DE69920344T2

DE69920344T2 - Verwendung eines Acrylsäure-Typ Polymeres als Desintegrationsmittel, Vefahren zur Herstellung von Tabletten und hergestellte Tabletten

Info

Publication number: DE69920344T2
Application number: DE69920344T
Authority: DE
Inventors: Isabelle Rault; Etienne Pionnier
Original assignee: Permatec Technologie AG
Current assignee: Antares Pharma IPL AG
Priority date: 1998-07-20
Filing date: 1999-07-01
Publication date: 2005-10-06
Anticipated expiration: 2019-07-02
Also published as: PT974365E; TWI254640B; CA2277878A1; AU3906699A; DK0974365T3; DE974365T1; JP2000044490A; US6696085B2; US20020168404A1; ATE276769T1; NZ336789A; KR20000011772A; AU765915B2; EP0974365A1; IL130875A0; ES2144989T1; ES2144989T3; IL130875A; ZA994470B; FR2781152B1

Description

Die Erfindung betrifft ganz allgemein die Verwendung eines acrylischen Polymers als Spreng- bzw. Zerfallhilfsmittel. Sie ist insbesondere auf die Verwendung eines acrylischen Copolymers als Sprengmittel oder Co-Sprengmittel in einer galenischen Form vom Typ einer Tablette sowie auf ein Verfahren zur Herstellung galenischer Formen vom Typ einer Tablette, in welcher ein solches Copolymer als Sprengmittel oder Co-Sprengmittel eingesetzt wird, gerichtet.
Die Mittel, die ganz allgemein zur Herstellung galenischer Formen verwendet werden, die vorgesehen sind, zu zerfallen, entsprechen Sprengmitteln vom Typ Natriumcarboxymethylcellulose oder Quellmitteln vom Typ Crospovidon bzw. modifizierte Stärke.
Wenn auch einige dieser Mittel die Herstellung von Tabletten erlauben, die eine an ihre Verwendungsbedingungen angepasste Zerfallsgeschwindigkeit besitzen, wobei sie akzeptable pharmakotechnische Charakteristika aufweisen (insbesondere Härte, Bröckligkeit und Stabilität), erfolgt dies nur um den Preis langdauernder und komplizierter Verfahren. So bedeutet beispielsweise die Verwendung dieser Mittel als Sprengmittel die Realisierung spezieller Substrukturen wie Mikroteilchen oder Mikrogranulat vor der abschließenden galenischen Formgebung der Tablette oder auch die Durchführung von Kochreaktionen, die der Herstellung von Tabletten in einem Milieu mit verringerter Feuchtigkeit entgegenstehen.
In dem Dokument Drug Dev. Ind. Pharm., 9 (1-2), 57-68 (1983) sind Tabletten offenbart, die durch direkte Komprimierung der Methacrylcopolymeren Eudragit RSPM^®, RLPM^®, S100^® und L100^® erhalten worden sind. Indem Dokument Pharm. Ind., 48 (5), 503-7 (1986) ist der spontane Zerfall von Eudragit L^® enthaltenden Tabletten offenbart.
Deshalb liegt der Erfindung als Aufgabe zugrunde, eine neue Verwendung eines acrylischen Polymers und ein neues Verfahren vorzuschlagen, die darauf gerichtet sind, die Nachteile der Verfahren des Standes der Technik zu beheben. Die neue erfindungsgemäße Verwendung und das neue erfindungsgemäße Verfahren zeigen außerdem Eigenschaften, die bei der Herstellung von Tabletten besonders wertvoll sind, die unter Verwendungsbedingungen oder dieser Verwendung gleichwertigen Bedingungen geeignete Zerfallseigenschaften besitzen, wobei sie vor Verwendung und insbesondere während der Lagerung sehr gute pharmakotechnische Charakteristika (speziell Härte, Bröckligkeit und Stabilität) aufweisen.
Acrylische Polymere werden im Allgemeinen im Stand der Technik zur Herstellung von Tabletten mit längerer Freisetzungsdauer und/oder zur Herstellung enteraler Umhüllungen verwendet. Bei den dem Fachmann bekannten verschiedenen acrylischen Polymeren unterscheidet die Pharmakopöe US National Formulary (USP/NF) insbesondere Methacrylsäurecopolymere des Typs A, B oder C und Ammoniummethacrylatcopolymere des Typs A oder B. Dabei ist insbesondere bekannt, dass die Methacrylsäurecopolymere vom Typ A oder B und die Ammoniummethacrylatcopolymere des Typs A oder B bei der Herstellung von Verzögerungsmatrizen (pH-Wert-abhängig bei ersteren Copolymeren und pH-Wert-unabhängig bei den letzteren) verwendet werden können. Methacrylsäurecopolymere des Typs C sind dafür bekannt, dass sie zur Herstellung verschiedener Umhüllungen verwendet werden können: enteralen Umhüllungen aufgrund ihrer im Magen widerstandsfähigen Eigenschaften und aufgrund ihrer Löslichkeit im Darm bei pH 5,5 bis 7,5, isolierenden Umhüllungen, die zum Schutz von Wirkstoffen in einer tropischen Umgebung vorgesehen sind, oder auch Umhüllungen, die vorgesehen sind, Geschmack oder Geruch zu verdecken.
Von den Erfindern ist nachgewiesen worden, dass bestimmte acrylische Polymere, nämlich die Methacrylsäurecopolymere des Typs C gemäß USP/NF, überraschenderweise in der Lage sind, die Zerfallsgeschwindigkeit einer Tablette sehr deutlich zu erhöhen, wobei sie die Herstellung einer Tablette erlauben, die sehr gute pharmakotechnische Eigenschaften, insbesondere eine sehr gute Kohäsion, aufweist.
Dabei hat die Verwendung eines erfindungsgemäßen Methacrylsäurecopolymers des Typs C insbesondere den Vorteil, dass sie die Herstellung von Tabletten mit schnellem, speziell mit sofortigem Zerfall erlaubt, die vor Verwendung sehr gute pharmakotechnische Eigenschaften (insbesondere sehr gute Härte und Bröckligkeit) aufweisen.
Durch diese sehr guten pharmakotechnischen Eigenschaften werden Verpackung und Lagerung der so hergestellten Tabletten vereinfacht: Die Tabletten, die durch die erfindungsgemäße Verwendung oder das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt worden sind, erfordern keine Verpackung, die speziell an den Schutz der Struktur dieser Tabletten angepasst ist, wie eine Verpackung mit einem solchen abziehbaren Film, dass die Entnahme der Tablette aus der Vertiefung durch Druck mit einem Finger vermieden wird.
Diese sehr guten pharmakotechnischen Eigenschaften sind auch der Grund für die sehr guten Haltbarkeitseigenschaften dieser Tabletten im Laufe der Zeit (Stabilität).
Diese erfindungsgemäßen speziellen acrylischen Polymere haben auch, abgesehen von der überraschenden Effizienz ihres Zerfalls, welche sie bieten, den beträchtlichen Vorteil, dass sie die Verwendung zur Herstellung von Tabletten vereinfachen. Sie erfordern nicht die Anwendung spezieller Technologien zur Herstellung von kohäsiven Tabletten mit schnellem Zerfall: Es kann eine beliebige dem Fachmann bekannte Technologie angewendet werden, wenn die anderen Bestandteile der galenischen Form derart ausgewählt werden, dass sie sie erlauben. Sie erlauben insbesondere die Herstellung kohäsiver Tabletten mit schnellem Zerfall durch eine einfache direkte Komprimierung, ohne dass die Anwendung umständlicher Technologien wie die Feuchtgranulierung erforderlich wäre.
Die Erfindung hat deshalb ganz allgemein die Verwendung mindestens eines Methacrylsäurecopolymers vom Typ C gemäß USP/NF als Sprengmittel oder Co-Sprengmittel zum Gegenstand, das die Erhöhung der Zerfallsgeschwindigkeit einer Tablette erlaubt, wobei es auch die Herstellung einer Tablette mit guter Kohäsion speziell durch einfache direkte Komprimierung, ermöglicht. Sie ist insbesondere auf die Verwendung mindestens eines Methacrylsäurecopolymers des Typs C gemäß USP/NF als Sprengmittel oder Co-Sprengmittel, das den Zerfall einer Tablette ermöglicht oder an diesem beteiligt ist, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten, in welchem mindestens ein solches Copolymer als Sprengmittel oder Co-Sprengmittel für diese Tabletten verwendet wird, gerichtet.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette vorgeschlagen, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verwendung eines Methacrylsäurecopolymers vom Typ C gemäß der US-Pharmakopöe National Formulary USP/NF als Sprengmittel oder Co-Sprengmittel in der Tablette und insbesondere als sofort wirksames Sprengmittel oder Co-Sprengmittel umfasst, und dass es außerdem mindestens eine Stufe der galenischen Formgebung durch direkte, einfache Komprimierung umfasst und die Stufe einer feuchten Granulierung nicht erforderlich ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Tablette, die durch das Verfahren erhalten werden kann.
Sie ist insbesondere auf die Verwendung mindestens eines Methacrylsäurecopolymers vom Typ C gemäß USP/NF als Mittel oder Co-Mittel, das einen schnellen, speziell sofortigen schnellen Zerfall einer Tablette erlaubt oder daran beteiligt ist, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit schnellem und speziell sofortigem Zerfall, in welchem ein solches Copolymer als Sprengmittel oder Co-Sprengmittel verwendet wird, gerichtet.
Der erfindungsgemäß beobachtete Zerfall einer Tablette entspricht nicht einem einfachen mechanischen Abtragen, sondern vielmehr einer Quellung der Tablette nach geeigneter Wasseraufnahme.
Dabei ist erfindungsgemäß unter einem "Sprengmittel in einer Tablette" ein Mittel zu verstehen, das eine Erhöhung der Zerfallsgeschwindigkeit erlaubt, die bei dieser Tablette ohne dieses Mittel beobachtet wird.
Diese Erhöhung der Zerfallsgeschwindigkeit der Tablette kann natürlich optimiert werden, indem die anderen Eigenschaften der Tablette (wie Charakter und Anteil der anderen Tablettenbestandteile und Masse, Form und Härte dieser Tablette) derart gewählt werden, dass sie diesem Zerfallsphänomen nicht entgegenstehen, sondern es sogar begünstigen.
Unter einem "schnellen Sprengmittel in einer Tablette" ist somit erfindungsgemäß ein Mittel zu verstehen, das eine signifikante Erhöhung der Zerfallsgeschwindigkeit dieser Tablette, wie weiter unten erläutert, erlaubt. Dabei lässt sich die Bezeichnung "signifikant" durch ein beliebiges dem Fachmann bekanntes statistisches Hilfsmittel bewerten. Bedingungen, die für die Beobachtung dieser signifikanten Erhöhung geeignet sind, umfassen diejenigen, die darin bestehen, die Tablette unter den Bedingungen des Milieus und speziell der Zusammensetzung, des pH-Werts und der Temperatur anzuordnen, die für den Zerfall der betrachteten Tablette geeignet sind.
Unter einem "sofort in einer Tablette wirkenden Sprengmittel" ist ein Mittel zu verstehen, das den Zerfall der Tablette innerhalb eines Zeitraums von kürzer als oder gleich etwa 25 s, vorzugsweise kürzer als oder gleich etwa 20 s, und besonders bevorzugt kürzer als oder gleich etwa 10 s erlaubt, wenn diese Tablette unter für ihren Zerfall geeigneten Bedingungen getestet wird, und wenn die anderen Komponenten der Tablette und deren Struktur (Masse, Form und Härte) derart ausgewählt sind, dass sie diesem Zerfallsphänomen nicht entgegenstehen, sondern es sogar begünstigen. Bedingungen, die zum Testen des Zerfalls einer Tablette geeignet sind, umfassen Bedingungen, die diejenigen nachbilden, unter welchen die Tablette zerfallen soll. So umfassen beispielsweise dann, wenn eine Tablette vorgesehen ist, unter physiologischen Bedingungen in der Mundhöhle zu zerfallen, solche geeigneten Bedingungen die Tatsache, dass diese Tablette in einem Gerät vom Typ Erweka ZT3^® in einem Speichelmedium bei 33°C und pH 6,0 untersucht wird.
Dabei umfasst die in dieser Patentanmeldung benutzte Bezeichnung "Mittel" auch ein Co-Mittel. So umfasst die erfindungsgemäße Verwendung vorteilhafterweise den Einsatz eines Methacrylsäurecopolymers vom Typ C gemäß USP/NF als erfindungsgemäßes sofort wirkendes Sprengmittel, das mit dem Einsatz eines oder mehrerer bekannter Sprengmittel wie Crospovidon (beispielsweise dasjenige, das unter der Marke Kollidon-CL^® von BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Deutschland, vertrieben wird) verbunden ist.
Das/die Methacrylsäurecopolymer/e vom Typ C, das/die als erfindungsgemäße/s Mittel oder Co-Mittel verwendet wird/werden, kann/können speziell zur Herstellung einer beliebigen Tablette verwendet werden, die eine Erhöhung der Zerfallsgeschwindigkeit, speziell eine hohe Zerfallsgeschwindigkeit, erfordert. Dies ist insbesondere der Fall bei Tabletten, die für eine pharmazeutische, veterinärhygienische oder hygienische Verwendung geeignet oder vorgesehen sind. Insbesondere sind die pharmazeutischen, veterinärhygienischen oder hygienischen Tabletten zu nennen, die für eine Verabreichung auf oralem Wege für einen Zerfall in der Mundhöhle vorgesehen sind, diejenigen, die für eine Verabreichung auf oralem Wege für einen unterschiedlichen Zerfall, beispielsweise anders im Darm, vorgesehen sind, oder auch diejenigen, die für eine vaginale Verabreichung vorgesehen sind.
Die Erfindung ist insbesondere auf die Verwendung eines Methacrylsäurecopolymers vom Typ C gemäß USP/NF in einer Tablette gerichtet, die dafür vorgesehen ist, in der Mundhöhle schnell (speziell sofort) zu zerfallen. Ein solches Copolymer wird somit als Sprengmittel (oder Co-Sprengmittel) verwendet oder eingesetzt, das die Herstellung von Tabletten erlaubt, die in der Lage sind (nach Wasseraufnahme durch den Speichel), in der Mundhöhle innerhalb eines sehr kurzen Zeitraums (besonders bevorzugt innerhalb von weniger als 10 s) zu zerfallen. Die so erzeugte Suspension hat den Vorteil einer großen Austauschfläche, wobei die Wirkstoffe besonders schnell freigesetzt werden. Abgesehen davon, dass diese galenische Form Vorteile hinsichtlich der biologischen Verfügbarkeit hat, hat sie weitere Vorteile, wovon einer der wichtigsten zweifellos die Einfachheit ihrer Verabreichung ist. Der Patient braucht für die Einnahme seines Medikaments kein Wasser, wes halb die Disziplin besser wird. Von kleinen Kindern oder älteren Personen verlangt diese Form außerdem weder ein Zerkauen noch Anstrengung beim Hinunterschlucken.
Tabletten mit Zerfall in der Mundhöhle können jedoch den Nachteil eines unangenehmen Geschmacks und/oder Geruchs haben. Um diesen unangenehmen Geruch und/oder Geschmack der galenischen Form zu verringern oder sogar zu beseitigen, können der Formulierung Süß- und/oder Geschmacksstoffe zugegeben und/oder können diejenigen Komponenten umhüllt werden, die einen unangenehmen Geschmack und/oder Geruch aufweisen (beispielsweise Umhüllung des Wirkstoffs). Bemerkenswerterweise können solche durch Umhüllung modifizierten Komponenten in der erfindungsgemäßen Verwendung enthalten sein, ohne dass deren Zerfallsgeschwindigkeit merklich verändert wird.
Die Anteile, mit denen das (oder jedes der) Methacrylsäurecopolymere vom Typ C erfindungsgemäß zu verwenden ist, können leicht durch Versuche mittels dem Fachmann bekannter Verfahren entsprechend der gewählten vollständigen Formulierung der Tablette und der gewünschten Wirkung ermittelt werden. Beispielhaft betragen diese Anteile im Allgemeinen etwa 5 bis 50% der Gesamtmasse der Tablette.
Das/die Methacrylsäurecopolymere vom Typ C, das/die als erfindungsgemäßes Sprengmittel oder Co-Sprengmittel eingesetzt oder verwendet wird/werden, führt/führen zu keiner Einschränkung, was den möglichen Charakter der anderen Bestandteile der galenischen Form betrifft. So kann/können es/sie mit einer beliebigen Substanz oder einem beliebigen Arzneimittelträger verbunden werden, die/der für diesen Typ einer Applikation geeignet ist, für welche die Tablette vorgesehen ist.
Entsprechend einer erfindungsgemäßen Vorschrift wird in dieser Verwendung die Tatsache genutzt. dass die Methacrylsäurecopolymere vom Typ C gleichzeitig im Magen widerstandsfähig und im Darmmilieu löslich sind, um sie mit einem oder mehreren Ammoniummethacrylatcopolymeren vom Typ A und/oder B gemäß USP/NF (pH-Wert-unabhängige Verzögerungsmatrix) derart zu verbinden, dass die Freisetzung des Wirkstoffs im Darm begünstigt wird. Das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäße Verwendung erlauben es somit, eine Tablette zu erhalten, die für eine orale Verabreichung vorgesehen ist und sich erst im Darm innerhalb eines sehr kurzen Zeitraums und erforderlichenfalls sofort auflöst.
Bei vaginaler Applikation kann die erfindungsgemäße Verwendung außerdem den Einsatz einer bioadhäsiven Verbindung umfassen.
Ganz allgemein umfasst die erfindungsgemäße Verwendung mindestens eines Methacrylsäurecopolymers vom Typ C außerdem die Verwendung eines Wirkstoffs oder eines Placebos, die Verwendung eines Verdünnungsmittels (wie Dextrose), eines die Härte erhöhenden Mittels (wie Sorbit), eines Gleitmittels (wie Magnesiumstearat oder Erdnussöl) und gegebenenfalls eines Bindemittels (wie Maisstärke).
Insbesondere kann die erfindungsgemäße Verwendung auch außerdem die Verwendung von Arzneimittelträgern oder Substanzen umfassen, von denen die Aufgabe haben von:

– Sprengmitteln oder Co-Sprengmitteln wie Crospovidon (beispielsweise unter der Marke Kollidon-CL^® vertrieben), Natriumcroscarmellose, Natriumcarboxy methylstärke, teilweise substituierte Hydroxypropylcellulose und Natriumstär keglykolat mit einem Anteil, der von 1 bis 50% variieren kann,
– löslichen oder wenig löslichen Quellmitteln,
– Verdünnungsmitteln wie Lactose,
– Bindemitteln wie Maisstärke,
– Gleitmitteln wie Magnesiumstearat,
– Rieselhilfsmitteln wie kolloide Kieselsäure.
– Solubilisierungsmitteln,
– Geschmacksstoffen,
– Süßungsmittelns,
– Weichmachern,
– Antioxidantien,
– filmbildenden und Umhüllungsmitteln,
– Mitteln, die an der Zusammensetzung der Glätt- und Glanszlösung beteiligt sind,
– Mitteln, die für einen Wärmeschutz des Wirkstoffs sorgen, wie Saccharosederi vate und
– Arzneimittelträgern oder Substanzen, die für eine Bioadhäsion sorgen, wie

Acrylsäurederivate, Methylvinylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymere, Guargummi, Xanthangummi, Johannisbrotbaumfrucht, Carrageenate, Pektin, ein biologisches oder synthetisches Protein allein oder zusammen mit anderen Proteinen biologischen oder synthetischen Ursprungs, Cyclodextrine, Hydroxypropyl-β-cyclodextrine, β-Cyclodextrine und ihre Derivate.
Die erfindungsgemäße Verwendung erlaubt es, dass die Tablette einen beliebigen erwünschten Wirkstoff enthält. Davon sind insbesondere zu nennen Antihistaminika, Anticholeretika, anorganische Elemente, Allergene, lokale oder allgemeine Oberflächenanästhetika, Antipyretika, nicht-opioide Analgetika, opioide Analgetika, anticholinerge und nicht-anticholinerge Spasmolytika, nicht-steroide entzündungshemmende Mittel wie Tiaprofensäure, Indomethacin, Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen und Piroxicam, steroide entzündungshemmende Mittel wie Betametason und Prednisolon, cytotoxische Mittel, antihormonelle Mittel, die Blutarmut bekämpfende Mittel, Antiemetika, Antiasthenika, blutdrucksenkende Mittel, davon Betablocker wie Propranolol, Atenolol und Metoprolol, das Konversionsenzym hemmende Mittel wie Captopril und Enalapril, Antagonisten für Angiotensin II, Calciuminhibitoren wie Nifedipin und Diltiazem, blutdrucksenkende Mittel mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, gefäßerweiternde Mittel, den Lipidgehalt senkende Mittel, orale den Diabetes bekämpfende Mittel, Antikoagulanzien, die Aggregation von Blutplättchen verhindernde Mittel, Calciuminhibitoren, Nitroderivate, die bei der Behandlung einer Koronarinsuffizienz verwendet werden, nicht-nitrierte Mittel gegen Angina pectoris, Diuretika, Derivate des Digitalins und verwandte, Herz-Rhythmus-Störung bekämpfende Mittel, Blutunterdruck bekämp fende Mittel und Kreislaufanaleptika, Vasodilatatoren, Ischämie bekämpfende Mittel, gefäßschützende und venotonische Mittel, Hormone, Herpes bekämpfende Mittel, Lichtdesensibilatoren, geschwürbekämpfende Mittel wie Ranitidin und Cimetidin, Antazidika, Laxativa, durchfallbekämpfende Mittel, Fungizide, Gallensteine auflösende Mittel, Interferone, Enzyme, krampflösende Mittel, antibakterielle Mittel, antiseptische Mittel, Herpes bekämpfende Mittel, Uterorelaxantien, cytotoxische Mittel, Östrogene, Progestativa, Östroprogestativa, Wirkstoffe, die bei der Laktation angezeigt sind, wie Bromocriptin, Wirkstoffe, die bei Behandlung der Unfruchtbarkeit angezeigt sind, antigonadotrope Mittel, Antikoagulanzien, Thrombolytika, Antifibrinolytika, Vitamine, blutstillende Mittel, Cyclosporine, alkylierende Mittel, Antibiotika, Viren bekämpfende Mittel, Parasiten bekämpfende Mittel, Impfstoffe, Diagnostika, Wirkstoffe, die bei der Behandlung der Fettsucht angezeigt ist, Orexigene, Wirkstoffe, die bei der Behandlung von Stoffwechselstörungen angezeigt sind, Wirkstoffe, die für eine orale und enterale Ernährung angezeigt sind, Antikonvulsiva, die Parkinsonsche Krankheit bekämpfende Mittel, Antimyasthenika, Wirkstoffe, die bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit angezeigt sind, migränebekämpfende Mittel, Neuroleptika, Anxiolytika, Hypnotika, Beruhigungsmittel, Antidepressiva, Normothymika, Psychostimulantien, Wirkstoffe, die bei der Behandlung von durch Alkoholabhängigkeit, Nikotinvergiftung und Drogenvergiftung bedingten Zuständen angezeigt sind, das Glaukom bekämpfende Mittel, mydriatische Mittel, die Bronchien erweiternde Mittel, Asthmamittel, Hustenmittel, die Bronchien geschmeidig machende Mittel, (topische) Revulsiva, Wirkstoffe, die bei der Behandlung von Osteopathien angezeigt sind, Wirkstoffe, die bei der Behandlung von akuten Gichtanfällen angezeigt sind, Wirkstoffe, die bei der Behandlung von Miktionsstörungen angezeigt sind, Wirkstoffe, die bei der Behandlung von Algodystrophien angezeigt sind, Muskelrelaxantien, Wirkstoffe, die bei der Behandlung der Arthrose angezeigt sind, zu geringen Speichelfluss korrigierende Mittel, Wirkstoffe, die bei der Behandlung von Harnsteinen angezeigt sind, Wirkstoffe, die bei der Behandlung einer Niereninsuffizienz angezeigt sind, Wirkstoffe, die bei der Behandlung des Bettnässens angezeigt sind, Wirkstoffe, die bei der Behandlung einer retrograden Ejakulation angezeigt sind, und Wirkstoffe, die bei der Behandlung der Impotenz angezeigt sind.
Das/die Methacrylsäurecopolymere vom Typ C gemäß USP/NF, das/die als erfindungsgemäßes Sprengmittel verwendet wird/werden, kann/können im Gemisch in die Masse der Tablette eingebaut werden oder nur Bestandteil bestimmter Tablettensubstrukturen sein, beispielsweise in Mikro- bzw. Nanoteilchen (oder Mikro- bzw. Nanokapseln) eingebaut werden, die in einer Tablette eingeschlossen sind, und/oder in eine Schicht einer mehrschichtigen Tablette eingebaut werden, insbesondere in eine Schicht, die für einen schnellen Zerfall vorgesehen ist. Diese Tablette, die für einen schnellen Zerfall vorgesehen ist, ob es sich nun um eine einschichtige, aus Teilchen zusammengesetzte bzw. mehrschichtige Tablette oder eine Kombination aus diesen Anordnungen handelt, liegt vorteilhafterweise in Form einer bioadhäsiven Tablette (beispielsweise für einen schnellen Zerfall auf vaginalem Wege) und/oder einer Tablette für eine schnelle Freisetzung, die aber im Laufe der Zeit differiert, des/der Wirkstoffe/s (beispielsweise schneller Zerfall im Darm nach oraler Verabreichung) oder einer Tablette für die schnelle und sofortige Freisetzung des/der Wirkstoffe/s (beispielsweise schneller Zerfall in der Mundhöhle) vor.
Vorteilhafterweise umfasst die erfindungsgemäße Verwendung eine Verwendung der Masse der Tablette oder gegebenenfalls der Tablettensubstruktur in einer im Wesentlichen pulvrigen Form vor der galenischen Formgebung.
Die erfindungsgemäße Verwendung eines Methacrylsäurecopolymers vom Typ C als Sprengmittel für eine Tablette erlaubt die Herstellung dieser Tablette (oder gegebenenfalls die Herstellung der Tablettensubstruktur, in welche dieses Copolymer eingebaut ist) durch ein beliebiges dem Fachmann bekanntes Verfahren wie Feuchtgranulieren, Trockengranulieren oder Kompaktieren, Extrudieren sowie vorteilhafterweise direktes Komprimieren. Es kann eine Beschränkung auf ein oder mehrere Verfahrenstypen je nach Charakter und/oder Anteil der anderen zur Herstellung der Tablette verwendeten Komponenten und/oder je nach Struktur, die dieser Tablette verliehen werden soll, eingehalten werden. Eine solche Einschränkung wird jedoch nicht von dem verwendeten Methacrylsäurecopolymer vom Typ C verursacht. Vorzugsweise umfasst die erfindungsgemäße Verwendung eine galenische Formgebung der Tablette oder gegebenenfalls der Tablettensubstruktur durch einfaches, direktes Komprimieren.
Bemerkenswerterweise erlaubt die erfindungsgemäße Verwendung die Herstellung von Tabletten, die sehr gute pharmakotechnische Eigenschaften und insbesondere nach galenischer Formgebung eine Härte von etwa 1,96133 bis 98,0665 N (0,2 bis 10 kp) und eine Bröckligkeit von etwa 0 bis 25% aufweisen.
Die erfindungsgemäße Verwendung ist für die Herstellung von Tabletten mit beliebiger Masse und Form ohne Einschränkung geeignet. Herkömmlicherweise werden für medizinische, veterinärhygienische oder hygienische Applikationen Tablettenmassen von 50 bis 200 mg hergestellt und Formen des Typs D6R4, D6 flach, D7R5, D9R7, D9 flach und D 10 flach verwendet.
Ganz bemerkenswerterweise erlaubt die erfindungsgemäße Verwendung die Herstellung von Tabletten, die, wobei sie sehr gute pharmakotechnische Eigenschaften besitzen, in der Lage sind, innerhalb eines Zeitraums von weniger als etwa 25 s, vorzugsweise innerhalb eines Zeitraums von weniger als oder gleich etwa 20 s, und besonders bevorzugt weniger als oder gleich etwa 10 s zu zerfallen, wenn sie für ihren Zerfall geeigneten Bedingungen ausgesetzt werden. Die Ermittlung von geeigneten Bedingungen ist dem Fachmann bekannt, und Beispiele dafür werden in dieser Beschreibung angegeben.
Beispiele für Methacrylsäurecopolymere vom Typ C gemäß USP/NF, die erfindungsgemäß verwendet werden können, umfassen diejenigen, die von der Gesellschaft Röhm GmbH (Darmstadt, Deutschland) unter der Bezeichnung Eudragit L100-55^® (pulverförmig) oder Eudragit L30D-55^® (wässrige Dispersion) vertrieben werden. Eudragit L100-55^® hat die Formel:
Die Erfindung hat auch ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten, insbesondere von Tabletten mit schnellem, speziell sofortigem schnellem Zerfall, zum Gegenstand, wobei in dem Verfahren wenigstens ein Methacrylsäurecopolymer vom Typ C gemäß USP/NF als Sprengmittel oder Co-Sprengmittel und speziell mindestens ein Methacrylsäurecopolymer vom Typ C wie es erfindungsgemäß verwendet wird, eingesetzt wird. Vorzugsweise und vorteilhafterweise umfasst das erfindungsgemäße Verfahren außerdem die galenische Formgebung der Tabletten durch einfache, direkte Komprimierung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
In diesen Beispielen werden verschiedene pharmakotechnische Parameter mittels herkömmlicher Verfahren gemessen. Von diesen Parametern sind insbesondere Härte, Bröckligkeit sowie Stabilität der entsprechend der erfindungsgemäßen Verwendung und/oder dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Tablette zu nennen.
Von den Mitteln, die dem Fachmann zur Messung solcher Parameter zur Verfügung stehen, sind zu nennen:

– ein Gerät Schleuninger 2E/205 zur Messung der Härte,
– ein Trommel-Bröckligkeitsmesser vom Typ Schaufeltrommel (Roche) zur Messung der Bröckligkeit, wobei eine geeignete Vorschrift zur Messung der Bröckligkeit das Füllen einer für die Tabletten (beispielsweise 10 Tabletten) repräsentativen Probe in eine sich im Uhrzeigersinn 10 min lang bei 25 U/min drehende Trommel, Messen der mittleren Masse einer Tablette vor dieser Behandlung (m_t0) und nach Entstauben nach dieser Behandlung (m_{10 min}) und Beretchnen der % Bröckligkeit wie folgt umfasst:
– ein Gerät für den Tablettenzerfall des Typs Erweka ZT3 gemäß einer geeigneten Messvorschrift, die das Füllen einer Tablette in je eines der 6 Glasröhrchen des Korbs und anschließendes Hinzufügen der Scheibe umfasst. Der Korb wird danach aufgehängt und über dem Becherglas gehalten, das mit Speichelmedium gefüllt ist. Die Messung der Zerfallszeit erfolgt ausgehend vom Herabsinken in das Becherglas bis zum vollständigen Zerfall der Tabletten.
Zusammensetzung des verwendeten Speichelmilieus (pH = 6): KCl: 1,20 g/l, MgCl₂·6H₂O: 0,05 g/l, CaCl₂·6H₂O: 0,15 g/l und KSCN: 0,10 g/l,
– Klimakammern zur Messung der Stabilität, eine geeignete Messvorschrift umfasst das Verfolgen der pharmakotechnischen Parameter wie Härte und Bröckligkeit im Laufe der Zeit (beispielsweise alle drei Monate) einer repräsentativen Probe von Tabletten, die unter verschiedenen klimatischen Bedingungen (beispielsweise 25°C und 45°C) angeordnet sind, und/oder das Verfolgen der Stabilität einer Verbindung (beispielsweise eines Wirkstoffs), die zu Anfang in solchen Tabletten eingeschlossen ist.

Beispiel 1:
Es wurden Tabletten durch direkte Komprimierung hergestellt, indem die in Tabelle 1 angegebene "Eudragit-Formel" befolgt wurde. Tabletten, die der Bezugsformel entsprachen, wurden unter äquivalenten Bedingungen hergestellt. Diese Formeln wurden auf geeignete Weise ausgewählt, um nach der galenischen Formgebung und während ihrer Verwendung einen schnellen Zerfall in der Mundhöhle zu erlauben. Die Tabletten wiesen eine flache, angefaste Form und einen Durchmesser von 8 mm auf. Sie wogen jeweils 205 mg. Tabelle 1
Die pharmakotechnischen Parameter, insbesondere die mittlere Härte und die mittlere Zerfallszeit dieser zwei Tablettengruppen, wurden anschließend gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
Die pharmakotechnischen Ergebnisse zeigen, dass durch Eudragit L100-55^®, das ein Methacrylsäurecopolymer vom Typ C gemäß USP/NF ist, die Zerfallszeit einer Tablette beträchtlich verkürzt wird, um eine etwa sofortige Zerfallszeit (kürzer als 20 s) zu erreichen. Die Verwendung von Eudragit L100-55^® hat es erlaubt, die Zerfallszeit der Tablette im Mittel um etwa 50% zu verkürzen, wobei Tabletten mit guter Kohäsion erhalten wurden. Die Bröckligkeit der Tabletten mit der Formel "Eudragit" betrug 8,8%.
Beispiel 2
Es kann auch folgende Formel "Eudragit" verwendet werden (siehe Tabelle weiter unten), um durch direkte Komprimierung Placebotabletten mit einer Zerfallszeit von 7 s (n = 6) zu erhalten, wie im Speichelmedium mit 33°C und pH 6,0 in einem Gerät Erweka ZT3 gemessen. In diesem Fall wurde das Erdnussöl durch Magnesiumstearat ersetzt und Sorbit zugegeben. Diese zwei Mittel verbessern Rieselfähigkeit bzw. Komprimierbarkeit des Pulvergemischs. Es kann mit niedrigeren Härten gearbeitet werden, wobei eine wenig bröcklige Tablette erhalten wird.
Es wurden Tabletten durch direkte Komprimierung in einer Maschine mit wechselnder Komprimierung Korsch EKO hergestellt. Es wurde mit 1,1 kg fertigem Pulvergemisch, d.h. 10 000 Tabletten je 110 mg, gearbeitet. Es wurden 330 g Eudragit L100-55^®, 165 g Kollidon-CL^®, 535,7 g Dextrose, 33 g Sorbit und 33 g synthetische Vanille (Givaudan-Roure) ausgewogen.
Es wurde in einer Turbula 5 Minuten lang vermischt; zu dem erhaltenen Gemisch wurden 3,3 g Magnesiumstearat zugegeben. Es wurde 30 Sekunden lang in der Turbula vermischt; das Gemisch wurde komprimiert: die Form der Tabletten war D7R5 (Durchmesser 7 mm und Radius 5 mm) mit einer Dicke von 4 mm. Wie weiter unten veranschaulicht hatten die erhaltenen Tabletten eine Härte von 3,92 N (0,4 kp), eine Bröckligkeit von 2,7% und eine Zerfallszeit im Speichelmedium (Gerät Erweka ZT3) bei 33 °C und pH 6,0 von 7 Sekunden.
Tabelle 3
Die pharmakotechnischen Parameter der Tabletten wurden mittels herkömmlicher Verfahren gemessen.
Die Ergebnisse von Härte und Zerfallszeit dieser Tabletten sind in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4
Die Verwendung von Eudragit L100-55 erlaubte es, die Zerfallszeit um fast die Hälfte zu verkürzen. Jedoch ist deutlich zu entnehmen, dass von Eudragit auch die Komprimierbarkeit erleichtert wird, da es unmöglich ist, die Bezugsformel mit geringen Komprimierungskräften (Härte der Tablette kleiner als 9,8 N (1 kp) zu verarbeiten. Letztere Formel kann nicht Gegenstand einer industriellen Entwicklung sein, da sie die erforderlichen galenischen Eigenschaften nicht erfüllt.
Beispiel 3
Die in Beispiel 2 verwendete Formel wurde so realisiert, dass 200-mg-Tabletten erhalten wurden. Die Form der Tabletten war D9R7 (Durchmesser 9 mm und Krümmungsradius 7 mm) mit einer Dicke von 5 mm.
Die pharmakotechnischen Parameter der Tabletten wurden mittels herkömmlicher Verfahren gemessen.
Die Ergebnisse von Härte und Zerfallszeit der Tabletten sind in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5
In diesem Fall konnte die Bezugsformel nicht auf eine Härte von kleiner als 19,61 N (2 kp) komprimiert werden; die mit der Eudragit-Formel hergestellten Tabletten wurden deshalb mit einer vergleichbaren Härte hergestellt. Durch die Verwendung des Eudragits wurde eine Verkürzung der Zerfallszeit um etwa 30% erreicht.
Beispiel 4
Die Verwendung eines Methacrylsäurecopolymers vom Typ C (USP/NF) als erfindungsgemäßes Sprengmittel oder Co-Sprengmittel erlaubt es, die Zerfallsgeschwindigkeit einer Tablette zu beeinflussen. Diese Beeinflussung kann insbesondere erreicht werden, indem die zugegebene Menge an Methacrylsäurecopolymer vom Typ C verändert wird.
Anschließend wird ein Beispiel für die erfindungsgemäße Beeinflussung von Tabletten, die Loperamid als Wirkstoff enthalten, gegeben.
Es wurden Tabletten entsprechend der Formel "Eudragit", die in Tabelle 5 angegeben ist, durch Vermischen verschiedener Pulver der Formel und anschließende galenische Formgebung durch direkte Komprimierung hergestellt. Bezugstabletten ohne Methacrylsäurecopolymer vom Typ C (Eudragit L100-55^®) wurden unter den selben Bedingungen hergestellt. Die Tabletten mit den beiden Formeln wiesen die Form vom Typ D7R5 auf. Ihr Gewicht betrug 110 mg.
Tabelle 6
Pharmazietechnologische Parameter: Tabelle 7
Durch die Verwendung von Eudragit L100-55 mit einem Anteil von 30% in der Formel wird die Zerfallszeit der untersuchten Tablette um 30% verkürzt. Weiterhin ist festzustellen, dass die Bezugsformulierung unter galenischen Gesichtspunkten nicht zufrieden stellend war. Wenn eine Komprimierungskraft ausgeübt wird, die ausreicht, um eine Tablette mit einer Härte von gleich oder kleiner als 14,70N (1,5 kp) zu erhalten, spaltet sie sich und klebt an den Stempeln. Die in Tabelle 7 angegebenen Versuchsergebnissen stammen von Tabletten, die mit einer sehr großen, gewählten Taktzeit hergestellt worden waren. Es ist klar, dass sich die Formulierung ohne Eudragit nicht für eine industrielle Herstellung eignet.
Vergleichsbeispiel 5
Methacrylsäurecopolymere vom Typ A oder B gemäß USP/NF wurden auf ihre eventuelle Eignung als schnelles Sprengmittel für die Tabletten unter Bedingungen getestet, die denen vergleichbar waren, die bei den Tabletten eingehalten worden waren, die ein Methacrylsäurecopolymer vom Typ C enthielten und in Beispiel 1 oder 2 beschrieben worden sind.
Die Versuche A, B, C und D wurden gemäß folgender Vorschrift durchgeführt, die in Tabelle 8 zusammengefasst ist. Die Tabletten hatten die flache D9-Form.
Tabelle 8
Der mit Eudragit L100-55 durchgeführte Versuch A erlaubte es, Tabletten mit einer Härte von 13,72 N (1,4 kp), einer Zerfallszeit von 10 s und einer Bröckligkeit von 7,4% zu erhalten.
In Versuch B, der dem Bezugsversuch entsprach, erreichten die Tabletten, die so hergestellt worden waren, dass eine Härte von etwa 14,7N (1,5 kp) erhalten wurde, eine Zerfallszeit von zwischen 20 und 25 s.
Die Versuche C wurden somit mit Eudragit L100^® als Sprengmittel (Methacrylsäurecopolymer vom Typ A gemäß USP/NF) durchgeführt. Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von 218 mg durch direkte Komprimierung hergestellt. Um die Zerfallszeit zu begrenzen, wurden die Tabletten mit der kleinstmöglichen Härte hergestellt. Die schlechte Komprimierbarkeit des Pulvergemischs vorausgesetzt, beträgt die minimal akzeptable Härte etwa 29,41 N (genau 31,77 N) (3 kp (3,24 kp genau)). Unter diesen Bedingungen betrug die erhaltene Zerfallszeit 29,8 s und erwies sich die Messung der Bröckligkeit als undurchführbar, da sich die Tablette aufspaltete. Solche Tabletten besitzen daher höchstens mittlere Zerfallseigenschaften (ohne einen sofortigen Zerfall zu erreichen) und mangelnde pharmakotechnische Eigenschaften. Mit einem Methacrylsäurecopolymer vom Typ A wird außerdem ein Pulvergemisch erhalten, das sich nicht gut komprimieren lässt, unabhängig vom Labor- oder Industrietakt.
Die Verwendung eines Methacrylsäurecopolymers vom Typ A gemäß USP/NF als Sprengmittel erlaubt es daher nicht, Tabletten zu erhalten, die Zerfallseigenschaften und pharmakotechnische Eigenschaften (insbesondere Härte und Bröckligkeit) besitzen, die denen vergleichbar sind, die festgestellt werden, wenn ein erfindungsgemäßes Methacrylsäurecopolymer vom Typ C verwendet wird.
Die Versuche D wurden mit Eudragit S100^® als Sprengmittel (Methacrylsäurecopolymer vom Typ B gemäß USP/NF) durchgeführt. Die Tabletten hatten ein Gewicht von 218 mg und eine Härte von 28,43N (2,9 kp). Es wurde eine mittlere Zerfallszeit von 51,6 s gemessen. Die Verwendung eines Methacrylsäurecopolymers vom Typ B USP/NF erlaubte es nicht, Tabletten mit geeigneter Zerfallsgeschwindigkeit zu erhalten.
Der Vergleich der Ergebnisse, die mit dein Methacrylsäurecopolymer A oder B (weiter oben beschrieben) oder mit dem Ammoniummethacrylatcopolymer vom Typ A oder B erhalten worden waren, mit denjenigen, die mit den Methacrylsäurecopolymeren vom Typ C (insbesondere veranschaulicht mit Eudragit L100-55^® in den obigen Beispielen 1 bis 3) erhalten worden waren, zeigt, dass überraschenderweise von den verschiedenen acrylischen Polymeren es allein die Methacrylsäurecopolymere vom Typ C erlauben, eine Zerfallszeit von im Mittel gleich oder kürzer als 25 s bei einer Tablette mit einer maximalen Masse von etwa 200 mg zu erhalten, wobei den Tabletten gute pharmakotechnische Eigenschaften (insbesondere Härte, Bröckligkeit und Stabilität) verliehen wird. Bemerkenswerterweise konnten Zeiten von weniger als 10 s registriert werden, wobei sehr gute pharmakotechnische Eigenschaften beobachtet wurden. Eudragit L100^® hat außerdem den Vorteil, dass es ein Pulver ist, das gute Komprimierbarkeit besitzt, was es erlaubt, eine Tablette mit guter Kohäsion zu erhalten, indem mit niedrigen Komprimierungsdrücken gearbeitet wird. Seine Verwendung ist daher industriell vorteilhaft.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Tablette, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verwendung eines Methacrylsäurecopolymers vom Typ C gemäß der US-Pharmakopöe National Formulary USP/NF als Sprengmittel oder Co-Sprengmittel in der Tablette und insbesondere als sofort wirksames Sprengmittel oder Co-Sprengmittel umfasst, und dass es außerdem mindestens eine Stufe der galenischen Formgebung durch direkte, einfache Komprimierung umfasst und die Stufe einer feuchten Granulierung nicht erforderlich ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es darüber hinaus die Verwendung eines oder mehrerer Sprengmittel wie Crospovidon, die nicht dieses Copolymer sind, umfasst.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablettenmasse vor der galenischen Formgebung in im Wesentlichen pulvriger Form vorliegt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer mit einem Anteil von 5 bis 50 Gew.-% der Gesamtmasse der Tablette vorliegt.
Tablette, die durch das Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche hergestellt werden kann.
Tablette nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der galenischen Formgebung eine Härte von etwa 1,96133 bis 98,0665 N, eine Bröckligkeit von etwa 0 bis 25% und eine Beibehaltung der galenischen Eigenschaften im Laufe der Zeit besitzt.
Tablette nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Masse von etwa 200 mg oder darunter besitzt und unter den bei oraler oder vaginaler Aufnahme herrschenden Auflösungsbedingungen innerhalb eines Zeitraums von weniger als etwa 25 s, vorzugsweise weniger als oder gleich etwa 20 s, und besonders bevorzugt weniger als oder gleich etwa 10 s zerfallen kann.
Anwendung des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 bis 4 auf die Herstellung einer Tablette, die für eine pharmazeutische, veterinärmedizinische und/oder hygienische Verwendung geeignet oder vorgesehen ist.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette für eine orale Verabreichung und eine Auflösung in der Mundhöhle vorgesehen ist.