Zusammensetzungen auch zur veterinärmedizinischen Behandlung von Begleitertieren, exotischen Tieren und Huftieren, die Säugetiere, Nagetiere und dergleichen umfassen, verwendbar. Die bevorzugten Tiere umfassen Pferde, Hunde und Katzen.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird durch S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cysteindihydrochlorid, das hierin als "Verbindung 1" identifiziert wird, erläutert.
  • Beispiel 1
  • Die Verbindung 1 wurde nach Verfahren gemäß der Beschreibung in WO 01/72703 hergestellt. Eine Probe der Verbindung 1 in im Wesentlichen trockener amorpher Form wurde einer Feuchtigkeitssorptionsanalyse unterzogen. Dynamische Dampfsorption (DVS) wurde zur Bestimmung der Massenzunahme (bezogen auf die trockene Masse), die über einen Adsorptionsbereich von 10–70% relativer Luftfeuchtigkeit (RH) in Inkrementen von 10% überwacht wurde, verwendet. Wie durch die in 1 dargestellte Feuchtigkeitssorptionsisotherme gezeigt wurde, ist die Verbindung 1 hygroskopisch.
  • Beispiel 2
  • Chargen von 14 festen teilchenförmigen Zusammensetzungen SP1–SP14, die jeweils die in Tabelle 1 angegebene Zusammensetzung aufwiesen, wurden gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt. Mehrere Zwischenlösungen wurden durch Lösen der Verbindung 1 in Form der freien Base in Wasser mit einer Konzentration von 318,4 mg/ml gestellt. Ein oder mehrere Streckmittel wurden zu jeder der Zwischenlösungen unter Bildung der Endlösungen gegeben. Jede Endlösung wurde dann individuell unter Verwendung eines Yamato Pulvis Basic Unit, Modell GB-21 (Yamato Scientific America, Inc.)-Sprühtrockners unter den folgenden Bedingungen: (a) Einlasstemperatur: 135°C, (b) Auslasstemperatur: 75°C, (c) Zerstäubungsluft: 0,75 Kgf/cm2, (d) Trocknungsluft: Einstellung Nr. 4, (e) Zufuhrrate: 5–7 ml/min, (f) Zufuhrgesamtfeststoffkonzentration: 15–21 Gew.-% sprühgetrocknet, wobei die festen teilchenförmigen Zusammensetzungen SP1–SP14 gebildet wurden.
  • Tabelle 1. Zusammensetzung fester teilchenförmiger Zusammensetzungen SP1–SP14
    Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Beispiel 3
  • Die Hygroskopie der festen teilchenförmigen Zusammensetzungen SP1–SP14 von Beispiel 2 wurde nach dem folgenden Verfahren getestet. Proben (40–60 mg) jeder Zusammensetzung wurden kontrollierten Umgebungsbedingungen einer Luftfeuchtigkeit von 40% (Hygrometermessung) und Umgebungstemperatur (d. h. 21–23°C) unter Verwendung einer geschlossenen Feuchtigkeitskammer über einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung (theoretische RH ~ 44%) ausgesetzt. An verschiedenen Zeitpunkten während 120 h Lagerung wurde jede Probe gewogen und die Wasseraufnahme als Maß der Probenmassenzunahme (%) bestimmt. Wie in 1 und 2 gezeigt ist, lag die Gleichgewichtswasseraufnahme für alle getesteten Zusammensetzungen im Bereich von 2–8%. Die Zusammensetzungen SP4, SP7, SP8, SP13 und SP14 bildeten kuchenähnliche klebrige Massen innerhalb von 12 h nach Be ginn der Feuchtigkeitsbehandlung. Die Zusammensetzungen SP2, SP5, SP11 und SP12 blieben durchgängig während der Untersuchung frei fließende Pulver.
  • Beispiel 4
  • Die Arzneistoffmenge, die in jeder der Zusammensetzungen SP2, SP5, SP6, SP10, SP12 und SP14 von Beispiel 3 vorhanden war, wurde unter Verwendung von Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) bestimmt. Die in Tabelle 2 gezeigten Daten stellen einen Mittelwert von 3 bis 5 Proben dar; die relative Standardabweichung wird auch für jede analysierte Charge angegeben.
  • Tabelle 2. Vorhandene Arzneistoffmenge in SP2, SP5, SP6, SP10, SP12 und SP14
    Figure 00180001
  • Diese Daten zeigen, dass jede getestete Zusammensetzungscharge eine relativ hohe Arzneistoffbeladung und gute Homogenität (die durch eine niedrige Standardabweichung gezeigt wird) zeigte.
  • Beispiel 5
  • 3 teilchenförmige Zusammensetzungen SP15–SP17, die jeweils die in Tabelle 2 gezeigte Zusammensetzung aufwiesen, wurden nach dem folgenden Verfahren hergestellt. Eine Zwischenlösung wurde durch Auflösen der Verbindung 1 (in Form der freien Base) in Wasser mit einer Konzentration von 318,4 mg/ml gestellt. Ein oder mehrere Streckmittel wurden zu jeder der Zwischenlösungen unter Bildung der Endlösungen gegeben. Jede Endlösung wurde dann individuell unter Verwendung eines Niro Mobile Minor-Sprühtrockners unter den folgenden Bedingungen: (a) Einlasstemperatur: 135°C, (b) Auslasstemperatur: 75°C, (c) Zerstäubungsluft: 0,75 Kgf/cm2, (d) Trocknungsluft: Einstellung Nr. 4, (e) Zufuhrrate: 5–7 ml/min, (f) Zufuhrgesamtfeststoffkonzentration: 15%–21 Gew.-% sprühgetrocknet, wobei die festen teilchenförmigen Zusammensetzungen SP15–SP17 gebildet wurden. 3 übereinstimmende Placebozusammensetzungen P1–P3 wurden nach einem im Wesentlichen ähnlichen Verfahren hergestellt.
  • Tabelle 3. Zusammensetzung fester teilchenförmiger Zusammensetzungen SP15 – SP17
    Figure 00190001
  • Hygroskopieprofile für die Zusammensetzungen SP15–SP17 und übereinstimmende Placebozusammensetzungen P1–P3 wurden bei 40% RH nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 3 bestimmt; die Daten sind in 4 angegeben. Während alle 3 Placebozusammensetzungen eine niedrigere Gleichgewichtswasseraufnahme als jede der Zusammensetzungen SP15–SP17 zeigten, zeigte jede Zusammensetzung von SP15–SP17 weniger als 6% Wasseraufnahme nach 400 h Feuchtigkeitsbehandlung. Diese Daten zeigen, dass das mit der Verbindung 1 verbundene Hygroskopieproblem (siehe Beispiel 1) in einem überraschend wirksamen Ausmaß überwunden wurde.
  • Beispiel 6
  • 5 feste teilchenförmige Zusammensetzungen SP18–SP22, die jeweils die in Tabelle 4 gezeigte Zusammensetzung aufwiesen, wurden nach dem folgenden Verfahren hergestellt. Eine Zwischenlösung wurde durch Auflösen der Verbindung 1 (in Form der freien Base) in Wasser mit einer Konzentration von 318,4 mg/ml hergestellt. Ein oder mehrere Streckmittel wurden zu jeder der Zwischenlösungen unter Bildung der Endlösungen gegeben. Jede Endlösung wurde dann individuell unter Verwendung eines Niro Mobile Minor-Sprühtrockners unter den folgenden Bedingungen: (a) Chargengröße: 220–420 g, (b) Einlasstemperatur: 112–138°C, (c) Auslasstemperatur: 75°C, (d) Zerstäubungsluft: 300 Hz, (f) Zufuhrrate: 100 ml/min, (g) Zufuhrgesamtfeststoffkonzentration: 30 Gew.-% sprühgetrocknet, wobei die festen teilchenförmigen Zusammensetzungen SP18–SP22 gebildet wurden.
  • Tabelle 4. Zusammensetzung fester teilchenförmiger Zusammensetzungen SP18–SP23
    Figure 00210001
  • Beispiel 7
  • Hygroskopieprofile für die Zusammensetzungen SP18–SP22 wurden bei 40% RH nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 3 bestimmt. Wie in 5 gezeigt ist, zeigten alle Zusammensetzungen weniger als 6% Massenzunahme während der Feuchtigkeitsbehandlung. Ferner blieben die Zusammensetzungen SP18 und SP19 durchgängig während der Feuchtigkeitsbehandlung fließfähige Pulver. Die Zusammensetzungen SP20–SP22 zeigten nach 24 h etwas Kuchenbildung.
  • Beispiel 8
  • Die Auflöserate des Arzneistoffs aus den festen teilchenförmigen Zusammensetzungen SP15–SP17 von Beispiel 5 wurde in vitro bestimmt. Eine Zusammensetzungsmenge, die ausreichend war, um eine 100-mg-Dosis eines Arzneistoffs zu ergeben, wurde individuell in eine Hartgelatinekapsel der Größe 1 gefüllt und in 900 ml 0,1 N HCl gegeben und mit 50 rpm unter Verwendung einer Typ-II-Vorrichtung gerührt. Die Daten sind in Tabelle 5 angegeben. Insgesamt zeigten alle 3 Zusammensetzungen eine Auflösezeit, die zur Verwendung der Zusammensetzung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform und, falls gewünscht, einer Dosierungsform mit unmittelbarer Freisetzung geeignet ist.
  • Tabelle 5. Prozentsatz der Verbindung 1, der aus den Zusammensetzungen SP15–SP17 an verschiedenen Zeitpunkten gelöst ist.
    Figure 00220001

Claims (9)

  1. Feste teilchenförmige Zusammensetzung, die einen Arzneistoff, der aus S-[2-[(1-Iminoethyl)amino]ethyl]-2-methyl-L-cystein und dessen Dihydrochloridsalz ausgewählt ist, und mindestens ein nicht-hygroskopisches Cellulosepolymer umfasst, wobei der Arzneistoff und das mindestens eine nicht-hygroskopische Cellulosepolymer zuerst in einer wässrigen Flüssigkeit codispergiert wurden und die Flüssigkeit anschließend entfernt wurde und wobei die Zusammensetzung derart nicht-hygroskopisch ist, dass die Zusammensetzung eine Zunahme der Masse von nicht mehr als 10% zeigt, wenn sie den Bedingungen einer relativen Luftfeuchtigkeit von 40% bei einer Temperatur zwischen 21 und 23°C während 24 h unterzogen wurde.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das mindestens eine nicht-hygroskopische Polymer und der Arzneistoff in einem Gewichtsverhältnis von 1:2 bis 2:1 vorhanden sind.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Arzneistoff in einer Menge von 10 bis 80 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
  4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das mindestens eine nicht-hygroskopische Polymer in einer Gesamtmenge von 10 bis 85 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
  5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das mindestens eine nicht-hygroskopische Polymer einen Feuchtigkeitsgehalt bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 40% und 21–23°C von nicht mehr als 6% zeigt.
  6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das mindestens eine nicht-hygroskopische Polymer aus der Gruppe von Hydroxypropylmethylcellulosen, Hydroxypropylcellulosen, Hydroxyethylcellulosen, Methylcellulosen und Ethylcellulosen ausgewählt ist.
  7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner einen Füllstoff umfasst.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der Füllstoff aus der Gruppe von Tricalciumphosphat(V), wasserfreiem Calciumsulfat, Carboxymethylcellulose-calcium, Carboxymethylcellulose-natrium, wasserfreier Dextrose, Fructose, wasserfreier Lactose, wasserfreiem Magnesiumstearat, Magnesiumtrisilicat, Maltodextrin, Methylcellulose, mikrokristalliner Cellulose, pulverförmiger Cellulose, vorgelatinisierter Stärke, Stärke, sterilisierbarer Maisstärke, komprimierbarem Zucker und Staubzucker ausgewählt ist.
  9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in der Form eines fließfähigen und/oder komprimierbaren Pulvers.
DE60311875T 2002-12-19 2003-12-05 Nicht-hygroskopische formulierung, die einen hygroskopischen wirkstoff enthält Expired - Fee Related DE60311875T2 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43542202P 2002-12-19 2002-12-19
US43502202P 2002-12-19 2002-12-19
US43514702P 2002-12-19 2002-12-19
US435422P 2002-12-19
US435147P 2002-12-19
US435022P 2002-12-19
PCT/US2003/038792 WO2004060352A1 (en) 2002-12-19 2003-12-05 Non-hygroscopic formulation comprising a hydroscopic drug

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60311875D1 DE60311875D1 (de) 2007-03-29
DE60311875T2 true DE60311875T2 (de) 2007-08-30

Family

ID=32719157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60311875T Expired - Fee Related DE60311875T2 (de) 2002-12-19 2003-12-05 Nicht-hygroskopische formulierung, die einen hygroskopischen wirkstoff enthält

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20050013856A1 (de)
EP (2) EP1575563B1 (de)
JP (2) JP2006513238A (de)
AR (2) AR042511A1 (de)
AT (1) ATE353633T1 (de)
AU (2) AU2003298010A1 (de)
BR (2) BR0317392A (de)
CA (2) CA2511385A1 (de)
DE (1) DE60311875T2 (de)
ES (1) ES2280835T3 (de)
HN (1) HN2003000417A (de)
MX (2) MXPA05006802A (de)
NL (1) NL1025069C2 (de)
PE (1) PE20040972A1 (de)
TW (2) TW200423971A (de)
UY (1) UY28138A1 (de)
WO (2) WO2004060352A1 (de)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60120104T2 (de) 2001-03-20 2006-09-21 Schwarz Pharma Ag Neue Verwendung von Peptidverbindungen bei der Behandlung von nicht-neuropathischem Entzündungsschmerz
DE60100055T2 (de) * 2001-03-21 2003-07-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue Verwendung einer Klasse von Peptidverbindungen zur Behandlung von Allodynie oder andere Arten von chronischen oder Phantomschmerzen
SE521512C2 (sv) * 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
MXPA05006802A (es) * 2002-12-19 2005-09-08 Pharmacia Corp Formulacion no higroscopica que comprende un farmaco higroscopico.
ES2708552T3 (es) * 2002-12-20 2019-04-10 Niconovum Ab Método para la preparación de un material particulado que contiene nicotina con una celulosa cristalina (en particular MCC)
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
FR2865133B1 (fr) * 2004-01-19 2008-01-18 Rytek Compositions pour le traitement de pathologies digestives
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (de) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Verwendung von PDE III Ihibitoren zur Reduktion der Herzgrösse in an Herzversagen leidenden Säugern
EP1734980A1 (de) 2004-04-16 2006-12-27 Schwarz Pharma Ag Verwendung peptidähnlicher verbindungen zur vorbeugung und behandlung chronischer kopfschmerzen
DE602005015854D1 (de) * 2004-07-02 2009-09-17 Radi Medical Biodegradable Ab Rauchloses tabakprodukt
PL1781276T3 (pl) * 2004-08-27 2010-11-30 Ucb Pharma Gmbh Zastosowanie związków peptydowych do leczenia bólu związanego z rakiem kości, bólu indukowanego przez chemioterapię oraz nukleozydy
US20060147518A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Pierre Fabre Medicament Stable solid dispersion of a derivative of vinca alkaloid and process for manufacturing it
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
EP1754476A1 (de) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamid (SPM 927) zur Behandlung von Myalgien, z.B. Fibromyalgie
US20070048372A1 (en) * 2005-08-18 2007-03-01 Srz Properties, Inc. Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain
WO2007060540A1 (en) * 2005-11-25 2007-05-31 Aurobindo Pharma Limited Stable dosage forms of an antidepressant
AU2007224584A1 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Improved snuff composition
ES2372983T3 (es) * 2006-06-06 2012-01-30 Tibotec Pharmaceuticals Proceso para preparar formulaciones secadas por aspersión de tmc125.
EP2037965B1 (de) * 2006-06-15 2017-08-30 UCB Pharma GmbH Pharmazeutische zusammensetzung mit synergistischer antikonvulsiver wirkung
EP1920785A1 (de) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pimobendan-Cyclodextrin Komplex enthaltendes flüssiges Präparat
MY146557A (en) * 2006-12-22 2012-08-30 Yuhan Corp Revaprazan-containing solid dispersion and process for the preparation thereof
JP2010538008A (ja) * 2007-08-30 2010-12-09 プレリーフ・インコーポレイテッド 呼吸器系疾患または症状を処置および予防するためのグリセロリン酸カルシウム
US9358242B2 (en) * 2007-08-30 2016-06-07 Prelief Inc. Calcium glycerophosphate for treating and preventing respiratory diseases or conditions
KR101499533B1 (ko) * 2008-02-15 2015-03-09 주식회사 씨티씨바이오 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제
DE102008020701A1 (de) * 2008-04-24 2009-10-29 Bayer Technology Services Gmbh Formulierung mit reduzierter Hygroskopizität
DE102008047910A1 (de) 2008-09-19 2010-03-25 Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis
KR101172699B1 (ko) 2011-05-16 2012-08-09 한국프라임제약주식회사 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 제제, 및 그의 제조방법
CN103857775A (zh) 2011-07-07 2014-06-11 卢布里佐尔公司 提供给二冲程发动机改善的清洁度的润滑剂
CN102525992A (zh) * 2012-03-09 2012-07-04 徐奎 L-α-甘油磷酸胆碱薄膜衣片及其制备方法
EP2825159B1 (de) 2012-03-15 2022-06-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmazeutische tablettenformulierung für die veterinärmedizinische branche, herstellungsverfahren und verwendung dafür
US20150141457A1 (en) * 2012-05-21 2015-05-21 Hetero Research Foundation Elvitegravir solid dispersion
AU2014292086B2 (en) 2013-07-19 2019-08-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition
EP2925305B1 (de) 2013-12-04 2016-07-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Verbesserte pharmazeutische zusammensetzungen von pimobendan
GB2525170A (en) * 2014-04-07 2015-10-21 Nokia Technologies Oy Stereo viewing
CN104739776A (zh) * 2015-04-15 2015-07-01 福州乾正药业有限公司 左卡尼汀的固体分散体组合物及其制备方法和药物应用
US11154498B2 (en) 2015-07-22 2021-10-26 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Stabilized liquid formulation of levothyroxine
MX2018011348A (es) * 2016-03-18 2019-07-12 Brian Reid Christopher Composiciones de extractos naturales y uso de los mismos para prevenir o tratar enfermedades.
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
WO2019189733A1 (ja) * 2018-03-30 2019-10-03 株式会社カネカ 酸化型グルタチオンを含む固体組成物及びその製造方法
CN112316678A (zh) * 2020-10-12 2021-02-05 常州市永勃机械有限公司 一种变电站柜体用驱潮剂制备工艺制备方法
IT202100018578A1 (it) * 2021-07-14 2023-01-14 Indena Spa Dispersione amorfa di maltolo ferrico e relativo processo di preparazione

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4835187A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
JPH02218621A (ja) * 1989-02-20 1990-08-31 Nippon Chemiphar Co Ltd 徐放性製剤
US5582837A (en) * 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
SE9303574D0 (sv) * 1993-11-01 1993-11-01 Kabi Pharmacia Ab Composition for drug delivery and method the manufacturing thereof
WO1995013794A1 (fr) * 1993-11-18 1995-05-26 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Procede pour produire une composition de medicament stable, et preparation pharmaceutique
JPH08157392A (ja) * 1994-12-01 1996-06-18 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 放出制御型製剤
GB9607955D0 (en) * 1996-04-17 1996-06-19 Tillotts Pharma Ag Hydrophobic carbomer salt compositions
JPH10182448A (ja) * 1996-12-24 1998-07-07 Zensei Yakuhin Kogyo Kk 圧縮製剤用組成物の製造方法
MA25590A1 (fr) * 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
US6403830B2 (en) * 2000-03-24 2002-06-11 Pharmacia Corporation Amidino compound and salts thereof useful as nitric oxide synthase inhibitors
US20020143058A1 (en) * 2001-01-24 2002-10-03 Taro Pharmaceutical Inductries Ltd. Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition
MXPA05006802A (es) * 2002-12-19 2005-09-08 Pharmacia Corp Formulacion no higroscopica que comprende un farmaco higroscopico.

Also Published As

Publication number Publication date
NL1025069A1 (nl) 2004-07-01
CA2511385A1 (en) 2004-07-22
TW200423971A (en) 2004-11-16
JP2006513238A (ja) 2006-04-20
JP2006514052A (ja) 2006-04-27
EP1575563B1 (de) 2007-02-14
AU2003298010A1 (en) 2004-07-29
BR0317103A (pt) 2005-10-25
PE20040972A1 (es) 2004-12-14
EP1575563A1 (de) 2005-09-21
MXPA05006802A (es) 2005-09-08
EP1575564A1 (de) 2005-09-21
WO2004060352A8 (en) 2005-09-15
NL1025069C2 (nl) 2005-02-16
ES2280835T3 (es) 2007-09-16
CA2509261A1 (en) 2004-07-22
AR042536A1 (es) 2005-06-22
ATE353633T1 (de) 2007-03-15
AR042511A1 (es) 2005-06-22
DE60311875D1 (de) 2007-03-29
WO2004060353A1 (en) 2004-07-22
WO2004060352A1 (en) 2004-07-22
US20050013856A1 (en) 2005-01-20
TW200413006A (en) 2004-08-01
US20040197411A1 (en) 2004-10-07
BR0317392A (pt) 2005-12-20
MXPA05005667A (es) 2005-07-26
HN2003000417A (es) 2005-11-01
UY28138A1 (es) 2004-08-31
AU2003296948A1 (en) 2004-07-29
WO2004060353A9 (en) 2004-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60311875T2 (de) Nicht-hygroskopische formulierung, die einen hygroskopischen wirkstoff enthält
DE60114467T2 (de) Zubereitungen enthaltend ein steroidhormon und ein stabilisierungsmittel in nicht-kristalliner form
AT392901B (de) Verfahren zur herstellung einer granulaeren form mit verzoegerter freisetzung von pharmazeutisch wirksamen substanzen
EP0078430B1 (de) Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen
DE69434640T2 (de) Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe
DE60102971T3 (de) Pulverisiertes Mannit und Verfahren zu deren Herstellung
EP2054048A2 (de) Neue salze des wirkstoffs rasagilin
DE1106454B (de) UEberzugsmittel fuer Arzneistoffe
CH657046A5 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzoegerter freigabe des wirkstoffes.
EP1523303A1 (de) Vardenafil hydrochlorid trihydrat enthaltende arzneimittel
DE60103247T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Formulierungen zur Direkttablettierung
DE60006362T2 (de) Kapseln mit loratadin und pseudoephedrin enthaltenden zusammensetzungen
DE102008037324A1 (de) Pharmazeutische Formulierung zur pulmonalen Blutdrucksenkung
DE112006001853T5 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Clopidogrel-Bisulphat enthalten
DE60212464T2 (de) Herstellung von tabletten von pharmazeutisch aktiven substanzen mit ungünstigen tablettierungseigenschaften mit einer mikrokristalline zellulose enthaltenden granulierflüssigkeit
CH654004A5 (de) Kristallmodifikationen des monohydrats und der wasserfreien form von (+)-catechin, verfahren zu deren herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen.
DE2854651A1 (de) Ueberzugsmittel fuer feste medikamente
EP0468003B1 (de) Einkapselung von wirkstoffen mittels stärke
DE3419131A1 (de) Dihydropyridinkombinationspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung
DE602006000402T2 (de) Stabile Zubereitung enthaltend eine feuchtigkeitsemphindliche aktive Substanz und Verfahren zur Herstellung der Zubereitung.
DE1931910B2 (de) Verfahren zur Herstellung fester, steuerbar resorbierbarer Arzneimittelzubereitungen schwer löslicher Wirkstoffe
EP0164587A2 (de) Nifedipinpräparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1753401A1 (de) Schnell lösliches granulat von bromhexin/bromhexinhydrochlorid, verfahren zu dessen herstellung sowie dessen verwendung
EP1631252B1 (de) Verfahren zur herstellung einer festen pharmazeutischen zusammensetzung
DE10316087A1 (de) Polymorphstabilisierung von Fluvastatin-Natrium in Pharmazeutischen Formulierungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee