CN103189052A - 基于含氨基聚合物的共聚物作为基质粘合剂在制备含活性成分的颗粒和给药形式中的用途 - Google Patents

Abstract

基于含氨基聚合物的共聚物作为基质粘合剂在制备含活性成分的颗粒和给药形式中的用途，通过自由基聚合如下组分获得的具有碱性氨基的共聚物(组分A)作为基质粘合剂在制备含活性成分的颗粒中的用途：a)甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯，和b)至少一种可自由基聚合的选自α,β-烯属不饱和单-和二羧酸与Ci-Ce链烷醇的酯的化合物。

Description

基于含氨基聚合物的共聚物作为基质粘合剂在制备含活性成分的颗粒和给药形式中的用途

本发明涉及用于制备含活性化合物的颗粒和包含该类颗粒的给药形式的基于阳离子聚合物的基质粘合剂，所述阳离子聚合物通过自由基乳液聚合包含甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯的单体混合物而获得。

制药工艺中的粘合剂为使粉末颗粒彼此粘附的物质。就形成成型体如颗粒或片剂的三维结构的粘合剂而言，也使用术语“基质粘合剂”。

DE-B1090381描述了一种用胃中可溶的包衣材料对剂型包衣的方法。这些包含20-80%的至少一种(甲基)丙烯酸氨基酯如丙烯酸和(甲基)丙烯酸与N,N-二甲基氨基乙醇、N,N-二乙基氨基乙醇、N,N-二甲基氨基丙醇和N-羟乙基吗啉的酯的丙烯酸酯共聚物。

DE-B1219175描述了基于含有通过聚合而掺入的N,N-二烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺的共聚物的包衣材料。根据该文献的教导，基于(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯的共聚物被认为是不利的，因为与酰胺基相比，酯基在碱性环境中皂化更早。

DE-A2135073同样描述了包含聚合物水分散体的剂型用包衣材料，其中所述聚合物包含10-55重量%的含羧基和/或单烷基-或二烷基氨基烷基酯基团的单体。除大量其他单体之外，所提及的合适单体也为甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯(DEAEMA)。没有公开基于DEAEMA的实际乳液聚合物。

为了制备具有低残余单体含量的药物包衣用粘合剂，DE-B2512238教导了使用通过喷雾干燥用于制备这些剂型用包衣溶液的聚合物分散体而获得的粉末。关于用于喷雾干燥的分散体，参见DE1090381、DE1219175和DE2135073。

DE-A2838278描述了反刍动物的口服剂型用包衣，其包含以下组分：a)至少一种具有至少一个碱性氨基的成膜聚合物，例如40%甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯的共聚物，但没有描述其制备方法。

GB1324087描述了反刍动物的口服剂型用包衣聚合物，其包含通过聚合而掺入的以下组分：a)至少一种(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯，和b)至少一种选自乙烯基芳族化合物及其衍生物、乙烯基酯、(甲基)丙烯酸酯和丙烯腈的烯属不饱和化合物。作为合适单体a)公开了甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(DMAEMA)和甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯(TBAEMA)。认为甲基丙烯酸甲酯尤其不适于作为共聚单体b)，因为其倾向于形成太脆的包衣。作为合适的聚合方法，描述了本体聚合、悬浮聚合、溶液聚合和乳液聚合。实施例中的共聚物通过溶液聚合制备。

DE3426587A1描述了一种通过施加包含溶解的带有叔铵盐侧基的聚合物的液体成膜包衣材料的膜而对剂型进行包衣的方法。为了生产这些聚合物溶液，尤其可用含水无机或有机酸将基于(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯的共聚物转化成铵盐水溶液。

DE3049179A1为DE2512238的附加申请，并且涉及根据后一文献的教导通过喷雾干燥呈额外包含增塑剂的含水悬浮液形式而获得的粉末在通过热胶凝化生产包衣中的用途。

EP0058765A2描述了剂型用包衣材料，其可溶于或可溶胀于胃液中且包含作为粘合剂的基于(甲基)丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯的乳液聚合物，其中在直链中具有至少三个碳原子的支化亚烷基或亚芳烷基位于氨基和(甲基)丙烯酸酯基团之间。

WO2005/055986和WO2005/056619描述了具有pH依赖性的溶胀/溶解行为的聚合物及其在剂型中的用途。

WO00/05307涉及制备包含(甲基)丙烯酸酯共聚物的剂型用包衣材料和粘合剂，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物包含带有叔氨基的单体残基，据说可以简单干燥或可以进一步水加工。为此，该文献教导了一种以下方法：其中将(a)(甲基)丙烯酸的C₁-C₄酯和具有叔铵基的(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物、(b)增塑剂和(c)HLB值至少为14的乳化剂一起混合并通过熔融、浇注、铺展或喷雾而由其制备包衣材料或粘合剂，其中共聚物(a)以平均粒度为1-40μm的粉末形式施用。所获得的加工性能归因于提供了呈具有极小粒度的粉末形式的共聚物(a)。

WO02/067906涉及与WO00/05307中所描述的那些相比有改进的水蒸气渗透性的包衣和粘合剂。所述包衣和粘合剂用包含(a)呈粉末形式且平均粒度为1-40μm的(甲基)丙烯酸C₁-C₄酯和具有叔铵官能团的其他(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物、(b)HLB值至少为14的乳化剂和(c)C₁₂-C₁₈单羧酸或C₁₂-C₁₈羟基化合物的混合物制备。

WO2004/019918描述了包衣和粘合剂，就其组成而言与WO00/05307和WO02/067906中所描述的那些相对应。

根据US6,696,085B2，将甲基丙烯酸共聚物类型C用作崩解剂。甲基丙烯酸共聚物类型C为在口腔中存在时在酸性pH范围内不溶但在约7的pH下呈水溶性的肠内聚合物。除了低断裂强度(<20N)外，片剂还具有高脆性(>7%)并且以15重量%包含高比例的粗粒状崩解剂。因此，它们具有低机械强度并且由于高比例的粗粒状崩解剂而具有不好的沙粒口感。

由WO2007/071581所公知，基于糖醇、崩解剂和不溶性聚合物的基质组分通常用于药物应用。

由WO2009/016258所公知，基于如根据本发明使用的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯的阳离子聚合物的聚合物水分散体的制备及其在药物包衣中的用途。也概括地描述聚合物适用于包衣剂和粘合剂，但具体描述的唯一用途为作为包衣剂中成膜剂。没有提及作为制备颗粒用基质粘合剂的任何用途。

本发明目的为找到产生强成粒作用、颗粒中细级份减少和磨耗敏感性低的颗粒的改进基质粘合剂。通过压片由这些颗粒得到的给药形式甚至应在低的压缩压力下具有高强度和快速崩解。

因此，找到共聚物作为基质粘合剂在制备含活性化合物的颗粒中的用途，所述共聚物包含通过自由基聚合如下组分获得的聚合物作为组分A：

a)甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯，

b)至少一种可自由基聚合的选自α,β-烯属不饱和单-和二羧酸与C₁-C₈链烷醇的酯的化合物。

含活性化合物的颗粒更特别地为药物颗粒。

基质粘合剂在下文也称为“粘合剂”，可任选进一步包含：

ii)一种或多种抗氧化剂作为组分B，

iii)一种或多种增塑剂作为组分C，和

iv)生理上可接受的酸作为组分D。

基质粘合剂优选作为湿粘合剂使用。特别优选湿粘合剂制剂以聚合物水分散体形式使用。

粘合剂制剂相对于制剂总重量可包含：

i)1-45重量%组分A，

ii)0-10重量%组分B，

iii)0-15重量%组分C，

iv)0-35重量%组分D。

优选的粘合剂制剂相对于制剂总重量包含：

i)2-40重量%组分A，

ii)0-10重量%组分B，

iii)0-12.5重量%组分C，

iv)0-30重量%组分D。

尤其优选的粘合剂制剂相对于制剂总重量包含：

i)5-30重量%组分A，

ii)0-5重量%组分B，

iii)0-8重量%组分C，

iv)0.1-20重量%组分D。

此外，特别优选的粘合剂制剂相对于制剂总重量包含：

i)5-30重量%组分A，

ii)0-5重量%组分B，

iii)0.1-8重量%组分C，

iv)0-20重量%组分D。

组分A

单体a)

根据本发明，将甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯用作单体a)。

为了制备本发明的聚合物水分散体Pd)，使用相对于聚合用单体总重量优选为25-65重量%，特别优选30-60重量%，特别是38-48重量%，尤其是43-47重量%的组分a)。

单体b)

组分b)选自α,β-烯属不饱和单-和二羧酸与C₁-C₈链烷醇的酯。

合适的化合物b)为(甲基)丙烯酸甲酯、乙基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、乙基丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸异丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、乙基丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸正己酯、(甲基)丙烯酸正庚酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸1,1,3,3-四甲基丁酯和(甲基)丙烯酸乙基己酯。

特别优选使用甲基丙烯酸甲酯或包含甲基丙烯酸甲酯的单体混合物作为组分b)。

为了制备本发明聚合物水分散体，使用基于聚合用单体总重量优选为35-75重量%，特别优选40-70重量%，特别是52-62重量%，尤其是53-57重量%的组分b)。

用于制备聚合物分散体的单体混合物M)可额外包含至少一种其他单体c)。其他单体c)优选选自α,β-烯属不饱和单-和二羧酸与C₉-C₃₀链烷醇和C₂-C₃₀链烷二醇的酯、α,β-烯属不饱和单-和二羧酸与带有伯氨基或仲氨基的C₂-C₃₀氨基醇的酰胺、α,β-烯属不饱和单羧酸的伯酰胺及其N-烷基和N,N-二烷基衍生物、N-乙烯基内酰胺、开链N-乙烯基酰胺化合物、乙烯基醇和烯丙基醇与C₁-C₃₀单羧酸的酯、乙烯基醚、乙烯基芳族化合物、乙烯基卤、偏二卤乙烯、C₂-C₈单烯烃、不饱和腈、具有至少两个共轭双键的非芳族烃及其混合物。

合适的其他单体c)为α,β-烯属不饱和单-和二羧酸与C₉-C₃₀链烷醇的酯，例如(甲基)丙烯酸正壬酯、(甲基)丙烯酸正癸酯、(甲基)丙烯酸正十一烷基酯、(甲基)丙烯酸十三烷基酯、(甲基)丙烯酸肉豆蔻基酯、(甲基)丙烯酸十五烷基酯、(甲基)丙烯酸棕榈酯、(甲基)丙烯酸十七烷基酯、(甲基)丙烯酸十九烷基酯、(甲基)丙烯酸二十烷基酯、(甲基)丙烯酸山萮基酯、(甲基)丙烯酸二十四烷基酯、(甲基)丙烯酸二十六烷基酯、(甲基)丙烯酸三十烷基酯、(甲基)丙烯酸十六碳烯基酯、(甲基)丙烯酸油基酯、(甲基)丙烯酸亚油基酯、(甲基)丙烯酸亚麻基酯、(甲基)丙烯酸硬脂基酯、(甲基)丙烯酸月桂基酯及其混合物。

合适的其他单体c)还为α,β-烯属不饱和单-和二羧酸与C₂-C₃₀链烷二醇的酯，例如丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、乙基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯、丙烯酸3-羟丙酯、甲基丙烯酸3-羟丙酯、丙烯酸3-羟丁酯、甲基丙烯酸3-羟丁酯、丙烯酸4-羟丁酯、甲基丙烯酸4-羟丁酯、丙烯酸6-羟己酯、甲基丙烯酸6-羟己酯、丙烯酸3-羟基-2-乙基己酯、甲基丙烯酸3-羟基-2-乙基己酯等。

合适的其他单体c)还为α,β-烯属不饱和单羧酸的伯酰胺及其N-烷基和N,N-二烷基衍生物，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丙基(甲基)丙烯酰胺、N-正丁基(甲基)丙烯酰胺、N-叔丁基(甲基)丙烯酰胺、N-正辛基(甲基)丙烯酰胺、N-(1,1,3,3-四甲基丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-乙基己基(甲基)丙烯酰胺、N-正壬基(甲基)丙烯酰胺、N-正癸基(甲基)丙烯酰胺、N-正十一烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十三烷基(甲基)丙烯酰胺、N-肉豆蔻基(甲基)丙烯酰胺、N-十五烷基(甲基)丙烯酰胺、N-棕榈基(甲基)丙烯酰胺、N-十七烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十九烷基(甲基)丙烯酰胺、N-二十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-山萮基(甲基)丙烯酰胺、N-二十四烷基(甲基)丙烯酰胺、N-二十六烷基(甲基)丙烯酰胺、N-三十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十六碳烯基(甲基)丙烯酰胺、N-油基(甲基)丙烯酰胺、N-亚油基(甲基)丙烯酰胺、N-亚麻基(甲基)丙烯酰胺、N-硬脂基(甲基)丙烯酰胺、N-月桂基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二乙基(甲基)丙烯酰胺、吗啉基(甲基)丙烯酰胺。

合适的其他单体c)还为N-乙烯基内酰胺及其衍生物，其可具有例如一个或多个C₁-C₆烷基取代基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。这些例如包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮、N-乙烯基己内酰胺、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-7-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己内酰胺等。优选使用N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基己内酰胺。

适合作为单体c)的开链N-乙烯基酰胺化合物例如为N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基-N-甲基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基丙酰胺、N-乙烯基-N-甲基丙酰胺和N-乙烯基丁酰胺。

合适的其他单体c)还为乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯及其混合物。

合适的其他单体c)还为乙烯、丙烯、异丁烯、丁二烯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯腈、氯乙烯、偏二氯乙烯、氟乙烯、偏二氟乙烯及其混合物。

上述其他单体c)可单独或以任何混合物形式使用。

为了制备本发明聚合物水分散体，使用相对于聚合用单体总重量优选为0-80重量%的组分c)。具体实施方案涉及不包含通过聚合而掺入的任何其他单体c)的聚合物分散体Pd)。如果存在，组分c)以相对于聚合用单体总重量优选为0.1-70重量%，特别优选1-60重量%，尤其是5-50重量%的量使用。

优选不使用单体c)。

单体d)

用于制备聚合物分散体的单体混合物M)除化合物a)之外，还包含至少一种通过聚合而掺入的与其不同且具有可自由基聚合α,β-烯属不饱和双键和具有每分子至少一个潜阳离子和/或阳离子基团的其他化合物d)。

组分d)的潜阳离子或阳离子基团优选为含氮基团如伯氨基、仲氨基和叔氨基以及季铵基。含氮基团优选为叔氨基或季铵基。带电荷的阳离子基团可通过质子化(例如用一元或多元羧酸如乳酸或酒石酸，或无机酸如磷酸、硫酸和盐酸)或通过季铵化(例如用烷基化试剂如C₁-C₄烷基卤或硫酸C₁-C₄烷基酯)由胺氮产生。这类烷基化试剂的实例是乙基氯、乙基溴、甲基氯、甲基溴、硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。

合适的化合物d)例如为不同于DEAEMA的α,β-烯属不饱和单-和二羧酸与氨基醇的酯。优选的氨基醇为C₂-C₁₂氨基醇，其在胺氮上被C₁-C₈单-或二烷基化。这些酯的合适酸组分例如为丙烯酸、甲基丙烯酸、富马酸、马来酸、衣康酸、巴豆酸、马来酸酐、马来酸单丁酯及其混合物。优选使用丙烯酸、甲基丙烯酸及其混合物作为这些酯的酸组分。

合适的其他化合物d)为(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基甲酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基丙酯、(甲基)丙烯酸N,N-二乙基氨基丙酯和(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基环己酯。

合适的单体d)还为上述α,β-烯属不饱和单-和二羧酸与具有至少一个伯氨基或仲氨基的二胺的酰胺。优选具有一个叔氨基和一个伯氨基或仲氨基的二胺。

这些包括N-[2-(二甲基氨基)乙基]丙烯酰胺、N-[2-(二甲基氨基)乙基]甲基丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基]丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、N-[4-(二甲基氨基)丁基]丙烯酰胺、N-[4-(二甲基氨基)丁基]甲基丙烯酰胺、N-[2-(二乙基氨基)乙基]丙烯酰胺、N-[4-(二甲基氨基)环己基]丙烯酰胺、N-[4-(二甲基氨基)环己基]甲基丙烯酰胺等。

合适的单体d)还为N,N-二烯丙基胺和N,N-二烯丙基-N-烷基胺及其酸加成盐和季铵化产物。此处，烷基优选为C₁-C₂₄烷基。优选N,N-二烯丙基-N-甲基胺和N,N-二烯丙基-N,N-二甲基铵化合物如氯化物和溴化物。

合适的单体d)还为乙烯基-和烯丙基取代的氮杂环化合物如N-乙烯基咪唑、N-乙烯基-2-甲基咪唑，乙烯基-和烯丙基取代的杂芳族化合物如2-和4-乙烯基吡啶、2-和4-烯丙基吡啶及其盐。

为了制备本发明聚合物水分散体Pd)，使用单体d)，如果存在的话，优选其用量应使得单体a)和单体d)的总量相对于聚合用单体总重量为25-65重量%，特别优选30-60重量%。

为了制备本发明聚合物水分散体Pd)，使用相对于聚合用单体总重量优选为0-50重量%的组分d)。

如上所述，已惊讶地发现基于DEAEMA(组分a))的本发明和根据本发明使用的聚合物分散体Pd)具有特别好的性能特性。该性能特性通常可不使用具有潜阳离子/阳离子基团的其他单体而获得。因此，具体实施方案涉及不包含通过聚合而掺入的任何其他单体d)的聚合物分散体Pd)。

如果存在，组分d)优选以相对于聚合用单体总重量为0.1-40重量%，特别优选1-30重量%，尤其是2-25重量%的量使用。

在本发明方法的特别优选的实施方案中，使用包含以下组分的单体混合物M)：

-相对于聚合用单体总重量为43-47重量%的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯a)，和

-相对于聚合用单体总重量为53-57重量%的至少一种化合物b)，尤其是甲基丙烯酸甲酯。

关于通过自由基乳液聚合制备聚合物，在此明确参考WO2009/016258的公开内容，其中详细描述了制备和优选实施方案和实际制备方法。

包含于本发明分散体中的聚合物具有通过凝胶渗透色谱法测定的优选为30000-500000g/mol，特别优选60000-140000g/mol，尤其是80000-120000g/mol的平均分子量M_w。

包含于本发明分散体Pd)中的聚合物优选具有40-60的K值(根据Fikentscher以1%的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液测定)。

玻璃化转变温度T_g(通过DSC测定)优选为40-70°C，特别优选52-62°C。

包含于根据本发明使用的分散体中的聚合物基本为无规共聚物。

包含于所述聚合物分散体中的聚合物颗粒的平均粒径(借助分析超离心机测定)优选为70-200nm，特别优选80-150nm，尤其是90-120nm。粒度分布优选基本为单峰的。

根据本发明使用的分散体的LT值优选为至少70%，特别优选至少80%，其以0.01%的水分散体测定(2.5cm比色杯，白光)。透光值的测量例如描述于Dieter Distler，聚合物水分散体，Wiley-VCH(1999)，第40页中。

根据本发明使用的分散体在制备之后的固含量优选为10-50重量%，特别优选20-40重量%。在通过超滤纯化分散体的情况下，本发明分散体在超滤之前和之后优选具有处于上述范围内的固含量。当然同样可以通过超滤使稀聚合物分散体浓缩。

根据本发明用作颗粒用基质粘合剂的分散体例如甚至在30重量%固含量下，也具有极低粘度，优选小于50mPas，特别优选小于25mPas，尤其小于10mPas(使用布鲁克菲尔德粘度计在20°C和100s^-1下测定的值)。该低粘度对许多应用尤其重要。

包含于根据本发明使用的分散体中的聚合物的电荷取决于分散体的pH值。等电点优选为约7.5-8.5的pH值范围。制成的分散体具有优选为8-10，特别优选8.5-9.5(在30重量%固含量下)的pH值。有利的是所选制成的分散体的pH值高于其等电点(碱性更强)，除非希望分散体中所包含的聚合物颗粒溶解或溶胀。因此，本发明分散体优选为碱性分散体。

本发明聚合物分散体特征在于其具有pH依赖的溶解性。其中分散体在酸化时溶解的pH值范围可通过例如通过聚合而掺入的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯(单体a)的量及任选使用具有潜阳离子/阳离子基团的其他单体(单体d)调节。包含于本发明聚合物分散体Pd)中的聚合物优选在最大6.8，特别优选最大6.0的pH值下溶解。

根据一个优选实施方案，使用包含聚合物的聚合物分散体，所述聚合物包含如下单体作为通过聚合而掺入的仅有单体：

-相对于聚合用单体总重量为43-47重量%的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯a)，和

-相对于聚合用单体总重量为53-57重量%的至少一种化合物b)，

其中a)和b)总和加起来为100重量%。

组分B

除了聚合物外，根据本发明的包衣材料还可包含一种或多种抗氧化剂或抗氧化剂的组合

基本上，主要以下试剂、所列组合或其他组合适合作为抗氧化剂用于改进释放稳定性：

N-乙酰半胱氨酸、尿囊素、精氨酸、精氨酸/丁基羟基甲苯、精氨酸/N-乙酰半胱氨酸、棕榈酸抗坏血酸酯、天冬氨酸、生物素、丁基羟基茴香醚、

丁基羟基甲苯、丁基羟基甲苯/碳酸钙、丁基羟基甲苯/Na-EDTA、丁基羟基甲苯/N-乙酰半胱氨酸、

二[单乙基(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)膦酸钙]、儿茶酚、柠檬酸、半胱胺、巯基乙醇酸乙基己酯、棓酸、次磷酸、咖啡酸、碘化钾、肌酸、肌酸酐、氯化铜(I)、氯化铜(II)、赖氨酸、MEHQ、蛋氨酸、Na-EDTA、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、丙酸钠、去甲二氢愈创木酸、乳清酸、青霉胺、磷酸、棓酸丙酯、白藜芦醇、核黄素、亚精胺、巯基乙酸、生育酚、生育酚乙酸酯、氨丁三醇、酪氨酸、酒石酸。

基本上，主要以下试剂、所列组合或其他组合适用于改进抗泛黄性：

油酸、西甲硅油、丁基羟基甲苯、亚硫酸氢钠、生育酚、柠檬酸二氢钠、次氯酸钠、次磷酸钠、磷酸氢二钠、生育酚、生育酚乙酸酯、精氨酸、

丁基羟基甲苯/Na-EDTA、乙酰半胱氨酸(N-乙酰半胱氨酸)、丁基羟基甲苯、尿囊素、丁基羟基茴香醚、碳酸钠、半胱胺、N-乙酰半胱氨酸。

优选的抗氧化剂为酚类化合物。优选的酚类化合物例如为丁基羟基甲苯或丁基羟基茴香醚，因为它们完全防止溶解延迟和泛黄。其他合适的产品为儿茶酚、棓酸或其酯、生育酚、咖啡酸、氢醌一甲基醚(MEHQ)、去甲二氢愈创木酸、白藜芦醇。

其他优选的抗氧化剂为硫羟化合物(thiolic compound)，例如N-乙酰半胱氨酸、半胱胺、巯基乙酸。

还优选碱性氨基酸如精氨酸和赖氨酸。

优选的抗氧化剂还为碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，尤其是钠盐，优选碳酸钠。

还优选与EDTA，尤其是Na-EDTA或与柠檬酸的组合。

尤其优选N-乙酰半胱氨酸、精氨酸、赖氨酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基甲苯/Na EDTA以及碳酸钠或其组合。

全部所述化合物或化合物类别也可以组合使用。

抗氧化剂用量相对于湿粘合剂制剂中固体物质总量可为0.01-30重量%，优选0.1-20重量%，尤其优选0.5-12重量%。

组分C

此外，作为组分C，本发明湿粘合剂可包含增塑剂，优选亲脂增塑剂。尤其合适的增塑剂为柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、三醋精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯。

增塑剂用量相对于湿粘合剂制剂固含量的总量可以为1-30重量%，优选2-25重量%，更优选5-20重量%。

组分D

根据本发明用于药物给药形式的湿粘合剂可进一步包含至少一种生理上可接受的酸作为组分D。该酸部分地导致与碱性聚合物的完全成盐。在完全成盐的情况下，形成聚合物溶液。

生理上可接受的酸为已知可用于药物、食品技术领域和相关领域的那些，尤其是在相关药典(例如Ph.Eur.，USP，JP)，食品认证列表和书籍Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag，1996，和P.H.Stahl和C.G.Stahl，Handbook of Pharmaceutical Salts，Helvetica Chimica Acta，2002中列出的那些。

合适酸的实例如下：盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、马来酸、富马酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、己二酸、乙醇酸、丙酸、水杨酸、扁桃酸、谷氨酸、天冬氨酸。

酸用量相对于湿粘合剂制剂固含量的总重量可以为1-50重量%，优选2-35重量%，更特别为5-25重量%。

根据所用酸的分子量，用量在每种情况下取决于包括对于组分A)所达到的中和度在内的因素。当使用组分D)时，则要达到的部分中和度至少为10mol%组分A)的碱性基团，优选大于50mol%，更优选90-100mol%。

在本发明的一个实施方案中，所用湿粘合剂制剂为仅包含组分A的水分散体(方法I)。

根据另一实施方案，所用湿粘合剂制剂为除了组分A)外进一步包含组分B)的水分散体(方法II)。

根据另一优选实施方案，湿粘合剂制剂包含组分A)和C)的组合(方法III)。

根据另一优选实施方案，水分散体包含组分A)和D)的组合，其中水分散体取决于中和度而转变为水溶液(方法IV)。

另一实施方案涉及组分A)、C)和D)的组合(方法V)。

另一实施方案涉及组分A)、B)和C)的组合(方法VI)。

另一实施方案涉及组分A)、B)和D)的组合(方法VII)。

此外，本发明还涉及其中湿粘合剂包含A)、B)、C)和D)的组合的实施方案(方法VIII)。

下表中数值涉及重量百分数。

对于组分A的定量数值涉及湿粘合剂的总重量。对于组分B)、C)和D)的定量数值涉及湿粘合剂的总固含量。

不管是否不优选、优选或特别优选，定量范围可取决于要对颗粒和可由其获得的片剂设定的性能特性而在不同实施方案中自由地组合。因此，例如理想或需要的话，释放稳定性可通过改变组分B而调节。通过改变增塑剂(组分C))和/或组分D)(中和酸)的量，可以调节机械性能和/或释放特性。

根据一个优选的实施方案，制剂相对于组分A)包含2-35重量%组分D)，并且组分A)的比例相对于分散体的总重量为2-40重量%。

根据另一优选的实施方案，制剂相对于组分A)包含2-25重量%组分C)，并且组分A)的比例相对于分散体的总重量为2-40重量%。

根据另一优选的实施方案，制剂相对于组分A)包含0.1-20重量%组分B)，并且组分A)的比例相对于分散体的总重量为2-40重量%。

根据另一优选的实施方案，制剂相对于组分A)包含2-25重量%组分C)和2-35重量%组分D)，并且组分A)的比例相对于分散体的总重量为2-40重量%。

根据一个特别优选的实施方案，制剂相对于组分A)包含2-55重量%组分D)，并且组分A)的比例基于分散体的总重量为5-30重量%。

根据另一优选的实施方案，制剂相对于组分A)包含5-20重量%组分C)，并且组分A)的比例基于分散体的总重量为5-30重量%。

根据另一优选的实施方案，制剂相对于组分A)包含0.5-20重量%组分B)，并且组分A)的比例基于分散体的总重量为5-30重量%。

根据另一优选的实施方案，制剂相对于组分A)包含5-20重量%组分C)和5-25重量%组分D)，并且组分A)的比例基于分散体的总重量为5-30重量%。

在上述组合物的情况下，组分A、B、C、D以及分散介质和/或溶剂的量加起来为100重量%。分散介质为水或水与水溶混性有机溶剂的混合物。

根据本发明的一个实施方案，湿粘合剂制剂从组分A的水分散体开始制备。

将组分B-D掺入聚合物水分散体中通常可通过搅拌掺入或紧密混合而进行。在固体和液体组分B-D下，可在将其添加至聚合物分散体中之前将它们溶解于水中或用水稀释。

在一个特别的实施方案中，所述聚合物(组分A)以在纯有机溶剂中的溶液使用。为了制备，将固体聚合物溶解于合适溶剂如乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二

烷中。

有机水溶液的制备也可通过将水溶混性溶剂如乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、二烷添加至聚合物分散体中而进行。完全溶解通常需要溶剂与聚合物分散体之比为大于1:1至25:1。

该有机或有机水溶液可如纯含水制剂那样用于湿法造粒。

湿粘合剂制剂优选不接受任何额外的有机溶剂。

根据本发明，粘合剂用于生产药物给药形式，尤其是药物颗粒和通过压片该类颗粒而获得的片剂。如果将碱性聚合物中和或者部分中和和/或与增塑剂混合，可惊人地实现湿粘合剂活性的显著提高。湿粘合剂得到稳定的颗粒，其对磨耗不敏感且包括少的细级份并由此不沾很多灰尘。由这些颗粒生产的片剂非常硬，对磨耗敏感性低且崩解非常快速。因此，本发明聚合物理想地符合高活性湿粘合剂的要求。

湿粘合剂例如可通过搅拌掺入和紧密混合本发明聚合物分散体与至少一种赋形剂而制备。

本发明湿粘合剂可以水分散体或完全中和形式、作为溶液，借助倾注、滴加或喷雾引入而使用。在粘合剂制剂添加之后，干燥被润湿的材料。在流化床造粒的情况下，喷雾引入和干燥平行地进行。

本发明湿粘合剂基本上适于任何药物活性化合物的剂型，其可优选以独立或保护形式给药，例如抗抑郁药、β-阻断剂、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎药、抗风湿药、抗低血压药、抗高血压药、精神病用药、安定药、止吐药、肌肉松弛药、糖皮质激素、溃疡性结肠炎或克罗恩病治疗药、抗过敏药、抗生素、抗癫痫药、抗凝血药、抗真菌药、止咳药、动脉硬化治疗药、利尿药、酶、酶抑制剂、痛风治疗药、激素及其抑制剂、强心苷、免疫治疗药和细胞因子治疗药、缓泻药、抗血脂药、胃肠治疗药、偏头痛治疗药、矿物制剂、耳科药、帕金森治疗药、甲状腺治疗药、解痉药、血小板聚集抑制剂、维生素、细胞生长抑制剂和转移抑制剂、植物药、化疗药、营养制品、维生素、类胡萝卜素和氨基酸。

合适的活性化合物实例为：阿卡波糖、非甾类抗风湿药、强心苷、乙酰水杨酸、抑制病毒药、阿柔比星、阿昔洛韦、顺铂、放线菌素、α-和β-拟交感神经药、别嘌醇、阿洛司琼、前列地尔、前列腺素、金刚烷胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨蝶呤、5-氨基水杨酸、阿米替林、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛尔、阿托伐他汀、硫唑嘌呤、巴柳氮、贝可乐、倍他司汀、苯扎贝特、比卡鲁胺、地西泮和地西泮衍生物、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙诺啡、美沙酮、钙盐、钾盐、镁盐、坎地沙坦、卡马西平、卡托普利、头孢菌素、塞来考昔、西替利嗪和茶碱衍生物、胰蛋白酶、西咪替丁、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、复方新诺明、可待因、咖啡因、维生素D和维生素D衍生物、考来烯胺、色甘酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环孢素、环丙孕酮、阿糖胞苷、达哌唑、去氧孕烯、地奈德、双肼屈嗪、地尔硫

、麦角生物碱、茶苯海明、二甲亚砜、二甲硅油、双嘧达莫、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多萘哌齐、多巴胺、多沙唑嗪、多柔比星、多西拉敏、达哌唑、苯二氮

、双氯芬、苷类抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制剂、依那普利、麻黄碱、肾上腺素、依泊汀和依泊汀衍生物、吗啡喃、钙拮抗剂、伊立替康、莫达非尼、奥利司他、肽类抗菌素、苯妥英、利鲁唑、利塞膦酸盐、西地那非、托吡酯、大环内酯类抗生素、艾美拉唑、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睾酮和睾酮衍生物、雄激素和雄激素衍生物、乙水杨胺、依托芬那酯、依托贝特、非诺贝特、乙羟茶碱、依托泊苷、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、芬太尼、芬替康唑、促旋酶抑制剂、氟康唑、氟达拉滨、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促滤泡素、福莫特罗、磷霉素、呋噻米、夫西地酸、加兰他敏、戈洛帕米、更昔洛韦、吉非贝齐、庆大霉素、银杏、圣约翰草、格列本脲、作为口服抗糖尿病药的尿素衍生物、高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、胍乙啶、卤泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明质酸、肼屈嗪、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物、水杨酸盐、羟嗪、伊达比星、异环磷酰胺、丙米嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰岛素、干扰素、碘和碘衍生物、异康唑、异丙肾上腺素、山梨糖醇和山梨糖醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、兰索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲状腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、赖诺普利、利舒脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、马普替林、甲苯达唑、美贝维林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美罗培南、美沙拉秦、甲琥胺、安乃近、二甲双胍、甲氨蝶呤、哌甲酯、甲泼尼松、美噻吨、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫西普利、吗啡和吗啡衍生物、月见草、纳布啡、纳洛酮、替利定、萘普生、那可丁、那他霉素、新斯的明、尼麦角林、尼可刹米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、尼索地平、肾上腺素和肾上腺素衍生物、诺氟沙星、乐凡命砜(novamine sulfone)、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、奥氮平、奥沙拉秦、奥美拉唑、奥莫康唑、昂丹司琼、奥利司他、奥塞米韦、奥沙西罗、苯唑西林、奥昔康唑、羟甲唑啉、泮托拉唑、对乙酰氨基酚、帕罗西汀、喷昔洛韦、口服青霉素、喷他佐辛、喷替茶碱、己酮可可碱、奋乃静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比土酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齐特、吲哚洛尔、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡罗昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、普萘洛尔、异丙安替比林、前列腺素、丙硫异烟胺、丙羟茶碱、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特罗、利血平、利巴韦林、利福平、利培酮、利托那韦、罗匹尼罗、罗格列酮、罗沙替丁、罗红霉素、鲁斯可皂苷元、芦丁和芦丁衍生物、沙巴草、沙丁胺醇、沙美特罗、东莨菪碱、司来吉兰、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、硅酸盐、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛尔、司谷氨酸、司帕沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺类药、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、舒马曲坦、氯化琥珀胆碱、他克林、他克莫司、他林洛尔、他莫昔芬、牛磺罗定、他扎罗汀、替加色罗、替马西泮、替尼泊苷、替诺昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特利加压素、特他洛尔、四环素、四氢唑林、可可碱、茶碱、butizine、甲巯咪唑、吩噻嗪、塞替派、噻加宾、硫必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、噻克索酮、替罗拉胺、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托泊替康、托拉塞米、抗雌激素、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲唑酮、曲安西龙和曲安西龙衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌多、曲氟尿苷、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲磷胺、曲金刚胺、氨丁三醇、tropalpine、曲克芦丁、妥洛特罗、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、伐昔洛韦、伐地考昔、丙戊酸、万古霉素、维库氯铵、文拉法辛、维拉帕米、阿糖腺苷、氨已烯酸、维洛沙秦、长春碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西汀、维喹地尔、华法林、尼可占替诺、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定、佐米曲坦、唑吡旦、佐匹克隆、佐替平等。

需要的话，活性化合物还可以其可药用盐或衍生物形式使用，并且在手性活性化合物的情况下可使用光学活性异构体和外消旋体或非对映异构体混合物。需要的话，本发明组合物还可包含两种或更多种药物活性化合物。

根据本发明，颗粒例如可包装在胶囊、囊剂或松散产品包装如玻璃或塑料制成的粉末瓶中。通常将颗粒压缩而形成片剂。取决于类型，片剂可快速或延迟地释放活性化合物并且它们也可进一步加工而形成薄膜包衣片剂。由于聚合物在唾液中不可溶，通常遮盖了药物的苦味和不好味道。这意味着通过造粒可实现遮味效果。然而，在胃内，活性化合物从给药形式中非常快地释放。本发明聚合物在造粒中的用途由此具有许多优点：稳定颗粒和稳定片剂、高流动性、良好遮味、在胃中快速释放活性化合物。

用本发明聚合物甚至可惊人地加工具有低水溶性的药物而得到快速释放的给药形式。具有低水溶性的药物为如下的那些药物：为了溶解1份药物而需要至少100份水。这也包括如下的基本上不溶的药物：为了溶解1份药物而需要至少10000份水。

为了生产片剂或其他给药形式或剂型，也可将颗粒与其他的常规药物赋形剂混合。

这些为来自如下类别的物质：填料、增塑剂、增溶剂、粘合剂、硅酸盐以及崩解剂、吸附剂、润滑剂、流动剂、着色剂、稳定剂如抗氧化剂、润湿剂、防腐剂、脱模剂、香料或甜味剂，优选填料、崩解剂和润滑剂。

可添加的填料例如包括无机填料如镁、铝、硅的氧化物，碳酸钛或碳酸钙，磷酸钙或镁，或有机填料如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇。

合适增塑剂的实例包括三醋精、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、低分子量聚乙二醇或泊洛沙姆。

合适的额外增溶剂包括具有HLB(亲水-亲油平衡)值为大于11的表面活性物质，实例为用40个氧化乙烯单元乙氧基化的氢化蓖麻油

用35个氧化乙烯单元乙氧基化的蓖麻油(CremophoreL)、聚山梨酯80、泊洛沙姆或十二烷基硫酸钠。

可使用的润滑剂包括铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐以及硅酸镁，游离脂肪酸如硬脂酸，泊洛沙姆，硬脂酰基富马酸钠等。

可使用的流动剂的实例为滑石或胶体二氧化硅。

合适粘合剂的实例为微晶纤维素。

崩解剂可为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、L-HPC或交联羧甲基淀粉钠。

可能稳定剂为抗坏血酸或生育酚。

着色剂例如为铁氧化物、二氧化钛、三苯甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛蓝染料、类胡萝卜素，从而将给药形式着色，遮光剂如二氧化钛或滑石，从而降低透明度，并且从而节省着色剂。

以下实施例意欲更详细地阐述本发明而不限制本发明。

实施例

所用缩写：

d：天

s：秒

DE：完全去矿化

RRSB：Rosin,Rammler,Sperling和Bennett粒度分布；平均粒度对应于筛渣为36.8%的粒度(Ingfried Zimmermann，PharmazeutischeTechnologie，Springer Verlag，1998，276–278)。

脆性和断裂强度根据欧洲药典7.0第1卷测定。

230：乳糖，细粉

CL：交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidon)，平均粒度120μm

聚乙烯吡咯烷酮，K值为30(在1重量%浓度下，在水中)

除非另有说明，所有百分数涉及重量%。

阳离子聚合物：

聚合物的制备根据WO2009/016258的实施例1进行。

聚合物A：甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，重量比60:40，聚合物B：甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，重量比55:45聚合物C：甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯，重量比53:47

在N-甲基吡咯烷酮(1重量%)中测定的K值为：

聚合物A：50.1

聚合物B：48.1

聚合物C：52.4

聚合物以pH为9+/-0.3的30重量%水分散体使用。初级分散体的平均粒度为110nm。

由给药形式释放使用具有桨式搅拌器的装置测定，其在美国药典中描述在“溶解(Dissolution)”下(USP32)。

实施例1

在竖式混合机中将赋形剂混合物造粒

制备粘合剂制剂

1.1.Kollidon30(对比例)

将45g Kollidon30溶解于255g水中。

1.2.阳离子聚合物A

将150g阳离子聚合物A水分散体与150g水混合。

1.3.完全中和的阳离子聚合物A

将150g水分散体用56.5g水稀释，然后与97ml的1N HCl溶液混合。97ml的1N HCl溶液包含3.5g HCl。

1.4.相对于聚合物具有15%增塑剂的阳离子聚合物A

将6.75g增塑剂用150g水稀释，然后缓慢加入150g的30%分散体中。

配方：	初始质量
		磷酸氢钙	525g
Granulac230	75g
		粘合剂制剂
粘合剂	12.75g
		水	72.25g

称出磷酸氢钙和Granulac230加入Diosna搅拌容器中。将该混合物在Diosna混合机(400rpm搅拌器/2200rpm切碎机)中混合1分钟。在连续搅拌下借助注射器在45s内将85g的15.0%粘合剂溶液加入搅拌容器(400rpm搅拌器/2200rpm切碎机)中。在将粘合剂溶液加入混合机中之后，混合3分钟。然后使润湿的材料通过筛目大小为0.8mm的筛子并且湿颗粒在架上在空气中在25°C下干燥至少12小时。然后，将经干燥的颗粒再通过筛目大小为0.8mm的筛子。

随后由颗粒生产压片混合物：

配方：压片混合物	比例
		颗粒	96.5%
Kollidon CL	3%

硬脂酸镁

0.5%

将崩解剂和润滑剂通过筛目大小为0.8mm的筛子，然后加入颗粒中。将全部量的材料引入密封的玻璃瓶中并在Turbula混合机中混合5分钟。

将压片混合物在偏心式压机(来自Korsch，XP1)上在10kN下压片以形成直径为10mm的双平面片剂。片剂重量为500mg。

颗粒和片剂性质

颗粒的脆性使用来自Rhewum的LPS200MC空气喷射筛测定。首先在20m³/h的低空气通过量和1分钟的筛分时间下通过筛分而除去细级份<125μm。随后，将残余物称重并用75m³/h的空气流处理3分钟(严重负载)。再称重在该情况下保留的残余物。脆性通过差值给出并以筛分除去细级份之后的残余物的百分数表示。

实施例2

在竖式混合机中将活性化合物/赋形剂混合物造粒

以与实施例1相同的方式制备基于聚合物B的湿粘合剂制剂。

配方：造粒	初始质量
		磷酸氢钙	787.5g
维生素C	112.5g
		粘合剂溶液
粘合剂	13.5g
		水	76.5g

称出磷酸氢钙和维生素C加入Diosna搅拌容器中。将该混合物在Diosna混合机(400rpm搅拌器/2200rpm切碎机)中混合1分钟。在连续搅拌下借助注射器在45s内将90g的15.0%粘合剂溶液加入搅拌容器(400rpm搅拌器/2200rpm切碎机)中。在将粘合剂溶液加入混合机中之后，混合3分钟。需要的话，加入水以在整个混合物内得到最佳润湿。然后使润湿的材料通过筛目大小为0.8mm的筛子并且湿颗粒在架上在空气中在25°C下干燥至少12小时。然后，将经干燥的颗粒再通过筛目大小为0.8mm的筛子。

随后由颗粒生产压片混合物：

配方：压片混合物	比例
		颗粒	96.5%
Kollidon CL	3%
		硬脂酸镁	0.5%

将崩解剂和润滑剂通过筛目大小为0.8mm的筛子，然后加入颗粒中。将全部量的材料引入密封的玻璃瓶中并在Turbula混合机中混合5分钟。

将压片混合物在偏心式压机(来自Korsch，XP1)上在18kN下压片以形成直径为10mm的双平面片剂。片剂重量为500mg。

实施例3

将维生素C在流化床中造粒

在流化床中制备造粒用粘合剂溶液

3.1.Kollidon30(用于对比)

将75g Kollidon30溶解于675g水中。

3.2.阳离子聚合物C

将250g30%阳离子聚合物分散体与500g水混合。

3.3.完全中和的阳离子聚合物C

将250g的30%分散体用344g水稀释，然后与162ml的1N HCl溶液在搅拌下混合。162ml的1N HCl溶液包含5.9g HCl。

3.4.相对于聚合物具有15%增塑剂的阳离子聚合物C

将11.25g增塑剂用500g水稀释，然后缓慢加入250g的30%分散体中。在流化床中维生素C造粒的制备参数

制备参数
		顶部喷雾
喷嘴	1mm
		供气温度	55°C
产物温度	30°C
		体积流速	87m3/h
喷雾压力	1.5巴
		喷雾速率	20g/min

配方/造粒	初始质量
		维生素C	1940g
粘合剂溶液
		粘合剂	60g
水	540g
		施用量	600g

称出维生素C(呈粒度为45μm的粉末形式)加入Glatt WSG GPC G3的造粒容器中并加热5分钟。体积流速为87m³/h并且供气的温度为55°C。将600g10.0%浓度粘合剂溶液在30分钟内喷雾至维生素C上。在进行喷雾之后，将颗粒在55°C的供气温度下干燥5分钟。然后，将经干燥的颗粒再通过筛目大小为0.8mm的筛子。

随后由颗粒生产压片混合物：

配方：压片混合物	组成=100%
		颗粒	96%
Kollidon CL	3%
		硬脂酸镁	1%

将崩解剂和润滑剂通过筛目大小为0.8mm的筛子，然后加入颗粒中。将全部量的材料引入密封的玻璃瓶中并在Turbula混合机中混合5分钟。

将压片混合物在偏心式压机(来自Korsch，XP1)上在18kN下压片以形成直径为10mm的双平面片剂。片剂重量为300mg。

实施例4

借助有机-含水聚合物溶液在流化床中将对乙酰氨基酚造粒

在流化床中制备造粒用粘合剂溶液

将500g的30%阳离子聚合物C水分散体缓慢与1000g异丙醇在搅拌下混合并继续搅拌直至形成澄清溶液。

制备参数：将对乙酰氨基酚在流化床中造粒

制备参数
		顶部喷雾
喷嘴	1mm
		供气温度	40°C

产物温度	33°C
		体积流速	87m3/h
喷雾压力	1.5巴
		喷雾速率	20g/min

配方/造粒	初始质量
		对乙酰氨基酚	1880g
粘合剂溶液
		粘合剂	120g
水/异丙醇	1080g
		施用量	1200g

称出对乙酰氨基酚加入Glatt WSG GPC G3的造粒容器中并加热5分钟。体积流速为87m³/h并且供气的温度为40°C。将1200g的10.0%浓度粘合剂溶液在30分钟内喷雾至对乙酰氨基酚上。在进行喷雾之后，将颗粒在40°C的供气温度下干燥5分钟。然后，将经干燥的颗粒再通过筛目大小为0.8mm的筛子。

随后由颗粒生产压片混合物：

配方：压片混合物	定量比例
		颗粒	85%
Kollidon CL	3%
		微晶纤维素	10%
聚乙二醇，细粉	2%

将Kollidon CL、微晶纤维素和聚乙二醇通过筛目大小为0.8mm的筛子，然后加入颗粒中。将全部量的材料引入密封的玻璃瓶中并在Turbula混合机中混合5分钟。

将压片混合物在偏心式压机(来自Korsch，XP1)上在25kN下压片以形成直径为12mm的双平面片剂。片剂重量为625mg。

所述片剂没有苦味。

Claims (17)

1.通过自由基聚合如下组分获得的具有碱性氨基的共聚物(组分A)作为基质粘合剂在制备含活性化合物的颗粒中的用途：

a)甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯，和

b)至少一种可自由基聚合的选自α,β-烯属不饱和单-和二羧酸与C₁-C₈链烷醇的酯的化合物。

2.根据权利要求1的用途，其中使用如下组分的共聚物作为组分A)：

a)相对于聚合用单体总重量为43-47重量%的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯a)，和

b)相对于聚合用单体总重量为53-57重量%的甲基丙烯酸甲酯。

3.根据权利要求1或2的用途，其中基质粘合剂以湿粘合剂制剂的形式使用。

4.根据权利要求2或3的用途，其中基质粘合剂以含水或含水-有机分散体或溶液的形式使用。

5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中基质粘合剂以与一种或多种来自如下组的组分组合而使用：

ii)一种或多种抗氧化剂作为组分B，

iii)一种或多种增塑剂作为组分C，和

iv)生理上可接受的酸作为组分D。

6.根据权利要求1-5中任一项的用途，其中选自如下组的化合物用作组分B)：N-乙酰半胱氨酸、精氨酸、赖氨酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基甲苯/Na EDTA以及碳酸钠或其组合。

7.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中来自如下组的化合物用作组分C)：柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、三醋精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯或其组合。

8.根据权利要求1-7中任一项的用途，其中选自如下组的化合物用作组分D)：盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、马来酸、富马酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、己二酸、乙醇酸、丙酸、水杨酸、扁桃酸、谷氨酸、天冬氨酸或其组合。

9.根据权利要求1-8中任一项的用途，其中使用其碱性氨基以部分或完全中和形式存在的组分A)。

10.一种湿法造粒用粘合剂制剂，其包含作为含活性化合物的颗粒用基质粘合剂的共聚物作为组分A)，所述共聚物带有碱性氨基且通过自由基聚合a)甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯，和b)至少一种可自由基聚合的选自α,β-烯属不饱和单-和二羧酸与C₁-C₈链烷醇的酯的化合物而获得。

11.根据权利要求10的粘合剂，其包含通过自由基聚合a)相对于聚合用单体总重量为43-47重量%的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯a)，和b)相对于聚合用单体总重量为53-57重量%的甲基丙烯酸甲酯获得的聚合物作为组分A)。

12.根据权利要求10或11的粘合剂，其呈含水或有机-含水分散体或溶液形式。

13.根据权利要求10-12中任一项的粘合剂制剂，其相对于制剂总重量包含：

i)1-45重量%组分A，

ii)0-10重量%一种或多种抗氧化剂作为组分B，

iii)0-15重量%一种或多种增塑剂作为组分C，

iv)0-35重量%一种或多种生理上可接受的酸作为组分D。

14.根据权利要求10-13中任一项的粘合剂制剂，其相对于分散体总重量包含：

i)5-30重量%组分A，

ii)0-5重量%组分B，

iii)0-8重量%组分C，

iv)0.1-20重量%组分D。

15.根据权利要求10-14中任一项的粘合剂制剂，其相对于分散体总重量包含：

i)5-30重量%组分A，

ii)0-5重量%组分B，

iii)0.1-8重量%组分C，

iv)0-20重量%组分D。

16.根据权利要求10-15中任一项的粘合剂制剂，其中组分A)的碱性氨基以部分或完全中和形式存在。

17.一种含活性化合物的给药形式，根据权利要求1-9中任一项的用途获得。