CN105121536A - 由粉末组合物制备颗粒状产品的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种由粉末组合物制备颗粒状产品的方法，所述粉末组合物包含混合的组分(a)和(b)和(c)或(d)或两者，其中(a)由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-酯和在烷基侧基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体构成的共聚物(b)基于(a)计，5至25重量％的C12-至C18-单羧酸或C12-至C18-醇，(c)基于(a)计，0至10重量％的具有3至10个碳原子的二羧酸，(d)基于(a)计，0至20重量％的具有至少14的HLB的乳化剂，其中所述混合的组分通过干法制粒法加工成具有2毫米或更小的平均粒度的颗粒。

Description

由粉末组合物制备颗粒状产品的方法
技术领域
本发明公开了具有提高的储存稳定性的(甲基)丙烯酸氨基酯共聚物的辊压颗粒状组合物。
背景技术
WO02/67906描述了口服或经皮药物剂型的包衣和粘结剂的制造方法，所述包衣和粘结剂基本由下列组分组成：
(a)由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-酯和具有官能叔铵基的其它(甲基)丙烯酸酯单体构成的共聚物，所述共聚物以具有1-40微米平均粒度的粉末形式存在(例如EPO)
(b)基于(a)计，3至15重量％的具有至少14的HLB的乳化剂
(c)基于(a)计，5至50重量％的C12-至C18-单羧酸或C12-至C18-羟基化合物，
组分(a)、(b)和(c)在添加或不添加水并任选添加药物活性化合物和其它常规添加剂的情况下互相掺混或混合，并由该混合物通过熔融、流延、涂铺、喷涂或造粒制成包衣和粘结剂。典型的组合物可包含EPO、十二烷基硫酸钠和硬脂酸。
WO2011/012161A1描述了一种粉状或颗粒状组合物，其包含至少30重量％的组分(a)、(b)和(c)的混合物，其中
(a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体的聚合单元构成的共聚物和
(b)基于(a)计，0.5至10重量％的具有3至10个碳原子的二羧酸和
(c)基于(a)计，5至20重量％的具有8至18个碳原子的脂肪单羧酸。
该发明的组合物旨在用作速溶于水的粉末或颗粒。经分散的水性组合物表现出低粘度并因此可直接加工作为用于制药、保健品或化妆品用途的包衣和粘结剂。
WO2011/012335A1描述了一种粉状或颗粒状组合物，其包含至少30重量％的下列组分的混合物
(a)由丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体的聚合单元构成的共聚物和
(b)基于(a)计，5至15重量％的具有10至18个碳原子的脂肪单羧酸的盐和
(c)基于(a)计，10至20重量％的具有8至18个碳原子的脂肪单羧酸和/或具有8至18个碳原子的脂肪醇。
该发明的组合物旨在用作速溶于水的粉末或颗粒。经分散的水性组合物表现出低粘度并因此可直接加工作为用于制药、保健品或化妆品用途的包衣和粘结剂。
发明内容
问题和解决方案
由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-酯和在烷基侧基中具有叔铵基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体构成的共聚物是制药和保健品工业中公知的，例如以商品名EPO，该共聚物以粉末形式存在。
专利WO02/67906和WO2011/012161A1中提到的组分的粉状或颗粒状组合物具有在储存稳定性方面该粉末混合物中附聚和结块的缺点。
本发明的一个目的是提供一种基于由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-酯和在烷基侧基中具有叔铵基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体构成的共聚物的即用型产品，所述共聚物以粉末形式存在，具有改进的流动性质和至少6个月或更久的改进的储存稳定性。
根据权利要求所要求保护的特征解决了该问题。
发明详述
定义
平均粒度
可以如下测定粉末组分的平均粒度：通过喷气筛分将研磨产品简单分离成几个级分。在本测量范围内，这种方法的准确度略低于替代方法。但是，按重量计(重量分布)至少70％，优选90％的粒子应落在预期粒度范围内。
对于较小粒子，如SiO2粒子，非常合适的测量方法是用于测定粒度分布的激光折射法。商业仪器允许在空气(MalvernCo.S3.01ParticleSizer)或优选在液体介质(LOTCo.,GalaiCIS1)中测量。在液体中测量的先决条件在于该聚合物不溶解在其中或所述粒子在测量过程中不会以某种其它方式改变。合适的介质的一个实例是高度稀释的(大约0.02％)聚山梨醇酯(Polysorbate)80水溶液。
休止角
在文献中描述了各种休止角试验方法。这些方法是本领域技术人员公知的。适用于测定本发明意义上的静态休止角的试验方法可以例如基于下列两个重要的实验变量分类：
1.粉末经过的“漏斗”的高度可相对于底面固定，或可随着堆积体的形成改变该高度。
2.底面—在其上形成堆积体—可具有固定直径，或可允许随着堆积体的形成改变粉末锥体的直径。
在具有挡缘(以将粉末层保留在底面上)的固定底面上形成休止角。该底面应该无振动。改变漏斗高度以小心地堆积对称的粉末锥体。在移动漏斗时应小心地避免振动。应使漏斗高度保持距正在形成的粉末堆积体的顶部大约2-4厘米，以使落下的粉末对锥尖的冲击最小化。如果无法成功地或可复制地制备对称的粉末锥体，这种方法就不合适。通过测量粉末锥体的高度并由下列方程计算休止角α，从而确定休止角：
粉末组合物(在辊压干法制粒过程之前)
如本文所述的粉末组合物可以由具有小于150，例如大约1至120，优选大约1至100微米的平均粒度的粒子，优选球形粒子组成。该混合物中存在的混合的组分和赋形剂的平均粒度通常彼此相差不大于+/-100或+/-50％以避免分层效应。
干法制粒法
干法制粒可以被定义为，它通过使用压力施加将粉末粒子转化成颗粒而无中间使用液体。其因此避免了可能造成产物降解的条件。
干法制粒通常需要两件设备：首先，用于将干粉压缩或压实成中间产物(其可以是片材、条带或薄片)的工具，例如机器，其次，用于将这些中间产物打碎成颗粒的工具，例如磨机。
这种制粒可产生具有2毫米或更小，优选0.15至2、0.5至1.8或0.25至1.0毫米的平均粒度的颗粒。
合适的干法制粒法可以是重压(slugging)法或辊压法。干法制粒法是药学或植物药学领域中的技术人员公知的。
重压
重压是一种可以被定义为用于形成超大片剂(压缩块剂(slugs))预压缩法的干法制粒法。可以例如使用传统压片机或使用大型重型旋转压机压缩干粉。这种方法被称作“重压”，得自该方法的密实材料(通常为10-30毫米直径×大约5-20毫米厚度)可以被称作“压缩块剂”。
所得中间产物，压缩块剂，随后可以打碎成颗粒。锤磨机或振动制粒机适用于将压缩块剂打碎成颗粒。
辊压
辊压是一种在两个辊之间压挤粉末组合物以产生材料片材或薄片的干法制粒法。合适的辊压设备是辊压实机，其也常被称作chilsonator。粉末组合物可借助辊压转化成薄片或条带。这些片材、薄片或条带的尺寸和形状可宽范围变化并可具有大约大于2至最大100毫米，例如5至50毫米的长度、大约1至30厘米的宽度和大于2至最大10毫米，例如3至5毫米的高度或厚度。
颗粒状产品
可以通过如本文所述的干法制粒法获得颗粒状产品。由重压法或由辊压工艺步骤获得压缩块剂或片材、薄片或条带。这些中间产物可随后通过在磨机中或借助其它合适的设备裂化或研磨而粉碎成平均粒度为2毫米或更小，优选0.15至2、0.5至1.8或0.25至1.0毫米的颗粒或颗粒状产品。该颗粒状产品粒子可优选为球形或近球形的或至少大致规则的球形。该颗粒状粒子也可以是大致短圆柱形式或不规则球形。该颗粒状粒子可随后压缩成片剂或可填充到胶囊中。
乳化剂
乳化剂可以被定义为包含亲水和疏水(亲脂)性质的平衡的分子或物质。这也可以被称作两亲性质。乳化剂可通过它们的HLB值表征(HLB代表亲水-亲脂平衡)。
Griffin在1950年提出的HLB是非离子表面活性剂的亲水性或亲脂性的量度。其可通过Marszall的苯酚滴定方法实验测定；参见“Parfümerie,Kosmetik”,第60卷,1979,第444-448页；另一参考文献是Chemie-Lexikon,第8版，1983,第1750页。也参见例如US4795643。只有对非离子乳化剂才能精确测定HLB(亲水/亲脂平衡)。对于阴离子乳化剂，这一值可以算术法测定但在大多数情况下几乎高于或远高于20。
方法
本发明涉及一种由粉末组合物制备颗粒状产品的方法，所述粉末组合物包含混合的组分(a)和(b)和(c)或(d)或两者(这意味着(a)、(b)和((c)或(d))或(a)、(b)、(c)和(d))，其中
(a)由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-酯和在烷基侧基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体构成的共聚物
(b)基于(a)计，5至25重量％的C12-至C18-单羧酸或C12-至C18-醇，
(c)基于(a)计，0至10重量％的具有3至10个碳原子的二羧酸，
(d)基于(a)计，0至20重量％的具有至少14的HLB的乳化剂，
其中所述混合的组分通过干法制粒法加工成具有2毫米或更小的平均粒度的颗粒。
因此该粉末组合物可包含或含有以下组分
(a)、(b)和(c)或
(a)、(b)和(d)或
(a)、(b)、(c)和(d)。
所述混合的组分优选首先通过干法制粒法，例如重压或辊压法，加工或压实成中间产物，例如压缩块剂、片材、薄片或条带，随后将它们粉碎成具有2毫米或更小的平均粒度的最终颗粒。
组分(a)
组分(a)是由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-酯和在烷基侧基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体构成的共聚物。
组分(a)优选是由30至80重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和70至20重量％在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体的聚合单元构成的共聚物。
组分(a)优选是由20-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％的甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的聚合单元构成的共聚物。
组分(a)优选以具有小于150、1至120、1至100、1至40，优选5至25微米的平均粒度的粉末形式存在。
组分(a)是可部分或完全由在烷基中具有叔氨基的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯构成的(甲基)丙烯酸氨基酯共聚物。例如从EP0058765B1中已知合适的(甲基)丙烯酸酯共聚物。
在US4705695，第3栏第64行至第4栏第13行中详述了合适的具有官能叔氨基的单体。特别应该提到丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸2-二甲基氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基丙酯、丙烯酸二甲基氨基苄酯、甲基丙烯酸二甲基氨基苄酯、丙烯酸(3-二甲基氨基-2,2-二甲基)丙酯、甲基丙烯酸(二甲基氨基-2,2-二甲基)丙酯、丙烯酸(3-二乙基氨基-2,2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸(二乙基氨基-2,2-二甲基)丙基酯。特别优选的是甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。
尤其合适的商业(甲基)丙烯酸氨基酯共聚物例如由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、25重量％的甲基丙烯酸丁酯和50重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯形成(E100或EPO，粉末形式，平均粒度为大约15微米)。E100和EPO在大约pH5.0以下可溶于水并因此也可溶于胃液。
合适的共聚物可以是“甲基丙烯酸氨基酯共聚物(USP/NF)”、“碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(Ph.Eur)”或“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(JPE)”，它们是E类型的。
另一具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如由50-60，优选55重量％的甲基丙烯酸甲酯和40-50，优选45重量％的甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯形成(参见WO2009016258、WO2010139654和WO2012041788A1)。
组分(b)
组分(b)是基于组分(a)计的5至25，优选10至20重量％的量包含或含有的C12-至C18-单羧酸或C12-至C18-醇。
组分(b)可以是月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂醇、棕榈醇或硬脂醇。
组分(b)是粉末产品。组分(b)的平均粒度可以小于150微米，优选小于100微米，例如10至100微米。
组分(c)
组分(c)是具有3至10个碳原子的二羧酸。
组分(c)是任选组分并可以基于组分(a)计的0至10，0.1至8，或优选1至6重量％的量包含或含有。
组分(c)可以是例如富马酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸或它们的任何混合物。
组分(c)可作为粉末产品使用。组分(c)的平均粒度可以小于150微米，优选小于100微米，更优选10至100微米。
组分(d)
组分(d)是具有至少14的HLB的乳化剂。
组分(d)是任选组分并可以以基于组分(a)计的0至20，1至18，优选5至15重量％的量包含或含有。
组分(d)可以是例如十二烷基硫酸钠或聚山梨醇酯80。
就组分(d)而言的优选乳化剂是非离子或阴离子乳化剂。更优选地，就组分(b)而言的乳化剂可选自脂肪烷基硫酸盐，优选十二烷基硫酸钠、鲸蜡硬脂基硫酸钠、蔗糖硬脂酸酯、聚山梨醇酯，尤其是聚山梨醇酯80(80)或其混合物。
组分(d)可作为粉末产品使用。组分(d)的平均粒度可以小于150微米，优选小于100微米，例如10至100微米。
活性药物成分
该粉末组合物或粉末混合物还可包含或含有一种或多种活性药物成分。
附加赋形剂
该粉末组合物或粉末混合物还可包含或含有选自以下的赋形剂：抗氧化剂、增亮剂、粘结剂、调味剂、流动助剂、香料、助流剂、促渗剂、颜料、增塑剂、聚合物、成孔剂或稳定剂。所述附加赋形剂不同于组分(a)至(d)。附加赋形剂可以以基于组分(a)计0至200重量％的量添加。
该粉末混合物可包含或含有滑石或甘油单硬脂酸酯作为附加赋形剂。可以例如以基于组分(a)计30至120，优选40至80重量％的量加入滑石或以基于组分(a)计0.1％至10％的量加入甘油单硬脂酸酯。
二氧化硅
优选可添加二氧化硅(SiO2)作为附加赋形剂。通过火焰法制造并通常具有低于100纳米平均粒度的型胶体SiO2是优选的。SiO2的平均粒度可优选为1至80纳米。可以以基于组分(a)计0.1至10，更优选0.5至5重量％的量加入二氧化硅。
优选的粉末组合物或粉末混合物
优选的粉末组合物或粉末混合物可包含或含有
组分(a)，
组分(b)5至25重量％硬脂酸，
组分(d)5至20重量％十二烷基硫酸钠，
和0至120，优选30至120重量％滑石，
和0至10，优选0.1至10，更优选0.5至5重量％SiO2
各重量百分比基于组分(a)计
(所有组分和赋形剂可合计为100％)
另一优选的粉末组合物或粉末混合物可包含或含有
组分(a)，
组分(b)5至25重量％硬脂酸，
组分(c)1至10重量％酒石酸，
和0至120，优选30至120重量％滑石，
和0至10，优选0.1至10，更优选0.5至5重量％SiO2
各重量百分比基于组分(a)计
(所有组分和赋形剂可合计为100％)
优点
所公开的方法尤其对于包含或含有硬脂酸之类的物质作为组分(b)的颗粒状产品混合物是有利的。不受制于理论，本发明人推测，干法制粒法，例如重压或辊压，改进原先的粉末混合物的堆密度，从而导致改进该混合物的流动以及改进所得颗粒状产品混合物在用于制备分散体的溶剂中的可分散性。但是，令人惊讶地观察到，在将二氧化硅添加到该颗粒状组合物中后，也在环境温度和湿度条件下改进该颗粒状产品的储存稳定性。这绝不可预见并具有实际优点。尤其对实践中广泛使用的包含组分(a)、5至25重量％硬脂酸和5至20重量％十二烷基硫酸钠或1至10重量％酒石酸，(a)和0至120重量％滑石和0至10重量％SiO2(基于组分(a)计)的上述优选粉末混合物而言，该方法是有利的。
具体实施方式
实施例
EPO是平均粒度为大约15微米的粉末形式的由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、25重量％的甲基丙烯酸丁酯和50重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯构成的共聚物。
赋形剂
所有赋形剂以药品质量使用。
200是平均粒度为大约17纳米的SiO2粉末
储存稳定性
为了测试储存稳定性，将粉末或颗粒在25℃/60％相对湿度(RH)下储存在HDPE容器中。
在开放陪替氏培养皿中在40℃/75％RH下测试加速稳定性。
储存稳定性的分级
在储存后，如下将粉末或颗粒的物理外观和流动性能分级：
+++ 优异 自由流动，无附聚
++ 良好 可流动，无附聚
+ 可接受 差流动，无附聚
- 差 少量附聚物/团块
-- 非常差 附聚物/更大团块，发粘
--- 恶劣 严重发粘，粘性物料
休止角的程序:
休止角(单位：度，[°])基于下列两个实验变量分类：
1.粉末经过的“漏斗”的高度可相对于底面固定，或可随着堆积体的形成改变该高度。
2.底面—在其上形成堆积体—可具有固定直径，或可允许随着堆积体的形成改变粉末锥体的直径。
在具有挡缘(以将粉末层保留在底面上)的固定底面上形成休止角。该底面应该无振动。改变漏斗高度以小心地堆积对称的粉末锥体。在移动漏斗时应小心地避免振动。应使漏斗高度保持距正在形成的粉末堆积体的顶部大约2-4厘米，以使落下的粉末对锥尖的冲击最小化。如果无法成功地或可复制地制备对称的粉末锥体，这种方法就不合适。通过测量粉末锥体的高度并由下列方程计算休止角α，确定休止角：

Claims (16)

1.一种由粉末组合物制备颗粒状产品的方法，所述粉末组合物包含混合的组分(a)和(b)，和(c)或(d)或这两者，其中
(a)由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-酯和在烷基侧基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体构成的共聚物
(b)基于(a)计，5至25重量％的C12-至C18-单羧酸或C12-至C18-醇，
(c)基于(a)计，0至10重量％的具有3至10个碳原子的二羧酸，
(d)基于(a)计，0至20重量％的具有至少14的HLB的乳化剂，
其中所述混合的组分通过干法制粒法加工成具有2毫米或更小的平均粒度的颗粒。
2.根据权利要求1的方法，其中所述干法制粒法是重压法或辊压法。
3.根据权利要求1或2的方法，其中组分(a)是由30至80重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和70至20重量％在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体的聚合单元构成的共聚物。
4.根据权利要求1至3的一项或多项的方法，其特征在于组分(a)是由20-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％的甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的聚合单元构成的共聚物。
5.根据权利要求1至4的一项或多项的方法，其特征在于组分(a)以具有1-40微米的平均粒度的粉末形式存在。
6.根据权利要求1至5的一项或多项的方法，其中组分(b)是月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂醇、棕榈醇或硬脂醇。
7.根据权利要求1至6的一项或多项的方法，其中组分(c)是富马酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸或其混合物。
8.根据权利要求1至7的一项或多项的方法，其中组分(d)是十二烷基硫酸钠或聚山梨醇酯80。
9.根据权利要求1至8的一项或多项的方法，其中所述粉末组合物包含一种或多种活性药物成分或选自以下的赋形剂：抗氧化剂、增亮剂、粘结剂、调味剂、流动助剂、香料、助流剂、促渗剂、颜料、增塑剂、聚合物、成孔剂或稳定剂。
10.根据权利要求1至9的方法，其中所述粉末组合物包含滑石或甘油单硬脂酸酯作为附加赋形剂。
11.根据权利要求1至10的一项或多项的方法，其中添加SiO2作为附加赋形剂。
12.根据权利要求1至11的一项或多项的方法，其中以基于组分(a)计0.1至10重量％的量加入SiO2。
13.根据权利要求1至12的一项或多项的方法，其中通过除去小于150微米的细粒级分，进一步加工所述辊压颗粒。
14.根据权利要求1至13的一项或多项的方法，其中所述粉末组合物包含
组分(a)，
组分(b)5至25重量％硬脂酸，
组分(d)5至20重量％十二烷基硫酸钠，
和0至120重量％滑石，
和0至10重量％SiO2，
各重量百分比基于组分(a)计。
15.根据权利要求1至13的一项或多项的方法，其中所述粉末组合物包含
组分(a)，
组分(b)5至25重量％硬脂酸，
组分(c)1至10重量％酒石酸，
和0至120重量％滑石，
和0至10重量％SiO2，
各重量百分比基于组分(a)计。
16.通过根据权利要求1至15的一项或多项的方法获得的颗粒状产品。
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