CN102985074A - 包含一种或多种抗逆转录病毒活性成分的药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在基质中以固体分散体或固溶体的形式包含一种或多种抗逆转录病毒活性成分的药物剂型，其中所述基质包含氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物，其特征在于所述基质不包含任何必要量的具有HLB值12至18的制药可接受的表面活性剂且所述基质包含具有12至22个碳原子的单羧酸或醇或这两者。

Description

包含一种或多种抗逆转录病毒活性成分的药物剂型
发明领域
本发明属于药物剂型领域，所述药物剂型在基质中以固体分散体或固溶体的形式包含一种或多种抗逆转录病毒活性成分，所述活性成分属于III型BCS或属于IV型BCS。
背景技术
US6,391,338B1描述了一种使得基本上不溶的生物效应剂生物可利用的体系。所述组合物包含生物效应剂的基本均质的固体分散体和水溶性聚合物，其中所述生物效应剂被所述聚合物以高能状态固定，所述效应剂以纳米颗粒的形式被释放于溶液中。例如象布洛芬这样的生物效应剂可与作为水溶性聚合物的
Figure BDA00002709077100011
E在挤出工序中混合。
EP1302201A1描述了提高了吸收的用于口服的药物组合物，其包含药物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物质，其中所述3种组分被混合到一起且与至少上述聚合物和上述酸性物质均匀混合。在一系列可能的适宜酸性物质中还涉及C12-C18单羧酸例如硬脂酸。在实施例中盐酸（HCl）、柠檬酸、苹果酸和酒石酸与
Figure BDA00002709077100012
E或
Figure BDA00002709077100013
EPO组合。
US7,175,857(WO2004/019918)描述了一种颗粒剂或粉剂的制造工序，适用作口服或皮肤施用药物形式、化妆品或食物增补剂的包衣剂和粘结剂，基本由（a）共聚物，其由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-酯和其它包含叔氨基官能团的（甲基）丙烯酸酯单体组成，（b）基于（a）3至25重量％的HLB为至少14的乳化剂，（c）基于（a）的5至50重量％的C12-至C18-单羧酸或C12-至C18-羟基化合物，组成，其中所述组分（a）、（b）和（c）是同时地或相续地混合的或者与另一种混合，任选地加有药物活性化合物和/或其它常规添加剂，在可加热的混合机中熔融、混合，将熔体冷却并研磨获得颗粒剂或粉剂。实施例描述了E与硬脂酸和月桂基硫酸钠的混合物的熔融挤出。该发明的一项目的是避免在进一步工序中产生粉尘。
US20060051412A1(WO2004066976A1)描述了一种制备甚至在口中即刻崩解并释放活性成分的口服药物形式的方法，其将（a）阴离子型活性药物成分与（b）由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-酯和其它包含叔氨基官能团的（甲基）丙烯酸酯单体组成的共聚物，和（c）在熔体中基于（b）5至50重量％的C12至C22羧酸剧烈混合，固化所述混合物并研磨成平均粒径为或低于200μm的包含活性成分的粉剂，将所述粉剂并入药物常规赋形剂的水溶性基质中，前提是可存在基于所述共聚物不超过3重量％的HLB为至少14的乳化剂。实施例描述了布洛芬、
Figure BDA00002709077100022
E和硬脂酸混合物的熔融挤出。该发明基于阴离子型活性成分与阳离子型共聚物的相互作用。
WO2008/017867A2描述了抗逆转录病毒的固体口服组合物。所述组合物包含一种或多种抗逆转录病毒药如洛匹那韦（lopinavir）和利托那韦（ritonavir）和水不溶性聚合物。所述水不溶性聚合物可以是E。在实施例中使用了VA64(聚乙烯吡咯烷酮:乙酸乙烯酯)和
Figure BDA00002709077100025
E与洛匹那韦和利托那韦的混合物。药物与聚合物的比例范围一般为1:1至约1:6。可包含其它赋形剂；然而没有提及具有12至22个碳原子的单羧酸或醇类。所述组合物优选地通过熔融挤出于70至200℃的温度范围下制备。提及本领域技术人员会用特定的水不溶性聚合物熔融挤出而使得微溶药物溶解度增加。
WO2008/067164A2描述了在基质中包含利托那韦的固体分散体或固溶体的固体药物剂型。所述基质包含至少一种药物可接受的水溶性聚合物和至少一种制药可接受的表面活性剂。所述制药可接受的表面活性剂12至18的HLB值。最优选的水溶性聚合物看来是N-乙烯基吡咯烷酮，然而其中有甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯共聚物的许多其它聚合物也被一般性提及是适宜的。其它赋形剂如具有12至22个碳原子的单羧酸或醇类没有被提及。用于制备在基质中的利托那韦的固体分散体或固溶体的优选工艺是熔融挤出。通常温度是70至250℃，优选地80至180℃或最优选的100至140℃。
Gelderblom等人（
Figure BDA00002709077100031
EL：The dra wba cks and a dvan tagesof vehicle selec tion for drug fomula tion(2001)Gelderblom，H.,Verweij J.and Sparreboom A.,European Journa l of Cancer，37，1590-1598）讨论了
Figure BDA00002709077100032
EL作为常用配制剂载体在抗癌试剂的发展中相关的生物效果。
Lorenz等人（Histamine release and hyposensitive reactionsin dogs by solubilizing agen ts and fa tty acids：Ana lysis ofvarious componen ts in
Figure BDA00002709077100033
EL and de velopmen t of a compoundwith reduced toxici ty，Lorenz W.等人(1982)Agen ts andAc tions，vol.12，1/2）讨论了在施用溶于
Figure BDA00002709077100034
EL（聚乙二醇甘油riconoleate）的药物之后人的过敏反应。
本发明的目的
提供具有高生物利用率的抗逆转录病毒活性成分的药物剂型的需求经常需要形成固体分散体或固溶体例如通过热加工。其缺点是抗逆转录病毒活性成分的稳定性可能会受到化学降解的影响。另一方面可能需要额外的赋形剂如具有HLB值12至18的制药可接受的表面活性剂以确保高生物利用率而无化学降解或减小的化学降解。
本发明的目的之一是提供抗逆转录病毒活性成分的药物剂型，其具有改善的溶解度、高生物利用率而在热加工期间无显著的化学降解，也没有额外的不希望的赋形剂。
该目的通过在基质中以固体分散体或固溶体的形式包含一种或多种抗逆转录病毒活性成分的药物剂型来实现，其中所述基质包含氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物，其特征在于所述基质不包含任何必要量的具有HLB值12至18的制药可接受的表面活性剂且所述基质包含具有12至22个碳原子的单羧酸或醇或这两者。
本发明详细说明
本发明涉及在基质中以固体分散体或固溶体的形式包含一种或多种抗逆转录病毒活性成分的药物剂型，其中所述基质包含氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物，其特征在于所述基质不包含具有HLB值12至18的制药可接受的表面活性剂且所述基质包含具有12至22个碳原子的单羧酸或醇或者这两者。单羧酸应当表示一种或多种单羧酸。醇应当表示一种或多种醇类。均应当表示可以应用具有12至22个碳原子的单羧酸或醇的混合物。
抗逆转录病毒活性成分
抗逆转录病毒活性成分表示可用于由逆转录病毒（分别如AIDS或HIV）引起的疾病的治疗的这种活性药物成分。术语抗逆转录病毒活性成分应当包括相应的制药可接受的盐类、溶剂合物或水合物或抗逆转录病毒活性成分的任意组合。
抗逆转录病毒活性成分可被分类为诸如用于高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）的抗逆转录病毒活性成分的核苷类似药、核苷类似的逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）、蛋白酶抑制剂（PI）、Entry-抑制剂、整合酶抑制剂、激发剂和联合制剂。
优选地，所述抗逆转录病毒活性成分属于III型BCS或IV型BCS（根据Amidon教授；Amidon等人，Pharm.Res.12,413-420(1995)的生物制药分类体系）。
所述抗逆转录病毒活性成分可具有分子量Mw（Mw=分子量平均）为250至1000g/mol，优选500至800g/mol。利托那韦的Mw为例如721g/mol，洛匹那韦的Mw为例如629g/mol。
优选地，所述活性抗逆转录病毒的物质是抗逆转录病毒的蛋白酶抑制剂。例如利托那韦被用于抑制通常代谢蛋白酶抑制剂、细胞色素 P450-3A4（CYP3A4）的特定肝酶。该药物分子结构抑制CYP3A4，因此低剂量可以用于增强其它蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂利托那韦可能也被描述为激发剂物质（由于当其存在于联合制剂如
Figure BDA00002709077100051
中时，其激发其它抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂的活性）。
优选地，所述活性成分是洛匹那韦、利托那韦、氨普那韦（amprenavir）、沙奎那韦（saquinavir）或它们的相应的制药可接受的盐类、溶剂合物或水合物或这些活性成分的混合物。
III和IV型BCS
优选地，所述抗逆转录病毒活性成分可属于III和IV型BCS组别（根据Amidon教授；Amidon等人，Pharm.Res.12,413-420(1995)的生物制药分类体系）。
所述药物剂型包含至少一种，一般仅一种活性成分，但如果适宜地也包含两种或更多的活性成分的组合。因此所存在的活性成分由单一活性成分或如果适宜地也由多种具体活性成分的组成。
III型BCS－低通透性、高溶解度
吸收性受限于通透率，但所述药物溶解得很快。
IV型BCS－低通透性、低溶解度
具有贫乏的生物利用率的那些化合物。通常它们不能良好地经肠粘膜吸收，且具有高度差异性。
所述活性成分III和IV型BCS优选地具有基于质量平衡测定（mass-balance determination）或相比于静脉内剂量，低于所施用剂量的90％的通透性。通透性间接基于人体中药物物质的吸收程度并直接基于穿过人肠膜的物质转运率的测量。备选地，可以使用能够预见人体中药物吸收的药物吸收预见系统的非人体系（如体外培养法）。当在人体中的吸收被测定为基于质量平衡测定或相比于静脉内剂量的吸收为90％或更高，该药物物质被认为是高通透的。
IV型BCS的活性成分可在脱矿质水中具有3.3g/l（20℃）或较低的溶解度。III型BCS的活性成分在水中具有良好的溶解度。IV型BCS的活性成分具有低通透性。本发明的优点因此显示于IV型BCS活性成分，由于这种活性成分的溶解度和通透率构成其生物利用率的限制。
水中的溶解度
所述活性成分可在脱矿质水中具有溶解度为3.3g/l或更低，优选地3.3g/l或更低，特别是1.1g/l或更低。
活性成分的水中溶解度可根据DAB10（Deutsches Arzneibuch[德国药典],10th edition with3rd revision1994,DeutscherApothekerverlag,Stuttgart和Govi Verlag,Frankfurt am Main,2ndrevision(1993),IV Allgemeine Vorschriften[IV一般规定],p.5-6,
Figure BDA00002709077100071
und[“溶解度和溶剂”]；还参见Ph.Eur.4.07,2004）定义。
抗逆转录病毒活性成分的实例
治疗分类：
1．非核苷酸逆转录酶抑制剂（NNRTI）：
地拉韦啶（Delavirdine）、依法韦仑（efavirenz）、Etravirine、伊巴他滨（ibacitabine）、洛韦胺（loviride）、奈韦拉平（nevirapine）
2．核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTI）：
阿巴卡韦（abacavir）、阿德福韦（adefovir）、阿立他滨（Apr icitabine）、西多福韦（cidofovir）、阿糖胞苷（cytarabine）、去羟肌苷（didanosine）、恩曲他滨（emtricitabine）、恩替卡韦（entecavir）、泛昔洛韦（Famiciclovir）、Fomovirsen、碘苷（idoxuridine）、拉米夫定（lamivudine）、吗啉胍（moroxydine）、喷昔洛韦（penciclovir）、利巴韦林（ribavirin）、司他夫定（stavudine）、替比夫定（telbivudine）、替诺福韦（tenofovir）、替诺福韦disoproxil、曲氟尿苷（trifluridine）、阿糖腺苷（vidarabine）、Viramidine、扎西他滨（zalcitabine）、齐多夫定（zidovudine）
3．蛋白酶抑制剂（PI）：
氨普那韦、阿扎那韦（atazanavir）、波普瑞韦（Boceprevir）、达芦那韦（darunavir）、呋山那韦（fosamprenavir）、茚地那韦（indinavir）、洛匹那韦、奈非那韦（nelfinavir），帕利那（Palinavir）、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦（tipranavir）
4．整合酶抑制剂（INI）
阿普林津（Ampligen）、艾维雷韦（Elvitegravir）、拉替拉韦（raltegravir）
5．Entry-或融合抑制剂（FI）：
阿比朵尔（Arbidol）、二十二醇、恩夫韦肽（Enfuvirtide）、马拉韦罗（maraviroc）、普来可那立（Pleconaril）、拉替拉韦（raltegravir）、Rimatidine、曲金刚胺（tromantadine）、维立韦罗（Vicriviroc）
API，单独或组合，包括它们的制药可接受的盐类、溶剂合物、水合物、对映异构体、衍生物、多晶型或前药
所述抗逆转录病毒活性成分可以是洛匹那韦、利托那韦、氨普那韦、沙奎那韦或它们的相应的制药可接受的盐类、溶剂合物或水合物或它们的组合。
药物剂型，优选其中包含洛匹那韦和利托那韦的组合作为活性成分。洛匹那韦与利托那韦的重量比优选为8:1至1:1，最优选4:1至2:1或甚至更优选3.5:1至2.5:1。
固体分散体和固溶体
术语固体分散体定义包含至少两种组分的固态体系，其中一种组分完全分散于另一种或其它组分中。在本发明的意义中，一种或多种抗逆转录病毒活性成分分散于基质中，其中所述基质包含氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物。
所述分散体可以是一种或多种抗逆转录病毒活性成分在基质中的纯物理均匀分布，这意味着所述活性成分如其混合入基质结构之前以结晶化的形式存在。所述活性成分的静止结晶化形式可通过X射线差示扫描分析验证。晶体结构的活性成分颗粒可以通过扫描电子显微镜验证。
所述分散体可以是一种或多种抗逆转录病毒活性成分在基质中的物理均匀分布，其中所述活性成分是固体分散体无定形颗粒态的状态。这表示所述活性成分已从结晶态向较高能量的非结晶化的、无定形态迁移。所述活性成分的非结晶化的形式可通过显示变化的谱的X射线差示扫描分析验证。在非晶体结构中的活性成分的颗粒可以通过扫描电子显微镜验证。这种颗粒的平均粒度（以长度或半径测量）可以典型地小于500μm，例如不超过100、不超过10或不超过1μm。
所述分散体可以是一种或多种抗逆转录病毒活性成分在基质中分子水平的物理和化学均匀分布，这被称为固溶体。这表示所述活性成分已从结晶态向较高能量的非结晶化的、分子状态迁移。所述活性成分的非结晶化的形式可通过显示变化的谱的X射线差示扫描分析验证。固溶体的较高能量状态可通过显示颗粒活性成分结构的缺失的扫描电子显微镜验证。
药物剂型，其中所述活性成分是以无定形颗粒状态的固体分散体状态是最优选的。
相对于其中活性成分仍以相对低能量但高度稳定的结晶形式存在的固体分散体状态而言，活性成分的溶解度和因此生物利用率在无定形颗粒状态中是被提高的。
相对于其中活性成分以分子分布形式的固溶体状态而言，能量状态的稳定性显得更好，因为能量状态可能比倾向于返回晶体态的固溶体状态处于更低的水平。
氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物
根据本发明包含氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物的药物剂型。
所述氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物可部分地或完全地由在烷基残基中具有叔氨基基团的烷基丙烯酸酯和/或烷基甲基丙烯酸酯组成。适宜的（甲基）丙烯酸酯共聚物例如已知于EP0058765B1。
适宜的具有叔氨基官能团的单体详见US4705695，3栏64行至4栏13行。应当提及的特别是二甲基氨基乙基丙烯酸酯、2-二甲基氨基丙基丙烯酸酯、二甲基氨基丙基甲基丙烯酸酯、二甲基氨基苄基丙烯酸酯、二甲基氨基苄基甲基丙烯酸酯、（3-二甲基氨基-2,2-二甲基）丙基丙烯酸酯、二甲基氨基-2,2-二甲基）丙基甲基丙烯酸酯、（3-二乙基氨基-2,2-二甲基）丙基丙烯酸酯和二乙基氨基-2,2-二甲基）丙基甲基丙烯酸酯。特别优选的是甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。
所述氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物可以是由30至80重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯，和70至20重量％在烷基残基中具有叔氨基基团的（甲基）丙烯酸烷基酯单体组成的共聚物。
所述氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物可以是由20-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％的甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯组成的共聚物。
特别适宜的商业化的氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物是例如由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、25重量％的甲基丙烯酸丁酯和50重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯形成的（E100或
Figure BDA00002709077100102
E PO（粉末形式））。
Figure BDA00002709077100103
E100和E PO在约pH5.0以下是水溶性并因此也是胃液-可溶的。
适宜的共聚物可以是“氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF)”、“碱性丁基化的甲基丙烯酸酯共聚物(Ph.Eur)”或“氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(JPE)”，其为
Figure BDA00002709077100111
E类型。
具有HLB值12至18的制药可接受的表面活性剂
WO2008/067164A2描述了固体药物剂型，其包含在基质中利托那韦的固体分散体或固溶体。所述基质包含至少一种药物可接受的水溶性聚合物和至少一种制药可接受的表面活性剂。所述制药可接受的表面活性剂具有HLB值为12至18。然而发现至少某些具有HLB值12至18的制药可接受的表面活性剂可显示不希望的生物效果如过敏性超敏反应,高脂血症,脂蛋白模式异常,红细胞凝集和外周神经病（
Figure BDA00002709077100112
EL：the drawbacks and advantages of vehicle selection for drugfomulation(2001) Gelderblom，H.,Verweij J.and Sparreboom A.,European Journal of Cancer，37，1590-1598；Histamine releaseand hyposensitive reactions in dogs by solubilizing agents andfatty a cids：Analysis of various components in
Figure BDA00002709077100113
El anddevelopment of a compound with reduced toxicity，LorenzW.et al.(1982)Agents andActions,vol.12，1/2）。
本发明定义所述基质不包含任何必要量的具有HLB值12至18的制药可接受的表面活性剂。具有HLB值12至18的制药可接受的表面活性剂的任何必要量可以是在加工成固体分散体或固溶体状态期间不使一种或多种抗逆转录病毒活性成分相对于最初所引入的一种或多种抗逆转录病毒活性成分的总量产生多于15％或多于10％的化学降解效果的量（适宜的用于检测降解产物的方法是液体色谱法，参见例如印度药典，检测方法描述于该专题）。具有HLB值12至18的制药可接受的表面活性剂任何必要量可以是相对于基质的总量小于5重量％、小于4重量％、小于3重量％、小于2重量％或小于1重量％的量。
因此根据本发明的所述药物剂型包含基于最初引入的一种或多种抗逆转录病毒活性成分的15重量％或更少的，优选10重量％或更少的化学降解产物。
具有12至22个碳原子的单羧酸或醇。
根据本发明的所述药物剂型可包含具有12至22个碳原子的单羧酸或具有12至22个碳原子的醇。具有12至22个碳原子的单羧酸或醇原则上在25℃的水中是微溶的，其表示在水中通常小于1mg/ml、小于0.5mg/ml、小于0.1mg/ml或小于0.01mg/ml的溶解度。
在本发明特别优选的实施方式中，所述单羧酸可以是饱和的，优选不分支的，优选未取代的，具有12至22、优选16至20个碳原子的单羧酸（脂肪酸）。
所述具有12至22个碳原子的单羧酸可以选自下组：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、珠光脂酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、桐酸、花生四烯酸或它们的混合物。最优选的是硬脂酸。
C12：月桂酸（C11H23COOH）,
C14：肉豆蔻酸（C13H27COOH）,
C16：棕榈酸（C15H31COOH），
C17：珠光脂酸（C16H33COOH），
C18：硬脂酸（C17H35COOH），
C20：花生酸（C19H39COOH）,
C22：山萮酸（C21H43COOH）
根据本发明的药物剂型可包含具有12至22个碳原子的醇，其可以选自下组：月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈基醇、珠光醇、硬脂醇、花生醇或山萮醇或它们的混合物。
其它制药可接受的赋形剂
根据本发明的药物剂型可包含其它制药可接受的赋形剂，其可选自以下类别：抗氧化剂、增亮剂、矫味剂、流动助剂例如硅酸盐如烟雾硅胶或沉淀硅石、芳香剂、助流剂（释放试剂）、渗透促进剂、色素、不是氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物的聚合物、孔形成剂或稳定剂。
其它制药可接受的赋形剂是技术人员已知的。这种赋形剂可出于实践中的原因而被包含，例如为了避免粘性或为了加入颜色。然而这些赋形剂通常对于如在此所要求的发明本身没有贡献或不显示任何或几乎没有效果。它们可以用作加工佐剂和意图确保可靠的和可重现的制备过程以及良好的长期储存稳定性，或它们实现药物形式中另外的有利的性质。
优选的药物剂型
优选的根据本发明的药物剂型可包含或包括
5至25、10至20重量％的洛匹那韦，
1至10、2至8重量％的利托那韦，
5至20、8至15重量％的硬脂酸，
50-80、55-70重量％的氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF)，
直至20、直至10、1至20重量％的其它制药可接受的赋形剂，优选2至10重量％的微晶纤维素和0,5至4重量％的烟雾硅胶（
Figure BDA00002709077100131
）
其中所有组分加合为100％。
用于制备药物剂型的方法
用于制备根据本发明的药物剂型的适宜工艺是熔融挤出技术。优选的温度水平是50至180℃。
所述熔融挤出工艺比溶剂工艺更优选，理由之一是溶剂的处理（出于工序、健康保护和环境保护的原因是麻烦的）是被免除的。
所述熔融挤出工艺可在挤出机的帮助下进行，特别是通过双螺杆挤出机的方式。优选所述挤出机或双螺杆挤出机配备有排气区。可将水溶性和水不溶性聚合物以固体、聚合物溶液或聚合物分散体引入。所述活性成分可作为固体、溶液或悬浮液加入。挤出物优选通过条造粒和热切方法的方式加工以获得圆柱状、加长条的颗粒剂，或通过伴随冷却的热切以获得圆的丸粒剂。EP1563987A1描述了用于制备圆的丸粒剂的适宜的仪器（丸粒机）。颗粒剂可优选被磨碎成具有例如粒径为小于/等于1mm、优选50至500μm的粉剂。
通过熔融挤出工艺制备的药物剂型可进一步加工成颗粒剂、丸粒剂或粉剂，如果适合，通过药物常规赋形剂的方式，并以本身已知的方式例如通过混合、压制、粉末涂层和/或制成胶囊来加工成药物形式，例如加工成片剂，或优选多颗粒药物形式，特别是含丸粒的片剂，微片剂，胶囊，袋剂或可重构的粉剂。丸粒剂或片剂可通过膜形成聚合物通过喷雾包衣技术来包衣以实现持续释放的或抗胃的或肠的性质。
实施例
材料和方法
Figure BDA00002709077100141
Figure BDA00002709077100151
以下设备用于实验
设备名称 型号
熔融挤出机 Thermo Scientific---Pharma HME16
HPLC Waters Alliance2695和Agilent1100系列
配制方法
熔融挤出通过Thermo Scientific Pharma HME16实施，双螺杆共旋转装配有10个加热区和1.0mm丸粒切割机。称量洛匹那韦、利托那韦和聚合物并通过20目（0.84mm）筛过筛并手工地在聚乙烯袋中混合。将之加载到储料漏斗上并以0.2至0.8kg/小时的进料速率和75至150rpm的螺旋速率进行挤出。最大温度调节到105、125和150℃。
分析方法
药物释放：
仪器：II型USP（桨式）
介质：0.06M的聚氧乙烯10-月桂基醚于0.1N HCl/乙酸盐缓冲液pH4.5中具有0.06M的聚氧乙烯10-月桂基醚
溶解体积（Dissolution volume）：900ml。
温度：37±0.5℃。
旋转速率：75rpm
提取量（Withdrawal volume）：10ml再填充
提取间隔（Withdrawal interval）：5,10,15,30,45,60,75,90,105和120分钟
检测:
方式：HPLC,λmax：210nm
柱：Phenomenex C8,150mm X4.6mm,5μ粒径
移动相：缓冲液:乙腈:甲醇(45:44:11v/v)
缓冲液：磷酸盐缓冲液,pH3。
柱温度：250℃
注射体积（Injection volume）：10μl
实施例1和2；药物聚合物比：1:1和1:2
药物/聚合物比：1:1和1:2，批次大小300g
表1：配制剂
Figure BDA00002709077100161
对比实施例3和4
药物/聚合物的比率：1:1和1:2，批次大小300g
表2：配制剂
Figure BDA00002709077100162
Figure BDA00002709077100171
实施例1至4的混合物被挤出、粉碎、随后通过40目（0.42mm）的筛过筛并分析。进行X射线衍射分析结晶度。进行这两种或先或后温度溶解速率分析以检测溶解度的增强。
通过X射线衍射（XRD）的结晶度分析
纯洛匹那韦和纯利托那韦API的XRD模式显示药物原本以晶体形式存在。
在熔融挤出后，实施例2和4的洛匹那韦和利托那韦挤出物显示出无定形形式的形成。
实施例1和3的挤出混合物（批次号17&18，药物:聚合物的比率为1:1）的体外溶解速率
表3：0.1N HCl中利托那韦的溶解度
Figure BDA00002709077100172
表4：0.1N HCl中洛匹那韦的释放速率
Figure BDA00002709077100181
表5：乙酸盐缓冲液pH4.5中利托那韦的释放速率
表6：乙酸盐缓冲液pH4.5中洛匹那韦的释放速率
Figure BDA00002709077100191
实施例2和4的挤出混合物（批次号05&06；药物:聚合物的比率为1:2）的体外溶解速率
表7：0.1N HCl中利托那韦的释放速率
Figure BDA00002709077100192
表8：0.1N HCl中洛匹那韦的释放速率
Figure BDA00002709077100193
表9：乙酸盐缓冲液pH4.5中利托那韦的释放速率
Figure BDA00002709077100201
表10：乙酸盐缓冲液pH4.5中洛匹那韦的释放速率
Figure BDA00002709077100202
结果讨论：
于1:1的药物:聚合物比率，在这两种溶解介质0.1N HCl和乙酸盐缓冲液pH4.5中具有EPO的挤出物显示药物释放速率相比于具有
Figure BDA00002709077100204
VA64的挤出物的提高。于药物聚合物含量的比为1:2，两者的释放速率均加速但几乎相当。
实施例5A,5B,5C,6,7和8(化学稳定性)
聚合物:药物的比率：1:5，批次大小：200g
表11：配制剂
Figure BDA00002709077100211
实施例5A、6、7和8的混合物于最大温度150℃下挤出。实施例5B和5C的混合物与实施例5A一致但分别于最大温度125℃或105℃下挤出。
将挤出混合物粉碎并随后通过40目（0.42mm）的筛过筛，分析利托那韦的降解产物。
检测降解产物的分析方法：
色谱条件：（参见：印度药典，分析方法）
检测：210nm
柱：Agilent C8,150mm X4.6mm,5μ粒径
移动相：缓冲液:乙腈:甲醇(45:44:11v/v)
缓冲液：磷酸缓冲液,pH3,6.8g磷酸二氢钾被溶于1升水且用OPA将pH调节至3.0。
流速：1ml/min;
柱温度：25℃;
注射体积：10μl
样品制备：
包含约50mg的利托那韦的样品被精确称量并移入50ml容量的长颈瓶。将约40ml移动相加入长颈瓶中并超声处理30分钟。将体积用移动相加至50ml。
该1000ppm的利托那韦溶液被用作为样品溶液。
使用10ppm的利托那韦标准溶液估测杂质。
表12：化学降解分析的结果
实施例/批次号 总杂质
8/27 8.0％
7/26 41.0％
5A/24 49.8％
6/25 17.4％
5B/28 17.2％
5C/29 16.7％
结论
实施例5A和7（
Figure BDA00002709077100221
E与硬脂酸/酒石酸或柠檬酸于150℃）的降解大于40％表明水溶性酸的加入引起了利托那韦于高温下的不稳定。
实施例5B、5C和6（
Figure BDA00002709077100231
E与硬脂酸/酒石酸于125℃和105℃和VA64/硬脂酸于150℃）的降解大于约17％表明水溶性酸的加入甚至在较低温度下引起了不稳定且在水溶性聚合物（
Figure BDA00002709077100233
VA64）的存在下水不溶性酸的加入引起了不稳定。
实施例8（
Figure BDA00002709077100234
E/硬脂酸）的降解低于10％表明水不溶性酸的加入使得水不溶性聚合物甚至在高温下维持利托那韦的稳定性。
实施例9和10（用于体内生物利用率测试的中间样品）
表13：配制剂
Figure BDA00002709077100235
表14：配制剂
Figure BDA00002709077100236
实施例9和10的混合物于最大温度125℃下挤出。将挤出混合物粉碎并随后通过40目（0.42mm）的筛过筛。将所筛出的粉末进一步加工成可填装入胶囊的混合物。
实施例11和12（用于体内生物利用率测试的样品）
实施例9和10的挤出物被研磨（粉碎），收集180-425微米的级份并与其它赋形剂混合以分别获得实施例11和12的制剂（参见表15）。
表15：配制剂
Figure BDA00002709077100241
表15的成分被混合并随后填装入尺寸为0的明胶胶囊。
如描述于美国食物药品管理署(FDA)的普通药品办公室(OGD)那样测试胶囊在水中的溶解速率。
表16：利托那韦在水中的溶解速率
Figure BDA00002709077100242
Figure BDA00002709077100251
表17：洛匹那韦在水中的溶解速率
Figure BDA00002709077100252
结论：实施例11的胶囊（
Figure BDA00002709077100253
EPO）的溶解速率和实施例12的胶囊（
Figure BDA00002709077100254
VA64）的溶解速率是近似可比的并确认了体内研究中的一般稳定性。
体内生物利用率测试
13位健康人志愿者被施用了4粒实施例11的胶囊（
Figure BDA00002709077100255
EPO）和实施例12的胶囊（
Figure BDA00002709077100256
VA64）作为相应于200mg洛匹那韦/50mg利托那韦剂量的单剂量。经48小时提取血液样品并分析它们的洛匹那韦/利托那韦含量。
在摄入实施例12（
Figure BDA00002709077100257
VA64）的胶囊后所分析的血中浓度水平的药动力学参数超出检测水平。
在摄入实施例11（
Figure BDA00002709077100258
EPO）的胶囊后所分析的血中浓度水平的药动力学参数示于表18和19。
表18：利托那韦的药动力学参数的描述统计学
Figure BDA00002709077100261
表19：洛匹那韦的药动力学参数的描述统计学
Figure BDA00002709077100262
讨论：根据本发明的所述药物剂型在体内提供了利托那韦和洛匹那韦的足够的血中浓度水平。相反，使用水溶性聚合物
Figure BDA00002709077100263
VA64的非本发明配制剂不提供可检测的血中浓度水平。因此可见如描述于WO2008/067164A2的水溶性聚合物需要与具有HLB-值12至18的药物可接受的表面活性剂一起配制，而使用本发明则不需要。
储存稳定性测试
在40℃和75％相对湿度的升高条件下测试实施例11的胶囊（
Figure BDA00002709077100264
EPO）和实施例12的胶囊（
Figure BDA00002709077100265
VA64）的储存稳定性经时6个月。
结果描述：
洛匹那韦和利托那韦挤出物在加速条件(40℃/75％RH)下于3个月和6个月末的分析均为90％至105％。既没有观察到显著的化学降解也没有观察到物理变化（例如再结晶）。

Claims (14)

1.在基质中以固体分散体或固溶体的形式包含一种或多种抗逆转录病毒活性成分的药物剂型，其中所述基质包含氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物，其特征在于所述基质不包含任何必要量的具有HLB值12至18的制药可接受的表面活性剂且所述基质包含具有12至22个碳原子的单羧酸或醇或这两者。
2.根据权利要求1的药物剂型，其中所述一种或多种活性抗逆转录病毒成分属于III型BCS或IV型BCS。
3.根据权利要求1或2的药物剂型，其中所述活性抗逆转录病毒物质是蛋白酶抑制剂。
4.根据权利要求1至3的一项或多项的药物剂型，其中所述活性成分为洛匹那韦、利托那韦、氨普那韦、沙奎那韦或它们的相应的制药可接受的盐类、对映异构体、衍生物、多晶型、前药、溶剂合物或水合物或它们的组合或这些活性成分的混合物。
5.根据权利要求1至4的一项或多项的药物剂型，其中包含洛匹那韦和利托那韦作为活性成分。
6.根据权利要求1至5的一项或多项的药物剂型，其中所述活性成分处于固体分散体的无定形颗粒状态。
7.根据权利要求1至6的一项或多项的药物剂型，其中所述氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物是由30至80重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯，和70至20重量％的在烷基残基中具有叔氨基基团的（甲基）丙烯酸烷基酯单体组成的共聚物。
8.根据权利要求1至7的一项或多项的药物剂型，其中所述氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物是由20-30重量％的甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％的甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯组成的共聚物。
9.根据权利要求1至8的一项或多项的药物剂型，其中所述具有12至22个碳原子的单羧酸选自下组：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、珠光脂酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、桐酸和花生四烯酸或它们的混合物。
10.根据权利要求1至9的一项或多项的药物剂型，其中所述具有12至22个碳原子的醇选自下组：月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈基醇、珠光醇、硬脂醇、花生醇或山萮醇或它们的混合物。
11.根据权利要求1至10的一项或多项的药物剂型，其中其它制药可接受的赋形剂选自以下类别：抗氧化剂、增亮剂、矫味剂、流动助剂例如硅酸盐如烟雾硅胶或沉淀硅石、芳香剂、助流剂（释放试剂）、渗透促进剂、色素、不是氨基（甲基）丙烯酸酯共聚物的聚合物、孔形成剂或稳定剂。
12.根据权利要求1至11的一项或多项的药物剂型，其包含
5至25重量％的洛匹那韦,
1至10重量％的利托那韦,
5至20重量％的硬脂酸
50-80重量％的氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF),
直至20重量％的其它制药可接受的赋形剂,
其中各组分加合为100％。
13.根据权利要求1至12的一项或多项的药物剂型，其中包含基于最初引入的一种或多种抗逆转录病毒活性成分15％或更少的化学降解产物。
14.制备根据权利要求1至13的一项或多项的药物剂型的方法，其通过于50至180℃温度的熔融挤出技术。
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