DE60103247T2

DE60103247T2 - Verfahren zur Herstellung von Formulierungen zur Direkttablettierung

Info

Publication number: DE60103247T2
Application number: DE60103247T
Authority: DE
Inventors: Ta-Shuong Taipei Yeh; Daniel Hungting Taipei Yeh
Original assignee: Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Ltd
Current assignee: Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Ltd
Priority date: 2001-05-01
Filing date: 2001-09-04
Publication date: 2005-05-04
Anticipated expiration: 2021-09-05
Also published as: US6761905B2; EP1256338A2; CN1309375C; DK1256338T3; CN1383813A; EP1256338B1; EP1256338A3; ATE266388T1; PT1256338E; TWI284541B; US20030017198A1; DE60103247D1; TR200401489T4; HK1050147A1; ES2220640T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Granulierverfahren zur Herstellung von direkt tablettierbaren Formulierungen für pharmazeutische Wirkstoffe oder von direkt tablettierbaren pharmazeutischen Hilfsmitteln unter Verwendung von pharmazeutischen Excipientes. Das neuartige Granulierverfahren wird insbesondere in Gegenwart eines geringen Feuchtegehaltes oder in Gegenwart eines geringen Gehaltes eines pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittels durchgeführt, indem eine Mischung mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln und/oder Wirkstoffen, einem Binder und gegebenenfalls einem Zerfallhilfsmittel (Sprengmittel) in einem geschlossenen System unter Mischen mittels Taumelbewegung einer Erwärmung unterworfen wird.
Die Erfindung betrifft ferner Tabletten, Kapseln oder Pillen, welche eine solche direkt tablettierbare Formulierung oder solche tablettierbaren Hilfsmittel enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Kapseln oder Pillen, welche die erfindungsgemäßen direkt tablettierbaren Formulierungen oder tablettierbaren Hilfsmittel enthalten.
Beschreibung des Standes der Technik
Moderne Tablettierverfahren umfassen häufig die Komprimierung von direkt tablettierbaren Hilfsmitteln (Excipientes) in Verbindung mit Wirkstoffen unter Druck unter Erhalt der Tabletten. Von direkt tablettierbaren Hilfsmittels wird verlangt, daß die nicht nur eine gute Rieselfähigkeit und Bindereigenschaften aufweisen, sondern auch ein hohes Aufnahmevermögen für Wirkstoffe besitzen, welche in der Regel nur schwer tablettierbar sind. Entsprechendes gilt für die Entwicklung von direkt tablettierbaren Formulierungen für beliebige pharmazeutische Wirkstoffe. Optimalerweise wird von den erhaltenen Tabletten in der Regel erwartet, daß sie eine geringe Zerreibbarkeit und eine hohe Bruchfestigkeit aufweisen. Einige der genannten Eigenschaften widersprechen sich gegenseitig. So geht z.B. eine hohe Bruchfestigkeit der Tablette mit dem Vorhandensein einer Vielzahl von Kontaktstellen zwischen dem Verdünnungsmittel (Füllstoff) oder dem pharmazeutischen Wirkstoff und dem Binder im Innern der Tablette einher, was gewöhnlich durch den Einsatz eines Verdünnungsmittels und Binders in Form feiner Partikel erreicht wird. Indes weisen feinpartikuläre Substanzen wiederum nur schlechte Fließeigenschaften auf, was ihre Eignung zum Einsatz in Hochgeschwindigkeits-Herstellungsverfahren beschränkt. In der Vergangenheit wurden Versuche unternommen, die Verdünnungsmittel (oder die pharmazeutischen Wirkstoffe) und die Binder derart zu verbessern bzw. zu modifizieren, daß die genannten, sich widersprechenden Eigenschaften unter Aufrechterhaltung der vorteilhaften Eigenschaften im wesentlichen eliminiert werden.
Direkt tablettierbare Hilfsmittel dieser Art, welche auch als "Mehrzweck-Excipientes" bezeichnet werden, sind in der Regel mittels Spezialverfahren erzeugte Zusammensetzungen, die aus einer Vielzahl von Bestandteilen bestehen und in der Literatur auch als "co-processed materials" bezeichnet werden. So ist einer Kombination von α-Lactosemonohydrat und pulverförmiger Cellulose zur Direkttablettierung beispielsweise aus der DE 35 06 276 C1 bekannt. Obgleich diese Zusammensetzung ein hohes Bindevermögen aufweist, besitzt sie keinerlei den Zerfall fördernde Eigenschaften, insbesondere dann nicht, wenn die Kompressionskraft verhältnismäßig hoch gewählt worden ist. Die DE 35 05 433 A1 ( US 5 006 345 A ) beschreibt eine weitere Kombination von α-Lactosemonohydrat und Polyvinylpyrrolidon als Binder sowie vernetztem, unlöslichem Polyvinylpyrrolidon zur Förderung des Zerfalls, welche hervorragende Fließeigenschaften aufweist und ohne die zusätzliche Zugabe eines Zerfallhilfsmittels zu einer schnell zerfallenden Tablette führt. Indes ist ein solches direkt tablettierbares Hilfsmittel für hoch dosierte Wirkstoffe mit geringer Komprimierbarkeit wenig geeignet, da sein Aufnahmevermögen für Wirkstoffe zur Bildung von Tabletten mit einer hinreichenden mechanischen Festigkeit begrenzt ist.
Der US 4 800 086 A ist ein Kompaktierverfahren für die Direkttablettierung unter Einsatz von Polyvinylpyrrolidon mit einem Wassergehalt von 0,3 bis 5% entnehmbar.
Die US 5 840 769 A beschreibt ein direkt tablettierbares Hilfsmittel mit mikrokristalliner Cellulose (MCC) als Verdünnungsmittel, löslichem Polyvinylpyrrolidon (PVP) als Binden und Crospovidon als Zerfallhilfsmittel. Es wird gesagt, daß dieses Produkt mittels herkömmlicher Verfahren der Naßgranulierung, wie der Mischgranulierung, Shugi-Granulierung, Extrusion, Lochplattengranulierung oder vorzugsweise der Fluidbettgranulierung, herstellbar ist. Die Naßgranulierung von Excipientes (Verdünnungsmitteln oder Zerfallhilfsmittels) oder pharmazeutischen Wirkstoffen unter Einsatz eines Binders, wie PVP, welcher in Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln gelöst ist, ist gängige Praxis. Indes ist die Naßgranulierung trotz ihres verbreiteten Einsatzes ein Verfahren mit einigen grundlegenden Nachteilen.
Die Technik der Naßgranulierung wird in der pharmazeutischen Industrie häufig zur Verbesserung der Eigenschaften einer Tablettiermischung eingesetzt. Dabei umfaßt die Naßgranulierung die Zugabe einer Binderlösung, um zur Verbesserung der Rieselfähigkeit kleinere Partikel zu größeren Körnern zu aggregieren. Aufgrund der gleichmäßigen Verteilung des Binders auf der Oberfläche des Verdünnungsmittels oder des Wirkstoffes und dem dadurch bedingten Anstieg an Kontaktstellen werden die Bindereigenschaften der erhaltenen Körner häufig verbessert, was zu einer höheren Festigkeit der Tablette führt. Die Granulierung dient ferner zur Verminderung von Staub in der Tablettenmischung und verbessert die Arbeitsplatzbedingungen während des automatisierten Tablettierverfahrens. Ein weiterer Vorteil der Naßgranulierung besteht darin, daß sie dazu beiträgt, die gleichförmige Vermischung der in der Tablettenmischung vorhandenen Bestandteile zu erleichtern.
Naßgranulierverfahren erfordern eine große Menge an zuzusetzender Flüssigkeit, welche den Einsatz von Vorratsbehältern und Bediengeräten erfordert. Da die bei der Naßgranulierung eingesetzte Flüssigkeit anschließend wieder entfernt werden muß, ist ferner ein Trocknungsschritt erforderlich, welcher wiederum Trocknungseinrichtungen erfordert und sowohl das Herstellungsverfahren weiter verkompliziert als auch die notwendige Energie, die Kosten sowie die Herstellungszeit des Gesamtverfahrens signifikant erhöht. Überdies kann der Einsatz von großen Mengen an flüchtigen organischen Lösungsmitteln als Granulierflüssigkeit sowohl für das Bedienpersonal als auch für die Umwelt schädlich sein. Des weiteren sind spezielle Schutzmaßnahmen und Ausrüstungen notwendig, um Explosionen zu vermeiden und das Bedienpersonal nicht den Lösungsmitteln auszusetzen.
Ein weiterer Nachteil der Naßgranulierung besteht darin, daß die Gegenwart hoher Feuchtigkeit unter gewissen Umständen die Komponenten der tablettierbaren Formulierung negativ beeinflussen kann. So weist beispielsweise die US 6 103 219 A darauf hin, daß es bekannt ist, daß, wenn mikrokristalline Cellulose in einem Naßgranulierverfahren Feuchtigkeit ausgesetzt wird, die Komprimierbarkeit dieses Excipiens' insbesondere aufgrund einer Erweichung der Cellulosefasern drastisch verringert wird. Die Verminderung der Tablettierfestigkeit führt dazu, daß eine größere Menge an mikrokristalliner Cellulose erforderlich sein kann, um ein hinreichend komprimiertes Endprodukt zu erhalten, insbesondere wenn eine hohe Dosis an Wirkstoffen vorgesehen ist. Die zusätzlich erforderliche Menge an mikrokristalliner Cellulose bringt nicht nur zusätzliche Kosten mit sich, sondern führt insbesondere auch zu einem Anstieg der Größe und der Masse der erhaltenen Tablette, wodurch sie schwerer zu schlucken ist. Der Verlust an Komprimierbarkeit von mikrokristalliner Cellulose infolge der Naßgranulierung wurde lange Zeit als ein technisches Problem betrachtet, für welches keine zufriedenstellende Lösung existiert.
In der Literatur gibt es zahlreiche Beispiele für den Einsatz von PVP (oder anderen Bindern) bei der Naßgranulierung (z.B. WO 93/09763 A1, WO 00/06125 A1, US 4 968 509 A , US 5 200 193 A, US 5 462 747 A ). Insgesamt stellt die Naßgranulierung mit einer großen Menge an wäßriger oder alkoholischer Lösung zum Lösen des Binders immer noch die am verbreitetsten verwendete Methode zur Herstellung von Granulaten für die Tablettierung oder zur Herstellung eines matrixbildenden Materials für die dauerhafte Freisetzung von zu dosierenden Formulierungen dar. Indes wäre es im Hinblick auf die Nachteile der Naßgranulierung wünschenswert, über ein alternatives Granulierverfahren zu verfügen, wel ches die Fließfähigkeit verbessert, während es die weiteren Faktoren hinsichtlich der Tablettierung einer direkt tablettierbaren Formulierung oder eines solchen Hilfsmittels, wie die Tablettenhärte, ohne einen übermäßigen Einsatz von Granulierflüssigkeit, wie sie bei der Naßgranulierung eingesetzt wird, aufrechterhält oder verbessert.
Zusammenfassung der Erfindung
Ein Ziel der Erfindung besteht folglich darin, ein alternatives Granulierverfahren vorzuschlagen, welches erheblich weniger Wasser oder Lösungsmittel verwendet als das herkömmliche Naßgranulierverfahren.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, das Granulierverfahren zur Herstellung von direkt tablettierbaren Formulierungen mit guten Fließ- und Bindereigenschaften zur Erzeugung von Tabletten mit geringer Zerreibbarkeit und angemessener Härte zu nutzen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, das Granulierverfahren zur Herstellung von direkt tablettierbaren Hilfsmitteln zu nutzen, welche ein hohes Aufnahmevermögen für nur schlecht tablettierbare Wirkstoffe besitzen, während sie zugleich gute Fließ- und Bindereigenschaften zur Erzeugung von Tabletten mit geringer Zerreibbarkeit und geeigneter Härte aufweisen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, das Granulierverfahren zur Herstellung von direkt tablettierbaren Formulierungen oder solchen Hilfsmitteln zu nutzen, welche eine geeignete Zerfallswirkung für Wirkstoffe besitzen, während sie zugleich gute Fließ- und Bindereigenschaften zur Erzeugung von Tabletten mit geringer Zerreibbarkeit und geeigneter Härte aufweisen.
Weitere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung und aus den Ausführungsbeispielen.
Als Ergebnis von verschiedenen durchgeführten Untersuchungen zur Auffindung eines neuartigen Verfahrens, welches die genannten Ziele erreicht, wurde gefunden, daß es möglich ist, direkt tablettierbare Formulierungen oder Hilfsmittel mit günstigen Eigenschaften zu erhalten, wie sie bei den Ausgangsmaterialien nicht vorhanden sind, indem ein feinverteiltes Pulver eines Binders mit Verdünner-Excipientes, wie Cellulosepulver, mikrokristalliner Cellulose, Lactose, Stärke, zweibasischem Calciumphosphat, oder mit Wirkstoffen, wie Acetaminophen oder Ascorbinsäure, gemischt und einer Erwärmung in einem geschlossenen System mit einem geringen Feuchtegehalt oder einem geringen Gehalt eines pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittels unter Mischen mittels Taumelbewegung unterworfen wird.
Auf diese Weise bietet die vorliegende Erfindung ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbaren Formulierungen oder Hilfsmitteln unter Einsatz einer feinverteilten Pulvers eines Binders zum Granulieren von Excipientes oder Wirkstoffen in einem geschlossenen System mit einem geringen Feuchtegehalt oder einem geringen Gehalt eines pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittels unter Unterwerfung einer Erwärmung sowie einer Mischung mittels Taumelbewegung.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende, als "Wärmeadhäsions-Granulierung" (WAG) bezeichnete Erfindung, stellt ein neuartiges Granulierverfahren dar und ist nachfolgend im einzelnen erläutert.
Die vorliegende Erfindung bietet ein Granulierverfahren zur Herstellung von direkt tablettierbaren Formulierungen, welche pharmazeutische Wirkstoffe enthalten, oder von direkt tablettierbaren Hilfsmitteln (d.h. Hilfsmitteln, welche keine Wirkstoffe enthalten), indem eine Mischung aus (A) und (B) im folgenden auf einen Temperaturbereich zwischen etwa 30°C und etwa 130°C, vorzugsweise zwischen etwa 40°C und etwa 110°C, insbesondere zwischen etwa 60°C und etwa 105°C, in Gegenwart eines anfänglichen Feuchtegehaltes zwischen etwa 0,1% und etwa 20% und/oder in Gegenwart eines anfänglichen Gehaltes eines pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmittels zwischen etwa 0,1% und etwa 20% in einem geschlossenen System unter Mischen mittels Taumelbewegung bis zur Bildung eines Granulates unterworfen wird:

(A) zwischen etwa 5 und etwa 99 Mass.-%, vorzugsweise zwischen etwa 10 und etwa 90 Mass.-%, eines oder mehrerer, zur Tablettierung geeigneter Verdünner- (Füllstoff-) Excipientes, und/oder zwischen 0 und etwa 99 Mass.-%, vorzugsweise zwischen etwa 10 und etwa 90 Mass.-%, eines pharmazeutischen Wirkstoffes;
(B) zwischen etwa 1 und etwa 95 Mass.-%, vorzugsweise zwischen etwa 5 und etwa 50 Mass.-% eines Binder-Excipiens; und gegebenenfalls
(C) zwischen 0 und etwa 10 Mass.-% eines Zerfallhilfsmittel-Excipiens (Sprengmittel-Excipiens), welches der oben genannten Mischung aus (A) und (B) vor oder nach der Granulierung zugesetzt werden kann.

Die Granulierung einer Mischung aus den Komponenten (A) und (B) und gegebenenfalls (C) gemäß der vorliegenden Erfindung muß in einem geschlossenen System mit einem anfänglichen Feuchtegehalt der Mischungen im Bereich zwischen etwa 0,1% und etwa 20%, vorzugsweise in einem Bereich zwischen etwa 2% und etwa 15%, insbesondere zwischen etwa 4% und etwa 10%, durchgeführt werden, wie er mittels eines Feuchteabgleichs (z.B. Ohaus, Japan) ermittelt worden ist. Alternativ kann die Granulierung mit einem anfänglichen Lösungsmittelgehalt eines pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmittels (z.B. Ethanol) der Mischungen in einem Bereich zwischen etwa 0,1% und etwa 20%, vorzugsweise in einem Bereich zwischen etwa 0,1% und etwa 10%, insbesondere zwischen etwa 0,5% und etwa 5%, durchgeführt werden.
Mit "Taumelbewegung" ist die Rotation eines Behälters um eine innere, horizontale Achse angesprochen, wobei die im Innern des Behälters befindliche Masse der pulverförmigen Mischung dazu gebracht wird, an der Innenwand des Behälters entlang zu gleiten, rollen, fließen, fallen oder sich andersartig zu bewegen.
Das/die Verdünner-Excipiens/Excipientes der Komponente (A) kann/können aus der Gruppe pulverförmige Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke, zweibasisches Calciumphosphat, dreibasisches Calciumphosphat, Mannitol, Sorbitol, Sucrose, Dextrose, Celluloseacetat, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen oder einer Kombination derselben, vorzugsweise aus der Gruppe pulverförmige Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke, zweibasisches Calciumphosphat, gewählt werden. Eine bevorzugte Ausführung der vorliegenden Erfindung sieht vor, daß mikrokristalline Cellulose des Grades 101 eingesetzt wird, bei welcher etwa 90% der Partikel eine Partikelgröße im Bereich zwischen etwa 1 μm und etwa 125 μm aufweisen und die mitt lere Partikelgröße zwischen etwa 10 μm und etwa 70 μm beträgt.
Der pharmazeutische Wirkstoff der Komponenten (A) kann aus der Gruppe Acetaminophen, Ascorbinsäure, Nifedipin, Ibuprofen, Aspirin und dergleichen oder einer Kombination derselben, vorzugsweise aus der Gruppe Acetaminophen und Ascorbinsäure, gewählt werden.
Obgleich stabile Tabletten gewöhnlich mit einem Verdünner-Excipiens, wie pulverförmige Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke und zweibasisches Calciumphosphat, selbst unter Aufwendung von geringen Kompressionskräften erhalten werden können, sind die Fließeigenschaften solcher feiner Pulver aufgrund der verhältnismäßig geringen Partikelgröße in der Regel schlecht. Eine Granulierung mit Bindern verbessert die Fließeigenschaften aufgrund eines Anstiegs der Partikelgröße während der Granulierung.
Hinsichtlich der Komponente (B) kann das Binder-Excipiens aus der Gruppe lösliches Polyvinylpyrrolidon (PVP), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Methylcellulose, Ethylcellulose, Zucker und dergleichen oder einer Kombination derselben, vorzugsweise aus der Gruppe Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylcellulose, gewählt werden. Ferner kann das Binder-Excipiens zwischen 0 und etwa 10 Mass.-% eines oder mehrerer Rieselhilfsmittel (bezogen auf den Binder), wie wasserfreies zweibasisches Calciumphosphat, Siliciumdioxid oder Calciumsilikat, vorzugsweise wasserfreies zweibasisches Calciumphosphat, enthalten.
Hinsichtlich der Komponente (C) können Zerfallhilfsmittel-Excipientes (Sprengmittel-Excipientes), wie Crospovidon (PVP-CL), Natrium-Stärke-Glykolat (NSG), retikuläre (ver netzte) Carboxymethylcellulose (CMC-CL), gering substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC) und dergleichen oder eine Kombination derselben, während der Granulierung (intragranulär) oder nach der Granulierung (extragranulär) mit der Mischung gemischt werden, um den Zerfall der erhaltenen Tabletten oder Kapseln weiter zu erleichtern.
Lösliches Polyvinylpyrrolidon (PVP), wie es in einer Ausführungsform der Wärmeadhäsions-Granulierverfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung als ein bevorzugter Binder eingesetzt wird, ist ein feinverteiltes Pulver, welches in der pharmazeutischen Industrie sowohl zur Naßgranulierung als auch zur Direkttablettierung vielfach als Tablettenbinder eingesetzt wird. In der Regel weisen Polyvinylpyrrolidone einen K-Wert von etwa 12 bis etwa 120 auf. Besonders bevorzugte Polyvinylpyrrolidone gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen einen K-Wert von etwa 20 bis etwa 95, insbesondere von etwa 25 bis etwa 35. Zur Definition des K-Wertes wird auf die Povidon-Monographie gemäß USP 24/NF19 (2000) verwiesen.
Die Wärmeadhäsions-Granulierung ist ein im wesentlichen trockener Prozeß, bei welchem der Binder trocken in die Mischung eingemischt wird, anstatt ihn als Lösung zuzusetzen. Um die Bindereigenschaften zu optimieren, ist es günstig, wenn ein feinverteiltes Binderpulver eingesetzt wird, um die Kontaktstellen zwischen dem Binder und dem Verdünnungsmittel oder den Wirkstoffen zu maximieren. Einige Binder, wie PVP, sind stark hygroskopisch und werden bei Absorption von Feuchtigkeit klebrig bzw. anhaftend. So tritt häufig ein Zusammenbacken von feinpartikulärem PVP während der Lagerung als Folge einer Absorption von Feuchtigkeit aus der Atmosphäre auf. Um dazu beizutragen, daß die gleichmäßige Verteilung der Binder als feine Pulver (Komponente (B)) beim Mischen mit den Verdünnungsmitteln und/oder den Wirk stoffen (Komponente (A)) begünstigt bzw. aufrechterhalten wird, kann der erfindungsgemäß eingesetzte Binder zunächst mit zwischen 0 und etwa 10 Mass.-%, vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und etwa 10 Mass.-%, insbesondere zwischen etwa 2% und etwa 4 Mass.-%, eines Rieselhilfsmittels (jeweils bezogen auf den Binder) gemischt werden. Bei dem Einsatz des Rieselhilfsmittels sollten der Binder und das Rieselhilfsmittel miteinander vermischt, in einem Mischer zu einem feinen Pulver pulverisiert und anschließend mittels eines Siebes mit einer Lochweite von 200 Mesh gesiebt werden. Diese Mischung aus Binder und Rieselhilfsmittel kann sodann für die Granulierung mit der Komponente (A) und gegebenenfalls mit der Komponente (C) eingesetzt werden.
Das Erfordernis nur geringer Wasser- oder Lösungsmittelgehalte der Wärmeadhäsions-Granulierung resultiert aus der Tatsache, daß die Granulierung in einem geschlossenen System durchgeführt wird. Da die bei der Erwärmung erzeugten Dämpfe (aus der zugesetzten Befeuchtungslösung zuzüglich der inhärenten Feuchtigkeit der Pulvermasse) nicht aus dem System entweichen können, wird die Verwendung der Granulierflüssigkeit maximiert und läßt sich die Granulierung mit einer minimalen Zugabe von Feuchtigkeit oder Lösungsmittel durchführen. Es wird vermutet, daß die Erwärmung der Pulvermasse auch zu einer Überführung einer gewissen inhärenten Feuchtigkeit in den Verdünnungsmitteln an den Binder führen kann. Eine bevorzugte Ausführung der Wärmeadhäsions-Granulierung sieht vor, daß die Wärmeverteilung an der Oberfläche des Granulierbehälters in gewissem Maße geringfügig uneinheitlich sein sollte, so daß der beim Erwärmen der Pulvermasse erzeugte Wasser- oder Lösungsmitteldampf an einem verhältnismäßig kühleren Abschnitt der inneren Oberfläche des Behälters kondensieren kann. Da die Binder, so z.B. PVP, im allgemeinen stark hygroskopisch sind, wird jegliche, in dem System vorhandene Feuchtigkeit, insbesondere in Form von Kondensation, in den Binder zurückgeführt, welcher mit der Absorption von Feuchtigkeit und Wärme zunehmend klebriger und anhaftender wird. Weil der Binder vor der Granulierung als feines Pulver gleichmäßig in die Verdünnungsmittel/Wirkstoffe eingemischt worden ist, führt die zunehmende Klebrigkeit des Binders zu einer Kohäsion benachbarter Partikel und schließlich zur Bildung von Granulaten, während die Pulvermasse im Innern des geschlossenen Behälters gemischt wird. Der optimale Temperaturbereich der Wärmeadhäsions-Granulierung ist systemspezifisch und hängt von Faktoren, wie der Art und Menge der eingesetzten Verdünnungsmittel, Binder und Granulierflüssigkeit, ab. So kann beispielsweise eine niedrigere Temperatur erforderlich sein, wenn anstelle von Wasser ein organisches Lösungsmittel als Granulierflüssigkeit eingesetzt wird.
Im Vergleich mit den bekannten Verfahren zum Mischen und Tablettieren von Wirkstoffen mit pulverförmiger Cellulose, mikrokristalliner Cellulose, vernetztem Polyvinylpyrrolidon und wasserlöslichem Polyvinylpyrrolidon, wie sie z.B. in der EP 0 273 209 A2 oder in der US 5 840 769 A beschrieben sind, unterscheidet sich ein Tablettierverfahren unter Einsatz des erfindungsgemäßen direkt tablettierbaren Hilfsmittels dadurch, daß es einen signifikant einfacheren Herstellungsprozeß darstellt, welcher verhältnismäßig wenig Energie erfordert, ein minimales Schadstoffpotential aufweist und im Hinblick auf die eingesetzten Excipientes, Binder und Wirkstoffe einen breiten Anwendungsbereich bietet. Die genannten Vorteile sind insbesondere auf den für die vorliegende Erfindung erforderlichen geringen Gehalt an Wasser oder organischem Lösungsmittel als Granulierflüssigkeit für die Herstellung der Granulate zurückzuführen, deren Eigenschaften wiederum im Vergleich mit denen von Granulaten, welche mittels herkömmlicher Verfahren erzeugt worden sind, vergleichbar oder verbessert sind.
Die vorliegende Erfindung "Wärmeadhäsions-Granulierung" unterscheidet sich von der herkömmlichen Naßgranulierung in mehreren wichtigen Aspekten:

1) Bei der Wärmeadhäsions-Granulierung wird der tablettierbaren Mischung, welche bereits Verdünner-Excipientes und Binder enthält, eine geringe Menge an Feuchtigkeit zugesetzt, während bei der Naßgranulierung der Binder im allgemeinen in der Granulierflüssigkeit gelöst und sodann mit den Verdünner-Excipientes gemischt wird.
2) Die Wärmeadhäsions-Granulierung ähnelt insoweit einem "trockenen" Verfahren, als die erforderliche Granulierflüssigkeit (Wasser oder organisches Lösungsmittel) bei der Wärmeadhäsions-Granulierung signifikant weniger ist als bei der Naßgranulierung.
3) Mit Ausnahme des Trocknungsschrittes wird die Naßgranulierung typischerweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt, während bei der Wärmeadhäsions-Granulierung die tablettierbare Mischung erwärmt wird, um die Bildung von Granulaten zu unterstützen.
4) Bei der Naßgranulierung wird dem Erfordernis einer Mischung typischerweise dadurch begegnet, indem die Mischung bzw. Masse aus Pulver und Flüssigkeit entweder unmittelbar mittels Blattrührern, Balkenrührern, Propellerrührern, Häckslern oder anderer Arten von mechanischen Rührvorrichtungen (z.B. Schergranulierung unter Einsatz eines Planetenrührwerks oder Hochgeschwindigkeitsmischers/-granulators) gerührt oder indem das Pulver in einem heißen Luftstrom suspendiert wird, während es mit einer Binderlösung besprüht wird (Fluidbettgra nulatoren). Während im erstgenannten Fall durch Sieben der nassen Masse Granulate erzeugt werden, werden im letztgenannten Fall durch Benetzen der Partikel mit der Binderlösung Granulate erzeugt. Bei der Wärmeadhäsions-Granulierung werden die Granulate demgegenüber während des Mischens des feuchten Pulvers mittels Taumelbewegung erzeugt, wobei die erwärmte Pulvermasse im Innern des Behälters bewegt wird und mit Hilfe des Binders agglomeriert.
5) Die Naßgranulierung erfordert nach der Granulierung die wesentlichen Schritte der Trocknung und Mahlung zur Erzeugung der gewünschten Granulate. Diese Schritte sind bei der vorliegenden Erfindung aufgrund der geringen Menge an der tablettierbaren Mischung zugesetzter Feuchtigkeit entbehrlich.
6) Herkömmliche Granulierverfahren werden typischerweise in offenen Systemen durchgeführt. Die vorliegende Erfindung der Wärmeadhäsions-Granulierung wird hingegen in einem geschlossenen System durchgeführt.

Ein Vorteil der Möglichkeit, die Granulierung in einem geschlossenen System durchführen zu können, besteht darin, daß die Systembedingungen je nach Ausgestaltung des Reaktors mit einem höheren Grad an Spezifität eingestellt werden können. So kann beispielsweise der Gasraum in einem Mischer, welcher zum Erwärmen und zum Vakuumtrocknen geeignet ist, entweder bis zu einem gänzlichen oder bis zu einem partiellen Vakuum verworfen oder abgezogen und durch ein inertes oder nicht reaktives Gas (z.B. Stickstoff oder Helium) ersetzt werden. Obwohl Wärme aufgebracht wird, kann die Granulierung in einem sauerstofffreien System sowohl zu einer höheren Arzneimittelbeständigkeit als auch zu einer geringeren Wahrscheinlichkeit einer Lösungsmittelverpuffung führen. In demselben Reaktor kann nach der Granulierung ferner ein Vakuumtrocknungsschritt durchgeführt werden, um für eine effiziente Rückgewinnung des Lösungsmittels zu sorgen.
Ein weiterer bedeutender Vorteil der Granulierung von pharmazeutischen Produkten in einem geschlossenen System besteht darin, daß dies dazu beiträgt, die Bildung von Staub bei der Pulververarbeitung zu minimieren. Die genannte Vorgehensweise dient zum Zurückhalten von feinpulverigen, aktiven Substanzen, deren Verbreitung oder Austrag aus dem System aus Gründen ihrer hohen Kosten oder biologischen Wirksamkeit nicht erwünscht ist. Soweit anwendbar, kann das Wärmeadhäsions-Granulierverfahren auch in anderen Industriezweigen Verwendung finden, wie unter anderem in der Nahrungsmittelindustrie zur Herstellung von Lebensmitteln oder Tiernahrung.
Die Anwendung des Wärmeadhäsions-Granulierverfahrens kann sich überdies auf die Granulierung von anderweitigen industriellen oder landwirtschaftlichen Produkten, wie Düngemitteln, Pestizidpulvern, -granulaten oder -pellets, erstrecken, bei welchen die Granulierung in einem geschlossenen System zur Verringerung einer Bildung von toxischen oder gesundheitsschädlichen Stäuben beitragen mag.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine Pulvermischung aus löslichem Polyvinylpyrrolidon, welche zwischen etwa 0,01 und etwa 10 Mass.-% wasserfreies zweibasisches Calciumphosphat (bezogen auf das Polyvinylpyrrolidon) enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren direkt tablettierbare Formulierungen oder Hilfsmittel, enthaltend:

I) zwischen etwa 5 und etwa 99 Mass.-% pulverförmige Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke oder zweibasisches Calciumphosphat;
II) zwischen 0 und etwa 99 Mass.-% Acetaminophen oder Ascorbinsäure;
III) zwischen etwa 1 und etwa 95 Mass.-% lösliches Polyvinylpyrrolidon, welches zwischen etwa 0,01 und etwa 10 Mass.-% wasserfreies zweibasisches Calciumphosphat (bezogen auf das Polyvinylpyrrolidon) enthält; und
IV) zwischen 0 und etwa 10 Mass.-% Crospovidon, Natrium-Stärke-Glykolat, retikuläre Carboxymethylcellulose oder gering substituierte Hydroxypropylcellulose.

Die vorliegende Erfindung betrifft schließlich auch Tabletten, Kapseln oder Pillen, welche die direkt tablettierbaren Formulierungen oder die tablettierbaren Hilfsmittel gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Tabletten, Kapseln oder Pillen.
Nachstehend ist die vorliegende Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Dabei dienen die Ausführungsbeispiele lediglich zur Veranschaulichung und wirken sich nicht beschränkend auf den Schutzbereich aus.
Beispiele
Die in den Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung eingesetzten Verdünner- (Füllstoff-)Excipientes umfassen mikrokristalline Cellulose des Grades 101 (MCC 101), Lactose (Lactose anhydrous, Borculo), Stärke (Starch 1500, Colorcon) und wasserfreies zweibasisches Calciumphosphat (DCP, Fujicalin SG, Fuji Chemical). Die genannten Verdünnungsmittel wurden deshalb gewählt, weil sie mehr oder minder häufig verwendete Verdünnungsmittel für die Tablettierung darstellen. Der Einsatz dieser Verdünnungsmittel dient zur Verdeutlichung des breiten Anwendungsbereiches der vorliegenden Erfindung und darf nicht als Einschränkung des Schutzbereiches der vorliegenden Erfindung interpretiert werden. Die grundlegenden physikalischen Eigenschaften und Tablettiereigenschaften der genannten Verdünnungsmittel sowie von Ludipress^® (bestehend aus 93 Mass.-% Lactose, 3,5 Mass.-% Kollidon^® 30 und 3,5 Mass.-% Kollidon^® CL, BASF) und von Avicel^® PH 200, einer mikrokristallinen Cellulose (FMC Corporation), sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Bei sämtlichen Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung wurde dem Binder wasserfreies zweibasisches Calciumphosphat (Fujicalin, Fuji Chemical, Japan) als Rieselhilfsmittel in einer Menge von etwa 3 Mass.-% (bezogen auf den Binder) zugesetzt. Folglich sei darauf hingewiesen, daß die in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen genannten Prozentangaben des Binders nominelle Prozentangaben sind (d.h. sie enthalten eine geringe Menge an wasserfreiem zweibasischen Calciumphosphat).
Um die Pulvereigenschaften der im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschriebenen Excipientes, Granulate, und direkt tablettierbaren Hilfsmittel zu untersuchen, wurden die folgenden Parameter gemessen: mittlere Partikelgröße (mittels Siebanalyse unter Verwendung von Sieben mit einer Lochweite von 37 μm bis 800 μm), Schüttwinkel des Pulvers, Schüttdichte des Pulvers und Klopfdichte des Pulvers (A.B.D. Fine Particle Characteristics Measuring Instrument, Tsutsui, Japan). Die Leichtigkeit des Pulverflusses läßt sich sowohl durch den Schüttwinkel als auch durch den Carr's-Index ausdrücken, der wie folgt definiert ist: Carr's–Index [%] = (Klopfdichte – Schüttdichte) / Klopfdichte · 100% wobei geringere Werte des Schüttwinkels und des Carr's-Index' eine bessere Fließfähigkeit des Pulvers bedeuten. Zur Charakterisierung von Tabletten, welche unter Verwendung der im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschriebenen Excipientes, Granulate und direkt tablettierbaren Hilfsmittel erzeugt worden sind, wurden Tabletten (11,3 mm scheibenförmig, 0,5 g) mit einem Komprimierungsdruck von 49 MPa (500 kg) unter Einsatz eines Sankyo Pio-Tech SK-02 Tablettability Testers (Japan) hergestellt. Die Tablettenhärte (Zugfestigkeit, diametral gemessen) wurde unter Einsatz desselben Instrumentes ermittelt. Die Zerreibbarkeit der Tabletten bzw. die Zerfallszeit wurde unter Einsatz eines Aikho (Japan) AE-20 Roche Friabilators (20 U/min; 5 min; n = 10) bzw. eines Shin Gwon (Taiwan) SK-0004 Tablet Disintegration Testers (n = 6) ermittelt.
Tabelle 1
Beispiel 1
Herstellung der direkt tablettierbaren Hilfsmittel mit verschiedenen Verdünner-Excipientes.
Die direkt tablettierbaren Hilfsmittel wurden mittels des beschriebenen Verfahrens hergestellt, welches die allgemeine Vorgehensweise des Wärmeadhäsions-Granulierverfahrens angibt. Hierzu wurde wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon (Kollidon^® 30, BASF) mit einem K-Wert von etwa 30 (im nachfolgenden als PVP K30 bezeichnet), welches bereits 3% was serfreies zweibasisches Calciumphosphat enthält, entweder mit mikrokristalliner Cellulose des Grades 101 (Granulat A), Lactose (Granulat B), Stärke (Granulat C) oder zweibasischem Calciumphosphat (Granulat D) mit einem PVP-Anteil von 10 Mass.-% bezogen auf die Gesamtmischung gemischt. Die Mischung aus Binder und Verdünnungsmittel wurde anschließend mit einem zusätzlichen Wasseranteil von 5 Mass.-% (bezogen auf die Gesamtmischung) befeuchtet, indem sie fein besprüht und kurz gemischt wurde. Die Mischung wurde sodann in eine vorgewärmte Glasflasche eingegeben, diese dicht verschlossen und anschließend mittels eines Infrarot-Strahlers einer Erwärmung auf 90°C bis 105°C unterworfen, während sie über 3 bis 20 min bis zur Bildung eines Granulates einer Taumelbewegung unterworfen wurde (die Flasche wurde einer Rollbewegung um ihre horizontale Achse unterworfen). Während der Granulierung wurde die Flasche ferner periodisch kurz geschüttelt, um die Pulvermasse mit dem gesamten, an der inneren Oberfläche der Flasche angereicherten Kondensat des Dampfes in Kontakt zu bringen. Die erhaltenen Granulate wurden anschließend sogleich mittels eines Siebes mit einer Lochweite von 24 Mesh (800 μm) gesiebt. Die erhaltenen Granulate können unmittelbar nach Abkühlen verwendet oder – sofern in gewissen Fällen erwünscht – mittels des Infrarot-Strahlers oder anderer geeigneter Mittel je nach Wunsch weiter getrocknet werden. Das genannte Granulierverfahren lieferte Granulatzusammensetzungen mit den in Tabelle 2A aufgeführten Eigenschaften. Wie im Hinblick auf Tabelle 1 deutlich wird, wiesen die Granulate A bis D signifikante Verbesserungen hinsichtlich der Partikelgröße, der Dichte, der Fließfähigkeit, der Festigkeit der Tablette und der Zerfallszeit im Vergleich mit den jeweiligen Ausgangsmaterialien (Verdünnungsmittel) auf. Zusätzlich zu den bei den Granulaten A bis D eingesetzten Verdünnungsmitteln kann das Wärmeadhäsions-Granulierverfahren auch für die Granulierung anderer Verdünnungsmittel oder verschiedener Grade von mikrokristalliner Cellulose, Lactose, Stärke oder zweibasischem Calciumphosphat eingesetzt werden. So können beispielsweise durch den Einsatz einer mikrokristallinen Cellulose mit einem höheren Grad an Partikelgröße als das Ausgangsmaterial (z.B. Grad 102 mit einer mittleren Partikelgröße von 90 μm) noch größere Granulate erhalten werden.
Tabelle 2A
Beispiel 2
Herstellung der direkt tablettierbaren Hilfsmittel mit PVP mit verschiedenen Gehalten.
Die direkt tablettierbaren Hilfsmittel wurden mittels des allgemeinen Verfahrens gemäß Beispiel 1 hergestellt. Bei diesem Beispiel wurde PVP K30 mit unterschiedlichen prozentualen Anteilen (5% (Granulat E), 10% (Granulat F) und 15% (Granulat G)) mit mikrokristalliner Cellulose des Grades 101 gemischt und anschließend dem Wärmeadhäsions-Granulierverfahren unterworfen. Die den Mischungen zugesetzte Feuchtigkeit betrug etwa 5%. Diese Vorgehensweise führte zu den in Tabelle 2A aufgeführten Granulatzusammensetzungen. Es ist erkennbar, daß die Partikelgröße und folglich die Fließfähigkeit mit der zusätzlichen Menge an PVP, welche für die Mischungen verwendet wurde, anstieg. Die Unterschiede in der Zugfestigkeit der Tablettierung der drei Granulate waren statistisch unerheblich.
Beispiel 3
Herstellung der direkt tablettierbaren Hilfsmittel mit PVP mit einem höheren Anteil.
Die direkt tablettierbaren Hilfsmittel wurden mittels des allgemeinen Verfahrens gemäß Beispiel 1 hergestellt. Bei diesem Beispiel wurde PVP K30 mit einem prozentualen Anteil von 50% entweder mit mikrokristalliner Cellulose des Grades 101 (Granulat H), Lactose (Granulat I), Stärke (Granulat J) oder zweibasischem Calciumphosphat (Granulat K) gemischt und anschließend dem Wärmeadhäsions-Granulierverfahren unterworfen. Die den Mischungen zugesetzte Feuchtigkeit betrug etwa 5%. Diese Vorgehensweise führte zu den in Tabelle 2B aufgeführten Granulatzusammensetzungen. Es ist erkennbar, daß der Einsatz von PVP K30 mit einem prozentualen Anteil von 50% im Vergleich mit den Granulaten A, B, C und D, welche mit einem prozentualen Anteil von PVP K30 von 10% durchgeführt wurden, zu einer Verringerung der Partikelgröße führte.
Beispiel 4
Herstellung der direkt tablettierbaren Hilfsmittel mit PVP bei verschiedenen Feuchtegehalten.
Die direkt tablettierbaren Hilfsmittel wurden mittels des allgemeinen Verfahrens gemäß Beispiel 1 hergestellt. Bei diesem Beispiel wurde PVP K30 mit einem unveränderten Anteil (10%) bei verschiedenen Graden an der Mischung zugesetzter Feuchtigkeit (etwa 5% (Granulat L), etwa 10% (Granulat M) und etwa 15% (Granulat N)) mit mikrokristalliner Cellulose gemischt und anschließend dem Wärmeadhäsions-Granulierverfahren unterworfen. Diese Vorgehensweise führte zu den in Tabelle 2B aufgeführten Granulatzusammensetzungen. Es ist erkennbar, daß bei den drei untersuchten Feuchtigkeitsgraden eine Zugabe von 5% Feuchtigkeit zu der höchsten Partikelgröße und der besten Fließfähigkeit führte. Ferner ist erkennbar, daß ein erhöhter Wasseranteil gar zu einer verminderten Granulatbildung führte und daß die vorliegende Erfindung in signifikanter Abkehr von herkömmlichen Naßgranulierverfahren optimalerweise mit einem geringen Feuchtegehalt durchgeführt wurde. Überdies diente die große Ähnlichkeit der Eigenschaften der Granulate A, F und L, welche im Hinblick auf ihre Zusammensetzung identisch waren, zur Bestätigung der Wiederholbarkeit des Wärmeadhäsions-Granulierverfahrens.
Tabelle 2B
Beispiel 5
Herstellung der direkt tablettierbaren Hilfsmittel mittels verschiedener Verfahren im Hinblick auf den Binder, die Lösung zum Befeuchten und die Systembedingungen.
Im Rahmen dieses Ausführungsbeispiels wurde die Herstellung der direkt tablettierbaren Hilfsmittel durch unterschiedliche Verfahren im Hinblick auf den Binder, die Lösung zum Befeuchten und die Systembedingungen demonstriert. Es wurde wiederum das allgemeine Verfahren der Wärmeadhäsions-Granulierung mit den nachfolgenden Abänderungen angewandt. Bei sämtlichen Granulaten wurde mikrokristalline Cellulose des Grades 101 mit 90% eingesetzt. Die Zusammensetzungen und Eigenschaften der Granulate sowie des Granulates A gemäß Beispiel 1 sind in Tabelle 3 zusammengefaßt. Das Granulat A' war von der Zusammensetzung her ähnlich wie das Granulat A, mit der Ausnahme, daß es 3,5% Crospovidon als intragranuläres Zerfallhilfsmittel enthielt, d.h. das Crospovidon wurde mit der mikrokristallinen Cellulose (MCC) und dem PVP K30 vor der Wärmeadhäsions-Granulierung gemischt. Zum Erhalt des Granulates Q wurde PVP K30 mit einem prozentualen Anteil von 10% mit mikrokristalliner Cellulose gemischt. Anstelle von Wasser, wie es bei den vorangehenden Ausführungsbeispielen zum Einsatz kam, wurde eine geringe Menge von Ethanol (etwa 1,5%) eingesetzt. Bei der Granulierung mit Ethanol wurde eine Erwärmungstemperatur von 70°C bis 90°C eingestellt. Es wird deutlich, daß bei der Wärmeadhäsions-Granulierung Ethanol als Befeuchtungslösung eingesetzt werden kann, obgleich im Vergleich mit dem mit Wasser befeuchteten Granulat (Granulat A) Granulate mit einer demgegenüber geringeren Partikelgröße erzeugt wurden. Zum Erhalt des Granulates R wurde Hydroxypropylcellulose (HPC, Klucel^® EXF, Aqualon) mit einem prozentualen Anteil von 10% mit mikrokristalliner Cellulose gemischt. Als Befeuchtungslösung wurde wiederum Ethanol (etwa 1,5%) verwendet. Es wird deutlich, daß der Einsatz von HPC zu einem vorteilhaften Granulat führte, was die Anwendbarkeit des Wärmeadhäsions-Granulierverfahrens auch zur Herstellung von tablettierbaren Mischungen mit anderen Bindern demonstriert.
Zur Veranschaulichung des Erfordernisses eines geschlossenen Systems für die Wärmeadhäsions-Granulierung wurden zwei Versuchsreihen der Granulierung (Gruppe T mit einer Zugabe von etwa 5% Wasser und Gruppe U mit einer Zugabe von etwa 1,5% Ethanol) mit jeweils 10% PVP K30 und 90% MCC 101 in offenen Systemen durchgeführt, wobei die Glasflasche nicht verschlossen wurde. Vergleicht man die mittleren Partikelgrößen der Gruppen T und U mit den der entsprechenden geschlossenen Systeme (Granulat A bzw. Q), so wird deutlich, daß die erfindungsgemäße Wärmeadhäsions-Granulierung in einem offenen System nicht erreicht werden kann. Dieses Ergebnis zeigt, daß die Wärmeadhäsions-Granulierung nicht lediglich eine einfache Variante der Naßgranulierung bei einem demgegenüber geringeren Feuchtegehalt darstellt. Die mangelnde Eignung der Gruppen T und U zur Bildung von Granulaten dient ferner zur Unterscheidung der vorliegenden Erfindung von feuchteaktivierten Trockengranulierverfahren (FATG). Das strenge Erfordernis der Wärmeadhäsions-Granulierverfahrens, in einem geschlossenen System durchgeführt zu werden, unterstreicht die Einzigartigkeit und die Neuartigkeit der vorliegenden Erfindung, wohingegen herkömmliche Granulierverfahren routinemäßig in offenen Systemen durchgeführt werden.
Tabelle 3
Beispiel 6
Granulierung von Wirkstoffen zur direkten Komprimierung/ Tablettierung.
Die direkt tablettierbaren Formulierungen ausschließlich mit Wirkstoffen und ohne Vorhandensein eines Verdünnungsmittels wurden mittels des beschriebenen Verfahrens hergestellt. Hierzu wurde PVP K30 mit Acetaminophen (feines Pulver, BASF) entweder mit Zerfallhilfsmittel (Granulat 0) oder ohne Zerfallhilfsmittel (Granulat P) gemischt und anschließend dem Wärmeadhäsions-Granulierverfahren unterworfen. Die den Mischungen zugesetzte Feuchtigkeit betrug etwa 5%. Diese Vorgehensweise führte zu den in Tabelle 4 aufgeführten Granulatzusammensetzungen. Vor der Granulierung lag das Acetaminophen als feines Pulver (< 400 Mesh, 37 μm) vor, welches eine extrem schlechte Fließfähigkeit aufwies und bei 500 kg (49 MPa) überhaupt nicht tablettierbar war. Es ist erkennbar, daß die mittels des Wärmeadhäsions-Granulierverfahrens hergestellten Acetaminophen-Granulate eine signifikant erhöhte Partikelgröße und Fließfähigkeit sowie eine gute Tablettenfestigkeit und gute Zerfallseigenschaften aufwiesen.
Tabelle 4
Beispiel 7
Verwendung der direkt tablettierbaren Hilfsmittel zur Tablettierung mit Wirkstoffen.
Die in diesem Ausführungsbeispiel beschriebenen tablettierbaren Mischungen wurden durch Sieben eines Wirkstoffes (Ascorbinsäure, ein hydrophiles Arzneimittel, gemäß Versuch 1; und Acetaminophen, ein hydrophobes Arzneimittel, gemäß Versuch 2) mittels eines 24er-Siebes (800 μm) und loses Mischen desselben mit dem direkt tablettierbaren Hilfsmittel, welches mittels des in Beispiel 1 erläuterten Wärmeadhäsions-Granulierverfahrens erzeugt worden ist, hergestellt. Die Pulvermischung wurde 10 min lang gemischt, bevor sie zur direkten Tablettierung eingesetzt wurde. Tabelle 5 und 6 zeigen die Ergebnisse der Tablettierung für Formulierungen unter Einsatz der erfindungsgemäßen Granulate (Granulat A, B, C und D) im Vergleich mit Formulierungen unter Einsatz von Ludipress^® (bestehend aus 93 Mass.-% Lactose, 3,5 Mass.-% Kollidon^® 30 und 3,5 Mass.-% Kollidon^® CL) sowie Avicel^® PH 200, einer mikrokristallinen Cellulose.
Bei den Erzeugnissen auf der Basis mikrokristalliner Cellulose (MCC) ist erkennbar, daß die Formulierungen mit Ascorbinsäure und Acetaminophen unter Einsatz des Granulates A im Hinblick auf die Festigkeit der Tabletten, die Zerfallszeit und die Zerreibbarkeit mit denen unter Einsatz von Avicel^® PH 200 zumindest vergleichbar waren (Tabelle 5 und 6). Indes wies das Granulat A gegenüber Avicel^® PH 200 eine bessere Fließfähigkeit auf (vgl. Tabellen 1 und 2A). Bei den Erzeugnissen auf der Basis von Lactose ist erkennbar, daß die Formulierungen, welche das Granulat B enthielten, den Formulierungen, welche Ludipress^® enthielten, in allen Belangen überlegen waren. Tablettierversuch 1 (mit Ascorbinsäure):

Ascorbinsäure-Kristalle: 40,0 Mass.-%;

direkt tablettierbares Hilfsmittel: 56,5 Mass.-%;

Zerfallhilfsmittel (Crospovidon): 3,5 Mass.-%

Tabelle 5
Tablettierversuch 2 (mit Acetaminophen):

Acetaminophen-Pulver: 30,0 Mass.-%;

direkt tablettierbares Hilfsmittel: 66,5 Mass.-%;

Zerfallhilfsmittel (Crospovidon): 3,5 Mass.-%
Tabelle 6
Beispiel 8
Herstellung einer direkt tablettierbaren, Wirkstoffe enthaltenden Formulierung unter Einsatz der Wärmeadhäsions-Granulierung.

Bei dem vorangehenden Ausführungsbeispiel wurden der Wirkstoff und das Zerfallhilfsmittel extragranulär zugesetzt, d.h. sie wurden mit dem mittels des Wärmeadhäsions-Granulierverfahrens erzeugten, direkt tablettierbaren Hilfsmittel gemischt und wurde die Mischung anschließend direkt zu einer Tablette komprimiert. Das Wärmeadhäsions-Granulierverfahren kann auch zur Granulierung sämtlicher Komponenten zu einer direkt tablettierbaren Formulierung verwendet werden, so daß die erhaltenen Granulate ohne weitere Zusätze oder Modifikationen direkt tablettiert werden können. Bei diesem Ausführungsbeispiel wurde nun eine Mischung gemäß der nachfolgenden Formel, welche von ihrer Zusammensetzung her identisch mit der Granulat A-Reihe gemäß Tabelle 6 ist, dem Wärmeadhäsions-Granulierverfahren (mit einer zugesetzten Feuchtigkeit von 5%) unterworfen und anschließend direkt zu Tabletten komprimiert.

Acetaminophen-Pulver:	30,0 Mass.-%;
MCC 101 (mikrokristalline Cellulose):	59,85 Mass.-%;
PVP K30 (Polyvinylpyrrolidon, K-Wert 30):	6,65 Mass.-%;
Zerfallhilfsmittel (Crospovidon):	3,5Mass.-%.

Die erhaltenen Tabletten wiesen die folgenden Eigenschaften auf:

– Zugfestigkeit: 1,088 ± 0,167 MPa;
– Zerfallszeit: < 10 sec;
– Zerreibbarkeit: 0%.

Diese Werte sind mit den in Tabelle 6 aufgeführten Werten für Tabletten, welche unter Einsatz des Granulates A er zeugt und bei welchen der Wirkstoff und das Zerfallhilfsmittel extragranulär zugesetzt wurden, vergleichbar.
Beispiel 9
Untersuchung des Aufnahmevermögens der direkt tablettierbaren Formulierungen für die Wirkstoffe.
Das Aufnahmevermögen für Wirkstoffe (Aufnahmefähigkeit) des Granulates A wurde mit dem von Ludipress^® verglichen. Als Wirkstoff der Proben wurde wiederum Acetaminophen mit ansteigenden Anteilen eingesetzt. Die Tablettenmischung wurde gemäß Beispiel 8 hergestellt (d.h. 3,5% extragranuläres Crospovidon als Zerfallhilfsmittel + Acetaminophen mit einem prozentualen Anteil, wie er in Tabelle 7 gezeigt ist, + Ludipress^® oder Granulat A als Rest). Die Ergebnisse der Tablettierung sind in Tabelle 7 zusammengefaßt. Es ist erkennbar, daß das Granulat A ein hervorragendes Aufnahmevermögen aufwies.
Tabelle 7
Beispiel 10
Verwendung von alternativen Zerfallhilfsmitteln in Verbindung mit den direkt tablettierbaren Formulierungen.
Weitere, verbreitet eingesetzte Zerfallhilfsmittel für Tabletten, wie Natrium-Stärke-Glykolat (NSG), retikuläre Carboxymethylcellulose (Croscarmellose, vernetzte Carboxymethylcellulose) und gering substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC) können anstelle von Crospovidon gemäß den Beispielen 5 bis 9 eingesetzt werden, um Tabletten mit Ergebnissen herzustellen, welche mit denjenigen mit Crospovidon vergleichbar sind. Der optimale Konzentrationsbereich von NSG beträgt zwischen etwa 4 und etwa 8 Mass.-% bezogen auf die Gesamtmischung, während Croscarmellose und L-HPC mit einem Anteil von etwa 3 bis etwa 6 Mass.-% eingesetzt werden sollten. Das Zerfallhilfsmittel kann gänzlich intragranulär (vor der Granulierung), gänzlich extragranulär (nach der Granulierung) oder teilweise intragranulär sowie dem fließenden Pulver zugesetzt werden. Der Vorteil der an dritter Stelle genannten Vorgehensweise besteht darin, daß das extragranuläre Zerfallhilfsmittel zunächst zum Aufsprengen der Tablette in Granulate dient und dabei die dem intragranulären Zerfallhilfsmittel zur Verfügung stehende Oberfläche zum Aufsprengen der Granulate vergrößert.
Vergleichsbeispiel
Vergleich der Tablettiereigenschaften der mittels Wärmeadhäsions-Granulierung erhaltenen Granulate mit denen einer physikalischen Mischung von mikrokristalliner Cellulose (Grad 101), PVP (K30) und 3,5 % Crospovidon.
Bei diesem Vergleichsbeispiel wurden dem Granulat A (hergestellt mittels der Wärmeadhäsions-Granulierung gemäß Beispiel 1) 3,5% Crospovidon extragranulär zugesetzt, so daß die Kombination von der Zusammensetzung her mit der einer physikalischen Mischung identisch war. Dem Granulat A' sowie Ludipress^® wurden kein zusätzliches Crospovidon zugesetzt, da diese Hilfsmittel zur Tablettierung das Zerfallhilfsmittel bereits enthielten. Die Ergebnisse des Vergleichsexperimentes sind in Tabelle 8 zusammengefaßt. Die physikalische Mischung aus mikrokristalliner Cellulose (MCC), Polyvinylpyrrolidon (PVP K30) und Crospovidon war nicht zur Tablettierung geeignet, da sich die Fließeigenschaften als äußerst schlecht erwiesen (Schüttwinkel = 54,67°; Schüttdichte = 0,293 g/ml; Klopfdichte = 0,427 g/ml; Carr's-Index = 31,27% , insbesondere im Vergleich mit denjenigen des Granulates A (Schüttwinkel = 42,67°; Schüttdichte = 0,205 g/ml; Klopfdichte = 0,255 g/ml; Carr's-Index = 19,69%), welches infolge der Wärmeadhäsions-Granulierung eine überlegene Fließfähigkeit aufwies. Die Standardabweichung der Zugfestigkeit von Tabletten, welche aus der physikalischen Mischung hergestellt worden waren, war ebenfalls größer als die der Tabletten, welche aus den mittels der Wärmeadhäsions-Granulierung erzeugten Granulate hergestellt worden waren. Ferner betrug die Zerfallszeit der aus der physikalischen Mischung erhaltenen Tabletten mit Acetaminophen trotz der Zugabe von Crospovidon, um den Zerfall zu unterstützen, wesentlich mehr als 15 Minuten. Im Vergleich hierzu führte die extragranuläre Zugabe von Crospovidon zu dem Granulat A zu einem erheblich schnelleren Zerfall. Die geringfügig längere Zerfallszeit des Granulates A' gegenüber dem Granulat A ist typisch für ein bei Formulierungen verbreitet beobachtetes Phänomen, demgemäß der Einsatz eines intragranulären Zerfallhilfsmittels gegenüber einem extragranulären Zerfallhilfsmittel zu einer längeren Zerfallszeit führt, was auf die Fähigkeit extragranulärer Zerfallhilfsmittel zum anfänglichen Aufsprengen der Tablette in einzelne Granulate zurückzuführen ist. Die Vergleichsbeispiele dienen zum Beleg, daß die Verbesserung der Tablettiereigenschaften des Granulates A insgesamt gegenüber denjenigen von MCC 101 bzw. anderer Granulate gegenüber den anfänglichen Verdünner-Excipientes nicht lediglich auf die Zugabe von PVP als Binder zurückzuführen ist. Das im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschriebene Wärmeadhäsions-Granulierverfahren stellt eine notwendige Vorgehensweise dar, um die Fließeigenschaften der Verdünner-Excipientes zu verbessern, ohne die Festigkeit der Tabletten, den Bruchwiderstand und die Leichtigkeit des Zerfalls zu beeinträchtigen.
Tabelle 8
Schlußfolgerungen, Konsequenzen und Reichweite
Aus den oben beschriebenen Ausführungsbeispielen und Erläuterungen wird dem Fachmann deutlich, daß die vorliegende Erfindung ein einfaches und gleichwohl effektives und neuartiges Verfahren zur Herstellung von direkt tablettierbaren Formulierungen und Hilfsmitteln darstellt. Die Wärmeadhäsions-Granulierung kann für einen breiten Bereich von Verdünnungsmitteln, Bindern und Wirkstoffen angewandt werden und eignet sich sowohl für den Einsatz von wäßrigen als auch von organischen Granulierfluiden. Das Verfahren stellt eine attraktive Alternative zu der Naßgranulierung dar und bietet die folgenden Vorteile:

– Aufgrund der signifikant geringeren Menge an eingesetztem Wasser verringert die Wärmeadhäsions-Granulierung nicht die Komprimierbarkeit von mikrokristalliner Cellulose, wie es bei der Naßgranulierung ein häufig auftretendes Problem darstellt.
– Die geringe Menge an eingesetzten Granulierfluiden und die Möglichkeit der Granulierung in einem steuerbaren, sauerstofffreien Gasraum (aufgrund der Granulierung in einem geschlossenen System) führt zu einer höheren Arzneimittelbeständigkeit.
– Die zeitaufwendigen Verfahrensschritte des Naßsiebens und des anschließenden Trocknens und Mahlens der Granulate werden durch die Wärmeadhäsions-Granulierung entbehrlich.
– Die geringe Menge an eingesetzten Granulierfluiden vereinfacht den Herstellungsprozeß und verringert die Produktionszeiten. Dies führt zu einer größeren Herstellungsmenge und geringeren Produktionskosten.
– Die Arbeitssicherheit und der Umweltschutz werden verbessert, da die Wärmeadhäsions-Granulierung eine nur geringe Menge an Lösungsmittel erfordert und eine Durchführung der Granulierung in einem abgegrenzten, geschlossenen System gewährleistet.

Obgleich die vorstehende Beschreibung und die Ausführungsbeispiele eine Vielzahl von spezifischen Angaben enthalten, dürfen diese nicht als Beschränkung des Schutzbereichs der Erfindung aufgefaßt werden, sondern lediglich zur Veranschaulichung von bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung. Eine Vielzahl von weiteren Variationen der Wärmeadhäsions-Granulierung ist denkbar. So können beispielsweise die Verdünnungsmittel entweder vor oder nach der Wärmeadhäsions-Granulierung in unterschiedlichen Verhältnissen gemischt werden, um Hilfsmittel zur Tablettierung mit einer Kombination von Eigenschaften zu erhalten. Ein Beispiel einer solchen Kombination stellt eine Mischung aus mikrokristalliner Cellulose und Lactose zur Erzeugung eines tablettierbaren Hilfsmittels mit wasserunlöslichen und wasserlöslichen Bereichen dar. Eine weitere Möglichkeit besteht z.B. in der Zugabe von anderen tablettierbaren Excipientes, wie Farbstoffen, Geschmacksstoffen und Schmiermittel (z.B. Siliciumdioxid oder Calciumsilikat), vor oder nach der Wärmeadhäsions-Granulierung. Des weiteren kann das Wärmeadhäsions-Granulierverfahren angewandt werden, um den jeweiligen Anforderungen an die Granulierung auf anderen Gebieten als in der pharmazeutischen Industrie zu genügen.

Claims

Wärmeadhäsions-Granulierverfahren zur Herstellung von direkt tablettierbaren Formulierungen oder Hilfsmitteln, welches die Schritte umfaßt, daß eine Mischung oder ein Teil einer Mischung, welche A) zwischen etwa 5 und etwa 99 Mass.-% eines oder mehrerer Verdünner-Excipientes und/oder zwischen 0 und etwa 99 Mass.-% eines pharmazeutischen Wirkstoffes; B) zwischen etwa 1 und etwa 95 Mass.-% eines Binder-Excipiens; und gegebenenfalls C) zwischen 0 und etwa 10 Mass.-% eines Zerfallhilfsmittel-Excipiens (Sprengmittel-Excipiens) enthält, einer Erwärmung auf einen Temperaturbereich zwischen etwa 30°C und etwa 130°C in Gegenwart eines anfänglichen Feuchtegehaltes zwischen etwa 0,1% und etwa 20% und/oder in Gegenwart eines anfänglichen Gehaltes eines pharmazeutisch verträglichen organischen Lösungsmittels zwischen etwa 0,1% und etwa 20% in einem geschlossenen System unter Mischen mittels Taumelbewegung bis zur Bildung eines Granulates unterworfen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Temperaturbereich zwischen etwa 40°C und etwa 110°C gewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Temperaturbereich zwischen etwa 60°C und etwa 105°C gewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der anfängliche Feuchtegehalt zwischen etwa 2% und etwa 15% gewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der anfängliche Feuchtegehalt zwischen etwa 4% und etwa 10% gewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der anfängliche Gehalt des organischen Lösungsmittels zwischen etwa 0,1% und etwa 10% gewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der anfängliche Gehalt des organischen Lösungsmittels zwischen etwa 0,5% und etwa 5% gewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verdünner-Excipiens aus der Gruppe pulverförmige Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke und zweibasisches Calciumphosphat gewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der pharmazeutische Wirkstoff aus der Gruppe Acetaminophen und Ascorbinsäure gewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Binder-Excipiens aus der Gruppe lösliches Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylcellulose gewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Zerfallhilfsmittel-Excipiens (Sprengmittel-Excipiens) aus der Gruppe Crospovidon, Natrium-Stärke-Glykolat, retikuläre Carboxymethylcellulose und gering substituierte Hydroxypropylcellulose gewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei als Verdünner-Excipiens mikrokristalline Cellulose eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei mikrokristalline Cellulose eines Typs eingesetzt wird, bei welchem etwa 90% der Partikel in einem Bereich zwischen etwa 1 μm und etwa 125 μm vorliegen und die mittlere Partikelgröße zwischen etwa 10 μm und etwa 70 μm beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei als Binder-Excipiens lösliches Polyvinylpyrrolidon eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei lösliches Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von etwa 12 bis etwa 120 eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei lösliches Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von etwa 20 bis etwa 95 eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei lösliches Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von etwa 25 bis etwa 35 eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein Binder-Excipiens eingesetzt wird, welches ferner zwischen 0 und etwa 10 Mass.-% eines Rieselhilfsmittels (bezogen auf den Binder) enthält.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei ein Binder-Excipiens eingesetzt wird, welches zwischen etwa 0,01 und etwa 10 Mass.-% eines Rieselhilfsmittels (bezogen auf den Binder) enthält.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Binder-Excipiens eingesetzt wird, welches zwischen etwa 2 und etwa 4 Mass.-% eines Rieselhilfsmittels (bezogen auf den Binder) enthält.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei als Rieselhilfsmittel wasserfreies zweibasisches Calciumphosphat eingesetzt wird.
Erzeugnis, welches erhältlich ist mittels eines Wärmeadhäsions-Granulierverfahrens zur Herstellung von direkt tablettierbaren Formulierungen oder Hilfsmitteln gemäß Anspruch 1.
Pulvermischung aus löslichem Polyvinylpyrrolidon, welche zwischen etwa 0,01 und etwa 10 Mass.-% wasserfreies zweibasisches Calciumphosphat (bezogen auf das Polyvinylpyrrolidon) enthält.
Direkt tablettierbare(s) Formulierung oder Hilfsmittel, enthaltend: I) zwischen etwa 5 und etwa 99 Mass.-% pulverförmige Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke oder zweibasisches Calciumphosphat; II) zwischen 0 und etwa 99 Mass.-% Acetaminophen oder Ascorbinsäure; III) zwischen etwa 1 und etwa 95 Mass.-% lösliches Polyvinylpyrrolidon, welches zwischen etwa 0,01 und etwa 10 Mass.-% wasserfreies zweibasisches Calciumphosphat (bezogen auf das Polyvinylpyrrolidon) enthält; und IV) zwischen 0 und etwa 10 Mass.-% Crospovidon, Natrium-Stärke-Glykolat, retikuläre Carboxymethylcellulose oder gering substituierte Hydroxypropylcellulose.
Tablette, enthaltend ein Erzeugnis gemäß Anspruch 22, eine Pulvermischung gemäß Anspruch 23 oder ein (e) tablettierbare(s) Formulierung oder Hilfsmittel gemäß Anspruch 24.
Kapsel, enthaltend ein Erzeugnis gemäß Anspruch 22, eine Pulvermischung gemäß Anspruch 23 oder ein e) tablettierbare(s) Formulierung oder Hilfsmittel gemäß Anspruch 24.
Pille, enthaltend ein Erzeugnis gemäß Anspruch 22, eine Pulvermischung gemäß Anspruch 23 oder ein (e) tablettierbare(s) Formulierung oder Hilfsmittel gemäß Anspruch 24.