CN107427504B - 癸氧喹酯固体分散体、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

一种热熔挤出固体分散体组合物及其制备方法和该组合物在制备用于预防和/或治疗由疟原虫引起的疾病的药剂中的用途。按重量百分比计，该组合物包括癸氧喹酯5％‑30％、高分子载体材料60％‑90％和表面活性剂0％‑10％。组合物的制备方法包括在热熔温度下热挤出该组合物的步骤。

Description

癸氧喹酯固体分散体、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种用于热熔挤出的组合物，使用该热熔挤出组合物制备热熔挤出产品的方法，所制得的癸氧喹酯固体分散体，以及所述组合物及癸氧喹酯固体分散体的制药用途。
背景技术
疟疾(malaria)是经按蚊叮咬或输入带疟原虫患者的血液而感染疟原虫所致的虫媒传染病。寄生于人体的疟原虫共有四种，即间日疟原虫，三日疟原虫，恶性疟原虫和卵形疟原虫。还有一种人和猴均可患的疟疾由诺氏疟原虫引起。本病主要表现为周期性规律发作，发烧，多汗，虚弱，呕吐，头痛；长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。恶性疟患者如不及时诊治可引致脑型疟和死亡。经过医务工作者多年的努力，我国的疟疾发病率已降到很低的水平，据1992年的统计，全国发病人数已降至7万。在我国主要是间日疟原虫和恶性疟原虫，其它三种少见；近年也有一些病例是从国外输入或由出国旅游观光者带入的。但是从全球的发病情况看，疟疾仍然在许多个国家和地区流行，特别是在非洲、东南亚和中、南美洲的一些国家，恶性疟死亡率极高。据世界卫生组织(WHO)近年统计的数字估计，世界上还有近34亿人口处于罹患疟疾的危险，其中12亿处在高风险中。每年大约有62万人死于疟疾，其中70％以上是5岁以下的儿童。
按宿主不同，疟原虫分为感染人的疟原虫和感染其它动物的疟原虫。感染人的疟原虫的生活周期分为在人体内和按蚊体内二个部分；在人体内又分为肝期和红细胞内期。中国科学家发明的抗疟疾药青蒿素以及大多数传统的抗疟疾药物如氯喹是作用于红细胞内期的药物，而对于肝期的疟原虫则无抑制作用。青蒿素是当前最主要的抗疟疾药。中国厂家提供90％的青蒿素原料药。世界卫生组织的三家成品药供货商都是外国企业，原因是国外需求很大的青蒿素剂型国内都没有。全球范围内已出现疟原虫对现有抗疟药的耐药性。疟原虫除了广泛对氯喹和磺胺类耐药外，也呈现出对抗疟第一线药物，即基于青蒿素的联合治疗中的核心药物青蒿素组份的耐药性。(Ariey,F.et al.A molecular marker ofartemisinin-resistant Plasmodium falciparum malaria.Nature 505,50–55，2014)。伯氨喹类是较新的用于肝期的抗疟疾药物。但是这类药有很强的副作用，它不仅可引起部分疟疾病人的急性溶血性贫血，而且对红细胞内期的恶性疟原虫完全无效，不能作为控制症状的药物应用。还有些作用于肝期的药如阿托伐醌/氯胍组成的复方马拉隆，价格比较贵，一般病人难以负担。由此推论，国际市场需要有新型的，高效的，低毒的，廉价的，无耐药性的抗疟疾药来保护易感人群。
癸氧喹酯(Decoquinate，CAS号为18507-89-6)是一种球虫抑制药物，主要用于家禽和牛，马，羊等牲口，在包括中国在内的全球范围内广泛使用。其主要的作用部位为肠道，用于抗球虫感染。近年来发现，癸氧喹酯在体外和体内的实验中均有很强的抑制和杀灭疟原虫的作用(Science 2011；334:1372-7)。在抗疟疾药效方面，较现有的抗疟疾药有明显的优势(JID 2012:205：1278-86)；其作用机理是抑制疟原虫线粒体的细胞色素bc1复合物。癸氧喹酯对疟原虫在肝期的发育和红细胞内期生长均有抑制作用。无论是作为兽药，还是在动物毒理实验中，均没有发现癸氧喹酯有明显的副作用和毒性作用。本专利发明人和其他研究者的实验研究结果证明，对氯喹耐药的疟原虫对癸氧喹酯没有耐药性(参见，一种癸氧喹酯纳米制剂及其制备方法与应用；JID 2012:205：1278-86)。此外，有研究证实，癸氧喹酯对神经毒性肉孢子虫(Intern J Appl Res Vet Med.Vol.10,No.1,2012)和弓形虫(Veterinary Record,1996[138]434-436)也有很好的杀灭作用。
癸氧喹酯，分子量417.54，低水溶性，高亲脂性(log Kow值为5.2-5.5)，可由化学合成制得。癸氧喹酯的水溶性极低，在肠道吸收率很差。当作为抗球虫病的兽药使用时，它可以不经肠道吸收入体内而发挥药效。然而，口服剂型仍然是最方便可行的用药方式，因此，癸氧喹酯要想发展为抗疟疾药使用，就必须解决其从肠道有效吸收的问题。
对于在体外有高度生物活性的难溶化合物，可以通过制成盐，增强溶解度，减小粒径等方法以增加药物的肠道吸收和生物利用度。致力于将癸氧喹酯制成盐而增强其水溶性的多种尝试均未能凑效。通过添加表面活性剂或减小粒径的方法制备的制剂可以提高癸氧喹酯在体内的释放以及抗疟疾药效。但是，这种方法通常需要有机溶剂，需要多个流程，以及需要较长时间的后续制作过程。通过热熔法制备癸氧喹酯固体分散体的方法在一定程度上解决了其难溶于水的问题，但是流程比较烦锁，化合物容易受到热分解，不易加工成成品药，而只适用于兽药。
固体分散是一种常用的制剂方法，该方法是指难溶性或不溶于水的药物分子，含胶体，微晶体或无定形材料，在加入水之前，是以固体状态均匀分散在另外的水溶性物质中。热熔挤出法是近年来药剂学领域为解决难溶化合物问题而发展起来的一种新技术，该技术结合了固体分散技术和机械制备工艺的优势，通过热熔挤出机中的分段加热，双螺杆转动和口模装置，进行物料的输送，混合，剪切，熔融和挤出，挤出物即为固体分散体；这一方法不需要有机溶剂，可连续性地进行小规模或大规模的制备，因此不仅适用于研发，也适合商品化生产。但是，热不稳定的药物或高分子载体却不适合用热熔法或热熔挤出法，药物或辅料的降解，有关物质的产生会使药剂的药效和安全性降低，因而也是需要避免使用热熔挤出法的主要原因。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于热熔挤出的组合物，使用该热熔挤出组合物制备热熔挤出产品的方法，所制得的癸氧喹酯固体分散体，以及所述组合物及癸氧喹酯固体分散体的制药用途。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
第一方面，本发明提供了一种用于热熔挤出的组合物，其特征在于，按重量百分比计，所述组合物包括：
癸氧喹酯 5％-30％；
高分子载体材料 60％-90％；和
表面活性剂 0％-10％。
在优选的实施方案中，所述高分子载体材料为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、共聚维酮、聚维酮或聚乙二醇中的一种或两种以上的组合。
在进一步优选的实施方案中，所述聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物为Soluplus；所述Soluplus起到固态溶液和增溶的双重作用。
在进一步优选的实施方案中，所述共聚维酮为Kollidon VA 64；所述Kollidon VA64具湿化作用，能提高载药量，有助于固体分散体复溶。
在进一步优选的实施方案中，所述聚维酮为聚维酮k17、聚维酮k25、聚维酮k30或聚乙烯吡咯烷酮-10；所述聚维酮具湿化作用，有助于增溶和固体分散体复溶。
在进一步优选的实施方案中，所述聚乙二醇为聚乙二醇8000，聚乙二醇6000或聚乙二醇4000；所述聚乙二醇在熔融过程中主要起到适当降低熔融温度的作用，从而降低活性成分癸氧喹酯发生降解的可能性，有利于增加配方的易处理性，但是使配方的物理稳定性下降；此外，聚乙二醇还可以延长活性成分癸氧喹酯在体内血液中的循环时间，延长半衰期，有利于提高药效。
在优选的实施方案中，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯或聚氧乙烯氢化蓖麻油中的任意一种或几种的组合；所述表面活性剂是增强难溶性化合物水溶性的制剂辅料，可使得活性成分癸氧喹酯以分子或极小颗粒状态分散于其中，从而有利于增强癸氧喹酯的水溶性。
进一步优选地，所述月桂酸聚乙二醇甘油酯为Gelucire 44/14；
进一步优选地，所述硬脂酸聚乙二醇甘油酯为Gelucire 50/13；
进一步优选地，所述聚氧乙烯氢化蓖麻油为Kolliphor RH 40；所述Kolliphor RH40在组合物的熔融过程中可能起到适当调节熔融温度范围、粘合制剂的各个组分并降低活性成分癸氧喹酯发生降解的可能性的作用，有利于形成密度均匀的癸氧喹酯固体分散体。
此外，本发明中所采用的高分子材料具有热塑性行为，在熔融状态下可变形，并且具有高度热稳定性，无毒，可增溶等特点；本发明中所选用的表面活性剂也是经CFDA和FDA等权威机构批准可用于临床制药的、无安全隐患的热熔辅料。
第二方面，本发明提供了一种癸氧喹酯固体分散体的制备方法，其包括：在热熔温度下，热熔挤出如第一方面所述的组合物。
在具体实施方案中，所述热熔挤出在热熔挤出机中进行；具体地，将如第一方面所述的组合物混合均匀后，加入到双螺杆热熔挤出机中，经过机器内不同区段不同温度的处理，双螺杆挤压的推动，口模成型的加工，挤出物在室温自然冷却后，成为条状固态混合体；所述条状固态混合体经剪切、粉碎加工，即得粉末状癸氧喹酯固体分散体。
在优选的实施方案中，所述热熔挤出温度为50～200℃，优选120～200℃；优选地，所述热熔挤出机的螺杆旋转速度为15-300转/分钟，更优选20-150转/分钟。
在制备癸氧喹酯固体分散体的过程中，需要根据原料组合物的组成调节熔融的温度，既要使活性成分癸氧喹酯与作为辅料的高分子载体材料在分子水平上有效地混合，又要避免癸氧喹酯与辅料的热分解。
众所周知，物质有晶体和非晶体之分，晶体开始融化时的温度叫做熔点。熔点是固体将其物态由固态转变(熔化)为液态的温度，一般可用Tm表示。对于有机化合物而言，一般都有固定熔点；即，在一定压力下，固-液两相之间的变化都是非常敏锐的，初熔至全熔的温度，即熔点范围或称熔距、熔程，一般较窄；但是，如果混有其它物质则其熔点下降，且熔距也较长。癸氧喹酯的熔点为242～246℃。本发明的发明人通过设计特定组成的包含癸氧喹酯的用于热熔挤出的组合物，使得癸氧喹酯在与高分子载体材料、表面活性剂等辅料混熔时，可在低于其本身熔点的温度下成为液态，这也就降低了其热分解的可能性，有利于保留其原有的结构与药效活性。
第三方面，本发明提供了一种癸氧喹酯固体分散体，其由如第二方面所述的制备方法制成。
如上所述，在本发明癸氧喹酯固体分散体的制备过程中，其活性成分癸氧喹酯的化学结构未发生任何改变，因此，其药效活性未有任何损失；所制备的癸氧喹酯固体分散体易混悬于水相，在水相中呈均一体系，并且在一周内不发生任何沉淀；此外，本发明癸氧喹酯固体分散体的癸氧喹酯释放速率和溶出度均明显提高，生物利用度和动物体内抗疟疾药效也明显提高。
第四方面，本发明提供了如第一方面所述的组合物或如第三方面所述的癸氧喹酯固体分散体在制备用于预防和/或治疗由疟原虫引起的疾病的药物制剂中的用途；
优选地，所述疾病为间日疟、恶性疟、三日疟、卵形疟和诺氏疟中的任意一种或几种。
所述癸氧喹酯固体分散体可以根据需要制成片剂、颗粒、充填胶囊等口服剂型。
本发明所采用的热熔挤出技术是用于制造无定形固体分散体的一种技术，其中癸氧喹酯经熔化或溶解而分散于载体物质内，并且与其混合，以产生和稳定无定形形式的癸氧喹酯；与单纯的热熔法相比，热熔挤出技术具有机械工艺的优势，混匀效果极佳，且活性成份和所有制剂成份无热分解现象；并且，整个过程中无需有机溶剂，因而减少了环境污染并简化了加工程序。
以固体分散体形式存在的癸氧喹酯，可被认为是一种固态溶液或溶解体。功能性赋形剂，如表面活性剂，粘合剂等也被加入到混合物中，辅助熔融加工流程，并且增进在服用制剂后的溶出效率。溶出效率的提高，增强了肠道吸收的效果，加大了生物利用度和体内的生物活性。熔融物通过一个成形的出口挤出，并且在快速冷却后，仍保持一种固体的，单相的，玻璃状无定形基质，而且这种基质在物品架上存放保持稳定。同时，还可引入挤出后加工设备，用来主导挤出物的形状，使其满足易于进行下游加工成剂型的要求。在一般情况下，这些挤出材料被研磨，以减小其颗粒，使之可掺入到传统的口服固体剂型，例如片剂或胶囊，同时维持了对药物所期望的释放曲线。
本发明采用热熔挤出技术来制备癸氧喹酯固体分散体，发明人通过选择特定的制剂辅料，特定的主药与辅料配比，使得癸氧喹酯在与高分子载体材料、表面活性剂等辅料混熔时，可在低于其本身熔点的温度下成为液态，这大大降低了其热分解的可能性，有利于保留其原有的结构与药效活性；进一步地，发明人通过优化机械参数，使得活性化合物癸氧喹酯与热熔辅料熔融均匀，挤出物质地均一，在增强癸氧喹酯口服生物利用度和药效方面优于有机溶剂法；并且，与有机溶剂法和热熔法制备的相关产品相比，本发明的制备方法更加易于提高生产效率，因而更加易于将实验室成果发展到中试水平以及产业化水平，以致于推广到临床应用中。
附图说明
图1为实施例1、对比例1所制备的癸氧喹酯固体分散体以及癸氧喹酯原药的体外溶出度的比较。
图2为实施例2、对比例2所制备的癸氧喹酯固体分散体以及癸氧喹酯原药的体外溶出度的比较。
图3为实施例3、对比例3所制备的癸氧喹酯固体分散体以及癸氧喹酯原药的体外溶出度的比较。
图4为实施例4、对比例4所制备的癸氧喹酯固体分散体以及癸氧喹酯原药的体外溶出度的比较。
图5为实施例5、对比例5所制备的癸氧喹酯固体分散体以及癸氧喹酯原药的体外溶出度的比较。
图6为实施例6、对比例6所制备的癸氧喹酯固体分散体以及癸氧喹酯原药的体外溶出度的比较。
图7为实施例7、对比例7所制备的癸氧喹酯固体分散体以及癸氧喹酯原药的体外溶出度的比较。
图8为实施例8、对比例8所制备的癸氧喹酯固体分散体以及癸氧喹酯原药的体外溶出度的比较。
图9A为原料药化合物(标准品)癸氧喹酯的热重(TG)分析图；图9B为实施例1所制备的癸氧喹酯固体分散体中，癸氧喹酯的高压液相色谱分析图。
图10为原料药化合物癸氧喹酯、实施例1中制备的含癸氧喹酯的热熔挤出物、实施例1中除癸氧喹酯以外的其它组分的热熔挤出物以及癸氧喹酯与辅料在常温下的物理混合的差示扫描量热分析图(DSC)。
图11为癸氧喹酯原料药(即标准品)的高压液相色谱图。
图12为对比例3通过热熔法制备的癸氧喹酯固体分散体中，癸氧喹酯的高压液相色谱图；该图表明，经单纯的热熔法制备后，癸氧喹酯的高压液相色谱图中的峰型已经发生明显的改变。
图13为实施例3通过热熔挤出(HME)技术制备的癸氧喹酯固体分散体中，癸氧喹酯的高压液相色谱图；该图表明，经热熔挤出技术制备后，癸氧喹酯的高压液相色谱图中的峰型与滞留时间均未发生改变。
图14实施例1和对比例1的药物代谢动力学；其中，纵坐标表示血浆中癸氧喹酯浓度，横坐标表示动物血液取样时间。
图15实施例1所制备产品的动物药效实验；其中，DQ表示实施例1所制备癸氧喹酯固体分散体组，其剂量按癸氧喹酯每公斤体重计算；生理盐水组作为阴性对照使用；PQ表示伯氨喹啉组，其作为阳性对照使用，其剂量为伯氨喹啉30毫克每公斤体重；纵坐标表示动物血中疟原虫感染率，横坐标表示实验分组，图中所示为疟原虫感染后第7天的结果。
图16为图15中所示实施例1产品的动物药效实验的后续实验中动物存活率的统计。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
以下实施例所用原料及其来源
癸氧喹酯(Decoquinate，浙江金伯士药业有限公司，批号：130802，分子量：417.53)；
氯雷他定标准品(批号：100615-201404，含量99.7％，中国食品药品检定研究院)；
新型辅料聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物Soluplus(德国巴斯夫公司)；
月桂酸聚乙二醇甘油酯Gelucire 44/14(法国嘉法狮公司)；
硬脂酸聚乙二醇甘油酯Gelucire 50/13(法国嘉法狮公司)；
聚乙烯吡咯烷酮-10(polyvinylpyrrolidene 10，PVP10，分子量：10000，美国Sigma-Aldrich西格玛奥德里奇)；
共聚维酮Kollidon VA 64，聚维酮k17，聚维酮k25,或聚维酮k30(德国巴斯夫公司)；
聚氧乙烯40氢化蓖麻油Kolliphor RH 40(德国巴斯夫公司)；
聚乙二醇为PEG 8000，PEG 6000或PEG 2000(美国Sigma-Aldrich西格玛奥德里奇)；
十二烷基磺酸钠(SDS，sodium lauryl sulfate，美国Sigma-Aldrich西格玛奥德里奇)。
实施例1
本实施例由包含作为活性成分的癸氧喹酯，Soluplus，Kollidon VA 64和PEG6000的用于热熔挤出的组合物、通过热熔挤出法制备癸氧喹酯固体分散体；所述用于热熔挤出的组合物中，以占组合物总量的质量百分比计，癸氧喹酯占10％，Soluplus占53％，Kollidon VA 64占27％，PEG 6000占10％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯3克，Soluplus 16克，Kollidon VA 64共聚维酮8克，PEG 6000 3克，并将其混合均匀；设置双螺杆热熔挤出机的熔融温度为120-160℃，当所有实际温度达到设置温度时，开始添加混合物料，并且缓慢启动螺杆，开始转速为20转/分钟,观察机器显示屏上压力和扭矩，如果数字显示在正常范围内，将螺杆转速加快到150转/分钟，经分段加热，混合，熔融，推挤的过程，熔融物由口模处呈条状物出来，在室温下瞬即冷却成固体，粉碎处理后得癸氧喹酯固体分散体粉末。
本实施例制备的癸氧喹酯固体分散体基质质地均匀，在水中呈均一相；粒径测定显示，颗粒平均粒径在2～5微米之间；累积溶出百分率90分钟内达75％以上(图1)。
实施例2
本实施例由包含作为活性成分的癸氧喹酯，Soluplus，Kollidon VA 64和SDS的用于热熔挤出的组合物、通过热熔挤出法制备癸氧喹酯固体分散体；所述用于热熔挤出的组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占10％，Soluplus占65％，Kollidon VA64占15％，SDS占10％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯2克，Soluplus 13克，Kollidon VA 64共聚维酮3克，SDS 2克，混合均匀。热熔挤出机参数的设置及加料后的操作步骤与实施例1相同。
本实施例制备的癸氧喹酯固体分散体基质质地均匀，在水中呈均一相；粒径测定显示，颗粒平均粒径在2～5微米之间。累积溶出百分率90分钟内达95％以上(图2)。
实施例3
本实施例由包含作为活性成分的癸氧喹酯，Kollidon VA 64和Soluplus的用于热熔挤出的组合物、通过热熔挤出法制备癸氧喹酯固体分散体；所述用于热熔挤出的组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占20％，Soluplus占62.33％，Kollidon VA64占17.66％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯6克，Soluplus 18.7克，Kollidon VA 64共聚维酮5.3克混合均匀。热熔挤出机参数的设置及加料后的操作步骤与实施例1相同。
本实施例制备的癸氧喹酯固体分散体基质质地均匀，在水中呈均一相；HPLC分析显示，与癸氧喹酯标准品(图11)相比，其活性成份癸氧喹酯的滞留时间与含量均无改变(图13)；粒径测定显示，颗粒平均粒径在2～5微米之间；累积溶出百分率90分钟内达95％以上(图3)。
实施例4
本实施例由包含作为活性成分的癸氧喹酯，Soluplus和Kollidon VA 64的用于热熔挤出的组合物、通过热熔挤出法制备癸氧喹酯固体分散体；所述用于热熔挤出的组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占20％，Soluplus占53％，Kollidon VA 64占27％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯6克，Soluplus 16克，Kollidon VA 64共聚维酮8克，混合均匀。热熔挤出机参数的设置及加料后的操作步骤与实施例1相同。
本实施例制备的癸氧喹酯固体分散体基质质地均匀，在水中呈均一相；粒径测定显示，颗粒平均粒径在2～5微米之间；累积溶出百分率90分钟内达90％以上(图4)。
实施例5
本实施例由包含作为活性成分的癸氧喹酯和聚维酮PVP10的用于热熔挤出的组合物、通过热熔挤出法制备癸氧喹酯固体分散体；所述用于热熔挤出的组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占10％；PVP10占90％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯2克，聚维酮PVP10 18克，混合均匀。热熔挤出机参数的设置及加料后的操作步骤与实施例1相同。
粒径测定显示，颗粒平均粒径在2～5微米；累积溶出百分率90分钟内达95％以上(图5)。
实施例6
本实施例由包含作为活性成分的癸氧喹酯，Soluplus，Kollidon VA 64和PEG6000的用于热熔挤出的组合物、通过热熔挤出法制备癸氧喹酯固体分散体；所述用于热熔挤出的组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占10％,Soluplus占15％，Kollidon VA 64占65％，PEG 6000占10％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯2克，Soluplus 3克，Kollidon VA 64共聚维酮13克，PEG 6000 2克，混合均匀。热熔挤出机参数的设置及加料后的操作步骤与实施例1相同。
本实施例制备的癸氧喹酯固体分散体基质质地均匀，在水中呈均一相；粒径测定显示，颗粒平均粒径在2～5微米之间；累积溶出百分率90分钟内达75％以上(图6)。
实施例7
本实施例由包含作为活性成分的癸氧喹酯，Soluplus和Kollidon VA 64的用于热熔挤出的组合物、通过热熔挤出法制备癸氧喹酯固体分散体；所述用于热熔挤出的组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占10％，Soluplus占60％；Kollidon VA 64占30％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯3克，Soluplus 18克，Kollidon VA 64共聚维酮9克，混合均匀。设置双螺杆热熔挤出机的熔融温度为120-200℃，其余步骤与实施例1相同。
本实施例制备的癸氧喹酯固体分散体基质质地均匀，在水中呈均一相；粒径测定显示，颗粒平均粒径在2～5微米；累积溶出百分率60分钟内达75％以上(图7)。
实施例8
本实施例由包含作为活性成分的癸氧喹酯，Soluplus和Kollidon VA 64的用于热熔挤出的组合物、通过热熔挤出法制备癸氧喹酯固体分散体；所述用于热熔挤出的组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占20％，Soluplus占71％，Kollidon VA 64占9％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯6克，Soluplus 21.3克，Kollidon VA 64共聚维酮2.7克，混合均匀。热熔挤出机参数的设置及加料后的操作步骤与实施例1相同。
本实施例制备的癸氧喹酯固体分散体基质质地均匀，在水中呈均一相；粒径测定显示，颗粒平均粒径在2～5微米之间；累积溶出百分率90分钟内达80％以上(图8)。
发明人对上述实施例的产品进行了高压液相色谱(HPLC)分析和差示扫描量热(DSC)分析(具体分析方法见下文所述)。HPLC分析结果显示，与癸氧喹酯标准品(图11)相比，所有实施例的产品中的活性成份癸氧喹酯的滞留时间与含量均无改变，与实施例1的HPLC分析一致(图9B)。DSC分析结果显示，与癸氧喹酯标准品相比，所有实施例中的产品的活性成份癸氧喹酯已经与制剂辅料溶融。
对比例1
本对比例由包含作为活性成分的癸氧喹酯，Soluplus和Kollidon VA 64的用于热熔挤出的组合物、通过热熔挤出法制备癸氧喹酯固体分散体；所述用于热熔挤出的组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占10％，Soluplus占60％，Kollidon VA 64占30％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯3克，Soluplus 18克，Kollidon VA 64共聚维酮9克，混合均匀。热熔挤出机参数的设置及加料后的操作步骤与实施例1相同。
本对比例制备的癸氧喹酯固体分散体基质质地均匀，在水中呈均一相；HPLC分析显示，与癸氧喹酯标准品相比，其活性成份癸氧喹酯的滞留时间与含量均无改变；粒径测定显示，颗粒平均粒径在2～5微米之间；累积溶出百分率60分钟内达80％以上(图1)。
对比例2
本对比例由包含作为活性成分的癸氧喹酯，Soluplus和Kollidon VA 64的用于热熔挤出的组合物、通过热熔挤出法制备癸氧喹酯固体分散体；所述用于热熔挤出的组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占10％，Soluplus占70％，Kollidon VA 64占20％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯2克，Soluplus 14克，Kollidon VA 64共聚维酮4克，混合均匀。热熔挤出机参数的设置及加料后的操作步骤与实施例1相同。
本实施例制备的癸氧喹酯固体分散体基质质地均匀，在水中呈均一相；HPLC分析显示，与癸氧喹酯标准品相比，其活性成份癸氧喹酯的滞留时间与含量均无改变；粒径测定显示，颗粒平均粒径在2～5微米之间；累积溶出百分率60分钟内小于20％(图2)。
对比例3
本对比例由包含作为活性成分的癸氧喹酯，Kollidon VA 64和Soluplus的组合物、通过热熔法制备癸氧喹酯固体分散体；所述组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占20％，Soluplus占62.33％，Kollidon VA 64占17.66％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯0.6克，Soluplus 1.87克，Kollidon VA 64共聚维酮0.53克混合均匀。加热至160℃，熔融3min，边熔融边搅拌，室温冷却。
HPLC分析显示，与癸氧喹酯标准品相比，本对比例制备的癸氧喹酯固体分散体的癸氧喹酯的峰型有所改变(图12)，表明：此制备方法可引起作为活性成分的癸氧喹酯一定程度的热分解；癸氧喹酯固体分散体的累积溶出百分率60分钟内小于20％(图3)。
对比例4
本对比例由包含作为活性成分的癸氧喹酯，Soluplus和Kollidon VA 64的组合物通过、热熔法制备癸氧喹酯固体分散体；所述组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占20％，Soluplus占53％，Kollidon VA 64占27％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯0.6克，Soluplus 1.6克，Kollidon VA 64共聚维酮0.8克混合均匀。加热至160℃，熔融3min，边熔融边搅拌，室温冷却。
本对比例制备的癸氧喹酯固体分散体的累积溶出百分率60分钟内小于20％(图4)。
对比例5
本对比例由包含作为活性成分的癸氧喹酯和Soluplus的用于热熔挤出的组合物、通过热熔挤出法制备癸氧喹酯固体分散体；所述用于热熔挤出的组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占10％，Soluplus占90％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯2克，Soluplus 18克，混合均匀。热熔挤出机参数的设置及加料后的操作步骤与实施例1相同。
HPLC分析显示，与癸氧喹酯标准品相比，所得产物的活性成份癸氧喹酯的滞留时间与含量均无改变；粒径测定显示，颗粒平均粒径在2～5微米；累积溶出百分率60分钟内在20％以下(图5)。
对比例6
本对比例由包含作为活性成分的癸氧喹酯，Soluplus和Kollidon VA 64的用于热熔挤出的组合物、通过热熔挤出法制备癸氧喹酯固体分散体；所述用于热熔挤出的组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占10％，Soluplus占20％，Kollidon VA 64占70％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯2克，Soluplus 4克，Kollidon VA 64共聚维酮14克，混合均匀。热熔挤出机参数的设置及加料后的操作步骤与实施例1相同。
本实施例制备的癸氧喹酯固体分散体基质质地均匀，在水中呈均一相；HPLC分析显示，与癸氧喹酯标准品相比，其活性成份癸氧喹酯的滞留时间与含量均无改变；粒径测定显示，颗粒平均粒径在2～5微米之间。累积溶出百分率60分钟内小于20％(图6)。
对比例7
本对比例由包含作为活性成分的癸氧喹酯，Soluplus和Kollidon VA 64的用于热熔挤出的组合物、通过热熔挤出法制备癸氧喹酯固体分散体；所述用于热熔挤出的组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占10％，Soluplus占60％，Kollidon VA 64占30％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯3克，Soluplus 18克，Kollidon VA 64共聚维酮9克，混合均匀。设置双螺杆热熔挤出机的熔融温度为120-240℃，其余步骤与实施例1相同。
HPLC分析显示，与癸氧喹酯标准品相比，其活性成份癸氧喹酯的滞留时间与含量均无改变；粒径测定显示，颗粒平均粒径在2～5微米；累积溶出百分率60分钟内在20％以下(图7)。
对比例8
本实施例由包含作为活性成分的癸氧喹酯，Soluplus和Kollidon VA 64的用于热熔挤出的组合物、通过热熔挤出法制备癸氧喹酯固体分散体；所述用于热熔挤出的组合物中，以组合物总量的质量百分比计算，癸氧喹酯占20％，Soluplus占71％，Kollidon VA 64占9％。具体制备程序如下：
称取癸氧喹酯6克，Soluplus 21.3克，Kollidon VA 64共聚维酮2.7克，混合均匀。设置双螺杆热熔挤出机的熔融温度为120-240℃，其余步骤与实施例1相同。
HPLC分析显示，与癸氧喹酯标准品相比，其活性成份癸氧喹酯的滞留时间与含量均无改变；粒径测定显示，颗粒平均粒径在2～5微米；累积溶出百分率60分钟内在20％以下(图8)。
以上实施例及对比例所制备产品的性能及效果实验及其结果分析如下：
热重分析
称取原料药癸氧喹酯进行热重分析。所用仪器为万分之一天平(Sartorius，购自赛多利科学仪器有限公司，型号：BSA124S)和热重分析仪(德国NETZSCH公司，型号：TG209F1)
检测条件，氮气：20mL/min，扫描程序：室温升至350℃，升温速率：10℃/min；检测依据为热分析法通则JY/T 014-1996。通过热重分析癸氧喹酯显示，癸氧喹酯于250.5℃时重量下降到99％，说明化合物非常稳定，无热分解发生，而极小损失部分可判定为水分子。而对Soluplus，VA 64和PEG 6000的热重分析，也表明于这些用于热熔挤出的高分子载体辅料具有热稳定性。
图9A为原料药化合物癸氧喹酯的热重分析图；由图9A可知，癸氧喹酯(DQ)在250.5℃时重量下降到99％，说明化合物在该温度时仍非常稳定，无热分解发生，而极小损失部分可判定为水分子；图9B为实施例1所制备的癸氧喹酯固体分散体中，癸氧喹酯的高压液相色谱图分析，其显示：所制备产品的癸氧喹酯的峰型与滞留时间均未发生改变，并与图13所示实施例3产品的高压液相色谱分析结果一致，说明本发明所制备热熔挤出产品中的活性成分癸氧喹酯未发生热分解。
差示扫描量热(DSC)分析
称取各实施例所制备的癸氧喹酯热熔挤出样品分别进行DSC测定，参照物为癸氧喹酯原料药，仅制剂辅料的热熔挤出物，以及癸氧喹酯与制剂辅料在室温下的物理混合物。所用仪器为万分之一天平(Sartorius，购自赛多利科学仪器有限公司，型号：BSA124S)和差示扫描量热仪(德国NETZSCH公司DSC 204F1)。
使用方法为N2：20mL/min，升温程序：从室温以10℃/min的速率升到265℃，检测依据：JY/T014-1996。
此处仅示出了原料药化合物癸氧喹酯、实施例1中制备的含癸氧喹酯的热熔挤出物、实施例1中除癸氧喹酯以外的其它组分的热熔挤出物以及实施例1中癸氧喹酯与辅料在常温下的物理混合的DSC分析比较图(见图10)；由图10可见，实施例1所制备的癸氧喹酯固体分散体中，癸氧喹酯与其它高分子载体辅料已经融为一体；不含癸氧喹酯的辅料的热熔挤出物没有典型的癸氧喹酯峰型；此外，对癸氧喹酯与辅料在常温下的物理混合物进行DSC分析时，在低于90℃的温度下，该混合物与原料药化合物癸氧喹酯有一个重叠的峰，而在240℃以上时就基本上没有重叠了，这可能是由于在进行DSC分析时，温度升高后，癸氧喹酯与辅料也出现了相当程度的融合。
体外溶出试验
溶出介质是浓度为0.1N的盐酸(HCl)和10毫摩尔(mM)的十二烷基磺酸钠(SDS)的溶液。所用仪器为RC-6溶出度测定仪(天津)。溶出仪参数为37℃，50rpm，桨法；将每个溶出杯中均加入900ml的溶出介质，启动仪器，当每个杯中的介质温度达到37℃后加入相应的样品，分别于10、20、40、60、90、120、180、240、270分钟时取样1ml，补充1ml溶出介质。将取出的样品过0.45μm微孔滤膜，取滤液用于高压液相色谱(HPLC，Agilent 1260)测定溶出癸氧喹酯的量。HPLC的流动相为乙醇80％，水20％，测定波长为260nm。
表1概括了实施例和对比例中各组分所占百分比，熔融温度(TM)以及体外溶出率；其中，S表示Soluplus；VA 64表示共聚维酮Kollidon VA 64；PVP 10表示聚乙烯吡咯烷酮-10；SDS表示十二烷基磺酸钠；PEG 6000表示聚乙二醇6000。
表1
Figure GDA0001277419890000201
图1-图8为实施例1-8、对比例1-8所制备的癸氧喹酯固体分散体以及癸氧喹酯原药的体外溶出结果对比图。
由图1-图8、表1结果可知，与对比例(除对比例1外)制备的癸氧喹酯固体分散体以及癸氧喹酯原药相比，本发明实施例所制备的癸氧喹酯固体分散体具有明显更好的体外溶出度；尽管对比例1的体外溶出效果较好，然而其体内的药物代谢动力学明显不如实施例1的癸氧喹酯固体分散体(参见下文描述的药物代谢动力学实验及其实验结果，附图14)。
药物代谢动力学实验
用于药代试验的癸氧喹酯标准曲线的制定是先将癸氧喹酯按0.1毫克/毫升的浓度溶于乙醇中，再用乙醇稀释成一系列浓度(0.03μg/ml～30μg/ml),共8个梯度浓度。每45微升空白血浆加5微升癸氧喹酯标准液，5微升浓度为10μg/ml内标氯雷他定,涡旋30秒钟混匀，分别加入150μl的蛋白沉淀剂乙醇。涡旋2分钟后，于4℃高速离心15000转/分钟，离心5分钟，取100μl上清液入自动进样器小管，进行HPLC-MS/MS分析，进样量为5μl。质量控制的样品为癸氧喹酯10、300、2400ng/ml,处理方法同上。色谱分析柱为XTerra MS C18 5μm，4.6mm X 50mm；Part No.186000482；S/N:03083432513203；流动相为含0.1％甲酸的甲醇：含0.1％甲酸的水(90:10:，v/v)；流速为600μl/min；柱温为30℃，进样器温度为15℃。
本发明药物代谢动力学实验中所用动物为雄性大鼠(sprague-dawley malerats)。给药前先称体重，一般为180～200克之间。所有大鼠的给药剂量为20mg/Kg。精密称取癸氧喹酯固体分散体粉末,用生理盐水超声溶解，制备成含药浓度为2mg/ml的混悬液。按动物体重取不同体积灌胃给药。给药后分别于15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时、48小时、72小时从尾静脉采全血250μl，于4℃离心机3500转/分钟,离心10分钟,取上清血浆于负80℃冰箱保存待分析。采用蛋白沉淀方法对血浆样本进行处理。选用乙醇作为蛋白沉淀试剂。样本分析前的处理是取50μl含药血浆，加5μl浓度为10μg/ml内标氯雷他定标准溶液(乙醇溶解)，涡旋30秒钟混匀，分别加入150μl的蛋白沉淀剂乙醇。余下的步骤同上述标准曲线的制备。
表2为实施例1和对比例1所制备的癸氧喹酯固体分散体的各项主要药物代谢动力学参数的评价。
表2
Figure GDA0001277419890000211
图14为实施例1和对比例1的药物代谢动力学曲线；其中，纵坐标表示血浆中癸氧喹酯浓度，横坐标表示动物血液取样时间。
由表2及图14可知：尽管实施例1的体外溶出率不比对比例1的更有效，但是在动物体内的相同时间点的血浆浓度却是对比例1的近2倍，半衰期也比对比例1的长2倍多。对比这2种制剂组分，可看出其差别在于，实施例1中含有PEG 6000，而对比例1不含有PEG 6000。在本发明人的设计中，适量加入了聚乙二醇后，不仅可以延长活性成分癸氧喹酯在体内血液中的循环时间，延长半衰期，还可以提高动物体内癸氧喹酯在血中的浓度，有利于提高药效。
体内药效实验
用于实验的雌性(NIH)小鼠，在到达后，至少要养7天。开始给药时，小鼠的年龄为7周。每个笼子只养一只小鼠。室温为18℃-26℃,相对湿度为34％-68％，12小时的灯光和黑暗交替周转。试验前和试验中的食物为标准的喂养食品(ad libitum)。此实验是严格按照有关动物实验法规所进行的(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals,NRCpublication,2011edition)。动物实验中所用的癸氧喹酯混悬液是实施例1的样品，用生理盐水配制，再用超声仪超声5分钟。每次动物实验至少重复三次，每次每组5只小鼠，因此每组至少测试15只小鼠。NIH雌性小鼠的疟原虫感染的方法是每只小鼠尾静脉注射5万个伯氏疟原虫(P.berghei ANKA)的子孢子。灌胃(口服)给药共分为三次，即疟原虫感染的前一天，当天和第二天。阳性对照是用作用于肝期疟原虫的抗疟药伯氨喹啉。载体空白是指除癸氧喹酯以外的癸氧喹酯固体分散体中的成份。载体空白中的任何成份均无抗疟疾活性，其结果与用生理盐水作为阴性对照所得到的结果一致。虫血率的检测的方法是按常规红细胞计数每mm3血液的红细胞数，并制薄血膜，3％Giemsa染色20分钟，油镜下计数每1000个红细胞中感染红细胞数，得红细胞感染率(erythrocyte infected rate,EIR,‰)。生存率的计算是在感染后第22天进行统计。
图15实施例1所制备产品的动物药效实验；实施例1的产品剂量按癸氧喹酯每公斤体重计算，阴性对照组用生理盐水，阳性对照组用伯氨喹啉30毫克每公斤体重；纵坐标表示动物血中疟原虫感染率，横坐标表示实验分组，图中所示为疟原虫感染后第7天的结果。图16为图15中所示实施例1产品的动物药效实验的后续实验中动物存活率的统计。
由图15、图16可知，实施例1制剂在以3毫克癸氧喹酯每公斤体重，10毫克癸氧喹酯每公斤体重，以及30毫克癸氧喹酯每公斤体重的剂量施用给小鼠后，在血浆中均检测不到疟原虫，说明这三种剂量均能有效地阻止小鼠疟原虫子孢子的感染；此外，观察到21天时，施用本发明癸氧喹酯固体分散体或伯氨喹啉的动物均存活，而没有用抗疟疾药的对照组的动物则全部死亡。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的产品、用途及其使用方式，但本发明并不局限于上述详细用途和使用方式，即不意味着本发明必须依赖上述详细用途和使用方式才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (9)

1.一种癸氧喹酯固体分散体，其特征在于，所述癸氧喹酯固体分散体的制备方法为：在热熔温度下，热熔挤出一种用于热熔挤出的组合物，产生无定形形式的癸氧喹酯；所述热熔温度为120～200℃；
按重量百分比计，所述组合物包括：
癸氧喹酯5％-30％；
高分子载体材料60％-90％；和
表面活性剂0％-10％；
所述高分子载体材料为聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、共聚维酮和聚乙二醇的组合。
2.根据权利要求1所述的癸氧喹酯固体分散体，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇8000，聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。
3.根据权利要求1所述的癸氧喹酯固体分散体，其特征在于，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯或聚氧乙烯氢化蓖麻油中的任意一种或几种的组合。
4.一种癸氧喹酯固体分散体的制备方法，其包括：在热熔温度下，热熔挤出如权利要求1-3任一项所述的组合物，所述热熔温度为120～200℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述热熔挤出在热熔挤出机中进行。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述热熔挤出机的螺杆旋转速度为15-300转/分钟。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述热熔挤出机的螺杆旋转速度为20-150转/分钟。
8.如权利要求1-3任一项所述的癸氧喹酯固体分散体在制备用于预防和/或治疗由疟原虫引起的疾病的药物制剂中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述疾病为间日疟、恶性疟、三日疟、卵形疟和诺氏疟中的任意一种或几种。
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