JP2013526495A - 1種以上の抗レトロウイルス活性成分を有する製薬学的剤形 - Google Patents
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Abstract
本発明は、マトリックス中で固体分散体又は固溶体の形態で1種以上の抗レトロウイルス活性成分を有する製薬学的剤形に関し、その際、該マトリックスは、アミノ(メタ)アクリレートコポリマーを有しており、該マトリックスは、12〜18のHLB値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤の本質的な量を全く含有していない点と、該マトリックスは、炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸又はアルコールを含有するか又は両方を含有する点とを特徴としている。
Description
本発明は、マトリックス中での固体分散体又は固溶体の形態におけるBCS class III又はBCS class IVに属する1種以上の抗レトロウイルス活性成分を有する製薬学的剤形の分野に属する。
US6,391,338B1は、生物学的影響を与える実質的に非溶解性の薬剤を生物学的利用可能にする系を記載している。その組成物は、生物学的影響を与える実質的に均一な固体分散体及び水溶性ポリマーを有しており、その際、該生物学的影響を与える薬剤は、増大したエネルギー状態で該ポリマーによって固定されており、固定によって、該薬剤はナノ粒子の形態において溶液状態で放出される。例えば、イブプロフェンのような生物学的影響を与える薬剤は、押出プロセスにおいて、水溶性ポリマーとしてのEUDRAGIT(R)Eと混合され得る。
EP1302201A1は、改善された吸収性を有する経口用の製薬学的組成物を記載し、該組成物は、薬物、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE及び酸性物質を有しており、その際、これらの三成分は一緒にされ、そして少なくとも上記ポリマーと上記酸性物質は均一に混合される。適切な酸性物質と考えられる多くのリストの中から、例えばステアリン酸のようなC12〜C18−モノカルボン酸も挙げられている。実施例の中では、塩酸(HCl)、クエン酸、リンゴ酸及び酒石酸が、EUDRAGIT(R)E又はEUDRAGIT(R)EPOと組み合わされている。
US7,175,857(WO2004/019918)は、本質的に(a)アクリル酸若しくはメタクリル酸のフリーラジカル重合したC1〜C4エステル及び、さらに官能性第三級アミノ基を含む(メタ)アクリレートモノマーから構成されたコポリマー、(b)(a)を基準として、少なくとも14のHLBを有する乳化剤3〜25質量%、(c)(a)を基準として、C12〜C18−モノカルボン酸若しくはC12〜C18−ヒドロキシル化合物5〜50質量%から成る、製薬学的経口剤形若しくは製薬学的皮膚剤形用の、化粧品若しくはフードサプリメント用のコーティング剤及びバインダーとして適した顆粒又は粉末の製造法を記載しており、その際、化合物(a)、(b)及び(c)は、同時に又は順次に互いにブレンド又は混合され、任意に製薬学的活性化合物及び/又は更なる慣例の添加剤を添加して、加熱可能なミキサー中で溶融され、混合され、この溶融物は冷却及び微粉砕されて顆粒又は粉末が得られる。実施例は、EUDRAGIT(R)Eとステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウムとの混合物の溶融押出を記載している。この発明の課題の一つは、更なる加工中のダスト形成を回避することである。
US20060051412A1(WO2004066976A1)は、(a)アニオン活性の製薬学的成分を、(b)アクリル酸若しくはメタクリル酸のフリーラジカル重合したC1〜C4エステル及び、さらに官能性第三級アミノ基を有する(メタ)アクリレートモノマーから構成されたコポリマー、並びに(c)(b)を基準として、C12〜C22−カルボン酸5〜50質量%と溶融物の形で強力に混合し、この混合物を固化し、そして粉砕して200μm以下の平均粒径を有する粉末を含む活性成分を得て、この粉末を製薬学的に慣例の添加剤の水溶性マトリックス中に導入することによって(ただし、該コポリマーを基準として3質量を上回らない、少なくとも14のHLBを有する乳化剤が存在していてよい)、口腔内ですら即座の分解及び活性成分放出をともなう経口製薬学的剤形を製造するための方法を記載している。実施例は、イブプロフェン、EUDRAGIT(R)E及びステアリン酸の混合物の溶融押出を記載している。この発明は、アニオン活性成分とカチオン性コポリマーとの相互作用に基づいている。
WO2008/017867A2は、抗レトロウイルスの固体の経口組成物を記載している。この組成物は、1種以上の抗レトロウイルス薬、例えばロピナビル及びリトナビル並びに水不溶性ポリマーを有する。この水不溶性ポリマーは、EUDRAGIT(R)Eであってよい。一つの実施例の中では、Kollidon(R)VA64(ポリビニルピロリドン:酢酸ビニル)及びEUDRAGIT(R)Eとロピナビル及びリトナビルとの混合物が適用されている。ポリマーに対する薬物の比の範囲は、一般に1:1〜約1:6である。更なる添加剤が含まれていてもよい;しかしながら、12〜22個の炭素原子を有するモノカルボン酸又はアルコールは言及されていない。この組成物は、好ましくは溶融押出によって70〜220℃の範囲の温度で製造されている。当業者であれば、特定の水不溶性ポリマーとの溶融押出が、溶解性に乏しい薬物の溶解性の増大につながることを認識することが言及されている。
WO2008/067164A2は、マトリックス中にリトナビルの固体分散体又は固溶体を有する固体の製薬学的剤形を記載している。このマトリックスは、少なくとも1種の製薬学的に許容され得る水溶性ポリマー及び少なくとも1種の製薬学的に許容され得る界面活性剤を有する。製薬学的に許容され得る界面活性剤は、12〜18のHLB値を有する。最も好ましい水溶性ポリマーは、N−ビニルピロリドンとされているが、しかしながら、多くの他のポリマー、なかでもブチルメタクリレート/2−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマーも適しているものとして一般に挙げられている。更なる添加剤、例えば炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸又はアルコールは言及されていない。マトリックス中にリトナビルの固体分散体又は固溶体を製造するための好ましい技法は溶融押出である。通常の温度は70〜250℃の範囲、好ましくは80〜180℃の範囲、又は最も好ましくは100〜140℃の範囲にある。
Gelderblom他(Cremophor(R)EL:The drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation(2001)Gelderblom,H.,Verweij J.and Sparreboom A.,European Journal of Cancer,37,1590−1598)は、抗癌剤の開発に関連して頻繁に用いられる配合賦形剤としてのCremophor(R)ELの生物学的効果について論じている。
Lorenz他(Histamine release and hyposensitive reactions in dogs by solubilizing agents and fatty acids:Analysis of various components in Cremophor(R)EL and developement of a compound with reduced toxicity,Lorenz W.et al.(1982)Agents and Actions,vol.12,1/2)は、Cremophor(R)EL(ポリエチレングリコールグリセロールリシノレエート)で溶解性が高められた薬物の投与後のヒトでのアナフィラキシー反応について論じている。
本発明の課題
高い生物学的利用能を有する抗レトロウイルス活性成分用の製薬学的剤形を提供するという要求にはしばしば、例えば熱加工による固体分散体又は固溶体の形成が必要とされる。これは、抗レトロウイルス活性成分の安定性が化学的分解によって影響を及ぼされる可能性があるという欠点を有している。他方で、製薬学的に許容され得る12〜18のHLB値を有する界面活性剤のような付加的な添加剤は、減少された化学的分解をともなうか又はともなわないで、高い生物学的利用能を確保するよう要求され得る。
高い生物学的利用能を有する抗レトロウイルス活性成分用の製薬学的剤形を提供するという要求にはしばしば、例えば熱加工による固体分散体又は固溶体の形成が必要とされる。これは、抗レトロウイルス活性成分の安定性が化学的分解によって影響を及ぼされる可能性があるという欠点を有している。他方で、製薬学的に許容され得る12〜18のHLB値を有する界面活性剤のような付加的な添加剤は、減少された化学的分解をともなうか又はともなわないで、高い生物学的利用能を確保するよう要求され得る。
本発明の課題の一つは、不所望な添加剤を添加せずとも、熱加工の間に著しい化学的分解が生じることなく、改善された溶解性、高い生物学的利用能を有する抗レトロウイルス活性成分用の製薬学的剤形を提供することである。
この課題は、マトリックス中で固体分散体又は固溶体の形態で1種以上の抗レトロウイルス活性成分を有する製薬学的剤形によって解決され、その際、該マトリックスは、アミノ(メタ)アクリレートコポリマーを有しており、係る剤形が特徴とする点は、該マトリックスが12〜18のHLB値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤の本質的な量を全く含有していない点と、該マトリックスが炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸又はアルコールを含有するか又は両方を含有する点である。
発明の詳細な説明
本発明は、マトリックス中で固体分散体又は固溶体の形態で1種以上の抗レトロウイルス活性成分を有する製薬学的剤形に関し、その際、該マトリックスは、アミノ(メタ)アクリレートコポリマーを有しており、係る剤形が特徴とする点は、該マトリックスが12〜18のHLB値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤のいかなる本質的な量も含有していない点と、該マトリックスが炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸又はアルコールを含有するか又は両方を含有する点である。モノカルボン酸とは、1種以上のモルカルボン酸を意味するものとする。アルコールとは、1種以上のアルコールを意味するものとする。両方とは、炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸又はアルコールの混合物が適用され得ることを意味するものとする。
本発明は、マトリックス中で固体分散体又は固溶体の形態で1種以上の抗レトロウイルス活性成分を有する製薬学的剤形に関し、その際、該マトリックスは、アミノ(メタ)アクリレートコポリマーを有しており、係る剤形が特徴とする点は、該マトリックスが12〜18のHLB値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤のいかなる本質的な量も含有していない点と、該マトリックスが炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸又はアルコールを含有するか又は両方を含有する点である。モノカルボン酸とは、1種以上のモルカルボン酸を意味するものとする。アルコールとは、1種以上のアルコールを意味するものとする。両方とは、炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸又はアルコールの混合物が適用され得ることを意味するものとする。
抗レトロウイルス活性成分
抗レトロウイルス活性成分は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患、例えばAIDS又はHIVの治療において用いられ得る薬理活性成分を意味する。抗レトロウイルス活性成分との用語は、相応する製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物又は抗レトロウイルス活性成分の任意の組合せ物を包含するものとする。
抗レトロウイルス活性成分は、レトロウイルスによって引き起こされる疾患、例えばAIDS又はHIVの治療において用いられ得る薬理活性成分を意味する。抗レトロウイルス活性成分との用語は、相応する製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物又は抗レトロウイルス活性成分の任意の組合せ物を包含するものとする。
抗レトロウイルス活性成分は、例えばヌクレオシド類似体、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(NRTI)、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)、プロティナーゼ阻害薬(PI)、エントリー阻害薬、インテグラーゼ阻害薬、ブースター及び高活性抗レトロウイルス療法(HAART)のための抗レトロウイルス活性成分の組合せ製剤に分類され得る。
好ましくは、抗レトロウイルス活性成分は、BCS class III又はBCS class IVに属する(Amidon教授による生物薬剤学分類システム;Amidon et al.,Pharm.Res.12,413−420(1995))。
抗レトロウイルス活性成分は、250〜1000、好ましくは500〜800g/モルの分子量Mw(Mw=分子量平均)を有していてよい。リトナビルのMwは、例えば721g/モルであり、ロピナビルのMwは、例えば629g/モルである。
好ましくは、抗レトロウイルス活性物質は、抗レトロウイルスプロティナーゼ阻害薬である。例えばリトナビルは、特に、プロテアーゼ阻害薬、シトクロムP450−3A4(CYP3A4)を通常代謝する肝酵素を阻害するために用いられている。この薬物の分子構造はCYP3A4を阻害することから、低い投与量が他のプロテアーゼ阻害薬を増強するために用いられることができる。このプロティナーゼ阻害薬であるリトナビルは、追加免疫物質として表されてもよく、なぜなら、それはKaletra(R)のような組合せ製剤において存在する場合、他の抗レトロウイルスプロティナーゼ阻害薬の活性を上昇させるからである。好ましくは、該活性成分は、ロピナビル、リトナビル、アンプレナビル、サキナビル又はそれらの相応する製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物又はこれらの活性成分の混合物である。
BCS Class III及びBCS Class IV
好ましくは、抗レトロウイルス活性成分は、BCS class III及びBCS class IVのグループに属していてよい(Amidon教授による生物薬剤学分類システム;Amidon et al.,Pharm.Res.12,413−420(1995))。
好ましくは、抗レトロウイルス活性成分は、BCS class III及びBCS class IVのグループに属していてよい(Amidon教授による生物薬剤学分類システム;Amidon et al.,Pharm.Res.12,413−420(1995))。
製薬学的剤形は、少なくとも1種の、一般に1種のみの活性成分を有するが、しかし、適切ならば、2種以上の活性成分の組合せ物も有する。それゆえ、存在する活性成分は、単独の活性成分から成っていてよいか、又は適切ならば、多数の個々の活性成分から成っていてよい。
BCS Class III−低透過性、高溶解性
吸収性は透過率によって制限されているが、その一方で、薬物は非常に素早く溶媒和される。
BCS Class IV−低透過性、低溶解性
これらの化合物は、乏しい生物学的利用能を有する。たいてい、それらは腸粘膜全体に十分には吸収されず、また高変異性が予想される。
吸収性は透過率によって制限されているが、その一方で、薬物は非常に素早く溶媒和される。
BCS Class IV−低透過性、低溶解性
これらの化合物は、乏しい生物学的利用能を有する。たいてい、それらは腸粘膜全体に十分には吸収されず、また高変異性が予想される。
BCS class III及びBCS class IVの活性成分は、好ましくは、マスバランス測定に基づくか又は静脈内投与と比較して投与量の90%未満である透過率を有する。透過率は、ヒトにおける原薬の吸収の度合いに間接的に基づいており、かつヒトの腸膜全体にわたった物質移動の速度の測定に直接的に基づいている。代替的に、ヒトにおける薬物吸収量が予測可能な薬物吸収系の予測が可能な非ヒト系も用いられることができる(例えばin vitro培養法)。原薬は、ヒトにおける吸収の度合いを測定した結果、マスバランス測定に基づくか又は静脈内投与と比較して投与量の90%以上である場合に高い透過率を有すると考えられている。
BCS class IVの活性成分は、脱塩水中で3.3g/l(20℃)以下の溶解度を有していてよい。BCS class IIIの活性成分は、水中で良好な溶解性を有する。BCS class IVの活性成分は、低い透過性を有する。それゆえ、本発明の利点は、特にBCS class IVの活性成分に示され、なぜなら、該活性成分の溶解性及び透過性は、その生物学的利用能の限界を成しているからである。
水への溶解性
活性成分は、脱塩水中で3.3g/l以下、好ましくは3.3g/l以下、特に1.1g/l以下の溶解度を有していてよい。
活性成分は、脱塩水中で3.3g/l以下、好ましくは3.3g/l以下、特に1.1g/l以下の溶解度を有していてよい。
活性成分の水への溶解性は、DAB 10(Deutsches Arzneibuch[German Pharmacopoeia],10th edition with 3rd revision 1994,Deutscher Apothekerverlag,Stuttgart and Govi Verlag,Frankfurt am Main,2nd revision(1993),IV Allgemeine Vorschriften[IV General methods],p.5〜6,"Loeslichkeit und Loesungsmittel"["Solubility and solvents"];Ph.Eur.4.07,2004も参照されたい)に従って定義されることができる。
抗レトロウイルス活性成分の例
治療種:
1.非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬(NNRTI):
デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、イバシタビン、ロビリジン、ネビラピン
2.ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬(NRTI):
アバカビル、アデフォビル、アプリシタビン、シドフォビル、シタラビン、ジダノシン、エムトリシタビン、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、イドクスウリジン、ラミブジン、モロキシジン、ペンシクロビル、リバビリン、スタブジン、テルビブジン、テノフォビル、テノホビルジソプロキシル、トリフルリジン、ビラダビン、ビラミジン、ザルシタビン、ジドブジン
3.プロテアーゼ阻害薬(PI):
アンプレナビル、アタザナビル、ポセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、パリナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル
4.インテグラーゼ阻害薬(INI)
アンプリゲン、Elvitegravir、ラルテグラビル
5.エントリーインヒビター又はフュージョンインヒビター(FI):
アルビドール、ドコサノール、エンフビルチド、マラビロク、プレコナリル、ラルテグラビル、リマチジン、トロマンタジン、ビクリビロック
APIは、単独で又は組合せて、それらの製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、誘導体、多形体又はプロドラッグを含む。
治療種:
1.非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬(NNRTI):
デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、イバシタビン、ロビリジン、ネビラピン
2.ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬(NRTI):
アバカビル、アデフォビル、アプリシタビン、シドフォビル、シタラビン、ジダノシン、エムトリシタビン、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、イドクスウリジン、ラミブジン、モロキシジン、ペンシクロビル、リバビリン、スタブジン、テルビブジン、テノフォビル、テノホビルジソプロキシル、トリフルリジン、ビラダビン、ビラミジン、ザルシタビン、ジドブジン
3.プロテアーゼ阻害薬(PI):
アンプレナビル、アタザナビル、ポセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、パリナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル
4.インテグラーゼ阻害薬(INI)
アンプリゲン、Elvitegravir、ラルテグラビル
5.エントリーインヒビター又はフュージョンインヒビター(FI):
アルビドール、ドコサノール、エンフビルチド、マラビロク、プレコナリル、ラルテグラビル、リマチジン、トロマンタジン、ビクリビロック
APIは、単独で又は組合せて、それらの製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、誘導体、多形体又はプロドラッグを含む。
抗レトロウイルス活性成分は、ロピナビル、リトナビル、アンプレナビル、サキナビル又はそれらの相応する製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物又は水和物又はそれらの組合せ物であってよい。
製薬学的剤形、その際、ロピナビル及びリトナビルが活性成分として組み合わされており、構成されているか又は含有されているものが好ましい。ロピナビル対リトナビルの質量比は、8:1の比〜1:1の比、最も好ましくは4:1の比〜2:1の比、又はさらに好ましくは3.5:1の比〜2.5:1の比である。
固体分散体及び固溶体
固体分散体との用語は、少なくとも2つの成分を有する固体状態系を定義し、その際、一方の成分は、他方の成分又は複数の成分全体にわたって分散されている。本発明の意味においては、1種以上の抗レトロウイルス活性成分がマトリックス中に分散されており、その際、該マトリックスは、アミノ(メタ)アクリレートコポリマーを有する。
固体分散体との用語は、少なくとも2つの成分を有する固体状態系を定義し、その際、一方の成分は、他方の成分又は複数の成分全体にわたって分散されている。本発明の意味においては、1種以上の抗レトロウイルス活性成分がマトリックス中に分散されており、その際、該マトリックスは、アミノ(メタ)アクリレートコポリマーを有する。
該分散体は、マトリックス中に1種以上の抗レトロウイルス活性成分が純粋に物理的に均一に分布したものであってよく、これは、該活性成分がマトリックス構造に混ぜ合わされる前と同じ結晶形で存在していることを意味する。活性成分がなお結晶形であることはX線示差走査分析によって分析され得る。結晶構造における活性成分の粒子は、走査型電子顕微鏡法によって分析され得る。
該分散体は、マトリックス中に1種以上の抗レトロウイルス活性成分が物理的に均一に分布したものであってよく、その際、該活性成分は固体分散体のアモルファス粒子状態の状態である。これは、該活性成分が結晶状態から、よりエネルギーの高い非結晶のアモルファス状態に移ったことを意味する。活性成分の非結晶形は、変異スペクトルを示すX線示差走査分析によって分析され得る。非結晶構造における活性成分の粒子は、走査型電子顕微鏡法によって分析され得る。長さ又は直径について測定した係る粒子の平均径は、一般に500μm未満の大きさであり、例えば100μmを超えず、10μmを超えず又は1μmを超えない。
該分散体は、分子レベルでマトリックス中に1種以上の抗レトロウイルス活性成分が物理的及び化学的に均一に分布したものであってよく、これは固溶体と呼ばれる。これは、活性成分が結晶状態から、よりエネルギーの高い非結晶の分子状態に移ったことを意味する。活性成分の非結晶形は、変異スペクトルを示すX線示差走査分析によって分析され得る。固溶体のより高いエネルギー状態は、粒子状の活性成分構造が欠如していることを示す走査型電子顕微鏡法によって分析され得る。
活性成分がアモルファス粒子状態における固溶体の状態である製薬学的剤形が最も好ましい。
活性成分がなお同程度に低いエネルギーにあるが、しかし、安定性が高い結晶形である固溶体状態とは対照的に、活性成分の溶解性ひいては生物学的利用能は、アモルファス粒子状態の固溶体において増大する。
活性成分が分子分布した形で存在する固溶体状態とは対照的に、このエネルギー状態の安定性は、該エネルギー状態が、結晶状態に逆戻りする傾向にある固溶体状態より低いレベルにあると想定されていることから、明らかにより良好である。
活性成分がなお同程度に低いエネルギーにあるが、しかし、安定性が高い結晶形である固溶体状態とは対照的に、活性成分の溶解性ひいては生物学的利用能は、アモルファス粒子状態の固溶体において増大する。
活性成分が分子分布した形で存在する固溶体状態とは対照的に、このエネルギー状態の安定性は、該エネルギー状態が、結晶状態に逆戻りする傾向にある固溶体状態より低いレベルにあると想定されていることから、明らかにより良好である。
アミノ(メタ)アクリレートコポリマー
本発明による製薬学的剤形は、アミノ(メタ)アクリレートコポリマーを有する。
本発明による製薬学的剤形は、アミノ(メタ)アクリレートコポリマーを有する。
アミノ(メタ)アクリレートコポリマーは、アルキル基中に第三級アミノ基を有するアルキルアクリレート及び/又はアルキルメタクリレートから部分的に又は完全に構成されていてよい。適した(メタ)アクリレートコポリマーは、例えばEP0058765B1から公知である。
官能性第三級アミノ基を有する適したモノマーは、US4705696の第3欄、第64行目〜第4欄、第13行目に詳述されている。特にジメチルアミノエチルアクリレート、2−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル)プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−2,2−ジメチル)プロピルメタクリレート、(3−ジエチルアミノ−2,2−ジメチル)プロピルアクリレート及びジエチルアミノ−2,2ジメチル)プロピルメタクリレートが言及されるべきである。特に好ましいのはジメチルアミノエチルメタクリレートである。
アミノ(メタ)アクリレートコポリマーは、アクリル酸又はメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル30〜80質量%、及びアルキル基中に第三級アミノ基を有するアルキル(メタ)アクリレートモノマー70〜20質量%から成っていてよい。
アミノ(メタ)アクリレートコポリマーは、メチルメタクリレート20〜30質量%、ブチルメタクリレート20〜30質量%及びジメチルアミノエチルメタクリレート60〜40質量%から成ったコポリマーであってよい。
特に適した市販のアミノ(メタ)アクリレートコポリマーは、例えば、メチルメタクリレート25質量%、ブチルメタクリレート25質量%及びジメチルアミノエチルメタクリレート50質量%から形成されている(EUDRAGIT(R)E100又はEUDRAGIT(R)E PO(粉末形))。EUDRAGIT(R)E100及びEUDRAGIT(R)E POは、約pH5.0より下で水溶性であり、それゆえまた胃液に溶ける。
適したコポリマーは、EUDRAGIT(R)E型の"アミノメタクリレートコポリマー(USP/NF)"、"塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー(Ph.Eur)"又は"アミノアルキルメタクリレートコポリマー E(JPE)"である。
製薬学的に許容され得る12〜18のHLB値を有する界面活性剤
WO2008/067164A2は、リトナビルの固体分散体又は固溶体をマトリックス中に有する製薬学的固体投与剤形を記載している。該マトリックスは、少なくとも1種の製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーと少なくとも1種の製薬学的に許容され得る界面活性剤を有する。製薬学的に許容され得る界面活性剤は、12〜18のHLB値を有する。しかしながら、12〜18のHLB値を有する少なくともいくつかの製薬学的に許容され得る界面活性剤が、不所望な生物学的影響、例えばアナフィラキシー型過敏症反応、高脂質血症、異常なリポタンパク質パターン、赤血球の凝集及び末梢神経障害を示すかもしれないことがわかった(Cremophor(R)EL:the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation(2001)Gelderblom,H.,Verweij J.and Sparreboom A.,European Journal of Cancer,37,1590−1598;Histamine release and hyposensitive reactions in dogs by solubilizing agents and fatty acids:Analysis of various components in Cremophor(R)EI and developement of a compound with reduced toxicity,Lorenz W.et al.(1982)Agents and Actions,vol.12.1/2)。
WO2008/067164A2は、リトナビルの固体分散体又は固溶体をマトリックス中に有する製薬学的固体投与剤形を記載している。該マトリックスは、少なくとも1種の製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーと少なくとも1種の製薬学的に許容され得る界面活性剤を有する。製薬学的に許容され得る界面活性剤は、12〜18のHLB値を有する。しかしながら、12〜18のHLB値を有する少なくともいくつかの製薬学的に許容され得る界面活性剤が、不所望な生物学的影響、例えばアナフィラキシー型過敏症反応、高脂質血症、異常なリポタンパク質パターン、赤血球の凝集及び末梢神経障害を示すかもしれないことがわかった(Cremophor(R)EL:the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation(2001)Gelderblom,H.,Verweij J.and Sparreboom A.,European Journal of Cancer,37,1590−1598;Histamine release and hyposensitive reactions in dogs by solubilizing agents and fatty acids:Analysis of various components in Cremophor(R)EI and developement of a compound with reduced toxicity,Lorenz W.et al.(1982)Agents and Actions,vol.12.1/2)。
本発明は、マトリックスが12〜18のHLB値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤の本質的な量を一切含まないことを定義している。12〜18のHLB値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤の任意の本質的な量は、初めに導入された1種以上の抗レトロウイルス活性成分の全量に対して15%を上回るか又は10%を上回ることになる固体分散体又は固溶体の状態への加工中の1種以上の抗レトロウイルス活性成分の化学的分解に影響を及ぼさないような量であり得る(分解生成物を検出するための適した分析方法は液体クロマトグラフィーであり、例えば、インド薬局方(Indian Pharmacopeia)に記載の分析法を参照されたい)。12〜18のHLB値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤の任意の本質的な量は、マトリックスの全質量に対して5質量%未満、4質量%未満、3質量%未満、2質量%未満又は1質量%未満の量であってよい。
したがって、本発明による製薬学的剤形は、初めに導入された1種以上の抗レトロウイルス活性成分の化学的分解生成物15質量%以下、好ましくは10質量%以下を含有する。
炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸又はアルコール
本発明による製薬学的剤形は、炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸又は炭素原子12〜22個を有するアルコールを有してよい。炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸又はアルコールは、概して25℃で水にあまり溶けず、これは、水中で、たいてい1mg/ml未満の溶解度、0.5mg/ml未満の溶解度、0.1mg/ml未満の溶解度、0.01mg/ml未満の溶解度を意味する。
本発明による製薬学的剤形は、炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸又は炭素原子12〜22個を有するアルコールを有してよい。炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸又はアルコールは、概して25℃で水にあまり溶けず、これは、水中で、たいてい1mg/ml未満の溶解度、0.5mg/ml未満の溶解度、0.1mg/ml未満の溶解度、0.01mg/ml未満の溶解度を意味する。
本発明の特に好ましい実施形態では、モノカルボン酸は、飽和した、好ましくは分岐していない、好ましくは置換されていない、炭素原子12〜22個、好ましくは16〜20個を有するモノカルボン酸(脂肪酸)であってよい。炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エレオステアリン酸、アラキドン酸又はそれらの混合物の群から選択されていてよい。最も好ましいのはステアリン酸である。
C12:ラウリン酸(C11H23COOH)、
C14:ミリスチン酸(C13H27COOH)、
C16:パルミチン酸(C15H31COOH)、
C17:マルガリン酸(C16H33COOH)、
C18:ステアリン酸(C17H35COOH)、
C20:アラキジン酸(C19H39COOH)、
C22:ベヘン酸(C21H43COOH)。
C14:ミリスチン酸(C13H27COOH)、
C16:パルミチン酸(C15H31COOH)、
C17:マルガリン酸(C16H33COOH)、
C18:ステアリン酸(C17H35COOH)、
C20:アラキジン酸(C19H39COOH)、
C22:ベヘン酸(C21H43COOH)。
本発明による製薬学的剤形は、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、マルガリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール又はベヘリルアルコール又はそれらの混合物の群から選択されていてよい。
更なる製薬学的に許容され得る添加剤
本発明による製薬学的剤形は、酸化防止剤、光沢剤、香味剤、流動補助剤、例えばヒュームドシリカ又は沈降シリカのようなケイ酸塩、芳香剤、滑剤(放出剤)、侵入促進剤、顔料、アミノ(メタ)アクリレートコポリマーではないポリマー、細孔形成剤又は安定化剤の種類から選択されていてよい更なる製薬学的に許容され得る添加剤を有していてよい。
本発明による製薬学的剤形は、酸化防止剤、光沢剤、香味剤、流動補助剤、例えばヒュームドシリカ又は沈降シリカのようなケイ酸塩、芳香剤、滑剤(放出剤)、侵入促進剤、顔料、アミノ(メタ)アクリレートコポリマーではないポリマー、細孔形成剤又は安定化剤の種類から選択されていてよい更なる製薬学的に許容され得る添加剤を有していてよい。
更なる製薬学的に許容され得る添加剤は、当業者によく知られている。係る添加剤は、実際的な理由のために、例えば粘着性を回避するために又は色を付与するために含まれていてよい。しかしながら、これらの添加剤は、通常、ここにクレームした発明自体をもたらすものではないか又はいかなる影響も及ぼさないか若しくは殆ど影響を及ぼさない。それらは加工助剤として用いてもよく、かつ信頼でき再現性のある製造プロセス並びに良好な長期貯蔵安定性を確保することに向けられているか、又はそれらは製薬学的剤形において付加的な有利な性質を実現する。
好ましい製薬学的剤形
本発明による好ましい製薬学的剤形は、
ロピナビル5〜25質量%、10〜20質量%、
リトナビル1〜10質量%、2〜8質量%、
ステアリン酸5〜20質量%、8〜15質量%、
アミノメタクリレートコポリマー(USP/NF)50〜80質量%、55〜70質量%、
更なる製薬学的に許容され得る添加剤20質量%まで、10質量%まで、1〜20質量%、好ましくは微結晶性セルロース2〜10質量%及びヒュームドシリカ(Aerosil(R))0.5〜4質量%
を有するか又は含んでいてよく、それらによって全ての成分は足して100%となる。
本発明による好ましい製薬学的剤形は、
ロピナビル5〜25質量%、10〜20質量%、
リトナビル1〜10質量%、2〜8質量%、
ステアリン酸5〜20質量%、8〜15質量%、
アミノメタクリレートコポリマー(USP/NF)50〜80質量%、55〜70質量%、
更なる製薬学的に許容され得る添加剤20質量%まで、10質量%まで、1〜20質量%、好ましくは微結晶性セルロース2〜10質量%及びヒュームドシリカ(Aerosil(R))0.5〜4質量%
を有するか又は含んでいてよく、それらによって全ての成分は足して100%となる。
製薬学的剤形の製造法
本発明による製薬学的剤形の適した製造法は、溶融押出法である。好ましい温度水準は、50〜180℃である。
本発明による製薬学的剤形の適した製造法は、溶融押出法である。好ましい温度水準は、50〜180℃である。
溶融押出法は、溶媒法より好ましく、1つの理由は、個々の手順、健康保護及び環境保全理由にとって問題である溶媒の取り扱いを無しで済ませられるからである。
溶融押出法は、押出機を用いて、特に二軸押出機によって実施してよい。押出機又は二軸押出機に脱気ゾーンが備わっていると好都合である。水溶性及び水不溶性のポリマーは、固体として、ポリマー溶液として又はポリマー分散液として導入されることができる。活性成分は、固体として、溶液として又は懸濁液として添加されることができる。押出物は、好ましくは、ストランド造粒及びホットカット法によって加工して、円筒形の、長形ストランド顆粒が得られるか、又は冷却を伴うホットカッティング法によって丸みのあるペレットが得られる。EP1563987A1は、丸みのあるペレット製造するための適した装置(ペレタイザー)を記載する。顆粒は、好ましくは、例えば1mm以下の粒径を有する、好ましくは50〜500μmの範囲の粉末に粉砕されることができる。
溶融押出法によって製造された製薬学的剤形は、顆粒、ペレット又は粉末へとさらに加工されてよく、適切な場合、製薬学的に慣用の添加剤が配合されてよく、そして自体公知の方法で、例えば混合、圧縮、粉末積層化及び又は製薬学的剤形へのカプセル化によって、例えばタブレット、又は好ましくは多粒子の製薬学的剤形、特にペレット含有タブレット、ミニタブレット、カプセル、サッシェ又は最構成可能な粉末に加工されてよい。ペレット又はタブレットは、持効性又は胃抵抗性又は腸溶性を達成するために噴霧コーティング法によってフィルム形成ポリマーでコーティングされてよい。
配合の方法体系
溶融押出を、Thermo Scientific Pharma HME 16、10個の加熱ゾーンを有する二軸共回転アセンブリ及び1.0mmのペレットカッターで実施した。ロピナビル、リトナビル及びポリマーを計量し、そして20メッシュ(0.84mm)の篩にかけ、そしてポリ袋で手を使って混ぜた。これをホッパーに装填し、そして押出を0.2〜0.8kg/時の供給速度及び75〜150rpmのスクリュー回転数で実施した。最大温度を、105℃、125℃及び150℃に調節した。
溶融押出を、Thermo Scientific Pharma HME 16、10個の加熱ゾーンを有する二軸共回転アセンブリ及び1.0mmのペレットカッターで実施した。ロピナビル、リトナビル及びポリマーを計量し、そして20メッシュ(0.84mm)の篩にかけ、そしてポリ袋で手を使って混ぜた。これをホッパーに装填し、そして押出を0.2〜0.8kg/時の供給速度及び75〜150rpmのスクリュー回転数で実施した。最大温度を、105℃、125℃及び150℃に調節した。
分析手法
薬物放出:
装置:USP型II(パドル)
媒質:0.1NのHCl中での0.06Mポリオキシエチレン10−ラウリルエーテル/アセテートバッファー(pH4.5)と0.06Mポリオキシエチレン10−ラウリルエーテル
溶出体積:900ml
温度:37±0.5℃
回転速度:75rpm
採取体積:10ml(補充をともなう)
採取間隔:5、10、15、30、45、60、75、90、105及び120分
薬物放出:
装置:USP型II(パドル)
媒質:0.1NのHCl中での0.06Mポリオキシエチレン10−ラウリルエーテル/アセテートバッファー(pH4.5)と0.06Mポリオキシエチレン10−ラウリルエーテル
溶出体積:900ml
温度:37±0.5℃
回転速度:75rpm
採取体積:10ml(補充をともなう)
採取間隔:5、10、15、30、45、60、75、90、105及び120分
検出
モード:HPLC、λmax:210nm
カラム:Phenomenex C8、150mm×4.6mm、粒径5μ
移動相:バッファー:アセトニトリル:メタノール(45:44:11v/v)
バッファー:ホスフェートバッファー、pH3
カラム温度:250℃
噴射量:10μl
モード:HPLC、λmax:210nm
カラム:Phenomenex C8、150mm×4.6mm、粒径5μ
移動相:バッファー:アセトニトリル:メタノール(45:44:11v/v)
バッファー:ホスフェートバッファー、pH3
カラム温度:250℃
噴射量:10μl
例1〜4の混合物を押出し、微粉砕し、引き続き40メッシュ(0.42mm)の篩にかけ、かつ分析した。X線回折解析を結晶度のために実施した。両方の活性化合物の溶出速度分析を、溶解性向上について調べるために実施した。
X線回折(XRD)による結晶度分析
− 純粋なロピナビル及び純粋なリトナビルAPIのXRDパターンは、薬物が当初は結晶形で存在していたことを示す。
− 溶融押出後の例2及び4のロピナビル及びリトナビルの押出物は、アモルファス形の形成を示す。
− 純粋なロピナビル及び純粋なリトナビルAPIのXRDパターンは、薬物が当初は結晶形で存在していたことを示す。
− 溶融押出後の例2及び4のロピナビル及びリトナビルの押出物は、アモルファス形の形成を示す。
結果の考察:
EUDRAGIT(R)EPOと押出した、薬物:ポリマーの1:1の比では、HCl(0.1N)及びアセテートバッファー(pH4.5)双方の溶出媒質中でのKollidon(R)VA64との押出物と比較して薬物放出速度の改善が示された。薬物ポリマー含量の1:2の比では、両方の放出速度は速められているが、しかし、ほとんど等しい。
EUDRAGIT(R)EPOと押出した、薬物:ポリマーの1:1の比では、HCl(0.1N)及びアセテートバッファー(pH4.5)双方の溶出媒質中でのKollidon(R)VA64との押出物と比較して薬物放出速度の改善が示された。薬物ポリマー含量の1:2の比では、両方の放出速度は速められているが、しかし、ほとんど等しい。
例5A、6、7及び8の混合物を、150℃の最大温度で押出した。例5B及び5Cの混合物は、例5Aと同じであるが、それぞれ125℃又は105℃の最大温度で押出した。
押出混合物を微粉砕し、引き続き40メッシュ(0.42mm)の篩にかけ、そしてリトナビルの分解生成物について分析した。
分解生成物を検出するための分析手法
クロマトグラフィー条件(参考:インド薬局方、分析法)
検出:210nm
カラム:Agilent C8、150nm×4.6mm、粒径5μ
移動相:バッファー:アセトニトリル:メタノール(45:44:11v/v)
バッファー:ホスフェートバッファー、pH3、水1リットル中に溶解され、かつOPAで3.0にpH調節されたリン酸二水素カリウム
流量:1ml/分;
カラム温度:25℃;
噴射量:10μl
クロマトグラフィー条件(参考:インド薬局方、分析法)
検出:210nm
カラム:Agilent C8、150nm×4.6mm、粒径5μ
移動相:バッファー:アセトニトリル:メタノール(45:44:11v/v)
バッファー:ホスフェートバッファー、pH3、水1リットル中に溶解され、かつOPAで3.0にpH調節されたリン酸二水素カリウム
流量:1ml/分;
カラム温度:25℃;
噴射量:10μl
サンプル調製:
リトナビル約50mgを含有するサンプルを正確に計量し、50mlのメスフラスコに移した。移動相の約40mlをフラスコ内に加え、30分間超音波処理した。体積は、移動相で50mlに定容した。この1000ppmのリトナビル溶液を、サンプル溶液として用いた。不純物の概算は、リトナビル標準溶液10ppmを用いて行った。
リトナビル約50mgを含有するサンプルを正確に計量し、50mlのメスフラスコに移した。移動相の約40mlをフラスコ内に加え、30分間超音波処理した。体積は、移動相で50mlに定容した。この1000ppmのリトナビル溶液を、サンプル溶液として用いた。不純物の概算は、リトナビル標準溶液10ppmを用いて行った。
結論
例5A及び7(150℃でステアリン酸/酒石酸又はクエン酸を有するEUDRAGIT(R)E)の分解率は40%を上回っており、水溶性酸の添加が、高温時のリトナビルの不安定性さを引き起こすことを示している。
例5A及び7(150℃でステアリン酸/酒石酸又はクエン酸を有するEUDRAGIT(R)E)の分解率は40%を上回っており、水溶性酸の添加が、高温時のリトナビルの不安定性さを引き起こすことを示している。
例5B、5C及び6(125℃及び105℃でのステアリン酸/酒石酸を有するEUDRAGIT(R)E並びに150℃でのKollidon(R)VA64/ステアリン酸)の分解率は17%を上回っており、水溶性酸の添加が低温ですら不安定さを引き起こすこと、並びに水不溶性酸の添加が水溶性ポリマー(Kollidon(R)VA64)の存在下で不安定さを引き起こすことを示している。
例8(EUDRAGIT(R)E/ステアリン酸)の分解は10%を下回っており、水不溶性ポリマーへの水不溶性酸の添加による影響が、高温ですらリトナビルの安定性を維持することを示している。
例9及び10の混合物を、125℃の最大温度で押出した。押出混合物を微粉砕し、引き続き40メッシュ(0.42mm)の篩にかけた。篩にかけた粉末をさらに、カプセルに充填可能な混合物へと加工した。
例11及び12(in−vitroバイオアベイラビリティ試験のためのサンプル)
例9及び10の押出物を粉砕(微粉砕)し、かつ180〜425ミクロンのフラクションを集め、そして更なる添加剤と混合して例11及び12の製剤をそれぞれ得た(表15を参照されたい)。
例9及び10の押出物を粉砕(微粉砕)し、かつ180〜425ミクロンのフラクションを集め、そして更なる添加剤と混合して例11及び12の製剤をそれぞれ得た(表15を参照されたい)。
表15の成分を混合し、引き続きサイズ0のゼラチンカプセル内に充填した。
このカプセルを、US Food and Drug Administration(米国食品医薬局)(FDA)のOffice of Generic Drugs(ジェニリック医薬品部)(OGD)に記載された水中でのそれらの溶出速度に関して調べた。
結果:例11(EUDRAGIT(R)EPO)からのカプセル及び例12(Kollidon(R)VA64)からのカプセルの溶出速度はほぼ同等であり、in−vivo実験のための一般的適性が確認された。
In−vivoバイオアベイラビリティ試験
13人の健康人ボランティアに、ロピナビル200mg/リトナビル50mgの服用量に相当する単回投与用量として、例11(EUDRAGIT(R)EPO)からのカプセル及び例12(Kollidon(R)VA64)からのカプセルの4つのカプセルを投与した。両方のサンプルを、48時間にわたって服用し、これらサンプルのロピナビル/リトナビル含有量を分析した。
13人の健康人ボランティアに、ロピナビル200mg/リトナビル50mgの服用量に相当する単回投与用量として、例11(EUDRAGIT(R)EPO)からのカプセル及び例12(Kollidon(R)VA64)からのカプセルの4つのカプセルを投与した。両方のサンプルを、48時間にわたって服用し、これらサンプルのロピナビル/リトナビル含有量を分析した。
例12(Kollidon(R)VA64)からのカプセルの摂取後に分析した血中濃度からの薬物動態パラメーターは検出レベルを超えていた。
考察:本発明による製薬学的剤形は、生体内で十分なリトナビル及びロピナビルの血中レベル濃度を提供した。対照的に、水溶性ポリマーKollidon(R)VA64を用いた本発明によらない配合物は、検出可能な血中レベル濃度を提供しなかった。それゆえ、WO2008/067164A2に記載されたような水溶性ポリマーは、12〜18のHLB値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤と一緒に配合される必要があるものと考えられるが、これは本発明を用いることによって省かれることができる。
貯蔵安定性試験
例11(EUDRAGIT(R)EPO)からのカプセル及び例12(Kollidon(R)VA64)からのカプセルの貯蔵安定性を、40℃及び相対湿度75%の高められた条件で6ヶ月の期間にわたって調べた。
例11(EUDRAGIT(R)EPO)からのカプセル及び例12(Kollidon(R)VA64)からのカプセルの貯蔵安定性を、40℃及び相対湿度75%の高められた条件で6ヶ月の期間にわたって調べた。
結果の説明:
促進条件(40℃/75%相対湿度)下で3ヶ月及び6ヶ月の時点のロピナビル及びリトナビル押出物のアッセイは両方のバッチについて90%〜105%以内にあった、顕著な化学的分解も物理的変化(例えば再結晶)も観察されなかった。
促進条件(40℃/75%相対湿度)下で3ヶ月及び6ヶ月の時点のロピナビル及びリトナビル押出物のアッセイは両方のバッチについて90%〜105%以内にあった、顕著な化学的分解も物理的変化(例えば再結晶)も観察されなかった。
Claims (14)
- マトリックス中で固体分散体又は固溶体の形態で1種以上の抗レトロウイルス活性成分を有する製薬学的剤形であって、その際、該マトリックスが、アミノ(メタ)アクリレートコポリマーを有する製薬学的剤形において、該マトリックスが、12〜18のHLB値を有する製薬学的に許容され得る界面活性剤の本質的な量を全く含有しておらず、かつ該マトリックスが、炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸又はアルコールを含有するか又は両方を含有していることを特徴する製薬学的剤形。
- 前記1種以上の抗レトロウイルス活性成分が、BCS class III又はBCS class IVに属している、請求項1記載の製薬学的剤形。
- 前記抗レトロウイルス活性物質がプロティナーゼ阻害薬である、請求項1又は2記載の製薬学的剤形。
- 前記活性成分が、ロピナビル、リトナビル、アンプレナビル、サクイナビル若しくはそれらの相応する製薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、誘導体、多形体、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物、又はそれらの組合せ物、又はこれらの活性成分の混合物である、請求項1から3までのいずれか1項記載の製薬学的剤形。
- ロピナビル及びリトナビルが活性成分として含まれている、請求項1から4までのいずれか1項記載の製薬学的剤形。
- 前記活性成分が、固体分散体のアモルファス粒子状の状態である、請求項1から5までのいずれか1項記載の製薬学的剤形。
- 前記アミノ(メタ)アクリレートコポリマーが、アクリル酸又はメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル30〜80質量%、及びアルキル基中に第三級アミノ基を有するアルキル(メタ)アクリレートモノマー70〜20質量%から構成されたコポリマーである、請求項1から6までのいずれか1項記載の製薬学的剤形。
- 前記アミノ(メタ)アクリレートコポリマーが、メチルメタクリレート20〜30質量%、ブチルメタクリレート20〜30質量%及びジメチルアミノエチルメタクリレート60〜40質量%から構成されたコポリマーである、請求項1から7までのいずれか1項記載の製薬学的剤形。
- 前記炭素原子12〜22個を有するモノカルボン酸が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エレオステアリン酸及びアラキドン酸又はそれらの混合物の群から選択されている、請求項1から8までのいずれか1項記載の製薬学的剤形。
- 前記炭素原子12〜22個を有するアルコールが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、マルガリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール若しくはベヘニルアルコール又はそれらの混合物の群から選択されている、請求項1から9までのいずれか1項記載の製薬学的剤形。
- 酸化防止剤、光沢剤、香味剤、流動補助剤、例えばヒュームドシリカ又は沈降シリカのようなケイ酸塩、芳香剤、滑剤(放出剤)、侵入促進剤、顔料、アミノ(メタ)アクリレートコポリマーではないポリマー、細孔形成剤又は安定化剤の種類から選択された更なる製薬学的に許容され得る添加剤が含まれている、請求項1から10までのいずれか1項記載の製薬学的剤形。
- ロピナビル5〜25質量%、
リトナビル1〜10質量%、
ステアリン酸5〜20質量%、
アミノメタクリレートコポリマー(USP/NF)50〜80質量%、
更なる製薬学的に許容され得る添加剤20質量%まで
を含有し、それによって前記成分は足して100%となる、請求項1から11までのいずれか1項記載の製薬学的剤形。 - 最初に導入された1種以上の抗レトロウイルス活性成分の化学的分解生成物15%以下が含まれている、請求項1から12までのいずれか1項記載の製薬学的剤形。
- 溶融押出法によって50〜180℃の温度で請求項1から13までのいずれか1項記載の製薬学的剤形を製造するための方法。
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