EP2613770A1 - Verwendung von copolymeren auf basis von aminogruppenhaltigen polymeren als matrixbindemittel für die herstellung von wirkstoffhaltigen granulaten und darreichungsformen - Google Patents

Verwendung von copolymeren auf basis von aminogruppenhaltigen polymeren als matrixbindemittel für die herstellung von wirkstoffhaltigen granulaten und darreichungsformen

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Publication number
EP2613770A1
EP2613770A1 EP11749182.9A EP11749182A EP2613770A1 EP 2613770 A1 EP2613770 A1 EP 2613770A1 EP 11749182 A EP11749182 A EP 11749182A EP 2613770 A1 EP2613770 A1 EP 2613770A1
Authority
EP
European Patent Office
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component
weight
binder
acid
meth
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11749182.9A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Karl Kolter
Maximilian Angel
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to EP11749182.9A priority Critical patent/EP2613770A1/de
Publication of EP2613770A1 publication Critical patent/EP2613770A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Definitions

  • copolymers based on amino group-containing polymers as matrix binders for the production of active ingredient-containing granules and dosage forms
  • the present invention relates to matrix binders based on a cationic polymer, which is obtained by free-radical emulsion polymerization of a monomer mixture containing N, N-diethylaminoethyl methacrylate, for the production of active ingredient-containing granules and dosage forms from such granules.
  • binder in pharmaceutical technology substances are referred to cause a juxtaposition of powder particles.
  • binders which form the three-dimensional structure of moldings such as granules or tablets, one speaks of "matrix binders”.
  • DE-AS 1090381 describes a process for coating drug forms with gastric soluble coating masses. These contain an acrylate copolymer of 20 to 80% of at least one amino ester of (meth) acrylic acid, for example the esters of acrylic acid and (meth) acrylic acid with ⁇ , ⁇ -dimethylaminoethanol, N, N-diethylaminoethanol,
  • DE-AS 1219175 describes coating compositions based on copolymers containing N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylamides in copolymerized form.
  • Copolymers based on N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylates are considered to be disadvantageous according to the teaching of this document, since the ester group is more likely to be saponified in the basic medium compared to the amide group.
  • DE-OS 2135073 likewise describes coating compositions for dosage forms which comprise an aqueous polymer dispersion, the polymer being composed of 10 to 55% by weight of monomers having a carboxyl group and / or a monoalkyl or dialkylaminoalkyl ester group.
  • a suitable monomer diethylaminoethyl methacrylate (DEAEMA) is mentioned in addition to a variety of others. Concrete emulsion polymers based on DEAEMA are not disclosed.
  • DE-AS 2512238 teaches the use of a powder obtained by spray-drying a polymer dispersion for the preparation of coating solutions for these dosage forms for providing binders for pharmaceutical compositions with low residual monomer content.
  • dispersions used for spray-drying reference is made to DE 1090381, DE 1219175 and DE 2135073.
  • DE-OS 2838278 describes coatings for oral dosage forms for ruminants from a) at least one film-forming polymer having at least one basic amino group, For example, a copolymer of 40%, ⁇ -diethylaminoethyl methacrylate, but without specifying a method for its preparation.
  • GB 1324087 describes coating compositions for oral ruminant dosage forms which comprise a) at least one N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylate and b) at least one ethylenically unsaturated compound selected from vinylaromatics and their derivatives, vinyl esters, esters of ( Meth) acrylic acid and acrylonitrile in copolymerized form.
  • Suitable monomers a) are ⁇ , ⁇ -dimethylaminoethyl methacrylate (DMAEMA) and tert-butylaminoethyl methacrylate (TBAEMA).
  • comonomer b in particular methyl methacrylate is considered unsuitable, since it tends to form too brittle coatings.
  • suitable polymerization processes substance, suspension, solution and emulsion polymerization are indicated.
  • the copolymers of the embodiments were prepared by solution polymerization.
  • DE 3426587 A1 describes a process for coating pharmaceutical forms by applying a film of a liquid, film-forming coating composition containing a dissolved polymer having pendant tertiary ammonium salt groups.
  • inter alia copolymers based on N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylates with aqueous inorganic or organic acids can be converted into aqueous ammonium salt solutions.
  • DE 3049179 A1 is an additional application to DE 2512238 and relates to the use of a powder obtained by spray-drying according to the teaching of the latter document in the form of an aqueous suspension which additionally contains a softening agent for the production of coatings by thermogelation.
  • EP 0058765 A2 describes coating compositions for dosage forms that are soluble or swellable in gastric juice and which contain as binder an emulsion polymer based on
  • N, N-dialkylaminoalkyl (meth) acrylates wherein between the amino group and the (meth) acrylate group is a branched alkylene or aralkylene group having at least three arranged in a straight chain carbon atoms.
  • WO 2005/055986 and WO 2005/056619 describe polymers with pH dependent swelling / dissolving behavior and their use in drug forms.
  • WO 00/05307 is concerned with the provision of coating and binding agents for dosage forms which contain (meth) acrylate copolymers which have monomer residues with tertiary amino groups, wherein simple dry or aqueous further processing should be possible.
  • this document teaches a process which comprises (a) a copolymer of C 1 -C 4 esters of (meth) acrylic acid and (meth) acrylate monomers having tertiary ammonium groups, (b) a plasticizer and (c) an emulsifier mixed with an HLB value of at least 14 and from which the coating or binder by melting, Casting, spreading or spraying manufactures, wherein the copolymer (a) is introduced in powder form with an average particle size of 1 to 40 ⁇ .
  • the resulting processability is attributed to the provision of the copolymer (a) in powder form with an extremely small particle size.
  • WO 02/067906 relates to coating and binding agents with improved water vapor permeability over those described in WO 00/05307.
  • the preparation of the coating and binding agents is carried out using a mixture which comprises (a) a copolymer of C 1 -C 4 esters of (meth) acrylic acid and further (meth) acrylate monomers having functional tertiary ammonium groups in powder form with an average particle size from 1 to 40 ⁇ , (b) an emulator having an HLB value of at least 14 and (c) contains a Ci2-Ci8 monocarboxylic acid or a Ci2-Ci 8 -Hydroxylitati.
  • WO 2004/019918 describes coating compositions and binders which, with regard to their composition, correspond to those described in WO 00/05307 and WO 02/067906.
  • a type C methacrylic acid copolymer is to be used as disintegrant.
  • the methacrylic acid copolymer type C is a gastric juice-resistant polymer, which is not soluble in the acidic pH range, in the pH range of 7, as it is in the oral cavity, but is water-soluble.
  • the tablets have, in addition to a low breaking strength ( ⁇ 20N), a high friability (> 7%) and contain a high proportion in the range of 15% by weight of a coarse-grained disintegrant. Consequently, they have a low mechanical strength and produce an unpleasant, sandy mouthfeel due to the high proportion of coarse disintegrant.
  • the matrix components based on sugar alcohols, disintegrants and insoluble polymers are generally known for pharmaceutical applications from WO 2007/071581.
  • WO 2009/016258 discloses the preparation of the aqueous polymer dispersions of cationic polymers based on ⁇ , ⁇ -diethylaminoethyl methacrylate, as used in accordance with the invention, and their use for coating medicaments. It is further stated in general that the polymers coating and binding agents are suitable, wherein only the use as film formers in coating compositions is described concretely. The use as a matrix binder for the production of granules is not mentioned.
  • the present invention is based on the object to find improved matrix binders, which lead to a strong granulation effect, a reduced fines content of the granules and too little abrasion-sensitive granules. Dosage forms produced therefrom by compression should have a high strength even at low pressure and quickly disintegrate. Accordingly, the use of copolymers containing
  • At least one free-radically polymerizable compound selected from esters of ⁇ , ⁇ -ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acids with C 1 -C 6 -alkanols, as matrix binders for the preparation of active ingredient-containing granules.
  • the active ingredient-containing granules are pharmaceutical granules.
  • the matrix binders may still contain: ii) as component B, one or more antioxidants,
  • component C one or more plasticizers, and as components D physiologically acceptable acids,
  • the matrix binders are used as wet binders.
  • the moist binder formulations are particularly preferably used in the form of aqueous polymer dispersions.
  • the binder preparations Based on the total weight of the preparation, the binder preparations,
  • Preferred binder formulations contain, based on the total weight of the preparation,
  • Particularly preferred binder formulations contain, based on the total weight of the preparation,
  • binder preparations comprising, based on the total weight of the preparation,
  • component a) is preferably used in an amount of from 25 to 65% by weight, more preferably from 30 to 60% by weight, in particular from 38 to 48% by weight, especially from 43 to 47% by weight .-%, based on the total weight of the monomers used for the polymerization, used.
  • Component b) is selected from esters of alpha, beta-ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acids with C 1 -C 6 -alkanols. Suitable compounds b) are methyl (meth) acrylate, methyl methacrylate,
  • component b methyl methacrylate or a monomer mixture containing methyl methacrylate.
  • component b) is preferably used in an amount of 35 to 75% by weight, more preferably 40 to 70% by weight, in particular 52 to 62% by weight, especially 53 to 57% by weight. %, based on the total weight of the monomers used for the polymerization used.
  • the monomer mixtures M) used to prepare the polymer dispersions may additionally contain at least one further monomer c).
  • the additional monomers c) are preferably selected from esters of alpha, beta-ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acid.
  • carboxylic acids with C 3 -C 30 -alkanols and C 2 -C 30 -alkanediols amides of ⁇ , ⁇ -ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acids with C 2 -C 30 -aminoalcohols which have a primary or secondary amino group, primary amides of ⁇ , ⁇ -ethylenically unsaturated mono- carboxylic acids and their N-alkyl and ⁇ , ⁇ -dialkyl derivatives, N-vinyllactams, open-chain N-vinylamide compounds, esters of vinyl alcohol and allyl alcohol with C1-C30-
  • Monocarboxylic acids Monocarboxylic acids, vinyl ethers, vinyl aromatics, vinyl halides, vinylidene halides, C 2 -C 6 monoolefins, unsaturated nitriles, non-aromatic hydrocarbons having at least two conjugated double bonds and mixtures thereof.
  • Suitable additional monomers c) are esters of alpha, beta-ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acids with C 9 -C 30 -alkanols, such as n-nonyl (meth) acrylate, n-decyl (meth) acrylate, n-undecyl (meth) acrylate, tridecyl (meth) acrylate,
  • Suitable additional monomers c) are furthermore esters of alpha, beta-ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acids with C 2 -C 3 -alkanediols, such as 2-hydroxyethyl acrylate,
  • Suitable additional monomers c) are also primary amides of alpha, beta-ethylenically unsaturated monocarboxylic acids and their N-alkyl and ⁇ , ⁇ -dialkyl derivatives, such as
  • Acrylic acid amide methacrylamide, N-methyl (meth) acrylamide, N-ethyl (meth) acrylamide, N-propyl (meth) acrylamide, N- (n-butyl) (meth) acrylamide, N- (tert-butyl) (meth ) acrylamide, N- (n-octyl) (meth) acrylamide, N- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) (meth) acrylamide, N-ethylhexyl (meth) acrylamide, N- (n-nonyl) (meth ) acrylamide, N- (n-decyl) (meth) acrylamide,
  • N-palmitoleinyl (meth) acrylamide N-oleyl (meth) acrylamide, N-linolyl (meth) acrylamide,
  • N-linolenyl (meth) acrylamide N-stearyl (meth) acrylamide, N-lauryl (meth) acrylamide,
  • Morpholinyl (meth) acrylamide As additional monomers c) are also suitable N-vinyl lactams and derivatives thereof, the z. B. one or more Ci-C ß- alkyl substituents, such as methyl, ethyl, n-propyl,
  • Isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, etc., may have. These include z. B.
  • N-vinylpyrrolidone N-vinylpiperidone, N-vinylcaprolactam
  • N-vinyl-5-methyl-2-pyrrolidone N-vinyl-5-ethyl-2-pyrrolidone
  • N-vinyl-6-methyl-2-piperidone N- Vinyl-6-ethyl-2-piperidone
  • N-vinyl-7-methyl-2-caprolactam N-vinyl-7-ethyl-2-caprolactam etc.
  • Preference is given to using N-vinylpyrrolidone and N-vinylcaprolactam.
  • Suitable open-chain N-vinylamide compounds as monomers c) are, for example, N-vinylformamide, N-vinyl-N-methylformamide, N-vinylacetamide, N-vinyl-N-methylacetamide, N-vinyl-N-ethylacetamide, N-vinylpropionamide, N-vinyl N-methylpropionamide and N-vinylbutyramide.
  • Suitable additional monomers c) are also vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl butyrate and mixtures thereof.
  • Suitable additional monomers c) are also ethylene, propylene, isobutylene, butadiene, styrene, alpha-methylstyrene, acrylonitrile, methacrylonitrile, vinyl chloride, vinylidene chloride, vinyl fluoride, vinylidene fluoride and mixtures thereof.
  • the component c) is preferably used in an amount of 0 to 80 wt .-%, based on the total weight of the monomers used for the polymerization.
  • a specific embodiment relates to polymer dispersions Pd) which contain no additional monomer c) in copolymerized form.
  • the component c) is preferably used in an amount of 0.1 to 70 wt .-%, more preferably 1 to 60 wt .-%, in particular 5 to 50 wt .-%, based on the total weight of the polymerization used Monomers used.
  • the monomer mixtures M) used to prepare the polymer dispersions may contain, in addition to compound a), at least one further, different compound d) thereof polymerized in copolymerizable form with a free-radically polymerizable alpha, beta-ethylenically unsaturated double bond and at least one cationogenic and / or cationic group.
  • the cationogenic or cationic groups of component d) are preferably nitrogen-containing groups, such as primary, secondary and tertiary amino groups, and quaternary ammonium groups.
  • the nitrogen-containing groups are tertiary amino groups or quaternary ammonium groups.
  • Charged cationic groups can be prepared from the amine nitrogens either by protonation, e.g.
  • alkylating agents such as Ci-C4-alkyl halides or sulfates produce.
  • alkylating agents are ethyl chloride, ethyl bromide, methyl chloride, methyl bromide, dimethyl sulfate and diethyl sulfate.
  • Suitable compounds d) are, for.
  • DEAEMA different esters of alpha, beta-ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acids with amino alcohols.
  • Preferred amino alcohols are C 2 -C 12 -amino alcohols which are mono- or dialkylated on the amine nitrogen by C 1 -C 4.
  • acid component of these esters are z.
  • Acrylic acid, methacrylic acid and mixtures thereof are preferably used as the acid component of these esters.
  • Suitable additional compounds d) are N, N-dimethylaminomethyl (meth) acrylate, N, N-dimethylaminoethyl (meth) acrylate, N, N-diethylaminoethyl acrylate,
  • N, N-dimethylaminocyclohexyl (meth) acrylate N, N-dimethylaminocyclohexyl (meth) acrylate.
  • Suitable monomers d) are furthermore the amides of the abovementioned alpha, beta-ethylenically unsaturated mono- and dicarboxylic acids with diamines which have at least one primary or secondary amino group.
  • diamines having a tertiary and a primary or secondary amino group.
  • Suitable monomers d) are also ⁇ , ⁇ -diallylamines and N, N-diallyl-N-alkylamines and their acid addition salts and quaternization products.
  • Alkyl is preferably C 1 -C 24 -alkyl. Preference is given to N, N-diallyl-N-methylamine and N, N-diallyl-N, N-dimethylammonium compounds, such as. As the chlorides and bromides.
  • Suitable monomers d) are also vinyl- and allyl-substituted nitrogen heterocycles, such as N-vinylimidazole, N-vinyl-2-methylimidazole, vinyl- and allyl-substituted heteroaromatic compounds, such as 2- and 4-vinylpyridine, 2- and 4-allylpyridine, and the salts from that.
  • the monomer d), if present, is preferably used in an amount such that the sum of the amounts of the monomers a) and the monomers d) is in a range from 25 to 65% by weight, especially preferably 30 to 60 wt .-%, based on the total weight of the monomers used for the polymerization, is located.
  • component d) is preferably used in an amount of from 0 to 50% by weight, based on the total weight of the monomers used for the polymerization.
  • polymer dispersions Pd) according to the invention and used according to the invention, based on DEAEMA (component a), have a particularly good property profile.
  • This property profile can usually be achieved without the use of further monomers with cationogenic / cationic groups.
  • a specific embodiment therefore relates to polymer dispersions Pd) which contain no additional monomer d) in copolymerized form.
  • component d) is preferably used in an amount of 0.1 to 40% by weight, particularly preferably 1 to 30% by weight, in particular 2 to 25% by weight, based on the total weight of the polymerization used Monomers used.
  • a monomer mixture M) which consists of
  • the polymers contained in the dispersions according to the invention preferably have a mean molecular weight M w in the range determined by means of gel permeation chromatography from 30,000 to 500,000, particularly preferably 60,000 to 140,000, in particular 80,000 to 120,000 g / mol.
  • the polymers present in the novel dispersions Pd) preferably have a K value (determined according to Fikentscher on a 1% strength solution in N-methylpyrrolidone (NMP)) in the range from 40 to 60.
  • the glass transition temperature TG (determined by means of DSC) is preferably in a range from 40 to 70.degree. C., particularly preferably from 52 to 62.degree.
  • the polymers contained in the dispersions used according to the invention are essentially random copolymers.
  • the average particle diameter of the polymer particles contained in the polymer dispersion is preferably in a range from 70 to 200 nm, more preferably from 80 to 150 nm, in particular from 90 to 120 nm.
  • the particle size distribution is preferably substantially unimodal.
  • the LD value of the dispersions used according to the invention is preferably at least 70%, more preferably at least 80%.
  • the determination of the light transmission is z. In Dieter Distler, Aqueous Polymer Dispersions, Wiley-VCH (1999), p. 40.
  • the solids content of the dispersions used according to the invention is according to
  • Preparation preferably 10 to 50 wt .-%, particularly preferably 20 to 40 wt .-%.
  • inventive composition preferably 10 to 50 wt .-%, particularly preferably 20 to 40 wt .-%.
  • Dispersions preferably before and after ultrafiltration solids contents that are in these areas.
  • a dilute polymer dispersion it is also possible to subject a dilute polymer dispersion to concentration by ultrafiltration.
  • the dispersions used according to the invention as matrix binders for granules have z. B. even at a solids content of 30 wt .-% extremely low viscosities of preferably less than 50 mPas, more preferably less than 25 mPas and in particular less than 10 mPas (values determined by Brookfield viscometer at 20 ° C and 100 s 1 ). Such low viscosities are of particular importance for many applications.
  • the charge of the polymers contained in the dispersions used according to the invention is dependent on the pH of the dispersion.
  • the isoelectric point is preferably in a pH range of about 7.5 to 8.5.
  • the finished dispersion preferably has a pH in the range from 8 to 10, particularly preferably from 8.5 to 9.5 (at a solids content of 30% by weight). It is advantageous that the pH of the finished dispersion is chosen higher (more alkaline) than its isoelectric point, as long as a dissolution or swelling of the In the dispersion contained polymer particles is not desired.
  • the dispersions according to the invention are therefore preferably basic dispersions.
  • the polymer dispersions according to the invention are distinguished by their pH-dependent
  • Solubility An adjustment of the pH range in which the dispersion dissolves on acidification, is successful for.
  • polymer dispersions Pd) according to the invention at a pH of at most 6.8, more preferably at a pH of at most 6.0.
  • polymer dispersions which contain a polymer which contains from 43 to 47% by weight, based on the total weight of the monomers used for the polymerization, of ⁇ , ⁇ -diethylaminoethyl methacrylate a), and
  • the coating compositions according to the invention may contain, in addition to the polymer, one or more antioxidants or a combination of antioxidants (indicated by "/".)
  • one or more antioxidants or a combination of antioxidants indicated by "/”.
  • the following agents, listed combinations or further combinations are particularly suitable for improving the release stability as antioxidants:
  • N-acetylcysteine allantoin, arginine, arginine / butylhydroxytoluene, arginine / N-acetylcysteine, ascorbyl palmitate, aspartic acid, biotin, butylhydroxyanisole,
  • Oleic acid simethicone, butylhydroxytoluene, sodium hydrogensulfite, tocopherol, sodium dihydrogen citrate, sodium hypochlorite, sodium hypophosphite, disodium hydrogenphosphate, tocopherol, tocopherol acetate, arginine,
  • Preferred antioxidants are phenolic-type compounds.
  • Preferred phenolic compounds are, for example, butylhydroxytoluene or butylhydroxyanisole, as they completely prevent both the dissolution retardation and yellowing.
  • Further suitable products are: catechol, gallic acid or its esters, tocopherol, caffeic acid, hydroquinone monomethyl ether (MEHQ), nordihydroguaiaretic acid, resveratrol.
  • antioxidants are thiol compounds, such as N-acetylcysteine, cysteamine, thioglycolic acid. Also preferred are basic amino acids such as arginine and lysine.
  • Preferred antioxidants are also alkali metal carbonates or alkali bicarbonates, in particular the sodium salts, preferably sodium carbonate. Also preferred are combinations with EDTA, in particular Na-EDTA or with citric acid.
  • N-acetylcysteine arginine, lysine, butylhydroxytoluene, butylhydroxytoluene / Na EDTA, as well as sodium carbonate or combinations thereof. All of these compounds or classes of compounds can also be used in combination.
  • the antioxidants can be used in amounts of from 0.01 to 30, preferably from 0.1 to 20, particularly preferably from 0.5 to 12,% by weight, based on the total amount of the solids content of the wet-tie binder preparation.
  • the wet binders according to the invention may contain as component C plasticizers, preferably lipophilic plasticizers.
  • plasticizers are tributyl citrate, acetyltributyl citrate, triacetin, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, diethyl sebacate and dibutyl sebacate.
  • the plasticizers may be used in amounts of 1 to 30, preferably 2 to 25, particularly preferably 5 to 20 wt .-%, based on the total amount of the solids content of the wet binder formulation.
  • the moist binders for pharmaceutical dosage forms used according to the invention may additionally contain as components D at least one physiologically acceptable acid. This acid results in partial to complete salt formation with the basic polymer. Complete salt formation forms a polymer solution.
  • Physiologically acceptable are the acids which are known to be usable in the field of pharmacy, food technology and related fields, in particular those in relevant pharmacopoeias (eg Ph. Eur., USP, JP), Foddzumikslisten and the books Fiedler, HP Lexicon der Hilfsstoffe für Pharmazie , Cosmetics and adjacent areas, 4th ed., Aulendorf: ECV Editio-Cantor-Verlag, 1996 and PH Steel and CG Steel, Handbook of Pharmaceutical Salts, published by Helvetica Chimica Acta, 2002.
  • Suitable acids are, for. B: hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid; Carbonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malonic acid, malic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, adipic acid, glycolic acid, propionic acid, salicylic acid, mandelic acid, glutamic acid, aspartic acid.
  • the acids can be used in amounts of from 1 to 50% by weight, preferably from 2 to 35% by weight, in particular from 5 to 25% by weight, based on the total weight of the solids content of the wet binder preparation.
  • a component D) at least one degree of partial neutralization of 10 mol% of the basic groups of component A) should be achieved, preferably more than 50 mol%, particularly preferably 90 to 100 mol%.
  • aqueous dispersions containing only component A are used as wet binder preparations.
  • aqueous dispersions are used as wet-binder formulations which, in addition to component A), additionally comprise a component B) (method n).
  • the wet-binder formulations comprise a combination of components A) and C) (method III).
  • the aqueous dispersions contain a combination of components A) and D), wherein depending on the degree of neutralization, the aqueous dispersion is converted into an aqueous solution (method IV).
  • Another embodiment relates to a combination of components A), C) and D) (method V). Another embodiment relates to a combination of components A), B) and C) (Method VI).
  • Another embodiment relates to a combination of components A), B) and D) (method VII).
  • the invention also relates to an embodiment in which the wet binders contain a combination of components A), B), C) and D) (Method VIII).
  • the quantities of component A are based on the total weight of the wet binder.
  • the quantities of components B), C) and D) relate to the total solids content of the wet binder.
  • the quantitative ranges can be freely combined in the various embodiments, depending on which property profile is to be set for the granules and the tablets obtainable therefrom.
  • the variation of grain size components B the release stability can be adjusted.
  • the mechanical properties and / or the release profile can be adjusted.
  • the preparations contain 2 to 35% by weight.
  • Component D based on component A), wherein the proportion of component A) based on the total weight of the dispersion is 2 to 40 wt .-%.
  • the preparations contain 2 to 25 wt .-% of component C), based on component A), wherein the proportion of component A) based on the total weight of the dispersion is 2 to 40 wt .-%.
  • the preparations contain 0.1 to 20 wt .-% of component B), based on component A), wherein the proportion of component A) based on the total weight of the dispersion is 2 to 40 wt .-%.
  • the preparations contain 2 to 25 wt .-% of component C) and 2 to 35 wt .-% of component D), based on component A), wherein the proportion of component A) based on the total weight of the dispersion to 40 wt .-% is.
  • the preparations contain 2 to 55 wt .-% of component D), based on component A), wherein the proportion of component A) based on the total weight of the dispersion is 5 to 30 wt .-%.
  • the preparations contain 5 to 20 wt .-% of component C), based on component A), wherein the proportion of component A) based on the total weight of the dispersion is 5 to 30 wt .-%.
  • the preparations contain 0.5 to 20 wt .-% of component B), based on component A), wherein the proportion of component A) based on the total weight of the dispersion is 5 to 30 wt .-%.
  • the preparations contain 5 to 20 wt .-% of component C) and 5 to 25 wt .-% of component D), based on component A), wherein the proportion of component A) based on the total weight of Dispersion 5 to 30 wt .-% is.
  • the amounts of components A, B, C, D and dispersant and / or solvent add up to 100% by weight.
  • Dispersants are water or mixtures of water and a water-miscible organic solvent.
  • the preparation of the moist binder formulations is carried out according to an embodiment of the invention starting from an aqueous dispersion of component A.
  • incorporation of the components B - D into the aqueous polymer dispersion can generally be effected by stirring or intimate mixing. Both with solid and with liquid components B - D, these can also be dissolved in water or diluted with water before addition to the polymer dispersion.
  • the polymers described (components A) are used as a solution in a purely organic solvent.
  • the solid polymers are dissolved in a suitable solvent, e.g. Dissolved ethanol, isopropanol, methanol, acetone, methylene chloride, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane.
  • the preparation of an organic-aqueous solution can also by addition of a water-miscible solvent such.
  • a water-miscible solvent such as B ethanol, isopropanol, methanol, acetone, tetrahydrofuran, dioxane to a polymer dispersion.
  • a ratio of solvent to polymer dispersion of greater than 1: 1 to 25: 1 is required for complete dissolution.
  • This organic or organic-aqueous solution can be used as a purely aqueous preparation for wet granulation.
  • the wet binder formulations preferably do not contain additional organic solvents.
  • the binders are used for the production of pharmaceutical dosage forms, in particular pharmaceutical granules and tablets obtained by compression of such granules.
  • the moisture binder effectiveness can surprisingly be increased considerably if the basic polymers are neutralized or partially neutralized and / or mixed with plasticizers.
  • the wet binders provide abrasion-resistant, stable granules with little fines, which therefore do not dust much.
  • the tablets made from these granules are very hard, little susceptible to abrasion and disintegrate very quickly.
  • the polymers of the invention ideally meet the requirements of a highly effective wet binder.
  • the preparation of the wet binding agent can, for. B. by stirring and intimately mixing a polymer dispersion according to the invention with at least one excipient.
  • the moist binder according to the invention can be used in aqueous dispersion or completely neutralized as a solution by means of casting, dropwise addition or spraying.
  • the moistened mass is dried after addition of the binder preparation. In the case of fluidized bed granulation, the spraying and the drying takes place in parallel.
  • the moisturizing binders according to the invention are suitable for dosage forms in principle of any active pharmaceutical ingredients which can preferably be administered in isolated or protected form, such as antidepressants, beta-blockers, antidiabetics, analgesics, antiphlogistics, antirheumatics, antihypotonics, antihypertensives, psychotropic drugs, tranquilizers, antiemetics, muscle relaxants, glucocorticoids, Agents for the treatment of ulcerative colitis or Crohn's disease, antiallergic agents, antibiotics, anticonvulsants, anticoagulants, antifungals, antitussives, arteriosclerotic agents, diuretics, enzymes, enzyme inhibitors, gout, hormones and their inhibitors, cardiac glycosides, immunotherapeutics and cytokines, laxatives, lipid-lowering agents, gastrointestinal , Migraine remedies, mineral preparations, otologics, Parkinson's drugs, thyroid therapeutics, spasmolytics, antiplatelet agents, vitamins,
  • Suitable active ingredients are: acarbose, non-steroidal anti-inflammatory drugs, cardiac glycosides, acetylsalicylic acid, antivirals, aclubicin, acyclovir, cisplatin, actinomycin, ⁇ - and ⁇ -sympathomimetics, allopurinol, alosetron, alprostadil, prostaglandins, amantadine, ambroxol, amlodipine, methotrexate, 5-aminosalicylic acid , Amitriptyline, amoxicillin, anastrozole, atenolol, a-torvastatin, azathioprine, balsalazide, beclomethasone, betahistine, bezafibrate, bicalutamide, diazepam and diazepam derivatives, budesonide, bufexamac, buprenorphine, methadone, calcium salts, potassium salts,
  • vitamin D derivatives of vitamin D, colestyramine, cromolyn sodium, coumarin and coumarin derivatives, cysteine, cytarabine, cyclophosphamide, ciclosporin, cyproterone, cytarabine, dapiprazole, desogestrel, desonide, dihydralazine, diltiazem, ergot alkaloids, dimenhydrinate, dimethyl sulfoxide, dimethicone, dipyridol, domperidone and domperidone derivatives, donepzil, dopamine, doxazosin, doxorubicin, dodylamine, dapiprazole, benzodiazepines, diclofenac, glycoside antibiotics, desipramine, econazole, ACE inhibitors, enalapril, ephedrine, epinephrine, epoetin and epo
  • the active compounds can also be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts or derivatives, and in the case of chiral active compounds, both optically active isomers and racemates or mixtures of diastereoisomers can be used.
  • the compositions according to the invention may also contain two or more active pharmaceutical ingredients.
  • the granules can be packaged in capsules, sachets or bulk packs such as glass or plastic powder bottles. Frequently, the granules are then pressed into tablets. Depending on the type, the tablets can release the active ingredient quickly or with a delay and they can also be further processed into film-coated tablets.
  • the insolubility of the polymers in saliva often conceals the bitterness and bad taste of drugs. This means that a taste-masking effect can be achieved by granulation. Nevertheless, there is a very rapid release of the drug from the dosage form in the stomach.
  • the use of the polymers according to the invention in granulation therefore has several advantages: stable granules and stable tablets, good flowability, good taste masking, rapid release of active substance in the stomach.
  • the polymers according to the invention can process medicaments which are sparingly soluble in water to form rapidly releasing dosage forms.
  • Drugs which are sparingly soluble in water are those which require at least 100 parts of water in order to dissolve a part of the drug. This also includes practically insoluble drugs requiring at least 10,000 parts of water to dissolve a portion of drug.
  • the granules can also be mixed with other customary pharmaceutical excipients.
  • fillers plasticizers, solubilizers, binders, silicates and explosives and adsorbents, lubricants, flow agents, dyes, stabilizers such as antioxidants, wetting agents, preservatives, mold release agents, flavors or sweeteners, preferably around fillers, disintegrants and lubricants.
  • fillers e.g. inorganic fillers such as oxides of magnesium, aluminum, silicon, titanium or calcium carbonate, calcium or magnesium phosphates or organic fillers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol may be added.
  • inorganic fillers such as oxides of magnesium, aluminum, silicon, titanium or calcium carbonate, calcium or magnesium phosphates or organic fillers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol may be added.
  • Suitable plasticizers are, for example, triacetin, triethyl citrate, glycerol monostearate, low molecular weight polyethylene glycols or poloxamers.
  • Suitable additional solubility mediators are surface-active substances having an HLB value (hydrophilic lipophilic balance) greater than 11, for example ethoxylated hydrogenated castor oil (Cremophor® RH 40), castor oil ethoxylated with 35 ethylene oxide units (Cremophor eL), polysorbate 80, poloxamers or sodium lauryl sulfate.
  • HLB value hydrophilic lipophilic balance
  • stearates of aluminum, calcium, magnesium and tin, as well as magnesium silicate, free fatty acids such as stearic acid, poloxamers, Natriumstearylfu- marat and the like can be used.
  • flow agents for example, talc or colloidal silica can be used.
  • Suitable binders are, for example, microcrystalline cellulose.
  • Crosslinking polyvinylpyrrolidone, cross-linked sodium carboxymethylcellulose, L-HPC or cross-linked sodium carboxymethyl starch can be used as disintegrants.
  • Stabilizers may be ascorbic acid or tocopherol.
  • Dyes are e.g. Iron oxides, titanium dioxide, triphenylmethane dyes, azo dyes, quinoline dyes, indigotine dyes, carotenoids to color the dosage forms, opacifying agents such as titanium dioxide or talc to reduce the light transmission and to save dyes.
  • RRSB particle size distribution according to Rosin, Rammler, Sperling and Bennett; the average particle size corresponds to the particle size at a sieve residue of 36.8% (Ingfried Zimmermann, Pharmaceutical Technology, Springer Verlag, 1998, 276-278).
  • Friability and breaking strength were determined according to the European Pharmacopoeia 7.0 Volume 1.
  • Granulac® 230 lactose, fine powder
  • Kollidon® CL cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), average particle size 120 ⁇
  • Kollidon® 30 polyvinylpyrrolidone with K value 30 (corresponding to 1% strength by weight in water)
  • the polymers are prepared analogously to Example 1 of WO 2009/016258.
  • Polymer A methyl methacrylate / diethylaminoethyl methacrylate, weight ratio 60:40,
  • Polymer B methyl methacrylate / diethylaminoethyl methacrylate, wt. Ratio 55:45,
  • Polymer C methyl methacrylate / diethylaminoethyl methacrylate, weight ratio 53:47
  • the polymers were used as 30 wt .-% aqueous dispersions having a pH of 9 +/- 0.3.
  • the mean particle size of the primary dispersion was 1 10 nm.
  • 150 g of the aqueous dispersion of the cationic polymer A were mixed with 150 g of water.
  • 150 g of the aqueous dispersion were diluted with 56.5 g of water and then admixed with 97 ml of a 1 N HCl solution.
  • the 97 ml of the 1 N HCI solution contained 3.5 g of HCl.
  • plasticizer 6.75 g of plasticizer were diluted with 150 g of water and then added slowly to 150 g of the 30% dispersion.
  • Calcium hydrogen phosphate and Granulac 230 were weighed into a Diosna stirred tank. This mixture was mixed for 1 min in the Diosna mixer (400 rpm stirrer / 2200 rpm chopper). 85 g of the 15.0% binder solution were added by means of a syringe within 45 s with constant stirring in the stirred tank (400 rpm stirrer / 2200 rpm chopper). After addition of the binder solution to the mixture, a mixing time of 3 minutes followed. Thereafter, the moistened mass was passed through a sieve of mesh size 0.8 mm and dried the moist granules for at least 12 hours in air at 25 ° C on trays. Subsequently, the dry granules were again passed through a sieve of mesh size 0.8 mm.
  • Magnesium stearate 0.5% The disintegrant and lubricant were passed through a sieve of 0.8mm mesh size and then to the granules. The entire mass was filled into a glass bottle, sealed and mixed for 5 minutes in the Turbula mixer.
  • the tabletting mixture was pressed at 10 kN on an eccentric press (Korsch, XP 1) into bilayer tablets with a diameter of 10 mm.
  • the tablet weight was 500 mg.
  • the friability of the granules was determined by means of an air jet sieve LPS 200 MC from Rhewum. Here, first of all, a screening of the fine fraction ⁇ 125 ⁇ m takes place at a low air throughput of 20 m / h and a sieving time of 1 min. Subsequently, the residue was weighed and treated with an air flow of 75 m / h for 3 min (heavy duty). The remaining residue was weighed again. The difference results in the friability, which was expressed as a percentage of the residue after screening of the fine fraction.
  • the disintegrant and lubricant were passed through a sieve of 0.8mm mesh size and then to the granules. The entire mass was filled into a glass bottle, sealed and mixed for 5 min in a Turbula mixer.
  • the tabletting mixture was pressed on an eccentric press (Korsch, XP 1) with 18 kN to biplane tablets with a diameter of 10 mm.
  • the tablet weight was 500 mg. 2.1 Kollidon 2.2. Kationi2.3. Kationi2.4. Kationi30 / Comparison of Nice Polyes Polymer B mer B neutral B with triacetin
  • plasticizer 11.25 g of plasticizer were diluted with 500 g of water and then slowly added to 250 g of the 30% dispersion.
  • Vitamin C was weighed into the granulation container of the Glatt WSG GPC G3 (as powder with grain size 45 ⁇ ) and heated for 5 min. The volume flow was 87 m 3 / h and the temperature of the supply air 55 ° C. 600 g of the 10.0% binder solution were sprayed on the vitamin C within 30 min. After spraying, the granules were treated at a supply air temperature. temperature of 55 ° C for 5 min dried. Subsequently, the dry granules were again passed through a sieve of mesh size 0.8 mm.
  • the disintegrant and lubricant were passed through a sieve of 0.8mm mesh size and then to the granules. The entire mass was filled into a glass bottle, sealed and mixed for 5 min in a Turbula mixer.
  • the tabletting mixture was pressed on an eccentric press (Korsch, XP 1) with 18 kN to biplane tablets with a diameter of 10 mm.
  • the tablet weight was 300 mg.
  • Fines content ⁇ 125 ⁇ 53.0 57.6 38.3 42.7
  • Granulation of paracetamol in the fluidized bed by means of an organic-aqueous polymer solution by means of an organic-aqueous polymer solution.
  • Paracetamol was weighed into the granulation container of the Glatt WSG GPC G3 and heated for 5 min. The volume flow was 87m 3 / h and the temperature of the supply air 40 ° C. 1200 g of the 10.0% binder solution were sprayed onto the paracetamol within 30 min. After spraying, the granules were dried at a supply air temperature of 40 ° C for 5 min. Subsequently, the dry granules were again passed through a sieve of mesh size 0.8 mm. Subsequently, a tabletting mixture was produced from the granules.
  • Kollidon CL microcrystalline cellulose and polyethylene glycol were passed through a sieve of mesh size 0.8 mm and then to granules. The entire mass is filled into a glass bottle, closed and mixed for 5 min in the Turbula mixer.
  • the Tablettiermischung was pressed on an eccentric press (Korsch, XP 1) with 25 kN to biplane tablets with a diameter of 12 mm.
  • the tablet weight was 625 mg.
  • the tablets had no bitter taste.

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Abstract

Verwendung von Copolymeren auf Basis von aminogruppenhaltigen Polymeren als Matrixbindemittel für die Herstellung von wirkstoffhaltigen Granulaten und Darreichungsformen Verwendung von Copolymeren (Komponente A) mit basischen Aminogruppen, erhalten durch radikalische Polymerisation von a) Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat, und b) wenigstens einer radikalisch polymerisierbaren Verbindung, ausgewählt unter Estern α,β-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit Ci-Ce-Alkanolen, als Matrixbindemittel zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Granulaten.

Description

Verwendung von Copolymeren auf Basis von aminogruppenhaltigen Polymeren als Matrixbindemittel für die Herstellung von wirkstoffhaltigen Granulaten und Darreichungsformen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Matrixbindemittel auf Basis eines kationischen Polymers , welches mittels radikalischer Emulsionspolymerisation eines N,N-Diethylaminoethylmethacrylat enthaltenden Monomergemischs erhalten wird, zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Granulaten und Darreichungsformen aus solchen Granulaten.
Als Bindemittel werden in der pharmazeutischen Technologie Substanzen bezeichnet, die ein Aneinanderheften von Pulverpartikeln bewirken. Im Zusammenhang von Bindemitteln, die die dreidimensionale Struktur von Formkörpern wie Granulaten oder Tabletten ausbilden, spricht man auch von„Matrixbindemitteln".
Die DE-AS 1090381 beschreibt ein Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen mit im Magen löslichen Dragiermassen. Diese enthalten ein Acrylat- Copolymer aus 20 bis 80 % wenigstens eines Aminoesters der (Meth)acrylsäure wie beispielsweise die Ester der Acrylsäure und (Meth)acrylsäure mit Ν,Ν-Dimethylaminoethanol, N,N-Diethylaminoethanol,
Ν,Ν-Dimethylaminopropanol und N-(hydroxyethyl)morpholin.
Die DE-AS 1219175 beschreibt Überzugsmittel auf Basis von Copolymeren, die N,N- Dialkylaminoalkyl(meth)acrylamide einpolymerisiert enthalten. Copolymere auf Basis von N,N- Dialkylaminoalkyl(meth)acrylaten werden nach der Lehre dieses Dokuments als nachteilig an- gesehen, da die Estergruppe im Vergleich zur Amidgruppe im basischen Milieu eher verseift.
Die DE-OS 2135073 beschreibt ebenfalls Überzugsmittel für Arzneiformen, die eine wässrige Polymerdispersion enthalten, wobei das Polymer zu 10 bis 55 Gew.-% aus Monomeren mit einer Carboxylgruppe und/oder einer Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkylestergruppe aufgebaut ist. Als geeignetes Monomer wird neben einer Vielzahl weiterer auch Diethylaminoethylmethacrylat (DEAEMA) genannt. Konkrete Emulsionspolymerisate auf Basis von DEAEMA sind nicht offenbart.
Die DE-AS 2512238 lehrt zur Bereitstellung von Bindemitteln für Arzneimittelüberzüge mit ge- ringem Restmonomerengehalt die Verwendung eines durch Sprühtrocknen einer Polymerdispersion erhaltenen Pulvers zur Herstellung von Überzugslösungen für diese Arzneiformen. Bezüglich der zur Sprühtrocknung eingesetzten Dispersionen wird auf die DE 1090381 , DE 1219175 und DE 2135073 Bezug genommen. Die DE-OS 2838278 beschreibt Beschichtungen für orale Darreichungsformen für Wiederkäuer aus a) mindestens einem filmbildenden Polymer mit mindestens einer basischen Aminogruppe, beispielsweise ein Copolymer aus 40 % Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat, ohne jedoch ein Verfahren zu seiner Herstellung anzugeben.
Die GB 1324087 beschreibt Überzugspolymere für orale Darreichungsformen für Wiederkäuer, die a)wenigstens ein N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)acrylat und b) wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Verbindung, die ausgewählt ist unter Vinylaromaten und deren Derivaten, Vinyles- tern, Estern der (Meth)acrylsäure und Acrylnitril einpolymerisiert enthalten. Als geeignete Monomere a) werden Ν,Ν-Dimethylaminoethylmethacrylat (DMAEMA) und tert.- Butylaminoethylmethacrylat (TBAEMA) offenbart. Als Comonomer b) wird insbesondere Me- thylmethacrylat als ungeeignet angesehen, da es zur Bildung von zu brüchigen Überzügen neigt. Als geeignete Polymerisationsverfahren werden Substanz-, Suspensions-, Lösungs- und Emulsionspolymerisation angegeben. Die Copolymere der Ausführungsbeispiele wurden durch Lösungspolymerisation hergestellt. Die DE 3426587 A1 beschreibt ein Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen durch Aufbringen eines Films aus einem flüssigen, filmbildenden Überzugsmittel, welches ein gelöstes Polymerisat mit seitenständigen tertiären Ammoniumsalzgruppen enthält. Zur Herstellung dieser Polymerlösungen können unter anderem Copolymere auf Basis von N,N- Dialkylaminoalkyl(meth)acrylaten mit wässrigen anorganischen oder organischen Säuren in wässrige Ammoniumsalzlösungen überführt werden.
Die DE 3049179 A1 ist eine Zusatzanmeldung zur DE 2512238 und betrifft die Verwendung eines durch Sprühtrocknen nach der Lehre des letztgenannten Dokuments gewonnenen Pulvers in Form einer wässrigen Suspension, die zusätzlich ein Weichmachungsmittel enthält, zur Herstellung von Überzügen durch Thermogelierung.
Die EP 0058765 A2 beschreibt in Magensaft lösliche oder quellbare Überzugsmassen für Arzneiformen, die als Bindemittel ein Emulsionspolymerisat auf Basis von
N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)acrylaten enthalten, wobei zwischen der Aminogruppe und der (Meth)acrylatgruppe sich eine verzweigte Alkylen- oder Aralkylengruppe mit wenigstens drei in gerader Kette angeordneten Kohlenstoffatomen befindet.
Die WO 2005/055986 und WO 2005/056619 beschreiben Polymere mit vom pH-Wert abhängigem Quell-/Lösungsverhalten und deren Einsatz in Arzneiformen.
Die WO 00/05307 beschäftigt sich mit der Bereitstellung von Überzugs- und Bindemitteln für Arzneiformen, die (Meth)acrylat-Copolymere enthalten, die Monomerreste mit tertiären Ami- nogruppen aufweisen, wobei eine einfache trockene oder wässrige Weiterverarbeitung möglich sein soll. Dazu lehrt dieses Dokument ein Verfahren, bei dem man (a) ein Copolymer aus Ci- C4-Estern der (Meth)acrylsäure und (Meth)acrylat-Monomeren, die tertiäre Ammoniumgruppen aufweisen, (b) einen Weichmacher und (c) einen Emulgator mit einem HLB-Wert von mindestens 14 miteinander vermengt und daraus das Überzugs- oder Bindemittel durch Schmelzen, Gießen, Ausstreichen oder Aufsprühen herstellt, wobei das Copolymer (a) in Pulverform mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 40 μιη eingebracht wird. Die dabei erzielte Verarbeit- barkeit wird der Bereitstellung des Copolymeren (a) in Pulverform mit extrem geringer Korngröße zugeschrieben.
Die WO 02/067906 betrifft Überzugs- und Bindemittel mit verbesserter Wasserdampfdurchlässigkeit gegenüber den in der WO 00/05307 beschriebenen. Dabei erfolgt die Herstellung der Überzugs- und Bindemittel mit einer Mischung, die (a) ein Copolymer aus Ci-C4-Estern der (Meth)acrylsäure und weitere (Meth)acrylat-Monomere mit funktionellen tertiären Ammoni- umgruppen in Pulverform mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 40 μιη, (b) einen Emulator mit einem HLB-Wert von mindestens 14 und (c) eine Ci2-Ci8-Monocarbonsäure oder eine Ci2-Ci8-Hydroxylverbindung enthält.
Die WO 2004/019918 beschreibt Überzugs- und Bindemittel, die bezüglich ihrer Zusammenset- zung den in der WO 00/05307 und WO 02/067906 beschriebenen entsprechen.
Gemäß der US 6,696,085 B2 soll ein Methacrylsäure-Copolymer Typ C als Zerfallsmittel eingesetzt werden. Das Methacrylsäure-Copolymer Typ C ist ein magensaft-resistentes Polymer, welches im sauren pH-Bereich nicht löslich ist, im pH-Bereich von 7, wie er in der Mundhöhle vorliegt, aber wasserlöslich ist. Die Tabletten weisen neben einer niedrigen Bruchfestigkeit (<20N) eine hohe Friabilität (>7%) auf und beinhalten einen hohen Anteil im Bereich von 15Gew.-% eines grobkörnigen Sprengmittels. Sie besitzen folglich eine niedrige mechanische Festigkeit und erzeugen aufgrund des hohen Anteils an grobkörnigem Sprengmittel ein unangenehmes, sandiges Mundgefühl.
Die Matrixkomponenten auf Basis von Zuckeralkoholen, Sprengmitteln und unlöslichen Polymeren sind allgemein für pharmazeutische Anwendungen aus der WO 2007/071581 bekannt.
Aus der WO 2009/016258 ist die Herstellung der wässrigen Polymerdispersionen kationischer Polymere auf Basis von Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat wie sie erfindungsgemäß zum Einsatz kommen und deren Verwendung zum Überziehen von Arzneistoffen bekannt. Allgemein ist ferner angegeben, dass die Polymeren Überzugs- und Bindemittel geeignet seien, wobei konkret nur der Einsatz als Filmbildner in Überzugsmitteln beschrieben wird. Der Einsatz als Matrixbindemittel für die Herstellung von Granulaten wird nicht erwähnt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, verbesserte Matrixbindemittel zu finden, die zu einem starken Granulationseffekt, einem verringertem Feinanteil der Granulate und zu wenig abriebempfindlichen Granulaten führen. Daraus durch Verpressen hergestellte Darreichungsformen sollten schon bei niedrigem Pressdruck eine hohe Festigkeit aufweisen und schnell zerfallen. Demgemäß wurde die Verwendung von Copolymeren, enthaltend
als Komponente A ein durch radikalische Polymerisation erhaltenes Polymer aus
a) N,N-Diethylaminoethylmethacrylat,
b) wenigstens einer radikalisch polymerisierbaren Verbindung, ausgewählt unter Estern α,β-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit Ci-Ce-Alkanolen, als Matrixbindemittel zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Granulaten gefunden.
Insbesondere handelt es sich bei den wirkstoffhaltigen Granulaten um pharmazeutische Granulate.
Optional können die Matrixbindemittel, im Folgenden auch als„Bindemittel" bezeichnet, noch enthalten: ii) als Komponente B ein oder mehrere Antioxidantien,
als Komponente C einen oder mehrere Weichmacher, und als Komponenten D physiologisch verträgliche Säuren,
Vorzugsweise werden die Matrixbindemittel als Feuchtbindemittel verwendet. Besonders bevor- zugt werden die Feuchtbindemittelzubereitungen in Form wässriger Polymerdispersionen ver- wendet.
Bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung können die Bindemittelzubereitungen,
i) 1 bis 45 Gew.-% Komponente A,
ii) 0 bis 10 Gew.-% Komponente B,
iii) 0 bis 15 Gew.-% Komponente C,
iv) 0 bis 35 Gew.-% Komponenten D, enthalten.
Bevorzugte Bindemittelzubereitungen enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zuberei- tung,
i) 2 bis 40 Gew.-% Komponente A,
ii) 0 bis 10 Gew.-% Komponente B,
iii) 0 bis 12,5 Gew.-% Komponente C,
iv) 0 bis 30 Gew.-% Komponenten D.
Besonders bevorzugte Bindemittelzubereitungen enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung,
i) 5 bis 30 Gew.-% Komponente A,
ü) 0 bis 5 Gew.-% Komponente B,
iü) 0 bis 8 Gew.-% Komponente C,
iv) 0.1 bis 20 Gew.-% Komponenten D. Weiterhin sind besonders bevorzugt Bindemittelzubereitungen, enthaltend, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung,
i) 5 bis 30 Gew.-% Komponente A,
ii) 0 bis 5 Gew.-% Komponente B,
iii) 0.1 bis 8 Gew.-% Komponente C,
iv) 0 bis 20 Gew.-% Komponenten D.
Komponente A Monomer a)
Als Monomer a) wird erfindungsgemäß Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat eingesetzt. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen Pd) wird die Komponente a) vorzugsweise in einer Menge von 25 bis 65 Gew.-%, besonders bevorzugt 30 bis 60 Gew.-%, insbesondere 38 bis 48 Gew.-%, speziell 43 bis 47 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt. Monomer b)
Die Komponente b) ist ausgewählt unter Estern alpha, beta-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit Ci-Ce-Alkanolen. Geeignete Verbindungen b) sind Methyl(meth)acrylat, Methylethacrylat,
Ethyl(meth)acrylat, Ethylethacrylat, n-Propyl(meth)acrylat, lsopropyl(meth)acrylat,
n-Butyl(meth)acrylat, sec.-Butyl(meth)acrylat, tert.-Butyl(meth)acrylat, tert.-Butylethacrylat, n- Hexyl(meth)acrylat, n-Heptyl(meth)acrylat, n-Octyl(meth)acrylat, 1 ,1 ,3,3- Tetramethylbutyl(meth)acrylat und Ethylhexyl(meth)acrylat.
Besonders bevorzugt wird als Komponente b) Methylmethacrylat oder ein Methylmethacrylat enthaltendes Monomergemisch eingesetzt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen wird die Komponente b) vorzugsweise in einer Menge von 35 bis 75 Gew.- %, besonders bevorzugt 40 bis 70 Gew.- %, insbesondere 52 bis 62 Gew.-%, speziell 53 bis 57 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt.
Die zur Herstellung der Polymerdispersionen eingesetzten Monomergemische M) können zusätzlich wenigstens ein weiteres Monomer c) enthalten. Die zusätzlichen Monomere c) sind vorzugsweise ausgewählt unter Estern alpha, beta-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicar- bonsäuren mit Cg-C3o-Alkanolen und C2-C3o-Alkandiolen, Amiden alpha, beta-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit C2-C3o-Aminoalkoholen, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen, primären Amiden alpha, beta-ethylenisch ungesättigter Mono- carbonsäuren und deren N-Alkyl- und Ν,Ν-Dialkylderivaten, N-Vinyllactamen, offenkettigen N- Vinylamidverbindungen, Estern von Vinylalkohol und Allylalkohol mit C1-C30-
Monocarbonsäuren, Vinylethern, Vinylaromaten, Vinylhalogeniden, Vinylidenhalogeniden, C2- Ce-Monoolefinen, ungesättigte Nitrile, nicht aromatischen Kohlenwasserstoffen mit mindestens zwei konjugierten Doppelbindungen und Mischungen davon. Geeignete zusätzliche Monomere c) sind Ester alpha, beta-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit Cg-C3o-Alkanolen, wie n-Nonyl(meth)acrylat, n-Decyl(meth)acrylat, n- Undecyl(meth)acrylat, Tridecyl(meth)acrylat,
Myristyl(meth)acrylat, Pentadecyl(meth)acrylat, Palmityl(meth)acrylat,
Heptadecyl(meth)acrylat, Nonadecyl(meth)acrylat, Arachinyl(meth)acrylat,
Behenyl(meth)acrylat, Lignoceryl(meth)acrylat, Cerotinyl(meth)acrylat,
Melissinyl(meth)acrylat, Palmitoleinyl(meth)acrylat, Oleyl(meth)acrylat,
Linolyl(meth)acrylat, Linolenyl(meth)acrylat, Stearyl(meth)acrylat,
Lauryl(meth)acrylat und Mischungen davon. Geeignete zusätzliche Monomere c) sind weiterhin Ester alpha, beta-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit C2-C3o-Alkandiolen, wie 2-Hydroxyethylacrylat,
2-Hydroxyethylmethacrylat, 2-Hydroxyethylethacrylat, 2-Hydroxypropylacrylat,
2- Hydroxypropylmethacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat, 3-Hydroxypropylmethacrylat,
3- Hydroxybutylacrylat, 3-Hydroxybutylmethacrylat, 4-Hydroxybutylacrylat,
4-Hydroxybutylmethacrylat, 6-Hydroxyhexylacrylat, 6-Hydroxyhexylmethacrylat, 3-Hydroxy-2- ethylhexylacrylat, 3-Hydroxy-2-ethylhexylmethacrylat etc.
Geeignete zusätzliche Monomere c) sind weiterhin primäre Amide alpha, beta-ethylenisch ungesättigter Monocarbonsäuren und deren N-Alkyl- und Ν,Ν-Dialkylderivate, wie
Acrylsäureamid, Methacrylsäureamid, N-Methyl(meth)acrylamid, N-Ethyl(meth)acrylamid, N- Propyl(meth)acrylamid, N-(n-Butyl)(meth)acrylamid, N-(tert.-Butyl)(meth)acrylamid, N-(n- Octyl)(meth)acrylamid, N-(1 ,1 ,3,3-Tetramethylbutyl)(meth)acrylamid, N- Ethylhexyl(meth)acrylamid, N-(n-Nonyl)(meth)acrylamid, N-(n-Decyl)(meth)acrylamid,
N-(n-Undecyl)(meth)acrylamid, N-Tridecyl(meth)acrylamid, N-Myristyl(meth)acrylamid, N- Pentadecyl(meth)acrylamid, N-Palmityl(meth)acrylamid, N-Heptadecyl(meth)acrylamid, N- Nonadecyl(meth)acrylamid, N-Arachinyl(meth)acrylamid, N-Behenyl(meth)acrylamid, N- Lignoceryl(meth)acrylamid, N-Cerotinyl(meth)acrylamid, N-Melissinyl(meth)acrylamid,
N-Palmitoleinyl(meth)acrylamid, N-Oleyl(meth)acrylamid, N-Linolyl(meth)acrylamid,
N-Linolenyl(meth)acrylamid, N-Stearyl(meth)acrylamid, N-Lauryl(meth)acrylamid,
N,N-Dimethyl(meth)acrylamid, N,N-Diethyl(meth)acrylamid,
Morpholinyl(meth)acrylamid. Als zusätzliche Monomere c) eignen sich weiterhin N-Vinyllactame und deren Derivate, die z. B. einen oder mehrere Ci-Cß-Alkylsubstituenten, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl etc., aufweisen können. Dazu zählen z. B.
N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylpiperidon, N-Vinylcaprolactam, N-Vinyl-5-methyl-2-pyrrolidon, N-Vinyl- 5-ethyl-2-pyrrolidon, N-Vinyl-6-methyl-2-piperidon, N-Vinyl-6-ethyl-2-piperidon, N-Vinyl-7- methyl-2-caprolactam, N-Vinyl-7-ethyl-2-caprolactam etc. Bevorzugt werden N-Vinylpyrrolidon und N-Vinylcaprolactam eingesetzt.
Als Monomere c) geeignete offenkettige N-Vinylamidverbindungen sind beispielsweise N- Vinylformamid, N-Vinyl-N-methylformamid, N-Vinylacetamid, N-Vinyl-N-methylacetamid, N- Vinyl-N-ethylacetamid, N-Vinylpropionamid, N-Vinyl-N-methylpropionamid und N- Vinylbutyramid.
Geeignete zusätzliche Monomere c) sind weiterhin Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbutyrat und Mischungen davon.
Geeignete zusätzliche Monomere c) sind weiterhin Ethylen, Propylen, Isobutylen, Butadien, Styrol, alpha-Methylstyrol, Acrylnitril, Methacrylnitril, Vinylchlorid, Vinylidenchlorid, Vinylfluorid, Vinylidenfluorid und Mischungen davon.
Die zuvor genannten zusätzlichen Monomere c) können einzeln oder in Form von beliebigen Mischungen eingesetzt werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen wird die Komponente c) vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt. Eine spezielle Ausführungsform betrifft Polymerdispersionen Pd), die kein zusätzliches Monomer c) einpolymerisiert enthalten. Soweit vorhanden, wird die Komponente c) vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 60 Gew.-%, insbesondere 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt.
Vorzugsweise wird kein Monomer c) verwendet. Monomer d)
Die zur Herstellung der Polymerdispersionen eingesetzten Monomergemische M) können zusätzlich zur Verbindung a) wenigstens eine weitere, davon verschiedene Verbindung d) mit einer radikalisch polymerisierbaren alpha, beta-ethylenisch ungesättigten Doppelbindung und mindestens einer kationogenen und/oder kationischen Gruppe pro Molekül einpolymerisiert enthalten. Bevorzugt handelt es sich bei den kationogenen bzw. kationischen Gruppen der Komponente d) um stickstoffhaltige Gruppen, wie primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen sowie quater- näre Ammoniumgruppen. Vorzugsweise handelt es sich bei den stickstoffhaltigen Gruppen um tertiäre Aminogruppen oder quaternäre Ammoniumgruppen. Geladene kationische Gruppen lassen sich aus den Aminstickstoffen entweder durch Protonierung, z. B. mit einwertigen oder mehrwertigen Carbonsäuren, wie Milchsäure oder Weinsäure, oder Mineralsäuren, wie Phosphorsäure, Schwefelsäure und Salzsäure, oder durch Quaternisierung, z. B. mit Alkylierungs- mitteln, wie Ci-C4-Alkylhalogeniden oder -Sulfaten, erzeugen. Beispiele solcher Alkylierungsmit- tel sind Ethylchlorid, Ethylbromid, Methylchlorid, Methylbromid, Dimethylsulfat und Diethylsulfat.
Geeignete Verbindungen d) sind z. B. die von DEAEMA verschiedene Ester von alpha, be- ta-ethylenisch ungesättigten Mono- und Dicarbonsäuren mit Aminoalkoholen. Bevorzugte Ami- noalkohole sind C2-Ci2-Aminoalkohole, welche am Aminstickstoff Ci-Ce-mono- oder dialkyliert sind. Als Säurekomponente dieser Ester eignen sich z. B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Itaconsäure, Crotonsäure, Maleinsäureanhydrid, Monobutylmaleat und
Gemische davon. Bevorzugt werden als Säurekomponente dieser Ester Acrylsäure, Methacrylsäure und deren Gemische eingesetzt.
Geeignete zusätzliche Verbindungen d) sind N,N-Dimethylaminomethyl(meth)acrylat, N,N- Dimethylaminoethyl(meth)acrylat, N,N-Diethylaminoethylacrylat,
N,N-Dimethylaminopropyl(meth)acrylat, N,N-Diethylaminopropyl(meth)acrylat und
N,N-Dimethylaminocyclohexyl(meth)acrylat.
Geeignete Monomere d) sind weiterhin die Amide der zuvor genannten alpha, beta-ethylenisch ungesättigten Mono- und Dicarbonsäuren mit Diaminen, welche mindestens eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen. Bevorzugt sind Diamine, die eine tertiäre und eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen.
Dazu zählen N-[2-(Dimethylamino)ethyl]acrylamid, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]methacrylamid, N-[3-(Dimethylamino)propyl]acrylamid, N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid, N-[4- (Dimethylamino)butyl]acrylamid, N-[4-(Dimethylamino)-butyl]methacrylamid, N-[2- (Diethylamino)ethyl]acrylamid, N-[4-(Dimethylamino)cyclohexyl]acrylamid,
N-[4-(Dimethylamino)cyclohexyl]methacrylamid etc. Geeignete Monomere d) sind weiterhin Ν,Ν-Diallylamine und N,N-Diallyl-N-alkylamine und deren Säureadditionssalze und Quaternisierungsprodukte. Alkyl steht dabei vorzugsweise für Ci- C24-Alkyl. Bevorzugt sind N,N-Diallyl-N-methylamin und N,N-Diallyl-N,N-dimethylammonium- Verbindungen, wie z. B. die Chloride und Bromide. Geeignete Monomere d) sind weiterhin vinyl- und allylsubstituierte Stickstoffheterocyclen, wie N-Vinylimidazol, N-Vinyl-2-methylimidazol, vinyl- und allylsubstituierte heteroaromatische Verbindungen, wie 2- und 4-Vinylpyridin, 2- und 4-Allylpyridin, und die Salze davon. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen Pd) wird das Monomer d), soweit vorhanden, vorzugsweise in einer Menge eingesetzt, dass die Summe der Mengen der Monomere a) und der Monomere d) in einem Bereich von 25 bis 65 Gew.- %, besonders bevorzugt 30 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, liegt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen Pd) wird die Komponente d) vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt.
Wie bereits ausgeführt, wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß eingesetzten Polymerdispersionen Pd) auf Basis von DEAEMA (Komponente a)) über ein besonders gutes Eigenschaftsprofil verfügen. Dieses Eigenschaftsprofil kann in der Regel ohne den Einsatz weiterer Monomere mit kationogenen/kationischen Gruppen erzielt werden. Eine spezielle Ausführungsform betrifft daher Polymerdispersionen Pd), die kein zusätzliches Monomer d) einpolymerisiert enthalten.
Soweit vorhanden, wird die Komponente d) vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.- %, besonders bevorzugt 1 bis 30 Gew.-%, insbesondere 2 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Monomergemisch M) eingesetzt wird, das aus
43 bis 47 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat a), und
53 bis 57 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, wenigstens einer Verbindung b), insbesondere Methyl methacrylat, besteht.
Zur Herstellung der Polymerisate durch radikalische Emuslionspolymerisation wird hiermit ausdrücklich auf die Offenbarung der WO 2009/016258 Bezug genommen, in der die Herstellung und bevorzugte Ausführungsformen und konkrete Herstellungsmethoden ausführlich beschrieben sind.
Die in den erfindungsgemäßen Dispersionen enthaltenen Polymere weisen vorzugsweise ein mittels Gelpermeationschromatographie bestimmtes mittleres Molekulargewicht Mw im Bereich von 30000 bis 500000, besonders bevorzugt 60000 bis 140000, insbesondere 80000 bis 120000 g/mol, auf.
Die in den erfindungsgemäßen Dispersionen Pd) enthaltenen Polymere weisen vorzugsweise einen K-Wert (bestimmt nach Fikentscher an einer 1 %igen Lösung in N-Methylpyrrolidon (NMP)) im Bereich von 40 bis 60 auf.
Die Glasübergangstemperatur TG (bestimmt mittels DSC) liegt vorzugsweise in einem Bereich von 40 bis 70 °C, besonders bevorzugt 52 bis 62 °C.
Bei den in den erfindungsgemäß verwendeten Dispersionen enthaltenen Polymeren handelt es sich im Wesentlichen um statistische Copolymere.
Der mittlere Teilchendurchmesser der in der Polymerdispersion enthaltenen Polymerteilchen (bestimmt mittels analytischer Ultrazentrifuge) liegt vorzugsweise in einem Bereich von 70 bis 200 nm, besonders bevorzugt von 80 bis 150 nm, insbesondere von 90 bis 120 nm Die Teilchengrößenverteilung ist vorzugsweise im Wesentlichen unimodal.
Der LD-Wert der erfindungsgemäß verwendeten Dispersionen, bestimmt an einer 0,01 %igen Dispersion in Wasser (2,5 cm Küvette, weißes Licht) beträgt vorzugsweise wenigstens 70 %, besonders bevorzugt wenigstens 80 %. Die Bestimmung der Lichtdurchlässigkeit wird z. B. in Dieter Distler, Wässrige Polymerdispersionen, Wiley-VCH (1999), S. 40, beschrieben.
Der Feststoffgehalt der erfindungsgemäß verwendeten Dispersionen beträgt nach der
Herstellung vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 40 Gew.-%. Im Falle einer Reinigung der Dispersion mittels Ultrafiltration weisen die erfindungsgemäßen
Dispersionen vorzugsweise vor und nach der Ultrafiltration Feststoffgehalte auf, die in diesen Bereichen liegen. Selbstverständlich ist es ebenfalls möglich, eine verdünnte Polymerdispersion einer Aufkonzentrierung durch Ultrafiltration zu unterziehen.
Die erfindungsgemäß als Matrixbindemittel für Granulate verwendeten Dispersionen weisen z. B. auch bei einem Feststoffgehalt von 30 Gew.-% extrem niedrige Viskositäten von vorzugsweise kleiner 50 mPas, besonders bevorzugt kleiner 25 mPas und insbesondere kleiner 10 mPas auf (Werte bestimmt mittels Brookfield-Viskosimeter bei 20 °C und 100 s 1). Solche niedrigen Viskositäten sind für viele Anwendungen von besonderer Bedeutung.
Die Ladung der in den erfindungsgemäß verwendeten Dispersionen enthaltenen Polymere ist abhängig vom pH-Wert der Dispersion. Der isoelektrische Punkt liegt vorzugsweise in einem pH-Bereich von etwa 7,5 bis 8,5. Die fertige Dispersion weist vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 8 bis 10, besonders bevorzugt von 8,5 bis 9,5 (bei einem Feststoffgehalt von 30 Gew.-%), auf. Es ist vorteilhaft, dass der pH-Wert der fertigen Dispersion höher (stärker alkalisch) gewählt wird als ihr isoelektrischer Punkt, solange eine Auflösung oder Quellung der in der Dispersion enthaltenen Polymerteilchen nicht gewünscht ist. Bei den erfindungsgemäßen Dispersionen handelt es sich deshalb vorzugsweise um basische Dispersionen.
Die erfindungsgemäßen Polymerdispersionen zeichnen sich durch ihre pH-abhängige
Löslichkeit aus. Eine Einstellung des pH-Bereichs, in dem sich die Dispersion beim Ansäuern auflöst, gelingt z. B. durch die einpolymerisierte Menge an N,N-Diethylaminoethylmethacrylat (Monomer a) sowie gegebenenfalls den Einsatz weiterer Monomere mit kationoge- ner/kationischer Gruppen (Monomer d). Vorzugsweise lösen sich die in den
erfindungsgemäßen Polymerdispersionen Pd) enthaltenen Polymere bei einem pH von höchstens 6,8, besonders bevorzugt bei einem pH von höchstens 6,0.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Polymerdispersionen verwendet, die ein Polymer enthalten, das - 43 bis 47 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat a), und
53 bis 57 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, wenigstens einer Verbindung b) als einzige Monomere einpolymerisiert enthält, wobei sich die Summe von a) und b) zu 100 Gew.-% addiert.
Komponente B
Die erfindungsgemäßen Überzugsmittel können zusätzlich zum Polymeren ein oder mehrere Antioxidantien oder eine Kombination von Antioxidantien (durch„ / " kenntlich gemacht) enthalten. Grundsätzlich eignen sich zur Verbesserung der Freisetzungsstabilität als Antioxidantien vor allem folgende Mittel, aufgeführte Kombinationen oder weitere Kombinationen:
N-Acetylcystein, Allantoin, Arginin, Arginin / Butylhydroxytoluol, Arginin / N -Acetylcystein, As- corbylpalmitat, Asparaginsäure, Biotin, Butylhydroxyanisol,
Butylhydroxytoluol, Butylhydroxytoluol / Calciumcarbonat, Butylhydroxytoluol / Na-EDTA, Butylhydroxytoluol / N-Acetylcystein, Calcium-bis[monoethyl(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy- benzyl)phosphonat], Catechin, Citronensäure, Cysteamin, Ethylhexylthioglykolat, Gallussäure, Hypophosphorige Säure, Kaffeesäure, Kaliumiodid, Kreatin, Kreatinin, Kupfer(l)-chlorid, Kup- fer(ll)-chlorid, Lysin, MEHQ, Methionin, Na-EDTA, Natriumcarbonat, Natriumdihydro- genphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumpropionat, Nordihydroguajaretsäure, Orot- säure, Penicillamin, Phosphorsäure, Propylgallat, Resveratrol, Riboflavin, Spermidin, Thiogly- kolsäure, Tocopherol, Tocopherolacetat, Trometamol, Tyrosin, Weinsäure Grundsätzlich eigen sich zur Verbesserung der Stabilität gegen Gelbfärbung vor allem folgende Mittel, aufgeführte Kombinationen oder weitere Kombinationen:
Ölsäure, Simethicon, Butylhydroxytoluol, Natriumhydrogensulfit, Tocopherol, Natriumdihydro- gencitrat, Natriumhypochlorit, Natriumhypophosphit, Dinatriumhydrogenphosphat, Tocopherol, Tocopherolacetat, Arginin,
Butylhydroxytoluol / Na-EDTA, Acetylcystein (N-Acetylcystein), Butylhydroxytoluol,
Allantoin, Butylhydroxyanisol, Natriumcarbonat, Cysteamin, N-Acetylcystein
Bevorzugte Antioxidantien sind Verbindungen vom Phenoltyp. Bevorzugte phenolische Verbindungen sind beispielsweise Butylhydroxytoluol oder Butylhydroxyanisol, da sie sowohl die Auflösungsverzögerung als auch die Gelbfärbung völlig verhindern. Weitere geeignete Produkte sind: Catechin, Gallussäure oder deren Ester, Tocopherol, Kaffeesäure, Hydrochinonmono- methylether (MEHQ), Nordihydroguajaretsäure, Resveratrol.
Ebenso bevorzugte Antioxidantien sind thiolische Verbindungen , wie N-Acetylcystein, Cysteamin, Thioglykolsäure. Weiterhin bevorzugt sind basische Aminosäuren wie Arginin und Lysin.
Bevorzugte Antioxidantien sind auch Alkalicarbonate oder Alkalibicarbonate, insbesondere die Natriumssalze, bevorzugt Natriumcarbonat. Bevorzugt sind auch Kombinationen mit EDTA, insbesondere Na-EDTA oder mit Citronensäure.
Besonders bevorzugt sind N-Acetylcystein, Arginin, Lysin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxytoluol / Na EDTA, sowie Natriumcarbonat oder Kombinationen davon. Alle genannten Verbindungen oder Klassen von Verbindungen können auch in Kombination verwendet werden.
Die Antioxidantien können in Mengen von 0.01 bis 30, bevorzugt 0.1 bis 20, besonders bevorzugt 0.5 bis 12 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge des Feststoffgehalts de Feuchtbinde- mittelzubereitung eingesetzt werden.
Komponente C
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Feuchtbindemittel als Komponente C Weichmacher, bevorzugt lipophile Weichmacher, enthalten. Besonders geeignete Weichmacher sind Tributyl- citrat, Acetyltributylcitrat, Triacetin, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Diethylsebacat und Dibutyl- sebacat . Die Weichmacher können in Mengen von 1 bis 30, bevorzugt 2 bis 25, besonders bevorzugt 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge des Feststoffgehalts der Feuchtbindemittelzubereitung eingesetzt werden.
Komponenten D
Die erfindungsgemäß verwendeten Feuchtbindemittel für pharmazeutische Darreichungsformen können als Komponenten D zusätzlich wenigstens eine physiologisch verträgliche Säure enthalten. Diese Säure führt zu einer teilweisen bis vollständigen Salzbildung mit dem basischen Polymer. Bei einer vollständigen Salzbildung bildet sich eine Polymerlösung aus.
Physiologisch verträglich sind die im Bereich der Pharmazie, der Lebensmitteltechnologie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Säuren, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z. B. Ph. Eur., USP, JP), Foddzulassungslisten und den Büchern Fiedler, H. P. Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Aufl., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996 und P. H.Stahl und C. G. Stahl, Handbook of Pharma- ceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002, gelisteten.
Geeignete Säuren sind z. B.: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure; Kohlensäure, Me- thansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Adipinsäure, Gly- colsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Mandelsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure.
Die Säuren können in Mengen von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 35 Gew.-%, insbesondere 5 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Feststoffgehalts der Feuchtbindemittel- Zubereitung eingesetzt werden.
Welche Mengen eingesetzt werden hängt im Einzelnen, je nach Molekulargewicht der verwendeten Säure, auch davon ab, welcher Neutralisierungsgrad für die Komponente A) erzielt werden soll. Setzt man eine Komponente D) ein, so soll mindestens ein Teilneutralisierungsgrad von 10 mol-% der basischen Gruppen der Komponente A) erreicht werden, bevorzugt mehr als 50 mol-%, besonders bevorzugt 90 bis 100 mol-%.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden als Feuchtbindemittelzubereitungen wässrige Dispersionen eingesetzt, die nur die Komponente A enthalten (Methode I). Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden als Feuchtbindemittelzubereitungen wässrige Dispersionen eingesetzt, die neben der Komponente A) zusätzlich eine Komponente B) enthalten (Methode n). Gemäß einer weiteren, bevorzugten, Ausführungsform enthalten die Feuchtbindemittelzubereitungen eine Kombination der Komponenten A) und C) (Methode III).
Gemäß einer weiteren, bevorzugten, Ausführungsform enthalten die wässrigen Dispersionen eine Kombination der Komponenten A) und D), wobei je nach Neutralisierungsgrad die wässri- ge Dispersion in eine wässrige Lösung übergeht (Methode IV) .
Eine weitere Ausführungsform betrifft eine Kombination der Komponenten A), C) und D) (Methode V). Eine weitere Ausführungsform betrifft eine Kombination der Komponenten A), B) und C) (Methode VI).
Eine weitere Ausführungsform betrifft eine Kombination der Komponenten A), B) und D) (Methode VII).
Weiterhin betrifft die Erfindung auch eine Ausführungsform, in der die Feuchtbindemittel eine Kombination der Komponenten A), B), C) und D) enthalten(Methode VIII).
Die Zahlenangaben in der nachstehenden Tabelle beziehen sich auf Gewichtsprozente.
Die Mengenangaben der Komponente A bezeihen sich auf das Gesamtgewicht des Feuchtbindemittels. Die Mengenangaben der Komponenten B), C) und D) beziehen sich auf den Gesamtfeststoffgehalt des Feuchtbindemittels.
Die Mengenbereiche sind unabhängig davon, ob sie nicht bevorzugt, bevorzugt oder besonders bevorzugt sind, in den verschiedenen Ausführungsformen frei kombinierbar, je nachdem, welches Eigenschaftsprofil für die Granulate und die daraus erhältlichen Tabletten eingestellt werden soll. So kann beispielsweise, falls gewünscht oder notwendig, über die Variation der Korn- ponenten B die Freisetzungsstabilität eingestellt werden. Durch Variation der Mengen an Weichmacher (Komponente C) und/ oder Komponente D) (Säure zur Neutralisierung) können die mechanischen Eigenschaften und/oder das Freisetzungsprofil eingestellt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 2 bis 35 Gew.-%
Komponente D), bezogen auf Komponente A), wobei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 2 bis 40 Gew.-% beträgt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 2 bis 25 Gew.-% Komponente C), bezogen auf Komponente A), wobei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 2 bis 40 Gew.-% beträgt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 0.1 bis 20 Gew.-% Komponente B), bezogen auf Komponente A), wobei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 2 bis 40 Gew.-% beträgt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 2 bis 25 Gew.-% Komponente C) und 2 -35 Gew.-% Komponente D) , bezogen auf Komponente A), wobei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 2 bis 40 Gew.-% beträgt.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 2 bis 55 Gew.-% Komponente D), bezogen auf Komponente A), wobei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 5 bis 30 Gew.-% beträgt. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 5 bis 20 Gew.-% Komponente C), bezogen auf Komponente A), wobei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 5 bis 30 Gew.-% beträgt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 0.5 bis 20 Gew.-% Komponente B), bezogen auf Komponente A), wobei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 5 bis 30 Gew.-% beträgt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 5 bis 20 Gew.-% Komponente C) und 5 -25 Gew.-% Komponente D) , bezogen auf Komponente A), wo- bei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 5 bis 30 Gew.-% beträgt.
Bei den oben genannten Zusammensetzungen addieren sich die Mengen der Komponenten A, B, C, D und Dispergiermittel und/oder Lösungsmittel zu 100 Gew.-%. Dispergiermittel sind Was- ser oder Mischungen aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel. Die Herstellung der Feuchtbindemittelzubereitungen erfolgt gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ausgehend von einer wässrigen Dispersion der Komponente A.
Die Einarbeitung der Komponenten B - D in die wässrige Polymerdispersion kann in der Regel durch Einrühren oder inniges Vermischen erfolgen. Sowohl bei festen als auch bei flüssigen Komponenten B - D können diese auch vor der Zugabe zur Polymerdispersion in Wasser gelöst oder mit Wasser verdünnt werden.
In einer besonderen Ausführungsform werden die beschriebenen Polymere (Komponenten A) als Lösung in einem rein organischen Lösungsmittel eingesetzt. Zur Herstellung werden die festen Polymere in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Ethanol, Isopropanol, Methanol, Aceton, Methylenchlorid, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Dioxan gelöst.
Die Herstellung einer organisch-wässrigen Lösung kann auch durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie z. B Ethanol, Isopropanol, Methanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan zu einer Polymerdispersion erfolgen. Für die vollständige Auflösung ist hierbei in der Regel ein Verhältnis Lösungsmittel zu Polymerdispersion von größer 1 : 1 bis 25 : 1 erforderlich.
Diese organische oder organisch-wässrige Lösung kann wie eine rein wässrige Zubereitung zur Feuchtgranulation eingesetzt werden.
Die Feuchtbindemittelzubereitungen erhalten vorzugsweise keine zusätzlichen organischen Lösungsmittel. Erfindungsgemäß dienen die Bindemittel zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen, insbesondere pharmazeutischen Granulaten und durch Verpressung solcher Granulate erhaltenen Tabletten. Die Feuchtbindemittelwirksamkeit lässt sich überraschenderweise erheblich steigern, wenn die basischen Polymere neutralisiert oder teilneutralisiert werden und/oder mit Weichmachern versetzt werden. Die Feuchtbindemittel ergeben abriebsunempfindliche, stabile Granulate mit wenig Feinanteil, die daher wenig stauben. Die aus diesen Granulaten hergestellten Tabletten sind sehr hart, wenig abriebsempfindlich und zerfallen sehr schnell. Damit erfüllen die erfindungsgemäßen Polymere in idealer Weise die Anforderungen eines hochwirksamen Feuchtbindemittels.
Die Herstellung des Feuchtbindemittels kann z. B. durch Einrühren und inniges Vermischen einer erfindungsgemäßen Polymerdispersion mit wenigstens einem Hilfsstoff erfolgen.
Das erfindungsgemäße Feuchtbindemittel kann in wässriger Dispersion oder vollständig neutra- lisiert als Lösung mittels Gießen, Zutropfen oder Einsprühen angewendet werden. Die befeuchtete Masse wird nach Zugabe der Bindemittelzubereitung getrocknet. Im Falle von Wirbelschichtgranulationen erfolgt das Einsprühen und das Trocknen parallel. Die erfindungsgemäßen Feuchtbindemittel eignen sich für Dosierungsformen grundsätzlich beliebiger pharmazeutischer Wirkstoffe, die vorzugsweise in isolierter oder geschützter Form verabreicht werden können, wie Antidepressiva, Betarezeptorenblocker, Antidiabetika, Analgetika, Antiphlogistika, Antirheumatika, Antihypotonika, Antihypertonika, Psychopharmaka, Tranquilizer, Antiemetika, Muskelrelaxantien, Glucocorticoide, Mittel zur Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, Antiallergika, Antibiotika, Antiepileptika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antitussiva, Arteriosklerosemittel, Diuretika, Enzyme, Enzyminhibitoren, Gichtmittel, Hormone und deren Hemmstoffe, Herzglykoside, Immuntherapeutika und Zytokine, Laxantien, Lipidsenker, Magen- Darmtherapeutika, Migränemittel, Mineralstoffpräparate, Otologika, Parkinsonmittel, Schilddrüsentherapeutika, Spasmolytika, Thrombozytenaggregationshemmer, Vitamine, Zytostatika und Metastasenhemmer, Phytopharmaka, Chemotherapeutika, Nutraceuticals, Vitamine, Carotinoide und Aminosäuren. Beispiele geeigneter Wirkstoffe sind: Acarbose, Nichtsteroidale Antirheumatika, Herzglykoside, Acetylsalicylsäure, Virustatika, Aclarubicin, Aciclovir, Cisplatin, Actinomycin, α-und ß- Sympatomimetika, Allopurinol, Alosetron, Alprostadil, Prostaglandine, Amantadin, Ambroxol, Amlodipin, Methotrexat, 5-Aminosalicylsäure, Amitriptylin, Amoxicillin, Anastrozol, Atenolol, A- torvastatin, Azathioprin, Balsalazid, Beclomethason, Betahistin, Bezafibrat, Bicalutamid, Diaze- pam und Diazepamderivate, Budesonid, Bufexamac, Buprenorphin, Methadon, Calciumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Candesartan, Carbamazepin, Captopril, Cefalosporine, Celeto- xib, Cetirizin und Theophyllinderivate, Trypsine, Cimetidin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clindamycin, Clobutinol, Clonidin, Cotrimoxazol, Codein, Coffein, Vitamin D und. Derivate von Vitamin D, Colestyramin, Cromoglicinsäure, Cumarin und Cumarinderivate, Cystein, Cytarabin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Cyproteron, Cytarabin, Dapiprazol, Desogestrel, Desonid, Di- hydralazin, Diltiazem, Mutterkornalkaloide, Dimenhydrinat, Dimethylsulfoxid, Dimeticon, Dipyri- damol, Domperidon und Domperidonderivate, Donepzil, Dopamin, Doxazosin, Doxorubicin, Do- xylamin, Dapiprazol, Benzodiazepine, Diclofenac, Glykosidantibiotika, Desipramin, Econazol, ACE-Hemmer, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Epoetin und Epoetinderivate, Morphinane, Cal- ciumantagonisten, Irinotecan, Modafinil, Orlistat, Peptidantibiotika, Phenytoin, Riluzole, Ri- sedronat, Sildenafil, Topiramat, Makrolidantibiotika, Esomeprazol, Estrogen und Estrogenderivate, Gestagen und Gestagenderivate, Testosteron und Testosteronderivate, Androgen und Androgenderivate, Ethenzamid, Etofenamat, Etofibrat, Fenofibrat, Etofyllin, Etoposid, Famciclo- vir, Famotidin, Felodipin, Fentanyl, Fenticonazol, Gyrasehemmer, Fluconazol, Fludarabin, Flu- narizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Ibuprofen, Flutamid, Fluvastatin, Follitropin, Formo- terol, Fosfomicin, Furosemid, Fusidinsäure, Galantamin, Gallopamil, Ganciclovir, Gemfibrozil, Gentamicin, Ginkgo, Johanniskraut, Glibenclamid, Harnstoffderivate als orale Antidiabetika, Glucagon, Glucosamin und Glucosaminderivate, Glutathion, Glycerol und Glycerofderivate, Hy- pothalamushormone, Goserelin, Guanethidin, Halofantrin, Haloperidol, Heparin und Heparinde- rivate, Hyaluronsäure, Hydralazin, Hydrochlorothiazid und Hydrochlorothiazidderivate, Salicyla- te, Hydroxyzin, Idarubicin, Ifosfamid, Imipramin, Indometacin, Indoramin, Insulin, Interferone, Jod und Jodderivate, Isoconazol, Isoprenalin, Glucitol und Glucitolclerivate, Itraconazol, Keto- conazol, Ketoprofen, Ketotifen, Lacidipin, Lansoprazol, Levodopa, Levomethadon, Schilddrüsenhormone, Liponsäure und Liponsäurederivate, Lisinopril, Lisurid, Lofepramin, Lomustin, Loperamid, Loratadin, Maprotilin, Mebendazol, Mebeverin, Meclozin, Mefenaminsäure, Mefloquin, Meloxicam, Mepindolol, Meprobamat, Meropenem, Mesalazin, Mesuximid, Metamizol, Metfor- min, Methotrexat, Methylphenidat, Methylprednisolon, Metixen, Metoclopramid, Metoprolol, Metronidazol, Mianserin, Miconazol, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Mitomycin, Mizolastin, Moexipril, Morphin und Morphinderivate ; Nachtkerze, Nalbuphin, Naloxon, Tilidin, Naproxen, Narcotin, Natamycin, Neostigmin, Nicergolin, Nicethamid, Nifedipin, Nifluminsäure, Nimodipin, Nimorazol, Nimustin, Nisoldipin, Adrenalin und Adrenalinderivate, Norfloxacin, Novaminsulfon, Noscapin, Nystatin, Ofloxacin, Olanzapin, Olsalazin, Omeprazol, Omoconazol, Ondansetron, Orlistat, Oseltamivir, Oxaceprol, Oxacillin, Oxiconazol, Oxymetazolin, Pantoprazol, Paracetamol, Paroxetin, Penciclovir, orale Penicilline, Pentazocin, Pentifyllin, Pentoxifyllin, Perphenazin, Pethidin, Pflanzenextrakte, Phenazon, Pheniramin, Barbitursäurederivate, Phenylbutazon, Phenytoin, Pimozid, Pindolol, Piperazin, Piracetam, Pirenzepin, Piribedil, Piroxicam, Pramipexol, Pravastatin, Prazosin, Procain, Promazin, Propiverin, Propranolol, Propyphenazon, Prostaglandine, Protionamid, Proxyphyllin, Quetiapin, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Ranitidin, Reprote- rol, Reserpin, Ribavirin, Rifampicin, Risperidon, Ritonavir, Ropinirol, Rosiglitazon, Roxatidin, Roxithromycin, Ruscogenin, Rutosid und Rutosidderivate, Sabadilla, Salbutamol, Salmeterol, Scopolamin, Selegilin, Sertaconazol, Sertindol, Sertralin, Silikate, Simvastatin, Sitosterin, Sota- lol, Spagluminsäure, Sparfloxacin, Spectinomycin, Spiramycin, Spirapril, Spironolacton, Stavu- din, Streptomycin, Sucralfat, Sufentanil, Sulbactam, Sulfonamide, Sulfasalazin, Sulpirid, Sulta- micillin, Sultiam, Sumatriptan, Suxamethoniumchlorid, Tacrin, Tacrolimus, Talinolol, Tamoxifen, Taurolidin, Tazaroten, Tegaserod, Temazepam, Teniposid, Tenoxicam, Terazosin, Terbinafin, Terbutalin, Terfenadin, Terlipressin, Tertatolol, Tetracycline, Tetryzolin, Theobromin, Theophyl- lin, Butizin, Thiamazol, Phenothiazine, Thiotepa, Tiagabin, Tiaprid, Propionsaurederivate, Ticlopidin, Timolol, Tinidazol, Tioconazol, Tioguanin, Tioxolon, Tiropramid, Tizanidin, Tolazolin, Tolbutamid, Tolcapon, Tolnaftat, Tolperison, Topotecan, Torasemid, AntiÖstrogene, Tramadol, Tramazolin, Trandolapril, Tranylcypromin, Trapidil, Trazodon, Triamcinolon und Triamcinolonde- rivate, Triamteren, Trifluperidol, Trifluridin, Trimethoprim, Trimipramin, Tripelennamin, Triproli- din, Trifosfamid, Tromantadin, Trometamol, Tropalpin, Troxerutin, Tulobuterol, Tyramin, Ty- rothricin, Urapidil, Ursodeoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Valaciclovir, Valdecoxib, Valproinsäure, Vancomycin, Vecuroniumchlorid, Venlafaxin, Verapamil, Vidarabin, Vigabatrin, Viloxazin, Vinblastin, Vincamin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Vinpocetin, Viquidil, Warfarin, Xantinolnicotinat, Xipamid, Zafirlukast, Zalcitabin, Zanamivir, Zidovudin, Zolmitriptan, Zolpidem, Zopiclon, Zotepin und dergleichen.
Die Wirkstoffe können gewünschtenfalls auch in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Derivate verwendet werden, und im Falle chiraler Wirkstoffe können sowohl optisch aktive Isomere als auch Racemate oder Diastereoisomerengemische eingesetzt werden. Gewünsch- tenfalls können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch zwei oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Erfindungsgemäß können die Granulate in Kapseln, Sachets oder Schüttgutpackungen wie z.B. Pulverflaschen aus Glas oder Kunststoff verpackt werden. Häufig werden die Granulate anschließend zu Tabletten verpresst. Je nach Art können die Tabletten den Wirkstoff schnell oder verzögert freisetzen und sie können auch zu Filmtabletten weiterverarbeitet werden.
Durch die Unlöslichkeit der Polymere im Speichel wird oft die Bitterkeit und der schlechte Geschmack von Arzneistoffen kaschiert. Das heißt, es lässt sich durch Granulation ein geschmacksmaskierender Effekt erzielen. Trotzdem erfolgt im Magen eine sehr schnelle Freisetzung des Wirkstoffes aus der Darreichungsform. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Polymere in der Granulation weist daher mehrere Vorteile auf: stabile Granulate und stabile Tab- letten, gute Fließfähigkeit, gute Geschmacksmaskierung, schnelle Wirkstofffreisetzug im Magen.
Überraschenderweise lassen sich mit den erfindungsgemäßen Polymeren auch in Wasser schwerlösliche Arzneistoffe zu schnell freisetzenden Darreichungsformen verarbeiten. Als in Wasser schwerlösliche Arzneistoffe werden solche Arzneistoffe bezeichnet, bei denen man mindestens 100 Teile Wasser benötigt um ein Teil Arzneistoff zu lösen. Dies umfasst auch praktisch unlösliche Arzneistoffe, bei denen man mindestens 10.000 Teile Wasser benötigt, um ein Teil Arzneistoff zu lösen. Zur Herstellung von Tabletten oder anderen Darreichungsformen können die Granulate auch mit weiteren üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt werden.
Dabei handelt es sich um Stoffe aus der Klasse der Füllstoffe, Weichmacher, Löslichkeitsver- mittler, Bindemittel, Silikate sowie Spreng- und Adsorptionsmittel, Schmiermittel, Fließmittel, Farbstoffe, Stabilisatoren wie Antioxidantien, Netzmittel, Konservierungsmittel, Formentrennmit- tel, Aromen oder Süßstoffe, bevorzugt um Füllstoffe, Sprengmittel und Schmiermittel.
Als Füllstoffe können z.B. anorganische Füllstoffe wie Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium, Titan- oder Calciumcarbonat, Calcium- oder Magnesiumphosphate oder organische Füllstoffe wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit zugesetzt werden.
Als Weichmacher eignen sich beispielsweise Triacetin, Triethylcitrat, Glycerolmonostearat, niedermolekulare Polyethylenglykole oder Poloxamere.
Als zusätzliche Löslichkeitvermittler eignen sich grenzflächenaktive Substanzen mit einem HLB- Wert (HydrophilicLipophilicBalance) größer 1 1 , beispielsweise mit 40 Ethylenoxid-Einheiten ethoxiliertes hydriertes Ricinusöl (Cremophor® RH 40), mit 35 Ethylenoxid-Einheiten ethoxil- iertes Ricinusöl (Cremophor eL), Polysorbat 80, Poloxamere oder Natriumlaurylsulfat. Als Schmiermittel können Stearate von Aluminium, Calcium, Magnesium und Zinn, sowie Magnesiumsilikat, freie Fettsäuren wie beispielsweise Stearinsäure, Poloxamere, Natriumstearylfu- marat und ähnliche verwendet werden. Als Fließmittel können beispielsweise Talk oder kolloidales Siliciumdioxid eingesetzt werden.
Als Bindemittel eignet sich zum Beispiel mikrokristalline Cellulose.
Als Sprengmittel können quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, quervernetzte Natriumcarboxy- methylcellulose, L-HPC oder quervernetzte Natriumcarboxymethylstärke sein.
Stabilisatoren können sein Ascorbinsäure oder Tocopherol.
Farbstoffe sind z.B. Eisenoxide, Titandioxid, Triphenylmethanfarbstoffe, Azofarbstoffe, Chinolin- farbstoffe, Indigotinfarbstoffe, Carotinoide, um die Darreichungsformen einzufärben, Opakisie- rungsmittel wie Titandioxid oder Talkum, um die Lichtdurchlässigkeit zu verringern und um Farbstoffe einzusparen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie in einzuschränken.
Beispiele
Verwendete Abkürzungen:
d: Tage
s: Sekunden
VE: vollentsalzt
RRSB : Teilchengrößenverteilung nach Rosin, Rammler, Sperling und Bennett ; die mittlere Teilchengröße entspricht der Teilchengröße bei einem Siebrückstand von 36,8% (Ingfried Zimmermann, Pharmazeutische Technologie, Springer Verlag, 1998, 276 - 278).
Friabilität und Bruchfestigkeit wurden nach der European Pharmacopoeia 7.0 Volume 1 bestimmt.
Granulac® 230: Lactose, feines Pulver
Kollidon® CL: quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), mittlere Teilchengröße 120μιη Kollidon® 30 : Polyvinylpyrrolidon mit K-Wert 30 (gem. 1 gew.-%ig in Wasser)
Alle Angaben in % beziehen sich, wenn nicht anders angegeben, auf Gew.-%.
Kationische Polymere:
Die Herstellung der Polymere erfolgt analog Beispiel 1 der WO 2009/016258.
Polymer A: Methylmethacrylat/Diethylaminoethylmethacrylat, Gew.verhältnis 60:40,
Polymer B: Methylmethacrylat/Diethylaminoethylmethacrylat, Gew.verhältnis 55:45,
Polymer C: Methylmethacrylat/Diethylaminoethylmethacrylat, Gew.verhältnis 53:47
Die K-Werte, gemessen 1 gew.%-ig in N-Methyl-Pyrrolidon, betrugen:
Polymer A: 50.1
Polymer B: 48.1
Polymer C: 52.4
Die Polymere wurden als 30 gew.-%ige wässrige Dispersionen mit einem pH-Wert von 9+/- 0.3 eingesetzt. Die mittlere Partikelgröße der Primärdispersion betrug 1 10 nm.
Die Bestimmung der Freisetzung aus Darreichungsformen erfolgte mit dem in der Pharmakopoe der USA (USP 32) unter„Dissolution" beschriebenen Gerät mit Paddlerührer.
Beispiel 1
Granulation einer Hilfsstoffmischung im Vertikalmischer
Herstellung der Bindemittelzubereitungen 1.1. Kollidon 30 (Vergleichsbeispiel)
Es wurden 45g Kollidon 30 in 255g Wasser gelöst. 1 .2. Kationisches Polymer A
150 g der wässrigen Dispersion des kationischen Polymers A wurden mit 150g Wasser versetzt.
1 .3. Vollneutralisiertes kationisches Polymer A
150g der wässrigen Dispersion wurden mit 56,5g Wasser verdünnt und anschließend mit 97ml eine 1 N HCI-Lösung versetzt. In den 97ml der 1 N HCI-Lösung waren 3,5g HCl enthalten.
1 .4. Kationisches Polymer A mit 15% Weichmacher, bezogen auf das Polymer
6,75g Weichmacher wurden mit 150g Wasser verdünnt und dann langsam zu 150g der 30 %i- gen Dispersion gegeben.
Calciumhydrogenphosphat und Granulac 230 wurden in einen Diosna-Rührbehälter eingewogen. Diese Mischung wurde 1 min im Diosna-Mischer gemischt (400rpm Rührer / 2200rpm Zerhacker). 85 g der 15,0% Bindemittellösung wurden mittels einer Spritze innerhalb von 45 s unter ständigem Rühren in den Rührbehälter hinzugegeben (400 rpm Rührer / 2200 rpm Zerhacker). Nach Zugabe der Bindemittellösung zur Mischung folgte eine Mischzeit von 3 min. Danach wurde die befeuchtete Masse durch ein Sieb der Maschenweite 0,8 mm gegeben und das feuchte Granulat mindestens 12 Stunden an der Luft bei 25°C auf Horden getrocknet. Anschließend wurde das trockene Granulat wieder durch ein Sieb der Maschenweite 0,8mm gegeben.
Anschließend wurde aus dem Granulat eine Tablettiermischung hergestellt.
Rezeptur: Tablettiermischung Mengenerhältnis
Granulat 96,5%
Kollidon CL 3%
Magnesiumstearat 0,5% Das Sprengmittel und Schmiermittel wurden über ein Sieb der Maschenweite 0,8mm und anschließend zum Granulat gegeben. Die gesamte Masse wurde in eine Glasflasche gefüllt, verschlossen und 5min im Turbula - Mischer gemischt.
Die Tablettiermischung wurde auf einer Excenterpresse (Fa. Korsch, XP 1 ) mit 10 kN zu bipla- nen Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm gepresst. Das Tablettengewicht betrug 500 mg.
Granulat und Tabletteneigenschaften
Die Friabilität der Granulate wurde mittels eines Luftstrahlsiebes LPS 200 MC der Firma Rhe- wum bestimmt. Hierbei erfolgt zunächst eine Absiebung des Feinanteiles <125 μιη bei einem geringen Luftdurchsatz von 20 m /h und einer Siebzeit von 1 min. Anschließend wurde der Rückstand gewogen und mit einem Luftstrom von 75 m /h über 3 min behandelt (starke Beanspruchung). Der hierbei verbleibende Rückstand wurde wiederum gewogen. Aus der Differenz ergibt sich die Friabilität, die in Prozent vom Rückstand nach Absiebung des Feinanteiles ausgedrückt wurde. Beispiel 2
Granulation einer Wirkstoff-Hilfsstoffmischung im Vertikalmischer
Die Herstellung der Feuchtbindemittelzubereitung auf Basis von Polymer B erfolgte analog Bei- spiel 1
Calciumhydrogenphosphat und Vitamin C wurden in den Diosna-Rührbehälter eingewogen. Diese Mischung wurde 1 min im Diosna-Mischer gemischt (400 rpm Rührer / 2200 rpm Zerha- cker). 90 g der 15,0% Bindemittellösung wurden mittels einer Spritze innerhalb von 45 s unter ständigem Rühren in den Rührbehälter hinzugegeben (400rpm Rührer / 2200 rpm Zerhacker). Nach Zugabe der Bindemittellösung zur Mischung folgt eine Mischzeit von 3 min. Sofern erforderlich wurde zur Erzielung einer idealen Durchfeuchtung noch Wasser hinzugefügt. Danach wurde die befeuchtete Masse durch ein Sieb der Maschenweite 0,8mm gegeben und das feuchte Granulat mindestens 12 Stunden an der Luft bei 25°C auf Horden getrocknet. Anschließend wurde das trockene Granulat wieder durch ein Sieb der Maschenweite 0,8mm gegeben.
Anschließend wurde aus dem Granulat eine Tablettiermischung hergestellt.
Das Sprengmittel und Schmiermittel wurden über ein Sieb der Maschenweite 0,8mm und anschließend zum Granulat gegeben. Die gesamte Masse wurde in eine Glasflasche gefüllt, verschlossen und 5 min im Turbula - Mischer gemischt.
Die Tablettiermischung wurde auf einer Excenterpresse (Fa. Korsch, XP 1 ) mit 18 kN zu biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 10mm gepresst. Das Tablettengewicht betrug 500mg. 2.1 Kollidon 2.2. Kationi2.3. Kationi2.4. Kationi30/Vergleich sches Polysches Polysches Polymer B mer B neutramer B mit lisiert Triacetin
Mittlere Teilchengröße 285 232 328 282 x' nach RRSB (μιτι)
Feinanteil <125μιη (%) 5,9 22,3 5,5 6,9
Friabilität Granulat 25,4 26,5 20,1 22,8 nach 3min (%)
Bruchfestigkeit Tablet38 49 52 47 ten bei 18 kN Presskraft (N)
Friabilität Tabletten (%) 0,45 0,65 0,39 0,67
Zerfallszeit in 0,1 N 48 26 51 30
HCl
(s)
Wirkstofffreisetzung >90 >90 >90 >90 nach 60 min in 800ml
0,1 N-HCI bei 50 Umdrehungen/min
(%)
Beispiel 3
Granulation von Vitamin C in der Wirbelschicht
Ansatz der Bindemittellösung für die Granulation in der Wirbelschicht
3.1. Kollidon 30 (zum Vergleich)
Es wurden 75g Kollidon 30 in 675g Wasser gelöst. 3.2. Kationisches Polymer C
250 g der 30 %igen Dispersion des kationischen Polymes wurden mit 500g Wasser versetzt.
3.3 Vollneutralisiertes kationisches Polymer C
250 g der 30%igen Dispersion wurden mit 344g Wasser verdünnt und anschließend mit 162ml einer 1 N HCI-Lsg. Unter Rühren versetzt. In den 162ml der 1 N HCI-Lsg. sind 5,9g HCl enthalten.
3.4. Kationisches Polymer C mit 15% Weichmacher bezogen auf das Polymer
Es wurden 11 ,25g Weichmacher mit 500g Wasser verdünnt und dann langsam zu 250g der 30 %igen Dispersion gegeben.
Herstellungsparameter der Granulation von Vitamin C in der Wirbelschicht
Vitamin C wurde (als Pulver mit Korngröße 45μιη) in den Granulationsbehälter des Glatt WSG GPC G3 eingewogen und für 5 min erwärmt. Der Volumenstrom betrug 87 m3/h und die Temperatur der Zuluft 55°C. 600 g der 10,0%-igen Bindemittellösung wurden innerhalb von 30 min auf das Vitamin C aufgesprüht. Nach dem Einsprühen wurde das Granulat bei einer Zulufttem- peratur von 55°C für 5 min getrocknet. Anschließend wurde das trockene Granulat wieder durch ein Sieb der Maschenweite 0,8mm gegeben.
Anschließend wurde aus dem Granulat eine Tablettiermischung hergestellt.
Das Sprengmittel und Schmiermittel wurden über ein Sieb der Maschenweite 0,8mm und anschließend zum Granulat gegeben. Die gesamte Masse wurde in eine Glasflasche gefüllt, verschlossen und 5 min im Turbula - Mischer gemischt.
Die Tablettiermischung wurde auf einer Excenterpresse (Fa. Korsch, XP 1 ) mit 18 kN zu biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm gepresst. Das Tablettengewicht betrug 300mg.
3.1. Kollidon 3.2. Kationi3.3. Kationi3.4. Kationi30/Vergleich sches Polysches Polysches Polymer C mer C neutmer C mit
ralisiert Triacetin
Mittlere Teilchengröße 93 93 127 95
d(4,3) mit Laserbeu- gung^m)
Feinanteil <125μιη 53,0 57,6 38,3 42,7
durch Siebung (%)
Friabilität Granulat 76,4 60,3 64,9 65,9
nach 3min (%)
Bruchfestigkeit Tablet87 96 98 100
ten bei 18 kN Presskraft (N)
Friabilität Tabletten (%) 0,30 0,24 0,10 0,15
Wirkstofffreisetzung >90 >90 >90 >90
nach 20 min in 800ml
0,1 N-HCI bei 50 Umdrehungen/min (%) Beispiel 4
Granulation von Paracetamol in der Wirbelschicht mittels organisch-wässriger Polymerlösung Ansatz der Bindemittellösung für die Granulation in der Wirbelschicht
500g einer 30 %-igen wässrigen Dispersion des kationischen Polymers C wurden unter Rühren langsam mit 1000 g Isopropanol versetzt und solange weitergerührt bis eine klare Lösung entstanden war.
Herstellungsparameter: Granulation von Paracetamol in der Wirbelschicht
Paracetamol wurde in den Granulationsbehälter des Glatt WSG GPC G3 eingewogen und für 5 min erwärmt. Der Volumenstrom betrug 87m3/h und die Temperatur der Zuluft 40°C. 1200g der 10,0%-ige Bindemittellösung wurden innerhalb von 30min auf das Paracetamol aufgesprüht. Nach dem Einsprühen wurde das Granulat bei einer Zulufttemperatur von 40°C für 5 min getrocknet. Anschließend wurde das trockene Granulat wieder durch ein Sieb der Maschenweite 0,8mm gegeben. Anschließend wurde aus dem Granulat eine Tablettiermischung hergestellt.
Kollidon CL, mikrokristalline Cellulose und Polyethylenglykol wurden über ein Sieb der Ma- schenweite 0,8 mm und anschließend zum Granulat gegeben. Die gesamte Masse in eine Glasflasche gefüllt, verschlossen und 5 min im Turbula - Mischer gemischt.
Die Tablettiermischung wurde auf einer Excenterpresse (Fa. Korsch, XP 1 ) mit 25 kN zu biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 12 mm gepresst. Das Tablettengewicht betrug 625 mg.
Die Tabletten wiesen keinen bitteren Geschmack auf.

Claims

Patentansprüche
1 . Verwendung von Copolymeren (Komponente A) mit basischen Aminogruppen, erhalten durch radikalische Polymerisation von
a) Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat, und
b) wenigstens einer radikalisch polymerisierbaren Verbindung, ausgewählt unter Estern α,β-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit Ci-Ce-Alkanolen, als Matrixbindemittel zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Granulaten.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei als Komponente A) ein Copolymer aus
a) 43 bis 47 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat a), und
b) 53 bis 57 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation einge- setzten Monomere, Methyl methacrylat, eingesetzt wird.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Matrixbindemittel in Form von Feuchtbindemittelzubereitungen eingesetzt werden.
4. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3, wobei die Matrixbindemittel in Form von wässrigen oder wässrig-organischen Dispersionen oder Lösungen eingesetzt werden.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Matrixbindemittel in Kombination mit einer oder mehreren Komponenten aus der Gruppe, bestehend aus
ii) ein oder mehrere Antioxidantien als Komponente B,
iii) einem oder mehreren Weichmachern als Komponente C, und
iv) physiologisch verträgliche Säuren als Komponenten D, eingesetzt werden.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei als Komponente B) eine Verbindung aus der Gruppe ausgewählt aus N-Acetylcystein, Arginin, Lysin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxytoluol / Na EDTA, und Natriumcarbonat oder Kombinationen davon, eingesetzt wird.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei als Komponente C) eine Verbindung aus der Gruppe bestehend aus Tributylcitrat, Acetyltributylcitrat, Triacetin, Triethylcitrat, Ace- tyltriethylcitrat, Diethylsebacat und Dibutylsebacat oder Kombinationen davon eingesetzt wird..
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei als Komponente D) eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure; Kohlensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malon- säure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Adipinsäure, Glycolsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Mandelsäure, Glutaminsäure, Asparagin- säure oder Kombinationen davon eingesetzt wird..
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei eine Komponente A) eingesetzt wird, deren basische Aminogruppen teilweise oder vollständig neutralisiert vorliegen.
10. Bindemittelzubereitungen für die Feuchtgranulation, enthaltend als Matrixbindemittel für wirkstoffhaltige Granulate als Komponente A ein basische Aminogruppen tragendes, durch radikalische Polymerisation erhaltenes Copolymer aus a) Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat, und b) wenigstens einer radikalisch polymerisierbaren Verbindung, ausgewählt unter Estern α,β- ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit Ci-Ce-Alkanolen.
1 1. Bindemittel nach Anspruch 10 , enthaltend als Komponente A ein Polymer erhalten durch radikalische Polymerisation von a) 43 bis 47 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat a), und b) 53 bis 57 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, Methylmethacrylat,
12. Bindemittel nach Anspruch 10 oder 1 1 , in Form einer wässrigen oder organisch-wässrigen Dispersion oder Lösung.
13. Bindemittelzubereitungen nach einem der Ansprüche 10 bis 12, enthaltend, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung,
i) 1 bis 45 Gew.-% Komponente A,
ü) 0 bis 10 Gew.-% ein oder mehrere Antioxidantien als Komponente B,
iii) 0 bis 15 Gew.-% eines oder mehrerer Weichmacher als Komponente C,
iv) 0 bis 35 Gew.-% einer oder mehrerer physiologisch verträglicher Säuren als Komponenten D.
14 . Bindemittelzubereitungen nach einem der Ansprüche 10 bis 13, enthaltend, bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion
i) 5 bis 30 Gew.-% Komponente A,
ii) 0 bis 5 Gew.-% Komponente B,
iii) 0 bis 8 Gew.-% Komponente C,
iv) 0.1 bis 20 Gew.-% Komponenten D.
15. Bindemittelzubereitungen nach einem der Ansprüche 10 bis 14, enthaltend, bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion
i) 5 bis 30 Gew.-% Komponente A,
ii) 0 bis 5 Gew.-% Komponente B,
iii) 0.1 bis 8 Gew.-% Komponente C,
iv) 0 bis 20 Gew.-% Komponenten D.
16. Bindemittelzubereitungen nach einem der Ansprüche 10 bis 15, in denen die basischen A- minogruppen der Komponente A) teilweise oder vollständig neutralisiert vorliegen.
17. Wirkstoffhaltige Darreichungsformen, erhalten gemäß der Verwendung nach einem der An- Sprüche 1 bis 9.
EP11749182.9A 2010-09-07 2011-08-30 Verwendung von copolymeren auf basis von aminogruppenhaltigen polymeren als matrixbindemittel für die herstellung von wirkstoffhaltigen granulaten und darreichungsformen Withdrawn EP2613770A1 (de)

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