ES2314275T3 - Granulado o polvo para la produccion de agentes de revestimiento y ligantes para formas de medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la producción de un granulado o polvo, apropiado como agente de revestimiento y ligante para formas de medicamento orales y dérmicas, para cosméticos o agentes complementarios de la dieta, que se compone esencialmente de (a) un copolímero, que se compone de ésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y otros monómeros de (met)acrilato que contienen grupos amino terciarios funcionales, (b) 3 a 25% en peso, referido a (a), de un emulsionante con un valor HLB de al menos 14, (c) 5 a 50% en peso, referido a (a), de un ácido monocarboxílico C 12 a C 18 o de un compuesto hidroxilado C 12 a C18 que es un alcanol con un grupo hidroxilo terminal, donde los componentes (a), (b) y (c) se mezclan o entremezclan entre sí opcionalmente con adición de un principio farmacéutico activo y/u otros aditivos convencionales simultánea o sucesivamente, se funden en un mezclador susceptible de calentamiento, se mezclan, se enfría la masa fundida y se tritura para dar un granulado o polvo, donde el componente (a) se emplea en forma de polvo con un tamaño de partícula medio superior a 40 mum o en forma de granulado con un tamaño de partícula medio de 0,5-5 mm.
Description
Granulado o polvo para la producción de agentes
de revestimiento y ligantes para formas de medicamentos.
La invención se refiere a un polvo o granulado
para la producción de agentes de revestimiento y ligantes para
formas de medicamentos.
El documento US 4.705.695 describe un proceso
para revestimiento de formulaciones farmacéuticas con un agente de
revestimiento acuoso que contiene un copolímero de
(met)acrilato soluble en agua con grupos amino terciarios y
un polímero neutro insoluble en agua como ligante. La solubilidad
del copolímero de (met)acrilato que se compone de partes
iguales de metacrilato de metilo y metacrilato de dimetilaminoetilo,
se produce por amasado en agua en forma de polvo con tamaños de
partícula inferiores a 0,25 mm con adición simultánea de un ácido.
Como ligando se emplea un copolímero insoluble, v.g. de metacrilato
de metilo y acrilato de etilo (70:30). La producción de la solución
de revestimiento es relativamente compleja. Debido al contenido de
ácido, el revestimiento tiene un sabor desagradable. Las películas
respectivas se disuelven tanto en jugo gástrico artificial como en
agua en menos de dos minutos.
WO 00/05307 describe un proceso para la
producción de un agente de revestimiento y ligante para formas de
medicamento orales o dérmicas que se compone de (a)
35-98% en peso de un copolímero, constituido por
ésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por
radicales y otros monómeros de (met)acrilato, que presentan
grupos amino terciarios funcionales y (b) 1-50% en
peso de un plastificante así como 1-15% en peso de
un emulsionante con un valor HLB de al menos 14, donde los
componentes (a), (b) y (c) se mezclan entre sí con o sin adición de
agua y opcionalmente con adición de un principio farmacéutico activo
y otros aditivos convencionales, y el agente de revestimiento y el
ligante se produce por fusión, vertido, extensión o pulverización,
incorporándose el copolímero (a) en forma de polvo con un tamaño
medio de partícula de 1-40 \mum.
Un copolímero correspondiente al documento WO
00/05307 a base de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo, y
metacrilato de dimetilaminoetilo en relación 25:25:50 con un tamaño
de partícula medio de 15 \mum se encuentra en el comercio bajo el
nombre EUDRAGIT® EPO (marca registrada de la Röhm GmbH & Co. KG)
y por consiguiente constituye técnica anterior.
La formulación en la forma de polvo definida en
combinación con plastificante y emulsionante hace posible
transformar los copolímeros respectivos sin la adición de ácidos en
soluciones o dispersiones acuosas estables. La misma presenta la
ventaja de que puede evitarse el sabor amargo característico del
agente de revestimiento que se da en caso contrario. Los agentes de
revestimiento y ligandos son difícilmente solubles en agua, pero se
disuelven rápidamente en jugo gástrico artificial. Los mismos son
apropiados por tanto particularmente para formulaciones aislantes
del sabor, que se descomponen rápidamente en el jugo gástrico.
Un desarrollo adicional del documento WO
00/05307 se ha dado a conocer por la publicación de Roth et
al. ("Improved Moisture Protection with New Aqueous
Aminomethacrylate Copolymer Formulations", CRS, Asamblea Anual en
Seúl (Corea), julio de 2002) y Petereit "New aspects of moisture
protection and insulation of solid dosage forms with EUDRAGIT®
EPO", 33th International EUDRAGIT® Workshop 2001. (Darmstadt,
27-28 de septiembre de 2001).
Se ha informado que la adición de ácidos o
alcoholes grasos C12-C18 produce protección contra
la humedad. Se recomienda esencialmente la adición de p.ej. 10% en
peso de laurilsulfato de sodio y 15% en peso de ácido esteárico a
EUDRAGIT® EPO en forma dispersada.
La invención parte esencialmente de las
formulaciones de EUDRAGIT® EPO mencionadas al principio con adición
de ácidos o alcoholes grasos C12-C18 y emulsionantes
como p.ej. laurilsulfato de sodio. Los agentes de revestimiento y
ligantes producidos de este modo presentan ventajosamente sólo una
pequeña permeabilidad al vapor de agua (acción de protección contra
la humedad). Las publicaciones de Roth et al. y de Petereit
recomiendan la dispersión de los componentes individuales que se
encuentran en forma de polvo en condiciones de agitación. La
utilización de los componentes pulverulentos presenta el
inconveniente de que siempre va asociada a ella una formación
indeseable de polvo fino, que es indeseable generalmente para el
usuario final. Se percibió por tanto como objetivo proporcionar un
escalón intermedio, que pueda ser transformado por el usuario final
fácilmente y con un desprendimiento claramente reducido de polvo
fino en un agente de revestimiento y ligante.
El problema se resuelve por un proceso para la
producción de un granulado o polvo, apropiado como agente de
revestimiento y ligante para formas de medicamento orales o
dérmicas, para cosméticos o complementos de la dieta, que se compone
esencialmente de
(a) un copolímero que se compone de ésteres C1 a
C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y
otros monómeros de (met)acrilato que contienen grupos amino
terciarios funcionales,
(b) 3 a 25% en peso, referido a (a), de un
emulsionante con un valor HLB de al menos 14,
(c) 5 a 50% en peso, referido a (a), de un ácido
monocarboxílico C_{12} a C_{18} o de un compuesto hidroxilado
C_{12} a C_{18} que es un alcanol con un grupo hidroxilo
terminal,
donde los componentes (a), (b) y
(c) se mezclan o entremezclan entre sí opcionalmente con adición de
un principio farmacéutico activo y/u otros aditivos convencionales
simultánea o sucesivamente, se funden en un mezclador susceptible
de calentamiento, se mezclan, se enfría la masa fundida y se tritura
para dar un granulado o polvo, donde el componente (a) se emplea en
forma de polvo con un tamaño de partícula medio superior a 40 \mum
o en forma de granulado con un tamaño de partícula medio de
0,5-5
mm.
Por el procedimiento de extrusión de los
componentes (a), (b) y (c) y opcionalmente principios farmacéuticos
activos añadidos adicionalmente y/u otros aditivos convencionales,
se forma manifiestamente una matriz molecular, que después de la
trituración proporciona polvos o granulados transformables y
esencialmente exentos de polvo fino. El usuario final puede
transformar fácilmente los granulados o polvos de una manera
convencional. Los polvos o granulados ahorran la puesta a
disposición, la pesada y la incorporación de muchos componentes
individuales, dado que éstos están contenidos ya en las cantidades
indicadas anteriormente. La producción de polvo fino se evita por
la utilización de los polvos o granulados correspondientes a la
invención. Es sorprendente que incluso copolímeros correspondientes
al componente (a), que se encuentran en forma de polvo con un tamaño
de partícula medio superior a 40 \mum, y que de esta forma
requieren por regla general tiempos de dispersión más largos, de
p.ej. varias horas, puedan transformarse de esta manera en una forma
rápidamente dispersable. Es sorprendente también, sin embargo, que
con la presente invención, incluso granulados p.ej. con tamaños de
partícula de 0,5-5 mm pueden transformarse en una
forma rápidamente dispersable.
Componente
(a)
Los copolímeros (a) se componen esencial o
totalmente de ésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico
polimerizados por radicales y otros monómeros de
(met)acrilato, que contienen grupos amino terciarios
funcionales.
Monómeros apropiados con grupos amino terciarios
funcionales se citan en el documento US 4.705.695, columna 3, línea
64 a columna 4, línea 13. Pueden mencionarse particularmente
acrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de
2-dimetilaminopropilo, metacrilato de
dimetilaminopropilo, acrilato de dimetilaminobencilo, metacrilato
de dimetilaminobencilo, acrilato de
(3-dimetilamino-2,2-dimetil)propilo,
metacrilato de
(dimetilamino-2,2-dimetil)propilo,
acrilato de
(3-dietilamino-2,2-dimetil)propilo
y metacrilato de
(dietilamino-2,2-dimetil)propilo.
Es particularmente preferido el metacrilato de
dimetilaminoetilo.
El contenido de los monómeros con grupos amino
terciarios en el copolímero puede estar comprendido ventajosamente
entre 30 y 70% en peso, preferiblemente entre 40 y 60% en peso. La
proporción de los ésteres C1 a C4 del ácido acrílico o metacrílico
es 70-30% en peso. Pueden mencionarse metacrilato de
metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de
metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.
Un copolímero de (met)acrilato
correspondiente al componente (a) con grupos amino terciarios puede
estar constituido p.ej. por 20-30% en peso de
metacrilato de metilo, 20-30% en peso de metacrilato
de butilo y 60-40% en peso de metacrilato de
dimetilaminoetilo. La proporción del componente (a) en la
formulación es preferiblemente 50-90% en peso.
Los copolímeros (a) se obtienen de manera
conocida en sí misma por polimerización radical en estado puro, en
solución, en perlas o en emulsión. Los mismos se ponen antes de la
transformación por procesos apropiados de molienda, secado o
pulverización en una forma miscible con los componentes (b) y (c)
secos o en masa fundida. La forma de granulado o polvo es
particularmente apropiada para el tratamiento ulterior. Aparatos
apropiados para ello son familiares para el experto, p.ej.
granuladores de descarga en caliente, granuladores de extrusión,
molinos de chorro de aire, molinos de púas, molinos en abanico.
Opcionalmente pueden incluirse pasos de tamizado apropiados. Un
molino apropiado para la producción de polvos en el caso de grandes
cantidades industriales es por ejemplo un molino de chorro en
contracorriente (Multi No. 4200), que opera con una sobrepresión de
aprox. 6 bar. Polvos apropiados pueden (sic) p.ej. granulometrías
medias de 1-40 \mum (tipo EUDRAGIT® EPO) o entre
40 \mum y 500 \mum. Los granulados pueden estar p.ej.
redondeados en forma de lenteja o en forma de cilindro con
granulometrías de 0,5 a 50 mm, preferiblemente 1 a 5 mm (EUDRAGIT®
tipo E).
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Componente
(b)
Los emulsionantes o agentes tensioactivos son
sustancias con actividad superficial que presentan carácter
liobipolar, es decir que deben presentar en su molécula centros
apolares, lipófilos y polares, hidrófilos (P.H. List,
Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft.mbH
Stuttgart, 1982, Cap. 6.2.). Dependiendo de la constitución
molecular, se distingue entre emulsionantes iónicos y no
iónicos.
El valor HLB es una medida inducida en 1950 por
Griffin del carácter hidrófilo o lipófilo de los agentes
tensioactivos no iónicos. El mismo se determina experimentalmente
por el método de titulación con fenol según Marszall; véase
"Parfümerie, Kosmetik", Volumen 60, 1979, p. 444 - 448; otras
referencias bibliográficas en Römpp, Chemie-Lexikon,
8ª edición, 1983, p. 1750. Véase además, p.ej. US 4 795 643
(Seth)).
Un valor HLB (balance hidrófilo/lipófilo) puede
determinarse con exactitud únicamente en el caso de los
emulsionantes no iónicos. Para los emulsionantes aniónicos dicho
valor puede hallarse por cálculo, pero es prácticamente siempre
superior o muy superior a 14.
Bajo emulsionantes (b) con un valor HLB superior
a 14 se entienden de acuerdo con la invención emulsionantes
hidrófilos, no iónicos con un intervalo HLB de al menos 14 así como
emulsionantes hidrófilos, aniónicos, y sus sales, que presentan un
valor HLB calculado superior a 14. De hecho, pueden estar contenidos
adicionalmente emulsionantes con valores HLB inferiores a 14, como
p.ej. monoestearato de glicerol, pero no reemplazan a los
emulsionantes (b) con valores HLB de al menos 14.
Emulsionantes (b) apropiados son p.ej.
laurilsulfato de sodio y cetilestearilsulfato de sodio, estearato de
sacarosa y Polisorbato 80. Los emulsionantes (b) están contenidos
en cantidades de 1-25, preferiblemente
5-10% en peso referidas al componentes (a).
Naturalmente, es posible también el empleo de mezclas de
emulsionantes.
La adición de los emulsionantes (b) a la
formulación puede realizarse directamente, de manera conocida, en
solución acuosa, o después de pretratamiento térmico de la
mezcla.
Dependiendo del tipo (lipófilo o hidrófilo) y de
la cantidad añadida, los emulsionantes pueden influir en la
funcionalidad de la capa de polímero.
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Componente
(c)
El componente (c): (sic) 5 a 50, preferiblemente
10 a 20% en peso (referido al componente (a)) de un ácido
monocarboxílico C_{12} a C_{18} o de un compuesto hidroxilado
C_{12} a C_{18}, que es un alcanol con un grupo hidroxilo
terminal. El componente (c) es decisivo para la sorprendentemente
pequeña permeabilidad al vapor de agua de las formulaciones.
Se prefieren ácidos monocarboxílicos C_{12} a
C_{18} no ramificados o (sic) o de un compuesto hidroxilado
C_{12} a C_{18}. Pueden ser apropiados opcionalmente también
derivados ramificados de las sustancias mencionadas.
Los ácidos monocarboxílicos C_{12} a C_{18}
son p.ej. particularmente ácido láurico y ácido mirístico. Son
preferibles ácido palmítico y ácido esteárico.
Compuestos hidroxilados C_{12} a C_{18}, un
alcanol con un grupo hidroxilo terminal como p.ej. alcohol
laurílico o alcohol estearílico (sic).
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A la formulación correspondiente a la invención
se añaden preferiblemente durante la producción de los granulados o
polvos aditivos habituales. Los aditivos pueden añadirse también
durante el tratamiento para producir el agente de revestimiento y
ligante. Por principio, todas las sustancias empleadas deben ser,
por supuesto, toxicológicamente inofensivas y poder emplearse
particularmente en el caso de medicamentos sin riesgo para los
pacientes.
Las cantidades de empleo y la utilización de los
aditivos convencionales en revestimientos o recubrimientos de
medicamentos son familiares para los expertos. Aditivos habituales
pueden ser p.ej. agentes de separación, pigmentos, estabilizadores,
antioxidantes, formadores de poros, favorecedores de la penetración,
abrillantadores, aromatizantes o saborizantes. Los mismos sirven
como adyuvantes de la transformación y deben garantizar un proceso
de producción seguro y reproducible así como una satisfactoria
estabilidad al almacenamiento a largo plazo, o lograr propiedades
ventajosas adicionales en la forma de medicamento. Los mismos se
añaden a las preparaciones de polímero antes de la transformación y
pueden influir en la permeabilidad de los revestimientos, lo que
puede ser útil eventualmente como parámetro de control
adicional.
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Los agentes de separación poseen por regla
general propiedades lipófilas y se añaden generalmente a las
suspensiones de pulverización. Los mismos impiden una aglomeración
de los núcleos durante la formación de película. Preferiblemente se
emplean talco, estearato de Mg o de Ca, sílice molida, caolín o
emulsionantes no iónicos con un valor HLB entre 3 y 8. Las
cantidades de empleo habituales para los agentes de separación en
los agentes de revestimiento y ligantes correspondientes a la
invención están comprendidas entre 0,5 y 100% en peso referidas al
copolímero (a).
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Pigmentos incompatibles con el agente de
revestimiento son particularmente pigmentos tales que cuando los
mismos se añaden directamente a la dispersión de copolímeros de
(met)acrilato, p.ej. por incorporación con agitación, en
cantidades convencionales de empleo de p.ej. 20 a 400% en peso
referido al peso seco del copolímero de
(met)acrilato conducen a la desestabilización de la dispersión, coagulación, y a fenómenos de desmezclado o efectos análogamente indeseables. Adicionalmente, los pigmentos a emplear son naturalmente no tóxicos y apropiados para fines farmacéuticos. Véase a este fin p.ej. también: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV de 25.08.1980.
(met)acrilato conducen a la desestabilización de la dispersión, coagulación, y a fenómenos de desmezclado o efectos análogamente indeseables. Adicionalmente, los pigmentos a emplear son naturalmente no tóxicos y apropiados para fines farmacéuticos. Véase a este fin p.ej. también: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV de 25.08.1980.
Pigmentos incompatibles con el agente de
revestimiento pueden ser p.ej. pigmentos de óxido de aluminio.
Pigmentos incompatibles son p.ej. amarillo naranja, barniz rojo de
cochinilla, pigmentos coloreados basados en óxido de aluminio o
colorantes azoicos, colorantes de ácido sulfónico, amarillo naranja
S (E 110, C.I. 15985, FD&C Yellow 6), Indigocarmín (E 132, C.I.
73015, FD&C Blue 2), Tartrazina (E 102, C.I. 19140, FD&C
Yellow 5), Punzó 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C Cochineal Red A),
Amarillo de Quinolina (E 104, C.I. 47005, FD&C Yellow 10),
Eritrosina (E 127, C.I. 45430, FD&C Red 3), Azorrubina (E 122,
C.I. 14720, FD&C Carmoisine), Amaranto (E 123, C.I. 16185,
FD&C Red 2), Verde Brillante Ácido (E 142, C.I. 44090, FD&C
Green S).
Los números E indicados de los pigmentos se
refieren a una numeración EU. Véase a este fin también "Deutsche
Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel, Harald Boldt
Verlag KG, Boppard" (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74,
No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV de
25.08.1980. Los números FD&C hacen referencia a la aprobación en
Food, Drugs und Cosmetics por la Food and Drug Administration (FDA)
de los Estados Unidos descrita en: U.S. Food and Drug
Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office
of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21
Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified
Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part
82).
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Otros aditivos pueden ser también
plastificantes. Las cantidades habituales están comprendidas entre 0
y 50, preferiblemente 0 a 20, especialmente 0 a 10% en peso. Sin
embargo, son particularmente preferidos como máximo 5% en peso o
nada de plastificante, dado que las formulaciones, por la presencia
de los componentes (c) son a menudo ya suficientemente elásticas y
plastificantes adicionales pueden conducir a una pegajosidad
indeseable.
Los plastificantes pueden, dependiendo del tipo
(lipófilo o hidrófilo) y de la cantidad añadida, influir en la
funcionalidad de la capa de polímero. Los plastificantes provocan,
por interacción física con el polímero, una disminución de la
temperatura de transición vítrea y favorecen la producción de
película dependiendo de la cantidad añadida. Materiales apropiados
tienen por regla general un peso molecular entre 100 y 20000 y
contienen uno o más grupos hidrófilos en la molécula, p.ej. grupos
hidroxilo, éster o amino.
Ejemplos de plastificantes apropiados son
alquilésteres de ácido cítrico, ésteres de glicerina, alquilésteres
de ácido ftálico, alquilésteres de ácido sebácico, ésteres de
sacarosa, ésteres de sorbitán, sebacato de dietilo, sebacato de
dibutilo y polietilenglicoles 200 a 12.000. Plastificantes
preferidos son citrato de trietilo (TEC), citrato de acetiltrietilo
(ATEC) y sebacato de dibutilo (DBS). Pueden mencionarse
adicionalmente ésteres líquidos por regla general a la temperatura
ambiente tales como citratos, ftalatos, sebacatos o aceite de
ricino. Se emplean preferiblemente ésteres de ácido cítrico y de
ácido sebácico.
La adición de los plastificantes a la
formulación puede realizarse de manera conocida, directamente, en
solución acuosa o después de pretratamiento térmico de la mezcla.
Pueden emplearse también mezclas de plastificantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes (a), (b) y (c) se mezclan o
entre- mezclan unos con otros opcionalmente por adición de un
agente activo farmacéutico y/o de otros aditivos convencionales
simultánea o sucesivamente. Los componentes se funden a
continuación en un mezclador susceptible de calentamiento, se
mezclan, se enfría la masa fundida y se tritura para dar un
granulado o polvo.
Los componentes (a), (b) y (c), así como el
principio farmacéutico activo opcionalmente presente y/u otros
aditivos convencionales, pueden mezclarse mutuamente en secos, p.ej.
en un mezclador de caída libre o un mezclador forzado. No obstante,
los componentes (a), (b) y (c), así como el principio farmacéutico
activo opcionalmente presente y/u otros aditivos convencionales,
pueden conducirse también individualmente o en forma de una mezcla
parcial en dosificadores automáticos que trabajan en régimen
continuo directamente a un mezclador susceptible de calentamiento,
p.ej. un extrusor. También es posible dosificar los componentes (b)
y (c) así como el principio farmacéutico activo opcionalmente
presente y/u otros aditivos convencionales individualmente o en
forma de una mezcla parcial secos u opcionalmente en estado de masa
fundida, en la masa fundida del componente (a).
La mezcla se funde preferiblemente en un
extrusor y se extruye por medio de un extrusor, p.ej. a temperaturas
comprendidas en el intervalo de 80 a 160, preferiblemente 100 a
150ºC. Puede tratarse de un extrusor de un solo tornillo o un
extrusor de dos tornillos, por cuyo extremo sale el extrudato p.ej.
como un cordón de masa fundida. El extrudato obtenido se tritura
para dar un granulado o polvo. Esto puede realizarse p.ej. por medio
de un granulador de salida en caliente, un granulador de cordón y/o
molienda en un molino, p.ej. un molino de púas. El cordón puede
p.ej. retirarse por medio de una cinta de extracción y conducirse a
un granulador de cordón, que corta el cordón en trozos de 1 a 5 mm
de longitud. En el caso de granulados la granulometría media puede
estar comprendida p.ej. en el intervalo de 0,5 a 5 mm,
preferiblemente 1 a 3 mm. Tamaños apropiados del polvo pueden estar
comprendidos en el intervalo de 1 a 500 \mum, preferiblemente 100
a 500 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere por consiguiente a
granulados o polvos que pueden obtenerse por extrusión y trituración
subsiguiente del extrudato y son apropiados como precursores
fácilmente dispersables en agua o fusibles, o como producto
intermedio, para un agente de revestimiento y ligante para formas de
medicamento orales o dérmicas.
Los granulados o polvos pueden acabarse a la
temperatura ambiente o a temperatura elevada con o sin adición de
agua y opcionalmente con adición de principios farmacéuticos activos
no contenidos todavía y/u otros aditivos convencionales de una
manera conocida en sí misma por fusión, vertido, extensión,
pulverización o granulación para dar los agentes de revestimiento y
ligantes. En este contexto, la formación de película del agente de
revestimiento y ligante es condición previa para el efecto funcional
en las formas del medicamento resultantes.
Se prefiere la transformación de los granulados
o polvos en una dispersión por incorporación en agua y agitación a
la temperatura ambiente. Alternativamente, pueden utilizarse fuerzas
de cizallamiento más intensas o temperaturas elevadas, p.ej. 50 a
70ºC. En estas condiciones, el tipo de dispersión puede alcanzarse
en aproximadamente 45 a 120 minutos.
El contenido de sólidos de la dispersión formada
está comprendido entre 5 y 30ºC en peso, preferiblemente entre 10 y
20% en peso. La viscosidad de la dispersión depende de la
concentración del sólido. La misma es por regla general inferior a
1 Pa*s.
Dos o más granulados o polvos, que contienen
respectivamente pigmentos de color diferente, pueden transformarse
por mezcla para dar un agente de revestimiento y ligante. Esto tiene
la ventaja de que pueden obtenerse mezclas de colores. De este modo
se obtienen matices de color que no son alcanzables con pigmentos
coloreados
individuales.
individuales.
La formación de película se realiza, con
independencia del proceso de aplicación, por aporte de energía. Esto
puede realizarse por convección (calor), radiación (infrarroja o de
microondas) o conducción. El agua empleada como agente de
suspensión para la aplicación se evapora al mismo tiempo, pudiendo
utilizarse también opcionalmente un vacío, a fin de acelerar la
evaporación. La temperatura necesaria para la formación de película
depende de la combinación de los componentes empleados.
\vskip1.000000\baselineskip
La utilización como ligante se realiza p.ej. por
pulverización de la suspensión acuosa de polímero sobre núcleos
exentos de principio activo ("nonpareilles") con adición
simultánea de principios activos pulverulentos o de sus mezclas.
Una forma de realización adicional es la pulverización de la
suspensión acuosa de polímero junto con principios activos
disueltos o suspendidos en ella.
Los granulados o polvos pueden transformarse
también ulteriormente por transformación mediante granulación
húmeda o granulación en masa fundida como ligante.
\vskip1.000000\baselineskip
Los granulados o polvos pueden utilizarse como
agente de revestimiento aislante de la humedad y/o como agente de
enmascaramiento del sabor.
Vehículos preformados para los revestimientos
son cápsulas, tabletas, granulados, pelets, y cristales de forma
regular o irregular. El tamaño de los granulados, pelets o cristales
está comprendido entre 0,01 y 2,5 mm, el de las tabletas entre 2,5
y 30,0 mm. Las cápsulas están compuestas de gelatina, almidón o
derivados de celulosa.
Los polvos y cristales contienen por regla
general 100% de la sustancia biológicamente activa. Los vehículos
preformados contienen desde aproximadamente 0,1 hasta 99% de la
sustancia biológicamente activa o del principio farmacéutico
activo, y 1 a 99,9% en peso de otros adyuvantes farmacéuticos.
\newpage
Procesos habituales de producción son prensado
directo, prensado de granulados secos, húmedos o sinterizados,
extrusión y redondeo subsiguiente, granulación húmeda o seca o
peletización directa (p.ej. en platos) o por ligación de polvos
("powder layering", estratificación de polvos) sobre bolas
exentas de principio activo ("nonpareilles") o partículas que
contienen principio activo.
Además del principio activo, aquéllos pueden
contener otros adyuvantes farmacéuticos: ligantes, como celulosa o
sus derivados, polivinilpirrolidona (PVP), agentes de retención de
humedad, favorecedores de la descomposición, lubricantes, agentes
desintegradores, (met)acrilatos, almidón y sus derivados,
solubilizadores de azúcares u otros.
Es particularmente importante el tiempo de
desintegración de los núcleos, que influye en la liberación del
principio activo. Actualmente se desean tiempos de desintegración
breves inferiores a 5, o inferiores a 10 min en el test de
desintegración según la Farmacopea Europea. Por consiguiente, los
tiempos de desintegración más largos son problemáticos, dado que
los revestimientos adicionales retardan más la liberación del
principio activo y pueden cuestionar el efecto terapéutico. Como
valor límite se considera hoy en día un tiempo de desintegración de
30 min. El ensayo se realiza en agua y jugo gástrico artificial (HCl
0,1N).
Los núcleos empleados son homogéneos o tienen
una estructura dispuesta en capas. Si se insertan grabados en las
superficies, éstos deben estar lo más cubiertos posible por
revestimientos pero poco rellenados. El espesor de capa del polvo
de polímero empleado de acuerdo con la invención varía mucho y
depende del proceso de tratamiento ulterior o de la cantidad de
aditivos. El mismo está comprendido entre 1 y 100 \mum,
preferiblemente entre 10 y 50 \mum. En el caso de tabletas
convencionales, dicho valor corresponde a una aplicación de polímero
de 0,5 a 5% en
peso.
peso.
Las micropartículas revestidas pueden prensarse
de acuerdo con K. Lehmann et al, Drugs made in Germany 37,
2, 53-60 (1994) y T.E. Beckert et al,
International Journal of Pharmaceutics 143, (1996),
13-23 para dar tabletas desintegrables, sin
influencia significativa sobre la función del polímero.
\vskip1.000000\baselineskip
La función de la capa de polímero pelicular en
la forma de medicamento definitiva puede ser múltiple:
- \bullet
- Protección contra las influencias ambientales perjudiciales por humedad, gases, luz, etc.
- \bullet
- Aislamiento del olor o el sabor.
- \bullet
- Identificación por el color.
- \bullet
- Estabilización mecánica.
- \bullet
- Aislamiento de ingredientes incompatibles.
- \bullet
- Evitación de adherencia a las mucosas.
- \bullet
- Liberación del principio activo retardada temporalmente.
- \bullet
- Liberación del principio activo controlada por el pH.
- \bullet
- Aislamiento de los núcleos frente a revestimientos ulteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
Es ventajosa la viscosidad reducida de la mezcla
de polímero en dispersión acuosa incluso en el caso de proporciones
de sólidos elevadas hasta 30%, dado que los grabados en la
superficie de las tabletas se reproducen detalladamente. Es
particularmente ventajoso el efecto satisfactorio de protección y
aislamiento de la mezcla de polímeros correspondiente a la
invención en el caso de una influencia simultáneamente reducida
sobre la desintegración de las tabletas. Ya en el caso de pequeñas
aplicaciones de polímero de 1% en peso se alcanza un aislamiento
del sabor durante más de 30 segundos. Revestimientos más gruesos con
un copolímero de metacrilato de metilo, metacrilato de butilo, y
metacrilato de dimetilaminoetilo en la relación 25:25:50 (EUDRAGIT®
E o EUDRAGIT® EPO) mejoran el enmascaramiento del sabor, sin
prolongar no obstante el tiempo de desintegración en HCl 0,1N.
Asimismo, es ventajosa la ocultación fiable de núcleos coloreados
por revestimiento con un contenido elevado de pigmento. Una forma
de realización particular es la inclusión de un segundo principio
activo en el revestimiento sobre un núcleo que contiene el
principio
activo.
activo.
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación correspondiente a la invención
puede utilizarse en forma de polvo, como masa fundida o en
suspensión acuosa por granulación, vertido, extensión o por medio
de aplicación por pulverización. El agua sirve en este caso
fundamentalmente como vehículo, a fin de aplicar uniformemente
envolturas finas sobre núcleos esféricos, v.g. por pulverización.
Para los recubrimientos se emplean adicionalmente procesos de
pintura. El proceso empleado depende principalmente del soporte
seleccionado. Los polvos secos se aplican por extensión o
espolvoreo, opcionalmente también con empleo de fuerzas
electrostáticas. La formación de película puede realizarse por
acción de calor. En este caso es decisivo para la realización que se
formen capas uniformes y compactas.
Procesos de aplicación de acuerdo con la técnica
anterior pueden deducirse p.ej., de Bauer, Lehmann, Osterwald,
Rothgang, "Überzogene Arzneiformen" Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Cap. 7, p.
165-196. Propiedades relevantes para la aplicación,
tests requeridos y especificaciones se enumeran en las Farmacopeas.
Pueden deducirse detalles de los tratados usuales, p.ej.:
- \bullet
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basilea.
- \bullet
- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), especialmente los capítulos 15 y 16, p. 626-642.
- \bullet
- Gennaro, A., R. (compilador), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), capítulo 88, p. 1567 - 1573.
- \bullet
- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
\vskip1.000000\baselineskip
Mientras las permeabilidades al vapor de agua
medidas según DIN 53122 de los agentes de revestimiento y ligantes
según WO 00/05307 están comprendidas en el campo de 400
(g/m^{2}/d) o superior, las permeabilidades al vapor de agua de
los agentes de revestimiento y ligantes producidos a partir de los
polvos o granulados correspondientes a la invención son de 350
(g/m^{2}/d) como máximo, preferiblemente 300 (g/m^{2}/d) como
máximo, y de modo particularmente preferible 200 (g/m^{2}/d) como
máximo. Particularmente, los polvos o granulados correspondientes a
la invención pueden acabarse también con supresión sustancial o
total de plastificantes convencionales. Esto es ventajoso, dado que
se procura en todos los casos mantener reducido el número de
componentes en las formulaciones de medicamentos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los medicamentos empleados en el contexto de la
invención están prescritos para encontrar aplicación sobre o en el
interior del cuerpo humano o animal, a fin de
- 1.
- curar, aliviar, inhibir o diagnosticar enfermedades, dolores, lesiones corporales o afecciones patológicas;
- 2.
- poder diagnosticar la condición, el estado o las funciones del cuerpo o estados anímicos;
- 3.
- reemplazar los principios activos o fluidos corporales producidos por el cuerpo humano o animal;
- 4.
- contrarrestar, eliminar o hacer inocuos los agentes patógenos, parásitos o materiales extraños al cuerpo, o
- 5.
- influir en la condición, el estado o las funciones del cuerpo o estados anímicos.
Medicamentos habituales pueden deducirse de
obras de consulta, como p.ej. la Lista Roja o el Merck Index.
La formulación correspondiente a la invención es
apropiada en principio para la administración de cualesquiera
principios farmacéuticos activos, que pueden administrarse
preferiblemente en forma aislada o protegida, tales como
antidepresivos, bloqueantes de los receptores beta, antidiabéticos,
analgésicos, antiflogísticos, antirreumáticos, antihipotónicos,
antihipertónicos, psico-fármacos, tranquilizantes,
antieméticos, relajantes musculares, glucocorticoides, agentes para
el tratamiento de la colitis ulcerosa o de la enfermedad de Crohn,
antialérgicos, antibióticos, antiepilépticos, anticoagulantes,
antimicóticos, antitusivos, agentes contra la arterioesclerosis,
diuréticos, enzimas, inhibidores enzimáticos, agentes antigota,
hormonas y sus inhibidores, glucósidos cardíacos, agentes
inmunoterapéuticos y citoquinas, laxantes, reductores de lípidos,
terapéuticos gastrointestinales, agentes
anti-migraña, preparados de materias minerales,
otológicos, agentes antiparkinson, terapéuticos tiroideos,
espasmolíticos, inhibidores de la agregación de los trombocitos,
vitaminas, citostáticos e inhibidores de las metástasis,
fitofármacos, quimioterapéuticos y aminoácidos.
Ejemplos de principios activos apropiados son
acarbosa, antirreumáticos no esteroidales, glucósidos cardíacos,
ácido acetilsalicílico, virustáticos, aclarrubicina, aciclovir,
cisplatino, actinomicina, alfa- y
beta-simpatomiméticos (alopurinol, alosetrona,
alprostadil, prostaglandinas, amantadina, ambroxol, amlodipina,
metotrexato, ácido S-aminosalicílico,
amitriptilina, amoxicilina, anastrozol, atenolol, atorvastatina,
azatioprina, balsalazida, beclometasona, betahistina, bezafibrato,
bicalutamida, diazepam y derivados de diazepam, budesonida,
bufexamaco, buprenorfina, metadona, sales de calcio, sales de
potasio, sales de magnesio, candesartán, carbamazepina, captopril,
cefalosporinas, celetoxib, cetirizina, ácido quenodesoxicólico,
ácido ursodesoxicólico, teofilina y derivados de teofilina,
tripsina, cimetidina, claritromicina, ácido clavulánico,
clindamicina, clobutinol, clonidina, cotrimoxazol, codeína,
cafeína, vitamina D y derivados de vitamina D, colestiramina, ácido
cromoglicínico, cumarina y derivados de cumarina, cisteína,
citarabina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproterona, citarabina,
dapiprazol, desogestrel, desonida, dihidralazina, diltiazem,
alcaloides del cornezuelo del centeno, dimenhidrinato,
dimetilsulfóxido, dimeticona, dipiridamol, domperidona y derivados
de domperidona, donepzil, dopamina, doxazosina, doxorrubicina,
doxilamina, dapiprazol, benzodiazepinas, diclofenaco, antibióticos
glucosídicos, desipramina, econazol, inhibidores de la ACE,
enalapril, efedrina, epinefrina, epoetina y derivados de epoetina,
morfinano, antagonistas del calcio, irinotecán, modafinil,
orlistat, antibióticos peptídicos, fenitoína, riluzol, risedronato,
sildenafil, topiramato, antibióticos macrólidos, esomeprazol,
estrógenos y derivados de estrógenos, gestágenos y derivados de
gestágenos, testosterona y derivados de testosterona, andrógenos y
derivados de andrógenos, etenzamida, etofenamato, etofibrato,
fenofibrato, etofilina, etoposido, famciclovir, famotidina,
felodipina, fenofibrato, fentanil, fenticonazol, inhibidores de las
girasas, fluconazol, fludarabina, flunaricina, fluorouracilo,
fluoxetina, flurbiprofeno, ibuprofeno, flutamida, fluvastatina,
folitropina, formoterol, fosfomicina, furosemida, ácido fusidínico,
galantamina, galopamil, ganciclovir, gemfibrozil, gentamicina,
ginkgo, hierba de San Juan, glibenclamida, derivados de urea como
antidiabéticos orales, glucagón, glucosamina y derivados de
glucosamina, glutatión, glicerol y derivados de glicerol, hormonas
hipotalámicas, goserelina, inhibidores de las girasas, guanetidina,
halofantrina, haloperidol, heparina y derivados de heparina, ácido
hialurónico, hidralazina, hidroclorotiazida y derivados de
hidroclorotiazida, salicilatos, hidroxizina, idarrubicina,
ifosfamida, imipramina, indometazina, indoramina, insulina,
interferones, yodo y derivados de yodo, isoconazol, isoprenalina,
glucitol y derivados de glucitol, itraconazol, ketoconazol,
ketoprofeno, ketotifeno, lacidipina, lansoprazol, levodopa,
levometadona, hormonas tiroideas, ácido lipoico y derivados de ácido
lipoico, lisinopril, lisurida, lofepramina, lomustina, loperamida,
loratadina, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozina, ácido
mefenámico, mefloquina, meloxicam, mepindolol, meprobamato,
meropenem, mesalazina, mesuximida, metamizol, metformina,
metotrexato, metilfenidato, metilprednisolona, metixeno,
metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, miconazol,
minociclina, minoxidil, misoprostol, mitomicina, mizolastina,
moexipril, morfina y derivados de morfina, primavera de noche,
nalbufina, naloxona, tilidina, naproxeno, narcotina, natamicina,
neostigmina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, ácido
niflumínico, nimodipina, nimorazol, nimustina, nisoldipina,
adrenalina y derivados de adrenalina, norfloxazino, novaminsulfona,
noscapina, nistatina, ofloxacino, olanzapina, olsalazina, omeprazol,
omoconazol, ondansetrona, orlistat, oseltamivir, oxaceprol,
oxacilina, oxiconazol, oximetazolina, pantoprazol, paracetamol,
paroxetina, penciclovir, penicilinas orales, pentazocina,
pentifilina, pentoxifilina, perfenazina, petidina, extractos de
plantas, fenazona, feniramina, derivados de ácido barbitúrico,
fenilbutazona, fenitoína, pimozida, pindolol, piperazina,
piracetam, pirenzepina, piribedil, piroxicam, pramipexol,
pravastatina, prazosina, procaína, promazina, propiverina,
propranolol, propifenazona, prostaglandinas, protionamida,
proxifilina, quetiapina, quinapril, quinaprilato, ramipril,
ranitidina, reproterol, reserpina, ribavirina, rifampicina,
risperidona, ritonavir, ropinirol, rosiglitazona, roxatidina,
roxitromicina, ruscogenina, rutoxida y derivados de rutoxida,
sabadilla, salbutamol, salmeterol, escopolamina, selegilina,
sertaconazol, sertindol, sertraliona, sildenafil, silicatos,
simvastatina, sitosterina, sotalol, ácido espaglumínico,
esparfloxazino, espectinomicina, espiramicina, espirapril,
espironolactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanil,
sulbactam, sulfonamidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina,
sultiam, sumatriptano, cloruro de suxametonio, tacrina, tacrolimus,
tadalafil, taliolol, tamoxifeno, taurolidina, tazaroteno, tegaserod,
temazepam, teniposido, tenoxicam, terazosina, terbinafina,
terbutalina, terfenadina, terlipresina, tertatolol, tetraciclinas,
tetrizolina, teobromina, teofilina, butizina, tiamazol,
fenotiazinas, tiotepa, tiagabina, tiaprida, derivados de ácido
propiónico, ticlopidina, timolol, tinidazol, tioconazol,
tioguanina, tioxolona, tiropramida, tizanidina, tolazolina,
tolbutamida, tolcapona, tolnaftato, tolperisona, topotecán,
torasemida, antiestrógenos, tramadol, tramazolina, trandolapril,
tranilcipromina, trapidil, trazodona, triamcinolona y derivados de
triamcinolona, triamtereno, trifluperidol, trifluridina,
trimetoprima, trimipramina, tripelenamina, triprolidina,
trifosfamida, tromantadina, trometamol, tropalpina, troxerutina,
tulobuterol, tiramina, tirotricina, urapidil, ácido
ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, valaciclovir,
valdecoxib, ácido valproico, vancomicina, vardenafil, cloruro de
vecuronio, venlafaxina, verapamil, vidarabina, vigabatrina,
viloxazina, vinblastina, vincamina, vincristina, vindesina,
vinorelbina, vinpocetina, viquidil, warfarina, nicotinato de
xantinol, xipamida, zafirlukast, zalcitabina, zidovudina,
zolmitriptano, zolpidem, zoplicona, zotepina y análogos.
Los principios activos pueden utilizarse también
en caso deseado en forma de sus sales o derivados farmacéuticamente
aceptables, y en el caso de principios activos quirales pueden
emplearse no sólo isómeros ópticamente activos sino también
racematos o mezclas de diastereoisómeros. En caso deseado, las
formulaciones correspondientes a la invención pueden contener
también dos o más principios farmacéuticos activos.
Ejemplos de principios activos particularmente
preferidos son ácido acetilsalicílico, carbenoxolona, cefalotina,
epinefrina, imipramina, yoduro de potasio, quetoprofeno, levodopa,
nitracepán, nitroprusiato, hidrocloruro de oxitetraciclina,
prometazina, omeprazol u otros derivados de bencimidazol y
estreptomicina.
Son particularmente preferidos principios
farmacéuticos activos sensibles a la humedad de las clases de
principios activos de los analgésicos, antirreumáticos, principios
activos para el tratamiento de las úlceras de estómago,
antibióticos, antihipotónicos, antidepresivos, agentes terapéuticos
tiroideos, principios activos antiparkinson, péptidos ansiolíticos,
inhibidores de las fosfodiesterasas, proteínas, principios activos
cardiovasculares o neurolépticos o sus sales está contenido
(sic).
Principios farmacéuticos sensibles a la humedad
son p.ej. ácido acetilsalicílico, carbenoxolona, cefalotina,
epinefrina, imipramina, yoduro de potasio, quetoprofeno, levodopa,
nitrazepán, nitroprusiato, hidrocloruro de oxitetraciclina,
prometazina, omeprazol u otros derivados de benzimidazol, ranitidina
o estreptomicina o sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
En principio, las formas de medicamento
descritas pueden emplearse directamente por aplicación oral. Los
granulados, pelets, o partículas producidos de acuerdo con la
invención pueden envasarse en cápsulas de gelatina, saquitos
(papelillos) o en recipientes multidosis apropiados con dispositivo
dosificador. La toma se realiza en forma sólida o se suspende en
líquidos. Por prensado se obtienen a partir de ellos, eventualmente
después de incorporación de otros adyuvantes, tabletas que después
de la toma se desintegran y que liberan la mayoría de las
subunidades revestidas. Es imaginable de igual manera la inclusión
de aglomerados en polietilenglicol o lípidos para la producción de
supositorios o formas de medicamento vaginales. Las tabletas
revestidas se empaquetan en envases burbuja o recipientes
multidosis y son extraídas por los pacientes inmediatamente antes de
la toma.
Clases de principios activos y sustancias que
pueden provocar a menudo sabor amargo y que se formulan
ventajosamente con el agente de revestimiento y ligante
correspondiente a la invención pueden ser, p.ej.:
\vskip1.000000\baselineskip
Paracetamol, diclofenaco, aceclofenaco,
ibuprofeno, quetoprofeno, flubiprofeno, levacetilmetadol,
oxicodona.
\vskip1.000000\baselineskip
Prometazina, donepezil, modafinil, nefazodona,
reboxetina, sertindol, sertralina.
\vskip1.000000\baselineskip
Eritromicina, roxitromicina, claritomicina,
grepafloxazino, ciprofloxacino, levofloxazino, esparfloxazino,
trovafloxazino, nevirapina.
\vskip1.000000\baselineskip
Propanolol (sic), metoprolol, bisoprolol,
nebivolol.
\vskip1.000000\baselineskip
Metformina, miglitol, repaglinid.
\vskip1.000000\baselineskip
Difenhidramina, fexofenadina, mizolastina.
\vskip1.000000\baselineskip
Cimetidina, nizatidina, ticlopidina, cetridina,
ranitidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Nitrato de tiamina.
Sulfato de quinidina, hidrocloruro de
amiloprilosa, hidrocloruro de pseudoefedrina, sildenafil,
topiramato, granisetrona, rebamipida, hidrocloruro de quinina.
\vskip1.000000\baselineskip
EUDRAGIT® E 100: Copolímero de
metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de
dimetilaminoetilo en relación 25:25:(sic)
T = partes\
en\ peso = %\ en\
peso.
\newpage
Ejemplo
1
15 partes (T) de ácido esteárico se mezclan con
7 T de laurilsulfato de sodio en un mezclador apropiado y a
continuación se extruyeron con 100 T de EUDRAGIT® E 100 en un
extrusor de dos tornillos paralelos de 18 mm, cuyos tornillos están
provistos de elementos mezcladores, a temperaturas entre 105 y 140ºC
con un caudal másico de aprox. 1,6 kg/h. El cordón se retira por
medio de una cinta de salida y se envía a un granulador de cordón,
que corta el cordón en trozos de aprox. 3,05 mm (0,12 pulgadas) de
longitud. El diámetro medio de los granulados obtenidos es 2 mm y
depende de la velocidad de salida del cordón.
15 T del granulado así obtenido pueden
dispersarse a 63ºC por medio de un agitador magnético en 100 T de
agua purificada en el transcurso de 60 min. La película moldeada a
partir de esta dispersión es homogénea.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
15 T de ácido esteárico se mezclan con 10 T de
laurilsulfato de sodio y 15 T de SICOVIT-Amarillo 10
(E 172) en un mezclador apropiado y a continuación se extruyen con
100 T de EUDRAGIT® E 100 en un extrusor de dos tornillos paralelos
de 18 mm, cuyos tornillos están provistos de elementos mezcladores,
a temperaturas entre 105 y 140ºC con un caudal másico de aprox. 1,6
kg/h. El cordón se retira por medio de una cinta de salida y se
envía a un granulador de cordón, que corta el cordón en trozos de
aprox. 3,05 mm (0,12 pulgadas) de longitud. El diámetro medio de
los granulados obtenidos es 2 mm y depende de la velocidad de salida
del cordón.
15 T del granulado así obtenido pueden
dispersarse a 63ºC por medio de un agitador magnético en 100 T de
agua purificada en el transcurso de 60 min. La película moldeada a
partir de esta dispersión es homogénea.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
15 T de ácido esteárico se mezclan con 10 T de
laurilsulfato de sodio y 15 T de barniz
SICOPHARM-indigotina (E 132) en un mezclador
apropiado y a continuación con 100 T de EUDRAGIT® E 100 en un
extrusor de dos tornillos paralelos de 18 mm, cuyos tornillos están
provistos de elementos mezcladores, a temperaturas entre 105 y 140ºC
con un caudal másico de aprox. 1,6 kg/h. El cordón se retira por
medio de una cinta de salida y se envía a un granulador de cordón,
que corta el cordón en trozos de aprox. 3,05 mm (0,12 pulgadas) de
longitud. El diámetro medio de los granulados obtenidos es 2 mm y
depende de la velocidad de salida del cordón.
15 T del granulado así obtenido pueden
dispersarse a 63ºC por medio de un agitador magnético en 100 T de
agua purificada en el transcurso de 60 min. La película moldeada a
partir de esta dispersión es homogénea.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Para la producción de la dispersión de
pulverización se cargan inicialmente 532 g de agua VE precalentada
a 63ºC. Se añaden al agua 111,72 g del granulado descrito en el
Ejemplo 2 y se dispersan con agitación durante aprox. 60 min. Se
añaden a la dispersión como agente de separación 11,17 g de talco.
Con la dispersión de pulverización obtenida se pulverizan 3000 g de
núcleos de sulfato de quinidina (\diameter 10 mm) por aportación
de aire caliente. La temperatura del producto está comprendida entre
25 y 33ºC. A continuación se secaron los núcleos revestidos durante
2 horas a 40ºC sobre rejillas. La aplicación de película obtenida es
uniforme (y) cubriente y demuestra su impermeabilidad por
enmascaramiento del sabor durante más de 30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Sendas proporciones de 7,5 T de los granulados
descritos en el Ejemplo 2 y 3 se dispersan en 100 T de agua
purificada a 63ºC durante aprox. 60 min. La dispersión así obtenida
exhibe un color verde homogéneo. La película moldeada a partir de
esta dispersión convence (sic) después del secado de igual manera
con un tono de color homogéneo.
Claims (4)
1. Proceso para la producción de un granulado o
polvo, apropiado como agente de revestimiento y ligante para formas
de medicamento orales y dérmicas, para cosméticos o agentes
complementarios de la dieta, que se compone esencialmente de
(a) un copolímero, que se compone de ésteres C1
a C4 del ácido acrílico o metacrílico polimerizados por radicales y
otros monómeros de (met)acrilato que contienen grupos amino
terciarios funcionales,
(b) 3 a 25% en peso, referido a (a), de un
emulsionante con un valor HLB de al menos 14,
(c) 5 a 50% en peso, referido a (a), de un ácido
monocarboxílico C_{12} a C_{18} o de un compuesto hidroxilado
C_{12} a C_{18} que es un alcanol con un grupo hidroxilo
terminal,
donde los componentes (a), (b) y
(c) se mezclan o entremezclan entre sí opcionalmente con adición de
un principio farmacéutico activo y/u otros aditivos convencionales
simultánea o sucesivamente, se funden en un mezclador susceptible
de calentamiento, se mezclan, se enfría la masa fundida y se tritura
para dar un granulado o polvo, donde el componente (a) se emplea en
forma de polvo con un tamaño de partícula medio superior a 40 \mum
o en forma de granulado con un tamaño de partícula medio de
0,5-5
mm.
2. Proceso según la reivindicación 1,
caracterizado porque como mezclador susceptible de
calentamiento se emplea un extrusor.
3. Proceso según la reivindicación 2,
caracterizado porque se emplea un extrusor de dos
tornillos.
4. Proceso según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la extrusión se
realiza a temperaturas comprendidas en el intervalo de 80 a
160ºC.
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