PL206233B1 - Sposób wytwarzania granulatów lub proszków, nadających się na środki powlekające i spoiwa w doustnych lub skórnych postaciach farmaceutycznych - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania granulatów lub proszków, nadających się na środki powlekające i spoiwa w doustnych lub skórnych postaciach farmaceutycznych.

Stan techniki

W opisie patentowym US 4705695 ujawniono sposób powlekania preparatów farmaceutycznych z zastosowaniem wodnego środka powlekającego zawierającego rozpuszczalny w wodzie kopolimer (met)akrylanowy z trzeciorzędowymi grupami aminowymi i nierozpuszczalny w wodzie polimer obojętny jako spoiwo. Kopolimer (met)akrylanowy składający się np. z równych ilości metakrylanu metylu i metakrylanu dimetyloaminoetylu rozpuszcza się przez wymieszanie kopolimeru w formie proszku o wymiarze cząstek poniżej 0,25 mm w wodzie z jednoczesnym dodaniem kwasu. Stosowanym spoiwem jest nierozpuszczalny kopolimer, np. metakrylanu metylu i akrylanu etylu (70:30). Otrzymywanie roztworu powlekającego jest względnie skomplikowane. Ze względu na zawartość kwasu, otoczka ma nieprzyjemny smak. Rozpuszczanie otoczek w sztucznym soku żołądkowym i w wodzie trwa poniżej dwóch minut.

W opisie patentowym PL 200270 B1 ujawniono sposób wytwarzania ś rodka powlekają cego i wiążącego stosowanego w postaciach leków do użytku doustnego i przezskórnego, który to środek oprócz (a) kopolimeru będącego produktem polimeryzacji rodnikowej estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego oraz dalszych monomerów metakrylowych, które obejmują funkcyjne trzeciorzędowe grupy amonowe, przy czym kopolimer występuje w postaci sproszkowanej o średniej wielkości cząstki rzędu 1-40 μm; (b) 3 do 15% wagowo względem (a) emulgatora o liczbie HLB na poziomie przynajmniej 14, zawiera (c) 5 do 50% wagowo względem (a) kwasu monokarboksylowego C12 do C18 lub związku hydroksylowego C12 do C18; przy czym składniki (a), (b) i (c) łączone są ze sobą lub mieszane z dodatkiem wody lub bez dodatku wody oraz ewentualnie z dodatkiem farmaceutycznej substancji czynnej oraz dopuszczalnych zwykłych dodatków. Środek powlekający oraz wiążący uzyskiwany jest z powyższej mieszaniny poprzez stapianie, odlewanie, rozprowadzanie, rozpylanie lub granulowanie.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 00/05307 ujawniono sposób wytwarzania środka powlekającego i spoiwa stosowanych w doustnych lub skórnych postaciach farmaceutycznych zawierających (a) 35 - 98% wagowych kopolimeru będącego produktem polimeryzacji wolnorodnikowej estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i dodatkowych monomerów (met)akrylanowych, które mają trzeciorzędowe grupy aminowe i (b) 1-50% wagowych plastyfikatora oraz 1 - 15% wagowych emulgatora o HLB co najmniej 14, przy czym składniki (a), (b) i (c) są zmieszane ze sobą z lub bez dodatku wody i ewentualnie z dodatkiem substancji czynnej farmaceutycznie i innych zwykle stosowanych dodatków, środek powlekający i spoiwo otrzymuje się metodą stapiania, odlewania, rozprowadzania lub natryskiwania, kopolimer (a) wprowadzany w formie proszku ma średni wymiar cząstek 1-40 μm.

Kopolimer według międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 00/05307 metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dimetyloaminoetylu w stosunku 25:25:50 o średnim wymiarze cząstek 15 μm jest dostępny na rynku pod nazwą handlową EUDRAGIT® EPO (zarejestrowana nazwa handlowa firmy Rohm GmbH & Co.KG), a zatem należy do stanu techniki.

Preparat w określonej formie proszku w połączeniu z plastyfikatorem i emulgatorem umożliwia przekształcenie odpowiednich kopolimerów w trwałe wodne roztwory lub dyspersje bez dodawania kwasów. Zaletą jest brak gorzkiego własnego smaku środka powlekającego, który zwykle występuje. Środki powlekające i spoiwa są ponadto trudno rozpuszczalne w wodzie, ale rozpuszczają się szybko w sztucznym soku żołądkowym. Zatem są one w szczególności odpowiednie do bezsmakowych preparatów, które szybko rozpadają się w soku żołądkowym.

Dalsze rozwinięcie międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 00/05307 w publikacjach Roth'a i in. („lmproved Moisture Protection with New Aqueous Aminomethacrylate Copolymer Formulations, CRS, Doroczne Spotkanie 2002 w Seulu (Korea) lipiec 2002) i Petereit'a „New aspects of moisture protection and insulation of solid dosage forms with EUDRAGIT® EPO 33-cie Międzynarodowe Warsztaty EUDRAGIT® 2001 (Darmstadt, 27-28 września 2001).

Podane jest, że dodanie kwasów tłuszczowych lub alkoholi C12-C18 zabezpiecza przed wilgocią. Szczególnie zalecane jest dodanie np. 10% wagowych laurylosiarczanu sodu i 15% wagowych kwasu stearynowego do EUDRAGITU® EPO w zawiesinie.

PL 206 233 B1

Przedmiot wynalazku

Wynalazek w istocie wywodzi się z preparatów EUDRAGIT® EPO wymienionych na początku, do których dodano kwasy tłuszczowe lub alkohole C12-C18 oraz emulgatory, takie jak np. laurylosiarczan sodu. Środki powlekające i spoiwa z nich wytwarzane korzystnie charakteryzują się jedynie małą przepuszczalnością pary wodnej (działanie zabezpieczające przed wilgocią). Publikacje Roth'a i in. i Petereit'a zalecają dyspersję poszczególnych składników obecnych jako proszki w warunkach mieszania. Wadą zastosowania składników sproszkowanych jest zawsze występujące pylenie proszku, które z reguły jest niepożądane przez końcowego użytkownika. Zatem korzystne byłoby opracowanie dostępnego związku pośredniego, który byłby znacznie mniej pylący i łatwo przetwarzalny przez końcowego użytkownika, z wytworzeniem środka powlekającego i spoiwa.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania granulatów lub proszków, nadających się na środki powlekające i spoiwa do stosowania w doustnych lub skórnych postaciach farmaceutycznych, kosmetykach lub dodatkach do żywności, składających się w istocie z (a) kopolimeru będącego produktem polimeryzacji wolnorodnikowej estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i dodatkowych monomerów (met)akrylanowych, które zawierają trzeciorzędowe grupy aminowe, (b) 3 do 25% wagowych, w przeliczeniu na (a), emulgatora o HLB co najmniej 14, (c) 5 do 50% wagowych, w przeliczeniu na (a), kwasu monokarboksylowego C12-C18 lub hydroksy związku C12-C18, który jest alkanolem z końcową grupą hydroksylową, przy czym składniki (a), (b) i (c) jednocześnie lub kolejno miesza się lub łączy ze sobą, ewentualnie z dodaniem substancji czynnej farmaceutycznie i/lub innych zwykle stosowanych dodatków, stapia się w mieszalniku z płaszczem grzejnym, miesza, stopioną masę ochładza się i rozdrabnia z wytworzeniem granulatów lub proszków, przy czym użyty składnik (a) jest w postaci proszku o rozmiarze cząstek powyżej μm lub w postaci granulatu o rozmiarze granulek od 0,5 do 5 mm.

Korzystnie jako mieszalnik z płaszczem grzejnym stosuje się wytłaczarkę.

Korzystniej stosuje się wytłaczarkę dwuśrubową.

Wytłaczanie prowadzi się korzystnie w temperaturach w zakresie od 80 do 160°C.

Z uwagi na zastosowany według wynalazku proces wytłaczania składników (a), (b) i (c), i ewentualne dodanie substancji czynnych farmaceutycznie i/lub innych zwykle stosowanych dodatków, uzyskuje się strukturę cząsteczkową, która, po rozdrobnieniu, pozwala na uzyskanie bezpyłowego w obróbce proszku lub granulatu. Końcowy użytkownik może następnie łatwo przetwarzać granulat lub proszek w zwykły sposób. Proszek lub granulat nie wymaga wstępnej obróbki, ważenia i wprowadzenia wielu indywidualnych składników, ponieważ te już występują w wyspecyfikowanych ilościach. Podczas stosowania proszków lub granulatów według wynalazku nie powstaje pył. Co zaskakujące nawet kopolimery będące w składniku (a), które występują w formie proszku i mają średni wymiar cząstek ponad 40 μm, i które w tej formie z reguły wymagają względnie długich czasów dyspersji, np. wielu godzin, można przekształcić w ten sposób w formę szybko dyspergującą. Jednakże, co jest nawet bardziej zaskakujące, stosując niniejszy wynalazek, nawet granulat, np. o wymiarze cząstek 0,5 - 5 mm, można przekształcić w formę szybko dyspergującą.

Wykonanie wynalazku

Składnik (a)

Kopolimery (a) będące w istocie lub całkowicie produktem polimeryzacji wolnorodnikowej estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i dodatkowych monomerów (met)akrylanowych, które zawierają trzeciorzędowe grupy aminowe.

Odpowiednie monomery z trzeciorzędowymi grupami aminowymi wymieniono w opisie patentowym US 4705695, kolumna 3, wiersz 64 do kolumna 4, wiersz 13. W szczególności można wymienić akrylan dimetyloaminoetylu, akrylan 2-dimetyloaminopropylu, metakrylan dimetyloaminopropylu, akrylan dimetyloaminobenzylu, metakrylan dimetyloaminobenzylu, akrylan (3-dimetyloamino-2,2-dimetylo)propylu, metakrylan (dimetyloamino-2,2-dimetylo)propylu, akrylan (3-dietyloamino-2,2-dimetylo)propylu i metakrylan (dietyloamino-2,2-dimetylo)propylu. Szczególnie korzystny jest metakrylan dimetyloaminoetylu.

Ilość monomerów z trzeciorzędowymi grupami aminowymi w kopolimerze może korzystnie stanowić pomiędzy 30 i 70% wagowych, korzystnie pomiędzy 40 i 60% wagowych. Ilość estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego stanowi 70-30% wagowych. Można stosować metakrylan metylu, metakrylan etylu, metakrylan butylu, akrylan metylu, akrylan etylu, akrylan butylu.

PL 206 233 B1

Kopolimer (met)akrylanowy z trzeciorzędowymi grupami aminowymi odpowiedni do składnika (a) może być zbudowany np. z 20-30% wagowych metakrylanu metylu, 20-30% wagowych metakrylanu butylu i 60-40% wagowych metakrylanu dimetyloaminoetylu. Ilość składnika (a) w preparacie wynosi korzystnie 50-90% wagowych.

Kopolimery (a) otrzymuje się sposobem znanym per se przez polimeryzację materiału w formie wolnorodnikowej, polimeryzację w roztworze, złożu lub emulsji. Nadaje się im formę, która jest mieszalna na sucho lub w stanie stopionym ze składnikami (b) i (c) przed przetwarzaniem przy zastosowaniu odpowiedniego mielenia, suszenia lub natryskiwania. W szczególności do dalszego przetwarzania odpowiednia jest forma granulatu lub proszku. Odpowiednie do tego celu urządzenia są znane fachowcom w tej dziedzinie i obejmują np. urządzenia peletkujące matrycowe, urządzenia peletkujące w sposób cią g ł y, mł yny pneumatyczne, mł yny palcowe, mł yny strumieniowe. Ewentualnie moż na wprowadzić dodatkowo etapy odpowiedniego przesiewania. Odpowiednim młynem do wytwarzania proszków w ilościach przemysłowych jest np. przeciwprądowy młyn pneumatyczny (Multi nr 4200), który pracuje pod nadciśnieniem około 600 kPa (6 barów). Odpowiednie proszki mogą mieć średni wymiar cząstek np. 1-40 μm (EUDRAGIT® EPO) lub pomiędzy 40 μm do 500 μm. Kształt granulek może być np. obły, soczewkowaty lub cylindryczny o wymiarze cząstek 0,5 do 50 mm, korzystnie 1 do 5 mm (EUDRAGIT® E).

Składnik (b)

Emulgatory lub surfaktanty są substancjami powierzchniowo-czynnymi o właściwościach liobipolarnych, tj. w ich cząsteczce muszą występować niepolarne, lipofilowe oraz polarne, hydrofilowe centra (P.H. List, Arzneiformenlehre [Teoria postaci farmaceutycznych], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1982, rozdział 6.2.). Zależnie od budowy cząsteczkowej można wyróżnić emulgatory jonowe i niejonowe.

HLB jest miarą hydrofilowości lub lipofilowości surfaktantów niejonowych wprowadzoną w 1950 przez Griffin'a. Można je określić doświadczalnie metodą miareczkowania fenolem według Marszall'a; porównaj „Parfijmerie, Kosmetik [Perfumeria, kosmetyki], tom 60, 1979, str. 444-448; dalsze odsyłacze u Rompp, Chemie-Lexikon [Encyklopedia chemiczna], wyd. 8-me, 1983, str. 1750. Patrz ponadto np. opis patentowy US 4795643 (Seth)).

HLB (równowaga hydrofilowo/lipofilowa) można określić dokładnie jedynie dla emulgatorów niejonowych. Dla anionowych emulgatorów tę wartość można określić arytmetycznie, ale faktycznie jest ona zawsze wyższa lub dużo wyższa od 14.

Według wynalazku należy przyjąć, że emulgatory (b) o HLB powyżej 14 obejmują hydrofilowe, niejonowe emulgatory o wartości HLB co najmniej 14, i podobnie hydrofilowe, anionowe emulgatory i ich sole, które mają arytmetyczną wartość HLB powyżej 14. Emulgatory o HLB poniżej 14, takie jak np. monostearynian glicerolu mogą występować dodatkowo, ale nie zamiast emulgatorów (b) o HLB co najmniej 14.

Odpowiednie emulgatory (b) obejmują np. laurylosiarczan sodu i cetylostearylosiarczan sodu, stearynian sacharozy i polisorbat 80. Emulgatory (b) występują w ilościach 1-25, korzystnie 5-10% wagowych w przeliczeniu na składnik (a). Oczywiście możliwe jest także zastosowanie mieszanin emulgatorów.

Emulgatory (b) do preparatu można dodawać znanym sposobem, bezpośrednio w roztworze wodnym lub po termicznej obróbce wstępnej mieszaniny.

Zależnie od typu (lipofilowy lub hydrofilowy) i dodanej ilości, emulgatory mogą wpływać na funkcję warstwy polimeru.

Składnik (c)

Składnik (c): 5 do 50, korzystnie 10 do 20% wagowych (w przeliczeniu na składnik (a)), C12-C18 kwasu monokarboksylowego lub C12-C18 hydroksy związku. Składnik (c) wpływa w sposób zasadniczy na nieoczekiwanie małą przepuszczalność pary wodnej przez preparaty. Korzystne są nierozgałęziony C12-C18 kwas monokarboksylowy lub C12-C18 hydroksy związku. Jeśli to odpowiednie można także stosować rozgałęzione pochodne wymienionych substancji.

C12-C18 kwasy monokarboksylowe obejmują w szczególności kwas laurynowy i kwas mirystynowy. Korzystne są kwas palmitynowy i kwas stearynowy.

Hydroksy związek C12-C18 obejmuje w szczególności alkanole z grupą hydroksylową na końcu łańcucha węglowego, takie jak np. alkohol laurylowy lub alkohol stearylowy.

PL 206 233 B1

Inne dodatki

Korzystnie do preparatu według wynalazku dodaje się standardowe dodatki podczas wytwarzania granulatów lub proszków. Dodatki można ponadto dodawać także do środka powlekającego i spoiwa podczas przetwarzania. Oczywiście z reguły wszystkie stosowane substancje muszą być toksykologicznie obojętne, a w szczególności nadawać się do zastosowania w lekach bez ryzyka dla pacjentów.

Stosowane ilości i funkcja standardowych dodatków w powłokach lub otoczkach farmaceutycznych są znane fachowcom w tej dziedzinie. Standardowe dodatki obejmują np. środki ułatwiające wysunięcie z formy, pigmenty, stabilizatory, przeciwutleniacze, środki porotwórcze, środki ułatwiające przenikanie, środki nadające połysk, substancje aromatyczne lub smakowe. Stosuje się je jako środki wspomagające przetwarzanie i powinny gwarantować bezpieczny i powtarzalny proces produkcyjny i dobrą trwałość przechowywania długoterminowego lub nadawać postaci farmaceutycznej dodatkowe korzystne właściwości. Dodaje się je do preparatów polimerowych przed przetwarzaniem i mogą mieć wpływ na przepuszczalność powłok, co może ewentualnie służyć jako dodatkowy parametr kontrolny.

Środki ułatwiające wysunięcie z formy:

Środki ułatwiające wysunięcie z formy z reguły mają właściwości lipofilowe i z reguły dodaje się je do zawiesin do rozpylania. Zapobiegają one aglomeracji rdzeni podczas tworzenia filmu. Korzystnie stosuje się talk, stearynian magnezu lub stearynian wapnia, zmielony kwas krzemowy, kaolin lub niejonowe emulgatory o HLB pomiędzy 3 i 8. Standardowo stosowane ilości środków ułatwiających wysunięcie z formy w środkach powlekających i spoiwach według wynalazku wynoszą pomiędzy 0,5 do 100% wagowych w przeliczeniu na kopolimer (a).

Pigmenty:

Pigmenty niekompatybilne ze środkiem powlekającym to w szczególności te pigmenty, które po dodaniu bezpośrednio do dyspersji kopolimeru (met)akrylanowego, np. poprzez wmieszanie, w standardowych ilościach, np. 20 do 400% wagowych w przeliczeniu na suchą masę kopolimeru (met)akrylanowego, prowadzą do destabilizacji dyspersji, koagulacji, zjawiska odwrotności mieszania lub podobnie niepożądanych efektów. Ponadto, pigmenty nadające się do zastosowania muszą oczywiście być nietoksyczne i odpowiednie do celów farmaceutycznych. Patrz także, np.: Deutsche Forschungs-gemeinschaft [Niemieckie Towarzystwo Badaczy], Farbstoffe fur Lebensmittel [Barwniki do produktów żywnościowych]. Haryloald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, nr 4, str. 156 (1978); Arzneimittel-farbstoffverordnung [Zestawienie barwników farmaceutycznych] AmFarbV z 08.25.1980.

Pigmentami niekompatybilnymi ze środkiem powlekającym mogą być np. pigmenty na bazie tlenku glinu. Niekompatybilne pigmenty to np. żółcień pomarańczowa, czerwony barwnik koszenila, pigmenty barwne na bazie tlenku glinu lub barwniki azowe, barwniki na bazie kwasu sulfonowego, żółcień pomarańczowa S (E110, C.l. 15985, FD&C Yellow 6), indygokarmin (E132, C.l. 73015, FD&C Blue 2), tartrazyna (E 102, C.l. 19140, FD&C Yellow 5), Pąs 4R (E 125, C.l. 16255, FD&C Cochineal Red A), żółcień chinolinowa (E 104, C.l. 47005, FD&C Yellow 10), erytrozyna (E 127, C.l. 45430, FD&C Red 3), azorubina (E 122, C.l. 14720, carmoisine FD&C), amarant (E 123, C.l. 16185, FD&C Red 2), kwaśna zieleń brylantowa (E 142, C.l. 44090, FD&C Green S).

Oznaczenia E dla wskazanych pigmentów odnoszą się do numeracji EU. Patrz także „Deutsche Forschungs-gemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Haryloald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittel-rundschau 74, nr 4, str. 156 (1978); Arzneimittel-farbstoffverordnung [Zestawienie barwników farmaceutycznych] AmFarbV z 08.25.1980. Oznaczenia FD&C dotyczą rejestracji Food, Drugs and Cosmetics należącym do Amerykańskiego Urzędu ds. Żywności i Leków (FDA), opisanym w: US Food and Drug Administration, Center for Food Safety i Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified 10 Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82).

Plastyfikatory

Innymi dodatkami mogą być także plastyfikatory. Standardowe ilości wynoszą pomiędzy 0 i 50, korzystnie 0 do 20, w szczególności 0 do 10% wagowych. Jednakże szczególnie korzystnie plastyfikator nie występuje lub stanowi co najwyżej 5% wagowych, ponieważ preparaty często same są już wystarczająco elastyczne z uwagi na obecność składników (c) i dodanie dodatkowego plastyfikatora może prowadzić do niepożądanej kleistości.

Zależnie od typu (lipofilowy lub hydrofilowy) i dodanej ilości, plastyfikatory mogą wpływać na funkcję warstwy polimerowej. Za pomocą fizycznego oddziaływania z polimerem, plastyfikatory powodują obniżenie temperatury zeszklenia i wspomagają, zależnie od dodanej ilości, tworzenie filmu.

PL 206 233 B1

Odpowiednie substancje z reguły mają masę cząsteczkową pomiędzy 100 i 20000 i zawierają jedną lub więcej grup hydrofilowych w cząsteczce, np. grupy hydroksylowe, estrowe lub aminowe.

Przykłady odpowiednich plastyfikatorów obejmują cytryniany alkili, estry glicerolu, ftalany alkili, sebacyniany alkili, estry sacharozy, estry sorbitolu, sebacynian dietylu, sebacynian dibutylu i glikole polietylenowe 200 do 12000. Korzystne plastyfikatory to cytrynian trietylu (TEC), cytrynian acetylotrietylu (ATEC) i sebacynian dibutylu (DBS). Należy również wymienić estry, które z reguły są ciekłe w temperaturze pokojowej, takie jak cytryniany, ftalany, sebacyniany lub olej rycynowy. Korzystnie stosuje się estry kwasu cytrynowego i estry kwasu sebacynowego.

Plastyfikator do preparatu można wprowadzić znanym sposobem, bezpośrednio w roztworze wodnym lub po termicznej obróbce wstępnej mieszaniny. Można także stosować mieszaniny plastyfikatorów.

Proces wytwarzania granulatów lub proszków

Składniki (a), (b) i (c) jednocześnie lub kolejno miesza się lub łączy ze sobą z dodaniem substancji czynnej farmaceutycznie i/lub innych zwykle stosowanych dodatków. Składniki następnie stapia się w mieszalniku z płaszczem grzejnym, miesza i stopioną masę ochładza i rozdrabnia, uzyskując granulaty lub proszki.

W przypadku suchych składników (a), (b) i (c), i substancji czynnej farmaceutycznie i/lub ewentualnie występujących innych zwykle stosowanych dodatków, możliwe jest np. zmieszanie ich ze sobą w mieszalniku grawitacyjnym lub w mieszalniku mechanicznym. Jednakże jest także możliwe dozowanie składników (a), (b) i (c), oraz substancji czynnej farmaceutycznie i/lub ewentualnie występujących innych zwykle stosowanych dodatków, samodzielnie lub jako mieszaniny składników, bezpośrednio do mieszalnika z płaszczem grzejnym, np. wytłaczarki, poprzez automatyczne dozowniki działające w sposób ciągły. Jest także możliwe odmierzanie składników (b) i (c), oraz substancji czynnej farmaceutycznie i/lub ewentualnie występujących innych zwykle stosowanych dodatków do stopionej masy składnika (a) samodzielnie lub jako mieszaninę suchych składników lub, jeśli to odpowiednie, w stanie stopionym.

Mieszaninę korzystnie stapia się w wytłaczarce i wytłacza za pomocą wytłaczarki, np. w temperaturach w zakresie od 80 do 160, korzystnie 100 do 150°C. Może to być wytłaczarka jednośrubowa lub dwuśrubowa, na której końcu odbiera się wytłaczany wyrób, np. jako wałek stopionej masy. Otrzymany wyrób wytłaczany rozdrabnia się, uzyskując granulat lub proszek. Można to prowadzić, np. za pomocą granulatora kruszącego pracującego na gorąco, granulatora wytłaczającego i/lub zmielić w młynie, np. kotwicowym. Wytłaczany wyrób może np. być pobierany poprzez odbieralnik taśmowy i dozowany do granulatora wytłaczającego, który tnie wałek na części o długości 1 do 5 mm. W przypadku granulatu, średni wymiar ziaren może mieścić się np. w zakresie od 0,5 do 5 mm, korzystnie 1 do 3 mm. Odpowiednie wymiary proszku mogą mieścić się w zakresie od 1 do 500 μm, korzystnie 100 do 500 μm.

Dalsze przetwarzanie proszku lub granulatu według wynalazku

Zgodnie z tym przedmiotem wynalazku są granulaty lub proszki, które można wytwarzać za pomocą wytłaczania i późniejszego rozdrabniania wytłaczanego wyrobu i są one odpowiednie jako prekursor, który łatwo dysperguje w wodzie lub topi się, lub jako związek pośredni, dla środka powlekającego i spoiwa do doustnych lub skórnych postaci farmaceutycznych.

Granulaty lub proszki można następnie przetwarzać w temperaturze pokojowej lub podwyższonej z lub bez dodawania wody i ewentualnie z dodatkiem substancji czynnych farmaceutycznie i/lub innych zwykle stosowanych dodatków, co nie zawiera się w sposobie znanym per se metodą stapiania, odlewania, rozprowadzania, natryskiwania lub granulowania, z wytworzeniem środków powlekających i spoiw. W tym procesie, przetwarzanie środka powlekającego i spoiwa w film jest warunkiem wstępnym dla działania czynnościowego uzyskanych postaci farmaceutycznych.

Korzystne jest przekształcanie granulatów lub proszków w dyspersję przez wprowadzenie do wody i mieszanie w temperaturze pokojowej. Alternatywnie można stosować większe siły ścinające lub podwyższone temperatury, np. 50 do 70°C. W tych warunkach, czas dyspergowania może np. wynosić 45 do 120 minut.

Zawartość części stałych w uzyskanej dyspersji wynosi pomiędzy 5 i 30% wagowych, korzystnie pomiędzy 10 i 20% wagowych. Lepkość dyspersji zależy od stężenia części stałych. Z reguły jest ona mniejsza od 1 Pa*s.

Dwa lub więcej typów granulatów lub proszków, które w każdym przypadku zawierają różne pigmenty barwiące, można przerabiać za pomocą mieszania, z wytworzeniem środka powlekającego

PL 206 233 B1 i spoiwa. Ma to tę zaletę , ż e mo ż na wytwarzać mieszaniny barwne. W ten sposób moż na uzyskiwać odcienie barwy, czego nie można zrealizować stosując poszczególne pigmenty barwiące.

Tworzenie filmu, niezależnie od sposobu nakładania, wymaga dostarczenia energii. Można to przeprowadzić za pomocą konwekcji (ogrzewania), napromieniania (promieniami podczerwonymi lub mikrofalami) lub przewodzenia. Woda stosowana do nakładania jako środek zawieszający w tych warunkach odparowuje, a jeśli to odpowiednie w celu przyspieszenia odparowania można także stosować próżnię. Temperatura konieczna do tworzenia filmu zależy od kombinacji stosowanych składników.

Dalsze przetwarzanie proszków lub granulatów według wynalazku w celu otrzymania spoiw:

Spoiwa można stosować, np. przez natryskiwanie wodnej zawiesiny polimeru na rdzenie niezawierające aktywnego związku (nonpareil) z jednoczesnym dodawaniem sproszkowanych aktywnych związków lub ich mieszanin. Następne rozwiązanie obejmuje natryskiwanie wodnej zawiesiny polimeru razem z rozpuszczonymi lub zawieszonymi w nim aktywnymi związkami.

Granulaty lub proszki można także następnie przerabiać jako spoiwa metodą przetwarzania za pomocą granulacji na mokro lub ze stapianiem.

Dalsze przetwarzanie preparatu według wynalazku w celu otrzymania środków powlekających:

Granulaty lub proszki można stosować jako środki powlekające niepochłaniające wilgoci i/lub bezsmakowe.

Formowane nośniki dla powłok obejmują kapsułki, tabletki, granulki, peletki, kryształy o regularnym lub nieregularnym kształcie. Wymiar granulek, peletek lub kryształów mieści się pomiędzy 0,01 i 2,5 mm, tabletek pomiędzy 2,5 i 30,0 mm. Kapsułki składają się z żelatyny, skrobi lub pochodnych celulozy.

Proszki i kryształy z reguły zawierają 100% substancji biologicznie czynnej. Formowane nośniki zawierają od w przybliżeniu 0,1 aż do 99% substancji biologicznie czynnej lub związku czynnego farmaceutycznie i od 1 do 99,9% wagowych kolejnych rozczynników farmaceutycznych.

Standardowe procesy produkcyjne obejmują bezpośrednie tabletkowanie, tabletkowanie z granulacją suchą, mokrą lub ze spiekaniem, wytłaczanie i późniejsze zaokrąglanie, granulację mokrą lub suchą, lub bezpośrednie peletkowanie (np. na płytki) lub metody wiązania proszków (odkładania warstw proszku) z rdzeniami niezawierającymi aktywnego związku (nonpareil) lub cząstkami zawierającymi aktywny związek.

Oprócz aktywnego związku mogą one ponadto zawierać farmaceutyczne rozczynniki: spoiwa, takie jak celuloza i jej pochodne, poliwinylopirolidon (PVP), środki utrzymujące wilgoć, środki przyspieszające rozpad, lubrikanty, substancje rozsadzające, (met)akrylany, skrobię i jej pochodne, solubilizatory cukru lub inne.

Szczególne znaczenie ma czas rozpadu rdzeni, który wpływa na uwalnianie aktywnego związku. Obecnie pożądane są krótsze czasy rozpadu poniżej 5 lub poniżej 10 minut w teście rozpadu według Farmakopei Europejskiej. Dłuższe czasy rozpadu stanowią problem, ponieważ dodatkowe powłoki dodatkowo opóźniają uwalnianie aktywnego związku i mogą poddawać efekt terapeutyczny w wątpliwość. Obecnie czas rozpadu wynoszący 30 minut jest przyjmowany za wartością progową. Badanie prowadzi się w wodzie i sztucznym soku żołądkowym (0,1N HCI). Stosowane rdzenie są homogeniczne lub mają budowę warstwową. Jeśli powierzchnie są żłobione, to powinny być pokryte powłokami, jeśli to możliwe, ale tylko słabo wypełnione. Grubość warstwy proszku polimerowego stosowanego według wynalazku znacznie się zmienia i zależy od procedury przetwarzania lub ilości dodatków. Zawiera się ona pomiędzy 1 i 100 μm, korzystnie pomiędzy 10 i 50 μm. Na tabletkach standardowych, jedna aplikacja polimeru odpowiada od 0,5 do 5% wagowych.

Powleczone mikrocząstki można tabletkować z wytworzeniem szybko rozpadających się tabletek według K. Lehmann i in., Drugs made in Germany 37, 2, 53-60 (1994) i T.E. Beckert i in., International Journal of Pharmaceutics 143, (1996), 13-23, bez znaczącego wpływu na działanie polimeru.

Funkcja warstwy polimeru przekształconego w film w końcowej postaci farmaceutycznej może być różna i obejmować:

- Zabezpieczenie przed szkodliwym działaniem środowiska - wilgoć, gazy, światło itp.,

- Maskowanie zapachu lub smaku,

- Oznakowanie przez zabarwienie,

- Stabilizacja mechaniczna,

- Oddzielanie niekompatybilnych składników,

- Zapobieganie przyklejaniu do błon śluzowych,

- Opóźnienie w czasie uwalniania aktywnego związku,

PL 206 233 B1

- Uwalnianie aktywnego związku kontrolowane wartością pH,

- Oddzielanie rdzeni od następnych powłok.

Mała lepkość mieszaniny polimerowej w dyspersjach wodnych jest korzystna nawet przy wysokiej zawartości części stałych aż do 30%, ponieważ żłobienia na powierzchni tabletek zostają szczegółowo odtworzone.

Szczególnie korzystne jest dobre działanie ochronne i izolacyjne mieszaniny polimerowej według wynalazku z jednocześnie małym wpływem na rozpad tabletki. Nawet przy małym 1% wagowo dodatku polimeru, osiąga się maskowanie smaku dłuższe niż 30 sekund. Grubsze powłoki z kopolimeru metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dimetyloaminoetylu w stosunku 25:25:50 (EUDRAGIT® E lub EUDRAGIT® EPO) poprawiają maskowanie smaku, ale nie wydłużają czasu rozpadu w 0,1N HCI. Podobnie korzystne jest niezawodne pokrywanie zabarwionych rdzeni przez powłoki o dużej zawartości pigmentu. Jedno z korzystnych rozwiązań obejmuje osadzanie drugiego aktywnego związku w otoczce na rdzeniu zawierającym aktywny związek.

Zastosowanie preparatu według wynalazku do procesu wytwarzania na nośnikach

Preparat według wynalazku można stosować w formie proszku, jako stopioną masę lub w zawiesinie wodnej i nakładać metodą granulacji, odlewania, rozprowadzania lub rozpylania. Wodę stosuje się tu głównie jako rozczynnik w celu nakładania cienkich powłok równomiernie na sferyczne rdzenie, np. metodą natryskiwania. Ponadto w przypadku powłok stosowane są procesy rozprowadzania. Stosowany proces zależy głównie od wybranego nośnika. Suchy proszek nakłada się metodą rozprowadzania lub napylania, a jeśli to odpowiednie, to także wykorzystując siły elektrostatyczne. Tworzenie filmu można przeprowadzić działając ciepłem. W tym procesie krytyczne jest uzyskanie jednorodnej, ciągłej warstwy.

Procesy nakładania należące do stanu techniki opisali np. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, ,^berzogene Arzneiformen [Powlekane postacie farmaceutyczne] Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, rozdział 7, str. 165-196.

Właściwości stosowne dla zastosowania, wymagane testy i specyfikacje zawiera Farmakopea.

Szczegóły można znaleźć w standardowych podręcznikach, np.:

Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologic [Podręcznik technologii farmaceutycznej]; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basle.

Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologic [Technologia farmaceutyczna]; Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), w szczególności rozdziały 15 i 16, str. 626-642.

Gennaro, A.R. (Wydawca), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), rozdział 88, str. 1567-1573.

List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre [Teoria postaci farmaceutycznych], Wissenschaftliche Verlags-gesellschaft mbH, Stuttgart.

Przepuszczalność pary wodnej

Podczas gdy środki powlekające i spoiwa według międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 00/05307 mają wartości przepuszczalności pary wodnej mierzone według DIN 53 122 w zakresie 400 (g/m²/d) lub powyżej, wartości przepuszczalności pary wodnej środków powlekających i spoiw wytwarzanych z proszków lub granulatów według wynalazku wynoszą co najwyżej 350 (g/m²/d), korzystnie co najwyżej 300 (g/m²/d), szczególnie korzystnie co najwyżej 200 (g/m²/d). W szczególności, proszki lub granulaty według wynalazku można w wielu przypadkach poddawać dalszej obróbce znacznie zmniejszając lub całkowicie eliminując zastosowanie standardowych plastyfikatorów. Jest to korzystne, ponieważ należy zawsze czynić próby stosowania jak najmniejszej ilości składników w preparatach farmaceutycznych.

Substancje biologicznie czynne:

Środki farmaceutyczne stosowane według wynalazku są przeznaczone do stosowania u ludzi lub zwierząt w celu

1. wyleczenia, złagodzenia, zapobiegania lub rozpoznania zaburzenia, choroby, defektu lub patologii.

2. umożliwienia rozpoznania warunków, stanu lub funkcji ciała lub stanu psychicznego.

3. zastąpienia aktywnych związków lub płynów ciała wytwarzanych przez ciało człowieka lub zwierzęcia.

4. odizolowania, wyeliminowania lub unieszkodliwienia patogenów, pasożytów lub substancji egzogennych lub

5. zmiany warunków, stanu lub funkcji organizmu lub stanu psychicznego.

PL 206 233 B1

Standardowe środki farmaceutyczne można wybrać z publikacji, takich jak np. Rote Liste lub the Merck index.

Preparat według wynalazku jest odpowiedni do podawania zasadniczo dowolnych pożądanych substancji czynnych farmaceutycznie, które można korzystnie podawać w jednostkowej lub zabezpieczonej postaci, takich jak środki przeciwdepresyjne, beta-blokery, środki przeciwcukrzycowe, środki przeciwbólowe, środki przeciwzapalne, środki przeciwreumatyczne, środki przeciw niedociśnieniu, środki przeciwnadciśnieniowe, środki psychofarmakologiczne, środki uspokajające, środki przeciwwymiotne, środki zwiotczające mięśnie, glukokortykoidy, środki do leczenia zapalenia okrężnicy wrzodziejącego lub choroby Crohna, środki przeciwalergiczne, antybiotyki, środki przeciwpadaczkowe, antykoagulanty, środki przeciwgrzybicze, środki przeciwkaszlowe, środki przeciw stwardnieniu tętnic, diuretyki, enzymy, inhibitory enzymów, środki przeciw skazie moczanowej, hormony i ich inhibitory, glikozydy nasercowe, immunoterapeutyki i cytokiny, środki przeczyszczające, środki hipolipidemiczne, środki działające na przewód pokarmowy, środki na migrenę, preparaty mineralne, środki otologiczne, środki stosowane w chorobie Parkinsona, środki na tarczycę, środki znoszące skurcze, inhibitory agregacji płytek krwi, witaminy, cytostatyki i inhibitory przerzutów, farmaceutyki roślinne, chemoterapeutyki i aminokwasy.

Przykłady odpowiednich aktywnych związków obejmują akarbozę, niesteroidowe środki przeciwreumatyczne, glikozydy nasercowe, kwas acetylosalicylowy, wirusostatyki, aklarubicynę, acyklowir, cisplatynę, aktynomycynę, alfa- i beta-sympatomimetyki, (allopurynol, alosetron, alprostadyl, prostaglandyny, amantadyn, ambroksol, amlodypinę, metotreksat, kwas S-aminosalicylowy, amitryptylinę, amlodypinę, amoksycylinę, anastrozol, atenolol, atorwastatynę, azatioprynę, balsalazyd, beklometazon, betahistynę, bezafibrat, bikalutamid, diazepam i pochodne diazepamu, budezonid, bufeksamak, buprenorfinę, metadon, sole wapnia, sole potasu, sole magnezu, kandezartan, karbamazepinę, kaptopryl, cefalosporyny, celekoksyb, cetyryzynę, kwas chenodeoksycholinowy, kwas ursodeoksycholnowy, teofilinę i pochodne teofiliny, trypsyny, cymetydynę, klarytromycynę, kwas klawulanowy, klindamycynę, klobutinol, klonidynę, kotrimoksazol, kodeinę, kofeinę, witaminę D i pochodne witaminy D, kolestyraminę, kwas kromoglicynowy, kumarynę i pochodne kumaryny, cysteinę, cytarabinę, cyklofosfamid, cyklosporynę, cyproteron, cytarabinę, dapiprazol, desogestrel, dezonid, dihydralazynę, diltiazem, alkaloidy ergotowe, dimenhydrynat, sulfotlenek dimetylu, dimetikon, dipirydamol, domperidon i pochodne domperidonu, donepezil, dopaminę, doksazosynę, doksorubicynę, doksoaminę, dapiprazol, benzodiazepiny, diklofenak, antybiotyki glikozydowe, dezypraminę, ekonazol, inhibitory ACE, enalapril, efedrynę, epinefrynę, epoetynę i pochodne epoetyny, morfiniany, antagonistów wapnia, irynotekan, modafinil, orlistat, antybiotyki peptydowe, fenytoinę, riluzole, rizedronian, sildenafil, topiramat, antybiotyki makrolidowe, esomeprazol, estrogen i pochodne estrogenu, gestagen i pochodne gestagenu, testosteron i pochodne testosteronu, androgen i pochodne androgenu, etenzamid, etofenaminian, etofibrat, fenofibrat, etofilinę, etopozyd, famcyklowir, famotydynę, felodypinę, fenofibrat, fentanyl, fentikonazol, inhibitory gyrazy, flukonazol, fludarabinę, flunaryzynę, fluorouracyl, fluoksetynę, flurbiprofen, ibuprofen, flutamid, fluwastatynę, folitropinę, formoterol, fosfomycynę, furosemid, kwas fusydowy, galantaminę, gallopamil, gancyklowir, gemfibrozyl, gentamycynę, ginkgo, zioło św. Jana, glibenklamid, pochodne mocznika jako doustne środki przeciwcukrzycowe, glukagon, glukozoaminę i pochodne glukozoaminy, glutation, glicerol i pochodne glicerolu, hormony podwzgórza, goserelinę, inhibitory gyrazy, guanetydynę, halofantrynę, haloperidol, heparynę i pochodne heparyny, kwas hialuronowy, hydralazynę, hydrochlorotiazyd i pochodne hydrochlorotiazydu, salicylany, hydroksyzynę, idarubicynę, ifosfamid, imipraminę, indometacynę, indoraminę, insulinę, interferon, jod i pochodne jodu, izokonazol, izoprenalinę, glucytol i pochodne glucytolu, itrakonazol, ketokonazol, ketoprofen, ketotifen, lacydypinę, lansoprazol, lewodopę, lewometadon, hormony tarczycy, kwas liponowy i pochodne kwasu liponowego, lizynopryl, lizuryd, lofepraminę, lomustynę, loperamid, loratadynę, maprotylinę, mebendazol, mebewerynę, meklozynę, kwas mefenamowy, meflochinę, meloksykam, mepindolol, meprobamat, meropenem, mesalazynę, mesuksymid, metamizol, metforminę, metotreksat, metylofenidat, metyloprednizolon, metyksen, metoklopramid, metoprolol, metronidazol, mianserynę, mikonazol, minocyklinę, minoksydyl, mizoprostol, mitomycynę, mizolastynę, moeksypryl, morfinę i pochodne morfiny, wyciąg z prymulki, nalbufinę , nalokson, tylidynę , naproksen, narkotynę , natamycynę , neostygminę , nicergolinę, nicetamid, nifedypinę, kwas niflumowy, nimodypinę, nimorazol, nimustynę, nizoldypinę, adrenalinę i pochodne adrenaliny, norfloksacynę, sulfon nowaminy, noskapinę, nystatynę, ofloksacynę, olanzapinę, olsalazynę, omeprazol, omokonazol, ondansetron, orlistat, oseltamiwir, oksaceprol, oksacylinę, oksykonazol, oksymetazolinę, pantoprazol, paracetamol, paroksetynę, pencyklowir, doustne penicyli10

PL 206 233 B1 ny, pentazocynę, pentyfilinę, pentoksyfilinę, perfenazynę, petydynę, ekstrakty roślinne, fenazon, feniraminę, pochodne kwasu barbiturowego, fenylbutazon, fenytoinę, pimozyd, pindolol, piperazynę, piracetam, pirenzepinę, pirybedyl, piroksykam, pramipeksol, prawastatynę, prazosynę, prokainę, promazynę, propiwerynę, propranolol, propyfenazon, prostaglandyny, protionamid, proksyfilinę, kwetiapinę, chinapryl, chinaprilat, ramipryl, ranitidynę, reproterol, rezerpinę, rybawirynę, rifampicynę, risperidon, ritonawir, ropinirol, rozyglitazon, roksatydynę, roksytromycynę, ruskogeninę, rutozyd i pochodne rutozydu, sabadilę, salbutamol, salmeterol, skopolaminę, selegilinę, sertakonazol, sertindol, sertralion, sildenafil, krzemiany, symwastatynę, sitosterol, sotalol, kwas spagluminowy, sparfloksacynę, spektynomycynę, spiramycynę, spirapril, spironolakton, stawudynę, streptomycynę, sukralfat, sufentanil, sulbaktam, sulfonamidy, sulfasalazynę, sulpiryd, sultamicylinę, sultiam, sumatryptan, chlorek suksametonium, takrynę, takrolimus, tadalafil, taliolol, tamoksyfen, taurolidynę, tazaroten, tegaserod, temazepam, tenipozyd, tenoksykam, terazosynę, terbinafinę, terbutalinę, terfenadynę, terlipresynę, tertatolol, tetracykliny, tetryzolinę, teobrominę, teofilinę, butyzynę, tiamazol, fenotiazyny, tiotepę, tiagabinę, tiapryd, pochodne kwasu propionowego, tiklopidynę, timolol, tinidazol, tiokonazol, tioguaninę, tioksolon, tiropramid, tizanidynę, tolazolinę, tolbutamid, tolkapon, tolnaftan, tolperizon, topotekan, torasemid, antyestrogeny, tramadol, tramazolinę, trandolapryl, tranylocyprominę, trapidyl, trazodon, triamcynolon i pochodne triamcynolonu, triamteren, trifluperidol, triflurydynę, trimetoprim, trimipraminę, tripelenaminę, triprolidynę, trifosfamid, tromantadynę, trometamol, tropalpinę, trokserutynę, tulobuterol, tyraminę, tyrotrycynę, urapidyl, kwas ursodeoksycholinowy, kwas chenodeoksycholinowy, walacyklovir, waldekoksyb, kwas walproinowy, wankomycynę, wardenafil, chlorek wekuroniowy, wenlafaksynę, werapamil, widarabinę, wigabatrynę, wiloksazynę, winblastynę, winkaminę, winkrystynę, windesynę, winorelbinę, winpoketynę, wichidyl, warfarynę, ksantinol nikotynian, ksypamid, zafirlukast, zalcytabinę, zanamiwir, zydowudynę, zolmitryptan, zolpidem, zopiklon, zotepinę itp.

Aktywne związki można, jeśli to pożądane, także stosować w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub pochodnych, a w przypadku chiralnych związków aktywnych można stosować optycznie czynne izomery oraz racematy lub mieszaniny diastereoizomerów. Jeśli to pożądane, kompozycje według wynalazku mogą także zawierać dwie lub więcej substancji czynnych farmaceutycznie.

Przykłady szczególnie korzystnych związków aktywnych obejmują:

kwas acetylosalicylowy, karbenoksolon, cefalotynę, epinefrynę, imipraminę, jodek potasu, ketoprofen, lewodopę, nitrazepam, nitroprusydek, chlorowodorek oksytetracykliny, prometazynę, omeprazol lub inne pochodne benzoimidazolu i streptomycynę.

Szczególnie korzystne są związki czynne farmaceutycznie wrażliwe na wilgoć z klasy aktywnych związków obejmujących środki przeciwbólowe, środki przeciwreumatyczne, aktywne związki do leczenia wrzodów żołądka, antybiotyki, środki przeciw niedociśnieniu, środki przeciwdepresyjne, środki stosowane w chorobach tarczycy, związki stosowane w chorobie Parkinsona, środki uspokajające, peptydy, inhibitory fosforodiesterazy, białka, środki sercowo-naczyniowe lub neuroleptyki lub ich sole.

Substancje czynne farmaceutycznie wrażliwe na wilgoć obejmują np. kwas acetylosalicylowy, karbenoksolon, cefalotynę, epinefrynę, imipraminę, jodek potasu, ketoprofen, lewodopę, nitrazepam, nitroprusydek, chlorowodorek oksytetracykliny, prometazynę, omeprazol lub inne pochodne benzoimidazolu, ranitydynę lub streptomycynę, lub ich sole.

Postacie dawkowania:

Zasadniczo opisane postacie farmaceutyczne można stosować bezpośrednio drogą doustną. Granulat, peletki lub cząstki wytwarzane według wynalazku można umieścić w kapsułkach żelatynowych, torebkach lub w odpowiednich pojemnikach wielodawkowych zaopatrzonych w dozownik. Przyjmuje się je w postaci stałej lub zawieszone w cieczach. Za pomocą tabletkowania, ewentualnie po zmieszaniu z dodatkowymi rozczynnikami, otrzymuje się tabletki, które rozpadają się po ich przyjęciu i standardowo uwalniają powlekane podjednostki. Podobnie wynalazkiem objęte jest umieszczanie aglomeratów w glikolu polietylenowym lub lipidach w celu otrzymania czopków lub dopochwowych postaci farmaceutycznych. Powlekane tabletki pakuje się w blistry lub pojemniki wielodawkowe, z których pacjent usuwa lek bezpośrednio przed jego przyjęciem.

Klasy aktywnych związków i substancji, które często charakteryzują się gorzkim smakiem i które można korzystnie komponować stosując środki powlekające i spoiwa według wynalazku, obejmują np.:

Środki przeciwbólowe i przeciwreumatyczne:

paracetamol, diklofenak, aceklofenak, ibuprofen, ketoprofen, flubiprofen, lewacetylmetadol, oksykodon

PL 206 233 B1

Środki psychofarmakologiczne:

prometazyna, donepezil, modafinyl, nefazodon, reboksetyna, sertindol, sertralina

Antybiotyki:

erytromycyna, roksytromycyna, klarytromycyna, grepafloksacyna, cyprofloksacyna, lewofloksacyna, sparfloksacyna, trowafloksacyna, newirapina

Betablokery:

propanolol, metoprolol, bizoprolol, nebiwolol

Środki przeciwcukrzycowe: metformina, miglitol, repaglinid Środki przeciwhistaminowe H1: difenhydramina, feksofenadyna, mizolastyna Środki przeciwhistaminowe H2:

cymetydyna, nizatydyna, tiklopidyna, cetyryzyna, ranitydyna,

Witaminy: azotan tiaminy Inne:

siarczan chinidyny, chlorowodorek amiloprylozy, chlorowodorek pseudoefedryny, sildenafil, topiramat, granisetron, rebamipidy, chlorowodorek chininy.

P r z y k ł a d y

EUDRAGIT® E 100: kopolimer metakrylanu metylu, metakrylanu butylu i metakrylanu dimetyloaminoetylu w stosunku 25:25:50

P = części wagowe = % wagowe

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie bezbarwnego granulatu, z którego można szybko przygotować zawiesinę części (P) kwasu stearynowego miesza się z 7 P laurylosiarczanu sodu w odpowiednim mieszalniku i następnie wytłacza z 100 P EUDRAGITU® E 100 w synchronicznej 18 mm wytłaczarce dwuśrubowej, której śruby są zaopatrzone w elementy mieszające, w temperaturach pomiędzy 105 do 140°C z wydajnością około 1,6 kg/godzinę. Wytłaczany wyrób jest odbierany poprzez odbieralnik taśmowy i dozowany do granulatora wytłaczającego, który rozdrabnia wytłaczany wyrób na kawałki o długości około 3,05 mm (0,12 cala). Średnia średnica ziarna otrzymanego granulatu wynosi 2 mm i zależy od szybkości odbierania wytłaczanego wyrobu.

P tak otrzymanego granulatu można zawiesić w 100 P wody oczyszczonej w czasie 60 minut w temperaturze 63°C za pomocą mieszadła magnetycznego. Film wykonany przy użyciu tej dyspersji jest homogeniczny.

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie żółtego granulatu, z którego można szybko przygotować zawiesinę

P kwasu stearynowego miesza się z 10 P laurylosiarczanu sodu i 15 P barwnika SICOVIT Yellow 10 (E 172) w odpowiednim mieszalniku i następnie wytłacza z 100 P EUDRAGITU® E 100 w synchronicznej 18 mm dwuśrubowej wytłaczarce, którego śruby są zaopatrzone w elementy mieszające, w temperaturach pomiędzy 105 do 140°C z wydajnością około 1,6 kg/godzinę. Wytłaczany wyrób odbiera się przez odbieralnik taśmowy i dozuje do granulatora wytłaczającego, który rozdrabnia wytłaczany na kawałki o długości około 3,05 mm (0,12 cala). Średnia średnica ziarna otrzymanego granulatu wynosi 2 mm i zależy od szybkości odbierania wytłaczanego wyrobu.

P tak otrzymanego granulatu można zawiesić w 100 P wody oczyszczonej w czasie 60 minut w temperaturze 63°C za pomocą mieszadła magnetycznego. Film wykonany przy użyciu tej dyspersji jest homogeniczny.

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie niebieskiego granulatu, z którego można szybko przygotować zawiesinę

P kwasu stearynowego miesza się z 10 P laurylosiarczanu sodu i 15 P barwnika błękitu indygowego SICOPHARM (E 132) w odpowiednim mieszalniku i następnie wytłacza z 100 P EUDRAGITU® E 100 w synchronicznej 18 mm dwuśrubowej wytłaczarce, którego śruby są zaopatrzone w elementy mieszające, w temperaturach pomiędzy 105 do 140°C z wydajnością około 1,6 kg/godzinę. Wytłaczany wyrób odbiera się poprzez odbieralnik taśmowy i dozuje do granulatora wytłaczającego, który rozdrabnia wytłaczany wyrób na kawałki o długości około 3,05 mm (0,12 cala). Średnia średnica ziarna otrzymanego granulatu wynosi 2 mm i zależy od szybkości odbierania wytłaczanego wyrobu.

PL 206 233 B1

P tak otrzymanego granulatu można zawiesić w 100 P wody oczyszczonej w czasie 60 minut w temperaturze 63°C za pomocą mieszadła magnetycznego. Film wykonany przy użyciu tej dyspersji jest homogeniczny.

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie bezsmakowych tabletek siarczanu chinidyny

W celu wytworzenia dyspersji do rozpylania, 532 g całkowicie zdemineralizowanej wody ogrzewa się do temperatury 63°C. Do wody dodaje się 111,72 g granulatu opisanego w Przykładzie 2 i zawiesza mieszając przez około 60 minut. Do dyspersji dodaje się 11,17 g talku, służącego jako środek do uwalniania z formy. Otrzymaną dyspersję do rozpylania nanosi się na 3000 g rdzeni siarczanu chinidyny (0 10 mm) z zastosowaniem ciepłego powietrza. Temperatura produktu wynosi pomiędzy 25 i 33°C. Powleczone rdzenie następnie osusza się na suszarce w temperaturze 40°C przez dwie godziny. Otrzymany film jest jednorodny (i) o dobrej sile krycia, a jego nieprzepuszczalność potwierdza maskowanie smaku przez ponad 30 minut.

P r z y k ł a d 5

Wytwarzanie dyspersji z dwóch różnie zabarwionych granulatów

7,5 P każdego z granulatów opisanych w przykładach 2 i 3 zawiesza się w 100 P wody oczyszczonej w temperaturze 63°C przez około 60 minut. Tak otrzymana dyspersja ma homogeniczne zielone zabarwienie. Film wykonany przy użyciu tej dyspersji, po osuszeniu, ma podobnie odpowiedni homogeniczny odcień zabarwienia.

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania granulatów lub proszków, nadających się na środki powlekające i spoiwa do stosowania w doustnych lub skórnych postaciach farmaceutycznych, kosmetykach lub dodatkach do żywności, składających się w istocie z (a) kopolimeru będącego produktem polimeryzacji wolnorodnikowej estrów C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i dodatkowych monomerów (met)akrylanowych, które zawierają trzeciorzędowe grupy aminowe, (b) 3 do 25% wagowych, w przeliczeniu na (a), emulgatora o HLB co najmniej 14, (c) 5 do 50% wagowych, w przeliczeniu na (a), kwasu monokarboksylowego C12-C18 lub hydroksy związku C12-C18, który jest alkanolem z końcową grupą hydroksylową, przy czym składniki (a), (b) i (c) jednocześnie lub kolejno miesza się lub łączy ze sobą, ewentualnie z dodaniem substancji czynnej farmaceutycznie i/lub innych zwykle stosowanych dodatków, stapia się w mieszalniku z płaszczem grzejnym, miesza, stopioną masę ochładza się i rozdrabnia z wytworzeniem granulatów lub proszków, przy czym użyty składnik (a) jest w postaci proszku o rozmiarze cząstek powyżej 40 urn lub w postaci granulatu o rozmiarze granulek od 0,5 do 5 mm.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako mieszalnik z płaszczem grzejnym stosuje się wytłaczarkę.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się wytłaczarkę dwuśrubową.
4. 4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że wytłaczanie prowadzi się w temperaturach w zakresie od 80 do 160°C.