PT2046300E - Comprimido multicamadas de desintegraã†o oral - Google Patents

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oral disintegrating
agent
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PT07802442T
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Pascal Oury
Catherine Herry
Didier Hoarau
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Ethypharm Sa
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Description

ΡΕ2046300 1 DESCRIÇÃO "COMPRIMIDO MULTICAMADAS DE DESINTEGRAÇÃO ORAL" A presente invenção refere-se a um comprimido multicamadas de desintegração oral e ao processo para a sua preparação.
Estão actualmente disponíveis no mercado vários comprimidos de desintegração oral. Estes comprimidos incluem um agente de desintegração e normalmente um ingrediente farmaceuticamente activo ("ingrediente activo") e desintegram-se ou dissolvem-se sem uma acção de mastiação em menos do que três minutos, geralmente em menos do que 60 segundos, por contacto com a saliva, formando uma suspensão de pequenas partículas que é fácil de engolir.
Uma vez facilmente engolidas, as partículas que contêm o ingrediente activo libertam o mesmo mais prefe-encialmente no estômago ou na parte superior do tracto gastrointestinal.
Este tipo de comprimido está descrito, por exemplo, em EP 548356, EP 636364, EP 1003484, EP 1058538, WO 98/46215, WO 00/06126, WO 00/27357 e WO 00/51568.
As partículas pequenas, também chamadas grânulos 1 ΡΕ2046300 contêm o ingrediente activo, que pode ter um sabor amargo ou desagradável. Neste caso, o ingrediente activo ou os grânulos podem ser revestidos com pelicula, evitando assim o desenvolvimento de um mau sabor na boca. Esse revestimento também pode ser proporcionado para impedir que o ingrediente activo seja libertado prematuramente na boca ou para assegurar a libertação atrasada no estômago.
Os comprimidos de desintegração oral são uma via conveniente para engolir agentes activos uma vez que não necessitam, mas não excluem, a absorção de água ao mesmo tempo.
Devido à sua facilidade de utilização, o comprimido de desintegração oral é inteiramente adequado para o tratamento em ambulatório, mais especificamente para determinados doentes e especialmente os idosos ou as crianças pequenas, que têm dificuldades em engolir de tal forma que acham desagradável, ou mesmo impossível, ingerir comprimidos ou cápsulas de gel, mesmo com a ingestão simultânea de líquido. A este respeito, estima-se que 50% da população tem dessas dificuldades, com a possível consequência de o produto medicinal receitado não ser tomado e portanto com um impacto importante na eficácia do tratamento (H. Seager, 1998, J. Pharm . Pharmacol. 50, 375-382).
Estas dificuldades em engolir são obviamente 1 ΡΕ2046300 exacerbadas quando é necessário tomar vários produtos medicinais ao longo do dia, multiplicando assim o número de administrações.
Os comprimidos orodispersiveis compreendendo combinações fixas de substâncias activas representariam assim uma solução ideal para melhorar o cumprimento pelo doente dos tratamentos a longo prazo, no caso de patologias crónicas.
Por exemplo, seria altamente desejável proporcionar comprimidos de desintegração oral incluindo um opiáceo como a oxicodona e acetaminofeno, para gestão da dor moderada a grave.
Os comprimidos convencionais incluindo uma associação de oxicodona com acetaminofeno estão actualmente a ser comercializados por EDIDO PHARMACEUTICAL com a marca comercial Percocet.
Contudo, a formulação de comprimidos de desintegração oral incluindo oxicodona e acetaminofeno provou ser difícil, uma vez que se verificou que o acetaminof eno pode promover a degradação de um opiáceo como a oxicodona por interacção directa, especialmente em condições com humidade ou na presença de humidade residual.
Também foi observado que a libertação de aceta-minofeno se tornava mais lenta quando cristais de aceta- 1 ΡΕ2046300 minofeno eram revestidos com cloridrato de oxicodona em grânulos de sabor mascarado dispersos no seio de um comprimido de desintegração oral.
Para efeitos da presente invenção, a expressão "comprimidos de desintegração oral" refere-se a um comprimido que se desintegra ou dissolve na boca em menos do que 60 segundos, de preferência em menos do que 40 segundos por contacto com a saliva, sem mastigar, formando portanto uma suspensão que é fácil de engolir. 0 tempo de desintegração corresponde aqui ao tempo entre o momento em que o comprimido é colocado na língua e o momento em que a suspensão resultante da desintegração ou dissolução do comprimido é ingerida.
Assim, continua a haver necessidade de comprimidos de desintegração oral em que um agente activo sensível a peróxido tal como a oxicodona possa ser incluído de forma estável conjuntamente com acetaminofeno sem sofrer qualquer degradação substancial.
Os presentes inventores constataram que esta necessidade podia ser satisfeita por formulação de acetaminofeno ou outro agente activo que promova a oxidação de opiáceos e um opiáceo como a oxicodona em camadas separadas do mesmo comprimido multicamadas de desintegração oral. 1 ΡΕ2046300
Esse comprimido multicamadas já foi descrito no documento WO 2004/110411. É constituído por um comprimido orodispersível que permite a associação de várias substâncias activas, sem ter os inconvenientes de não uniformidade de conteúdo. Esta concepção de comprimido também permite formular conjuntamente dois ingredientes activos tais como cloridrato de oxicodona (que é um opiáceo) e paracetamol (acetaminofeno) que são incompatíveis um com o outro.
Uma vez que se sabe que o cloridrato de oxicodona tem um sabor amargo, seguindo o ensinamento do documento WO 2004/110411, será desejável aplicar-lhes directamente um revestimento para dissimular o sabor, geralmente baseado num copolímero de acrilato comercializado por ROHM PHARMA POLYMERS (Degussa) como EUDRAGIT® E100.
Contudo, a requerente também observou inesperadamente que o teor de oxicodona tende a diminuir com o tempo nos comprimidos orodispersíveis contendo cloridrato de oxicodona directamente revestido com EUDRAGIT® E100 e demonstrou que isto era devido à degradação do cloridrato de oxicodona, que se pensa ser devida a algumas interacções entre os átomos de hidrogénio da função amónio de cloridrato de oxicodona e o átomo de azoto das aminas terciárias das unidades de metacrilato de dimetilaminoetilo do Eudragit E100, sem querer ficar limitados por qualquer teoria. 1 ΡΕ2046300
Permanece portanto a necessidade de um meio para administração por via oral ao tracto gastrointestinal de uma forma estável e não amarga de um opiáceo tal como a oxicodona, na presença de acetaminofeno, ao mesmo tempo que se evita a sua libertação prematura na boca.
Foi assim realizada intensa investigação de forma a limitar a degradação da oxicodona em comprimidos multicamadas de desintegração rápida, que levou à presente invenção.
Assim, a presente invenção refere-se a um comprimido multicamadas de desintegração oral que compreende pelo menos duas camadas distintas, uma das quais compreende pelo menos um agente activo que promove a oxidação de opiáceos, tais como acetaminofeno, e a outra das quais que contém grânulos que contendo um núcleo inerte que está revestido com pelo menos um opiáceo e pelo menos um aglutinante, em que o referido revestimento de opiáceos está revestido com um sub-revestimento compreendendo um composto solúvel em fluidos gástricos, estando o referido sub-revestimento revestido com um revestimento de dissimulação do sabor que compreende um polímero ou copolímero compreendendo unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo e opcionalmente um agente porogénico. 0 número de camadas no comprimido multicamadas de desintegração oral está limitado pela espessura resultante do comprimido, que tem de ser aceitável para o doente e geralmente não excede as três. 1 ΡΕ2046300
Numa primeira variante da invenção, o comprimido de desintegração oral é um comprimido bicamada compreendendo pelo menos uma substância activa em cada camada.
Numa segunda variante da invenção, o comprimido de desintegração oral é um comprimido com três camadas. Neste caso, cada uma das três camadas pode conter uma substância activa ou uma das camadas pode conter só excipientes.
Com vantagem, a camada que contém só excipientes é inserido entre as duas camadas que compreendem respectivamente compreendendo o agente activo (tal como o acetaminofeno) e um opiáceo. norlevorfanol 0 opiáceo pode ser seleccionado do grupo que consiste em alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anile-ridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butor-fanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipeti-dina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacil-morfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, narceína, nicomor-fina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, naibufeno, 1 PE2046300 normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papa-veretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, pro-medol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, as suas misturas ou qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A expressão "farmaceuticamente aceitável" é aqui utilizada para fazer referência a compostos, materiais, composições e/ou formas farmacêuticas que são, de acordo com o que é normalmente aceite clinicamente, adequados para utilização em contacto com tecidos humanos ou animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema excessivo ou complicação, para uma razão beneficio/risco razoável. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" significa os derivados dos compostos descritos em que o composto base farmaceuticamente activo é convertido no seu sal básico ou ácido. Exemplos de sais farmaceuticamente activos compreendem especialmente os sais de ácidos orgânicos ou de ácidos minerais de resíduos básicos tais como aminas; os derivados alcalinos ou os sais orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos, e outros semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem os sais não tóxicos correntes ou os sais de amónio quaternário do composto base, formados, por exemplo, a partir de ácidos minerais ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, esses sais não tóxicos correntes compreendem os 1 PE2046300 derivados de ácidos minerais tais como ácido cloridrico, ácido bromidrico, ácido iodidrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico, ácido nitrico, ácido bórico e outros semelhantes; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como aminoácidos, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido gli-cólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido pamóico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glucónico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido benzóico, ácido sali-cílico, ácido sulfanílico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido fumárico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossul-fónico, ácido metanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido canforsulfónico, ácido oxálico, ácido isetiónico, ácido glicerofosfórico, ácido pantoténico, ácido sali-cílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tereftálico e outros semelhantes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto terapêutico base que contém uma fracção ácido ou básica, através de processos correntes. Em geral, estes sais podem ser preparados por reacção das formas de ácido livre ou de base livre com uma quantidade predeterminada da base ou ácido adequado em água ou num solvente orgânico ou numa mistura de água e solvente orgânico.
São geralmente preferidos os meios nao aquosos. A 1 ΡΕ2046300 lista de sais adequada está apresentada em Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, página 1418.
Um opiáceo preferido é a oxicodona, que pode ser utilizada como tal ou preferencialmente como um de seus sais, mais preferencialmente como cloridrato de oxicodona. 0 comprimido multicamadas desta invenção pode compreender preferencialmente de 1 a 20 mg e mais preferencialmente de 2,5 a 10 mg de cloridrato de oxicodona. "Opiáceo" vai ser utilizado indiferentemente na descrição que se segue para designar tanto os compostos base como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O agente activo que promove oxidação de opiáceos é um que, em condições de armazenagem de 25 °C e 60% de humidade relativa ou 40 °C e 75% de humidade relativa, promove a oxidação de pelo menos um opiáceo tal como oxicodona quando com ela misturado ou quando o opiáceo está revestido com o agente activo. Este agente activo é preferencialmente acetaminofeno. O comprimido multicamadas desta invenção pode preferencialmente compreender de 100 a 750 mg e mais preferencialmente de 250 a 500 mg de acetaminofeno. O agente activo (tal como acetaminofeno) pode estar na forma de pó ou de microcristais, ou na forma de grânulos obtidos por granulação seca, por via húmida ou a 1 PE2046300 quente, ou alternativamente na forma de grânulos obtidos por revestimento em núcleos neutros, por exemplo num dispositivo de revestimento de leito fluidizado, ou por extrusão-esferificação. 0 agente activo é utilizado na forma seca por granulação, e na forma de uma solução ou suspensão num solvente aquoso ou orgânico para revestimento em núcleos neutros.
Os núcleos neutros nos quais o opiáceo e opcionalmente o agente activo (tal como acetaminofeno) são aplicados separadamente, podem consistir independentemente em qualquer excipiente quimicamente e farmaceuticamente inerte, existente em forma de particulas, cristalina ou amorfa, por exemplo derivados de açúcar tais como lactose, sacarose, amido hidrolisado (maltodextrinas) ou celuloses. Misturas tais como sacarose e amido, ou misturas à base de celulose também podem ser utilizadas para a preparação dos núcleos neutros. Um núcleo de açúcar é o preferido na presente invenção. 0 tamanho de partícula unitária do núcleo neutro pode estar entre 50 ym e 500 ym e preferencialmente entre 90 ym e 250 ym. O revestimento de opiáceos pode ser aplicado por pulverização de uma suspensão ou solução de opiáceo nos núcleos neutros, de preferência num dispositivo de revestimento de leito fluidizado. De preferência, o opiáceo vai ser utilizado como uma suspensão num meio hidro-alcoólico. De facto observou-se que utilizando um meio hidro-alcoólico em vez de um meio aquoso proporcionou uma 1 ΡΕ2046300 maior estabilidade do opiáceo. 0 meio hidro-alcoólico com vantagem compreende água e etanol, por exemplo numa proporção de etanol para água na gama de cerca de 60:40 a cerca de 92:8 e mais preferencialmente de cerca de 75:25. Os presentes inventores constataram que este solvente reduziu a degradação do opiáceo. A camada de opiáceo também compreende um agente de aglutinação ou aglutinante. O referido aglutinante é convencionalmente utilizado em proporções que podem variar até 95% em peso em relação ao peso seco do revestimento, de preferência até 50% em peso em relação ao peso seco do revestimento de opiáceo. A sua função é aglutinar o ingrediente activo ao núcleo neutro sem perda de material, ou "ligar" o pó ou os microcristais de opiáceo e os outros excipientes, de modo a obter uma camada homogénea de ingrediente farmaceuticamente activo, uniformemente distribuída em torno do núcleo neutro. O aglutinante pode ser seleccionado do grupo que consiste em polímeros à base de celulose, tais como hidro-xipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxi-etilcelulose; polímeros acrílicos; álcoois polivinílicos; ácido algínico ou alginato de sódio; amido ou amido pré-gelatinizado; sacarose e os seus derivados; goma de guar; polietilenoglicóis e as suas misturas e copolímeros, por exemplo um copolímero de enxerto de álcool de polivinílico 1 PE2046300 e polietilenoglicol, tais como os comercializados pela BASF com o nome comercial KOLLICOAT® IR. A hidroxipropilmetilcelulose (também referida adiante como "HPMC") é o aglutinante preferido de acordo com esta invenção. Pode ser escolhida de preferência daquelas cuja viscosidade aparente (solução aquosa a 2% p/p, a 20°C, método da USP) está entre 2,4 e 18 mPa.s, e ainda mais preferencialmente entre 2,4 e 5 mPa.s. 0 aglutinante, quando dissolvido num solvente hidro-alcoólico, está com vantagem presente numa proporção que pode variar até 90%, de preferência entre 5% e 60% e mais preferencialmente de cerca de 50% em peso em relação ao peso de opiáceo.
Além disso, a camada de opiáceo pode também incluir um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para além do agente aglutinante.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis opcionalmente presentes podem ser seleccionados de tensoactivos, agentes anti-estáticos, lubrificantes e as suas misturas. O tensoactivo, que está opcionalmente presente no revestimento de opiáceo, pode ser seleccionado de agentes catiónicos, aniónicos, não iónicos ou anfóteros, só ou numa mistura. 1 ΡΕ2046300 0 tensoactivo pode ser seleccionado, por exemplo, de compostos tais como laurilsulf ato de sódio, o mono-oleato, o monolaurato, o monopalmitato, o monoestearato, o trioleato, o triestearato ou qualquer outro éster de sorbitano polioxietilenado, de preferência Tween® 20, 40, 60 ou 80, qlicéridos de ácidos qordos polioxietilenados, sendo estes ácidos gordos saturados ou insaturados e constituídos por pelo menos 8 átomos de carbono, poloxâmeros, tal como poloxâmero 188, copolímeros de blocos de óxido de etileno/óxido de propileno, tal como Pluronic® F68 ou F87, lecitina, álcool estearílico, álcool cetílico, colesterol, óleo de rícino polioxietilenado, éteres polioxietilenados de álcoois gordos, tais como os produtos Brij®, e estearatos polioxietilenados. O tensoactivo com vantagem está presente numa proporção que pode variar até 20%, de preferência entre 0,1 e 20% em peso em relação ao peso seco total do revestimento. O agente anti-estático pode ser utilizado numa proporção que pode variar até 10% em peso, em relação ao peso seco do revestimento aplicado em torno do núcleo neutro. O agente anti-estático pode ser escolhido do grupo que consiste em: sílica coloidal e de preferência sílica precipitada, talco micronizado ou não micronizado, e as suas misturas. 1 ΡΕ2046300 0 lubrificante pode ser seleccionado do grupo que compreende estearato de magnésio, zinco e cálcio, ácido esteárico, talco, sílica pirogénica, estearilfumarato de sódio, polioxietilenoglicol micronizado (Macrogol 6000 micronizado), leucina, benzoato de sódio, e as suas misturas. A camada compreendendo o opiáceo está ainda revestida por uma camada de separação (também conhecida como "sub-revestimento") entre a camada polimérica de dissimulação do sabor, em que a referida subcamada compreende pelo menos um composto solúvel em fluidos gástrico, i.e. em condições altamente ácidas (pH compreendido entre 1 e 3), de preferência um polímero que pode ser escolhido entre os polímeros ou copolímeros aglutinantes mencionados acima. Um exemplo de um copolímero que pode ser utilizado no sub-revestimento é um copolímero de enxerto de álcool polivinílico e polietilenoglicol, tal como o comercializado pela BASF com o nome comercial KOLLICOAT® IR. Um polímero preferido é hidroxipropilmetil-celulose. O polímero ou copolímero, incluído no sub-revestimento, actua como uma camada de separação de modo a evitar contacto directo entre a camada de opiáceo e o polímero de dissimulação do sabor, e dissolve-se rapidamente sem alterar a libertação de opiáceo. A camada de sub-revestimento também pode incluir um agente anti-estático tal como os listados anteriormente.
Com vantagem o sub-revestimento está presente 1 ΡΕ2046300 numa proporção que pode variar até 50%, de preferência entre 5% e 30% em peso em relação ao peso dos núcleos revestidos com opiáceo. O sub-revestimento pode ser aplicado por meios convencionais, tal como num dispositivo de revestimento de leito fluidizado, por pulverização de uma solução ou de uma dispersão do aglutinante em meio aquoso ou de preferência hidro-alcoólico nos núcleos revestidos com o opiáceo. 0 meio hidro-alcoólico com vantagem compreende água e etanol, por exemplo numa proporção de etanol para a água que varia de cerca de 60:40 a cerca de 92:8 e mais preferencialmente de cerca de 85:15. É claro, o revestimento de opiáceo e o sub-revestimento não incluem qualquer polímero compreendendo unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo.
Este sub-revestimento está ele próprio revestido por uma camada de revestimento de dissimulação do sabor compreendendo um polímero ou copolímero compreendendo unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo, tais como unidades de metacrilato de dimetilaminoetilo. Este polímero pode ser, por exemplo, um copolímero de metacrilato dimetilaminoetilo, metacrilato de metilo e metacrilato de n-butilo, tais como o copolímero comercializado por ROHM PHARMA POLYMERS (Degussa) com os nomes comerciais EUDRAGIT® EI0 0 e EPO. 1 PE2046300 O revestimento de dissimulação do sabor de preferência inclui ainda um agente porogénico que pode ser um polímero hidrófilo solúvel em fluidos gástricos, tal como hidroxipropilmetilcelulose ou outros polímeros utilizados como aglutinantes tais como polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, polietilenoglicóis, ou um agente solúvel, preferencialmente seleccionado do grupo de açúcares tais como sacarose, lactose ou dextrose, de polióis tais como manitol, sorbitol ou lactitol, ou de ácidos orgânicos e os seus sais tais como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ou então sais inorgânicos tais como cloreto de sódio. Um agente porogénico preferido é a hidroxipropilmetilcelulose. 0 agente porogénico, que está presente no revestimento de dissimulação do sabor, pode ser utilizado numa proporção que pode variar até 50%, de preferência entre 5% e 30% em peso em relação ao peso seco total dos ingredientes do revestimento de dissimulação do sabor.
De facto demonstrou-se que o proporcionar deste agente porogénico na camada de dissimulação do sabor melhorou a taxa de liberação do opiáceo do granulado a um pH igual ou superior a pH 5,5 tal como no intestino, por aumento da permeabilidade do revestimento de película de dissimulação do sabor e impedindo assim o abrandamento da libertação de opiáceo quando os grânulos passam directa-mente para o intestino, o que pode indesejavelmente ocorrer quando o doente que ingere o granulado tem uma digestão rápida e/ou está tenso. 1 PE2046300 A quantidade de agente porogénico no revestimento de dissimulação de sabor e a quantidade total de revestimento de dissimulação de sabor em relação ao peso total do granulado de opiáceo com o seu sub-revestimento têm de ser escolhidas de forma a assegurar a rápida dissolução em pH igual ou superior a pH 5,5 e proporcionar eficácia na dissimulação do sabor. A proporção entre o revestimento de dissimulação do sabor e o peso seco total dos ingredientes constituintes do granulado de opiáceo com o seu sub-revestimento varia de cerca de 10:90 a cerca de 50:50 e mais preferencialmente é cerca de 20:80 (ou 25%). A camada de dissimulação do sabor também pode incluir um agente anti-estático, como os listados acima.
De acordo com esta invenção, os grânulos de opiáceo descritos acima estão incluídos com o agente activo (tal como o acetaminof eno) em camadas separadas de um comprimido multicamadas de desintegração oral. O agente activo pode ser proporcionado como cristais ou como grânulos onde pode estar revestido com um revestimento de dissimulação do sabor. Os excipientes incluídos neste revestimento de dissimulação do sabor podem ser os mesmos que os listados acima. Neste caso, o revestimento de dissimulação do sabor dos grânulos de opiáceo e o revestimento de dissimulação do sabor dos grânulos de agente activo pode ser iguais ou diferentes. 1 PE2046300
Numa forma de realização preferida, os cristais de agente activo (tal como acetaminofeno) são granulados com um aglutinante e os grânulos obtidos são revestidos com um revestimento de dissimulação do sabor.
Numa forma de realização mais preferida, os cristais de agente activo (tal como acetaminofeno) são revestidos directamente com um revestimento de dissimulação do sabor.
Cada uma das camadas do comprimido de acordo com esta invenção normalmente compreende uma mistura de excipientes para comprimidos. Esta mistura compreende: - pelo menos um agente solúvel e - pelo menos um agente desintegrante e/ou pelo menos um agente de expansão. 0 agente solúvel pode ser escolhido de açúcares tais como sacarose, lactose, frutose, dextrose ou polióis contendo menos de 13 átomos de carbono, tais como manitol, xilitol, sorbitol, maltitol, lactitol ou eritritol, sós ou em mistura. De preferência, o sorbitol não é utilizado sozinho mas em mistura com pelo menos um outro agente solúvel. O agente solúvel é geralmente utilizado numa proporção entre 20% e 90% em peso e de preferência entre 30% e 60% em peso, em relação ao peso de cada camada do comprimido. 1 ΡΕ2046300
No caso em que é utilizado um só agente solúvel, está em forma directamente compressivel, cujo diâmetro médio das partículas é de 100 pm a 500 pm. No caso em que é utilizada uma mistura de pelo menos dois agentes solúveis, pelo menos um está em forma de produto directamente compressivel, estando o outro na forma de um pó cujo diâmetro médio das partículas é inferior a 100 pm.
Cada camada do comprimido pode compreender um só agente solúvel ou uma mistura de pelo menos dois agentes solúveis. 0 comprimido pode compreender o mesmo agente solúvel em cada uma das camadas ou a mesma mistura de agentes solúveis, mas a composição também pode variar de uma camada para outra, não só no que respeita à natureza do agente solúvel e tamanho das suas partículas, mas também, no caso de uma mistura, a proporção de cada uma das fracções.
Numa primeira forma de realização vantajosa do comprimido da invenção, cada camada do comprimido contém um único agente solúvel utilizado na sua forma directamente compressivel.
Numa segunda forma de realização vantajosa do comprimido da invenção, cada camada do comprimido contém uma mistura compreendendo um agente de solúvel na sua forma 1 PE2046300 directamente compressível e o mesmo agente solúvel na sua forma de pó, estando as respectivas proporções da forma directamente compressível e do pó entre 99/1 e 20/80 e preferencialmente entre 80/20 e 20/80, não sendo o referido agente solúvel sorbitol. A este respeito, o agente solúvel é preferencialmente uma mistura de manitol na forma de um pó com um tamanho médio das partículas inferior a 100 pm, de preferência Manitol 60 e manitol directamente compressível com um tamanho médio das partículas de 100-500 pm, tal como Manitol 300.
Numa terceira forma de realização vantajosa do comprimido da invenção, o comprimido contém o mesmo agente solúvel ou a mesma mistura de agentes solúveis em cada uma das camadas por que é constituído. 0 agente desintegrante pode ser seleccionado do grupo que especialmente compreende carboximetilcelulose de sódio reticulada designada na técnica pelo termo croscar-melose, polivinilpirrolidonas reticuladas, designadas na técnica pelo termo crospovidonas, e as suas misturas. O agente de desintegração pode ser utilizado numa proporção entre 1% e 20% em peso e de preferência entre 5% e 15% em peso, no caso de uma mistura, estando cada desintegrante entre 0,5% e 15% em peso e de preferência entre 5% e 10% em peso, em relação ao peso de cada camada do comprimido. ι PE2046300 A crospovidona é preferida para utilização nesta invenção. De facto, observou-se que a crospovidona tinha um efeito estabilizador sobre a degradação de um opiáceo tal como o cloridrato de oxicodona, quando os comprimidos orodispersiveis são armazenados numa atmosfera seca e quente tal como calor seco a 60 ou 80°C em aluminio/bolsas de blisters de alumínio. Nestas condições, a crospovidona capta e sequestra a água residual dos grânulos. No entanto, estas condições de armazenagem não são convencionais. Os comprimidos de acordo com a invenção são mais geralmente embalados em recipientes fechados, tais como "blisters" que são armazenados em condições ambientes ou de tempera-tura/humidade convencionais de acordo com as orientações do ICH. Na verdade, em condições húmidas tais como 40°C/75% de HR, a crospovidona incha com água e favorece a absorção de água no comprimido, que promove a difusão de peróxidos residuais na matriz. Para evitar este inconveniente, os comprimidos podem com vantagem incluir um agente anti-oxidante de modo a proteger melhor o opiáceo da degradação que poderia ocorrer em condições húmidas como resultado da degradação da crospovidona.
Preferencialmente, o referido anti-oxidante está presente apenas na camada de opiáceo.
Exemplos de anti-oxidantes adequados incluem o ácido ascórbico e os seus sais e ésteres, tais como ascorbato de sódio e palmitato de ascorbilo, e tocoferol e os seus ésteres tais como acetato de tocoferol. 1 ΡΕ2046300
Normalmente, o anti-oxidante está presente de 0,2 a 1% em peso em relação ao peso total da camada que compreende o opiáceo. Também pode ser expresso como uma proporção em relação à crospovidona utilizada. A este respeito, é preferido que o anti-oxidante represente de 1 a 5% do peso da crospovidona utilizada na camada compreendendo o opiáceo.
Em particular, verificou-se que o palmitato de ascorbilo impediu eficientemente a degradação da crospovidona em condições húmidas e protegeu assim o opiáceo da oxidação. A quantidade de palmitato de ascorbilo que pode ser incluída nos comprimidos de acordo com esta invenção pode variar de 0,2 a 1% em peso em relação ao peso total da camada compreendendo o opiáceo. Também pode ser expressa como uma proporção em relação à crospovidona utilizada. Neste contexto, é preferido que o palmitato de ascorbilo represente de 1 a 5% em peso da crospovidona utilizada na camada compreendendo o opiáceo. O agente de expansão pode ser seleccionado do grupo que consiste em celulose microcristalina, amidos, amidos modificados, tais como carboximetilamido ou amido glicolato de sódio, ácido algínico ou alginato de sódio, e as suas misturas. O agente de expansão é geralmente utilizado numa proporção entre 1% e 15% em peso, em relação ao peso de cada camada do comprimido. 1 ΡΕ2046300
Além dos excipientes mencionados acima, cada camada do comprimido de desintegração oral da invenção pode opcionalmente compreender um lubrificante, um agente de permeabilização, um agente anti-estático, um diluente insolúvel em água, um aglutinante, um edulcorante, um aromatizante, um corante e adjuvantes. 0 lubrificante pode ser seleccionado do grupo que compreende estearato de magnésio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, polioxietilenoglicóis, benzoato de sódio, um óleo farmaceuticamente aceitável, de preferência dimeticona ou parafina liquida, e as suas misturas. 0 lubrificante é geralmente utilizado numa proporção que pode ir até 2%, de preferência entre 0,02% e 2% em peso e mais preferencialmente entre 0,5% e 1,5% em peso, em relação ao peso de cada camada do comprimido.
Numa primeira variante, todo o lubrificante é incorporado na mistura de excipientes para comprimidos. Numa segunda variante, uma fracção deste lubrificante é pulverizada nas paredes do molde e punções no momento da compressão, estando então a referida fracção de lubrificante na forma de um pó ou de um liquido.
As quantidades de lubrificante opcionalmente utilizado na fase interno e/ou externa são cuidadosamente ajustadas de modo a evitar um excesso de afectar de forma 1 ΡΕ2046300 adversa a coesão das camadas no momento da compressão final. 0 agente de permeabilização pode ser seleccionado do grupo gue compreende especialmente sílicas com grande afinidade para solventes aquosos, tais como a sílica precipitada mais vulgarmente conhecida com a marca comercial Syloid®, maltodextrinas e β-ciclodextrinas, e as suas misturas. 0 agente de permeabilização é geralmente utilizado numa proporção que pode ir até 5% em peso, calculado em relação ao peso de cada camada do comprimido. 0 agente anti-estático pode ser seleccionado do grupo que consiste em talco micronizado ou não micronizado, sílica coloidal (Aerosil® 200), sílica tratada (Aerosil® R972) ou sílica precipitada (Syloid® FP244) e as suas misturas. O agente anti-estático é geralmente utilizado numa proporção que pode ir até 5% em peso, em relação ao peso de cada camada do comprimido. O diluente insolúvel em água pode ser seleccionado de fosfato dicálcico, fosfato tricálcico e uma celulose microcristalina. A sua função é melhorar a acção do agente 1 ΡΕ2046300 desintegrante por aumento da carga insolúvel no comprimido. É utilizado numa proporção que pode ir até 20% em peso e de preferência inferior a 10% em peso, em relação ao peso de cada camada do comprimido. O aglutinante é geralmente utilizado em forma seca e pode ser um amido, um açúcar, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose, sós ou em mistura. O edulcorante pode ser seleccionado do grupo que compreende especialmente aspartame, acessulfame de potássio, sacarinato de sódio, di-hidrochalcona de neo-hesperidina, sucralose e glicirrizinato de monoamónio e as suas misturas.
Os aromas e corantes são os habitualmente utilizados em farmácia para a preparação de comprimidos.
Numa forma de realização particularmente preferida, cada camada tem uma cor diferente da cor da camada à qual está ligada, de modo que a estrutura em camadas do comprimido é imediatamente visível.
Também podem ser adicionados adjuvantes à mistura, e podem ser escolhidos do grupo que compreende aceleradores de desintegração, por exemplo aminoácidos ou proteínas, agentes para ajustamento de pH, sistemas para produção de efervescência, principalmente geradores de dióxido de carbono do tipo utilizado como agentes para ajustamento de pH, ou tensoactivos. 1 ΡΕ2046300
Numa camada compreendendo uma substância farma-ceuticamente activa, a proporção da mistura de excipientes em relação à substância activa revestida ou não revestida está geralmente entre 0,4 e 10 e preferencialmente entre 1 e 5 partes em peso.
Numa forma de realização vantajosa do comprimido da invenção, cada camada do comprimido compreende os mesmos excipientes, para que a desintegração do comprimido da invenção proporcione uma sensação na boca que é idêntica à proporcionada por um comprimido de desintegração oral de "monocamada" com a mesma composição qualitativa, e para que o doente não se aperceba de qualquer diferença na taxa de desintegração entre as várias camadas de que o comprimido é composto. A composição quantitativa de cada camada é ajustada para ter em conta o teor de cada substância activa. A razão das massas máxima tolerada entre a camada massa mais espessa a camada mais fina é de 10/1.
No caso em que a razão de doses entre a substância activa com a dose mais forte e a substância activa com a dose mais fraca é superior a 10, a quantidade de diluente é ajustada de tal forma que a proporção em peso entre as camadas seja levada de volta a um valor de 10. Neste caso, o diluente é preferencialmente um agente 1 PE2046300 solúvel, mais preferencialmente um agente solúvel numa forma directamente compressível.
Os comprimidos podem ter um diâmetro entre 6 mm e 18 mm.
Podem ter uma forma redonda, oval ou oblonga, podem ter uma superfície plana, côncava ou convexa, e opcionalmente podem ser gravados. Com vantagem podem ser punções de forma biconvexa ou em forma de depressão.
Os comprimidos geralmente têm um peso de entre 0,1 gramas e 2,0 gramas. A invenção também se refere ao processo para a preparação dos comprimidos multicamadas descritos acima. 0 processo de acordo com a invenção compreende os passos seguintes: 1. preparação de partículas opcionalmente revestidas de um agente activo que promove a degradação de opiáceos, tal como acetaminofeno; 2. preparação de grânulos compreendendo um revestimento de opiáceo aplicado num núcleo neutro, compreendendo o revestimento do opiáceo um opiáceo e pelo menos um aglutinante e estando revestida com um sub-revestimento compreendendo um composto solúvel em fluidos 1 PE2046300 gástricos, estando o referido sub-revestimento ele próprio revestido com um revestimento de dissimulação do sabor que compreende um polímero ou um copolímero compreendendo unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo e opcionalmente um agente porogénico; 3. preparação de pelo menos duas misturas secas, compreendendo cada uma excipientes de comprimidos, uma das quais contém as referidas partículas de agente activo e a outra que contém os grânulos referidos acima; 4. pré-compressão de pelo menos uma das misturas em pó obtida acima; 5. aplicaçao de outra mistura na mistura acima referida; 6. opcionalmente pré-compressao; 7. finalmente compressão das camadas pré-formadas obtidas acima, podendo os passos 5 e 6 ser repetidos pelo menos uma vez dependendo do número de camadas do comprimido.
No caso de um comprimido de bicamada, o processo de acordo com a invenção compreende os seguintes passos 4 a 1 PE2046300 - pré-compressão de uma das misturas acima referidas de modo a pré-formar a camada inferior do comprimido, - aplicação da segunda mistura na camada pré- formada, - opcionalmente, pré-compressao da segunda mistura de modo a pré-formar a camada superior do comprimido, - finalmente, compressão.
Em qualquer caso, o passo 2 de preferência compreende a aplicação do revestimento de opiáceo por pulverização de uma suspensão do opiáceo num meio hidro-alcoólico em núcleos neutros, uma vez que esta forma de realização confere uma maior estabilidade ao opiáceo.
Além disso, numa forma de realização preferida, a preparação de cada mistura propriamente dita compreende dois passos, consistindo o primeiro passo em misturar a substância activa revestida ou não revestida com todos os excipientes de comprimidos excepto o lubrificante, seguido por um segundo passo em que o lubrificante é totalmente ou parcialmente adicionado à primeira mistura, sendo a parte opcionalmente restante depois pulverizada nos punções e/ou na face interna das matrizes.
Quando todo o lubrificante foi pulverizado nos punções e/ou na face interna das matrizes, o segundo passo de mistura é então obviamente omitido. 1 PE2046300
Os passos de pré-compressão e compressão são realizados numa máquina de comprimidos alternada ou rotativa. A pré-compressão destina-se por um lado a pré-formar a camada por empacotamento do leito de pó na matriz, e em segundo lugar a remover gás do referido leito de pó, por reorganização das partículas, de modo a evitar o aparecimento de clivagem no momento da compressão final, surgindo esta clivagem possivelmente ou entre camadas, devido à falta de aderência, ou no seio da própria camada.
Num comprimido cujas camadas não têm a mesma massa relativa e/ou magnitude de espessura, a primeira camada pré-formada é a de maior massa ou espessura.
As tensões exercidas durante o passo de pré-compressão podem variar de 0,5 a 15 kN e são geralmente 5 a 10 vezes menores do que as tensões exercidos durante a compressão final.
As tensões exercidas durante o passo de compressão pode variar de 5 kN a 50 kN e preferencialmente de 5 kN a 15 kN.
As forças de pré-compressão aplicadas aos leitos de pó são ajustados de acordo com dois modos possíveis, consistindo o primeiro em ajustar a força de compressão em 1 ΡΕ2046300 função das variações medidas pela máquina relativas às alturas do leito de pó na matriz, e consistindo o segundo em ajustar o volume de enchimento em função da pressão medida exercida pelos punções. A dureza destes comprimidos está preferencialmente entre 10 e 100 N e mais preferencialmente entre 10 e 60 N, medida de acordo com o método da Farmacopeia Europeia (2.9.8) . A dureza do comprimido multicamadas é adaptada de modo a obter uma friabilidade, medida de acordo com o método da Farmacopeia Europeia, inferior a 2% e preferencialmente inferior a 1%, e de modo a permitir um tempo de desintegração do comprimido na boca por acção da saliva inferior ou igual a 60 segundos e preferencialmente inferior ou igual a 40 segundos.
Uma vez que o comprimido da invenção contém um opiáceo e possivelmente também um outro agente activo (tal como acetaminofeno) em forma revestida, a compressão deve ser normalmente efectuada de modo a manter um perfil de dissolução idêntico entre as partículas de substância activa revestidas antes e após a compressão, significando necessariamente o termo "idêntico" que não diferem em mais de 15% como um valor absoluto em relação à percentagem de substância activa libertada em cada ponto de tempo de amostragem nas mesmas condições de dissolução in vitro. 1 PE2046300
Os comprimidos multicamadas de desintegração de acordo com esta invenção podem ser utilizados para aliviar a dor moderada a grave e preferencialmente no tratamento da exacerbação transitória da dor crónica ("breakthrough pain"), em particular a exacerbação transitória da dor crónica do cancro, por administração oral, geralmente em doentes que são tolerantes à terapêutica com opiáceos. A exacerbação transitória da dor crónica significa um aumento transitório de dor de intensidade moderada a forte que ocorre contra um fundo de dor de resto controlada. Os doentes considerados tolerantes a opiáceos são os que estão a tomar pelo menos 60 mg de morfina/dia, pelo menos 25 pg de fentanil transdérmico/hora, pelo menos 30 mg de oxicodona por dia, pelo menos 8 mg de hidromorfona oral por dia ou uma dose equi-analgésica de outro opiáceo durante uma semana ou mais.
Esta invenção também se refere portanto à utilização dos comprimidos anteriormente referidos para o fabrico de um medicamento analgésico para administração oral, especialmente destinado a reduzir a exacerbação transitória da dor crónica. Também se refere a um método para reduzir a dor que compreende a administração oral de um comprimido tal como descrito acima. A invenção será compreendida de forma mais clara por meio dos exemplos seguintes que são apresentados a titulo puramente de ilustração das formas de realização vantajosas da invenção, e não constituem de modo algum uma sua limitação. PE2046300 1
EXEMPLOS
Exemplo 1: Preparação de grânulos contendo oxi- codona Núcleos neutros foram introduzidos num processador de leito fluidizado e uma suspensão de cloridrato de oxicodona em hidroxipropilmetil celulose (HPMC) como aglutinante num solvente de água e etanol foi pulverizada nos núcleos neutros. A composição das pastilhas de oxicodona está apresentada na Tabela 1. A quantidade de oxicodona retida nas pastilhas foi de 9,78% (97,8 mg/g). Foi então aplicado um sub-revestimento nas pastilhas de oxicodona. 0 sub-revestimento continha HPMC e dióxido de silício (como um anti-estático) em solvente de água/ etanol tal como indicado na Tabela 2. Após secagem, os grânulos foram novamente introduzidos no processador de leito fluidizado e revestidos com um revestimento de dissimulação do sabor de polímero acrílico Eudragit E100, HPMC e dióxido de silício num solvente de água/etanol tal como ilustrado na Tabela 3. Num último passo, antes da descarga dos grânulos de oxicodona com sabor dissimulado, uma solução anti-estática composta por uma suspensão de dióxido de silício em etanol foi pulverizada no processador de leito fluidizado. A composição está apresentada na Tabela 4. A quantidade de oxicodona retida nos grânulos finais era de 6,5% (65,0 mg/g). PE2046300 1
Tabela 1
Composição de pastil ias de cloridrato de oxicodona MATERIAIS % PESO TOTAL (kg) Núcleos neutros 85,33 14, 18 SOLUÇÃO DE ESTRATIFICAÇÃO Oxicodona 9, 78 1,626 HPMC 4, 89 0,813 Água n/a * 4, 96* Etanol n/a * 18,00* Total (seco) 100,00 16,62 *solvente removido durante o processo
Tabela 2
Composição de grânulos de oxicodona com o sub-revestimento aplicado MATERIAIS % PESO TOTAL (kg) Pastilhas de oxicodona 83,5 16,62 SOLUÇÃO DE SUB-REVESTIMENTO HPMC 15 2, 99 Syloid F244P 1,5 0,3 Água n/a* 4, 04* Etanol n/a* 22,92* Total (seco) 100,00 19, 90 *solvente removido durante o processo ΡΕ2046300 1
Tabela 3
Composição de revestimento de dissimulação do sabor MATERIAIS % PESO TOTAL (kg) grânulos de oxicodona 79, 74 19,90 SOLUÇÃO DE REVESTIMENTO Eudragit E100 14, 74 3,68 HPMC 3,68 0, 92 Syloid F244P 1,84 0,46 Água n/a* 14,17* Etanol n/a* 21,26* Total 100 24, 96 *solvente removido durante o processo
Tabela 4
Excipientes utilizados na suspensão anti-estática aplicada nos grânulos de oxicodona com sabor dissimulado MATERIAIS % PESO TOTAL (kg) Grânulos de oxicodona com sabor 99,8 24, 96 dissimulado SOLUÇÃO ANTI-ESTÁTICA Syloid F244P 0,2 0, 05 Etanol n/a* 0,83* Total 100 25, 01 *solvente removido durante o processo 1 PE2046300
Exemplo 2: Preparação de comprimidos multicamadas de desintegração oral
Este exemplo descreve a preparação de comprimidos de bicamada de oxicodona e acetaminofeno.
Grânulos de oxicodona com sabor dissimulado são preparados de acordo com o exemplo 1 (teor de oxicodona: 65,0 mg/g). Cristais revestidos de acetaminofeno, com 6% de revestimento de dissimulação do sabor, são preparados num aparelho de revestimento de leito fluidizado de acordo com a formulação apresentada na Tabela 5 (teor de APAP: 940,00 mg/g).
Tabela 5 - Composição dos cristais revestidos com acetaminofeno
Material % Peso total (kg) Cristais de acetaminofeno 94, 00 23,5 Eudragit E100 2,99 0, 747 Eudragit NE30D Oh 1-1 0,374 Syloid 244 FP 1,52 0,379 Etanol 96 n/a* 23,11* Total (seco) 100 25, 0 * removido durante o passo de secagem
Sao então feitos comprimidos com bicamada que têm a composição apresentada na Tabela 6. ι PE2046300
Tabela 6 - Composição dos comprimidos com bicamada (oxicodona 5 mg/acetaminofeno 325 mg)
Material Massa por unidade (mg/ccmp.) Percentagem (%) Camada 1 Grânulos revestidos com oxicodona 76,92 8, 78 Manitol 300 27, 93 3, 19 Manitol 60 27, 93 3, 19 Crospovidona 17,60 2, 01 Avicel PH102* 17,60 2, 01 Aspartame 3,52 0, 40 Palmitato de ascorbilo 0,53 0, 06 Dióxido de silício 244 FP 0,88 0, 10 Aroma de morango 0,88 0, 10 Corante cor de rosa 0,12 0, 01 Estearato de magnésio 2, 11 0,24 Camada 2 Cristais revestidos com acetaminofeno 345,74 39, 47 Manitol 300 92,43 10,55 Manitol 60 92,43 10,55 Crospovidona 70,00 7, 99 Avicel PH102* 70,00 7, 99 Aspartame 14, 00 1,60 Dióxido de silício 244 FP 3,50 0, 40 Aroma de morango 3,50 0, 40 Estearato de magnésio 8,40 0, 96 Total 876,0 100,00 *celulose microcristalina (FMC Corp) 1 ΡΕ2046300 A mistura de oxicodona é preparada como se segue. A crospovidona, Avicel PH102, aspartame, dióxido de silício, palmitato de ascorbilo, aroma e corante são misturados num misturador cúbico durante 20 min a 10 rpm. Grânulos de oxicodona revestidos, Manitol 60 e Manitol 300 são adicionados a esta mistura e misturados no mesmo misturador cúbico durante 5 min a 10 rpm. Adiciona-se estearato de magnésio e a mistura final é feita durante 2 min a 10 rpm. 0 corante pode ser substituído por manitol para não se distinguir a camada de opiáceo da outra camada. A mistura de acetaminofeno é preparada como se segue. A crospovidona, Avicel PH102, aspartame, dióxido de silício e sabor são misturados num misturador cúbico durante 20 min a 10 rpm. Adiciona-se cristais de acetaminofeno, Manitol 60 e Manitol 300 a esta mistura e mistura-se no mesmo misturador cúbico durante 5 min a 10 rpm. Adiciona-se estearato de magnésio e a mistura final é feita durante 2 min a 10 rpm.
Passo de compressão: Máquina de comprimidos: FETTE 3090 de camada dupla camada
Tamanho e forma do comprimido: 15 mm, plano 1 PE2046300 A mistura de acetaminofeno é a primeira a ser preenchida na matriz de compressão. É aplicada pré-compressão (força de pré-compressão: 0,5 kN) e o volume de compressão é escolhido para ter uma camada da mistura de acetaminofeno de cerca de 700,0 mg. A mistura corada de oxicodona é então vertida na matriz de compressão para dar uma massa da mistura de oxicodona de 176,0 mg para uma força de 5 mg. A força de compressão é aplicada para obter comprimidos com uma dureza de 50 a 60 N. Utilizando a mesma mistura de oxicodona e simplesmente por variação do peso da camada compreendendo oxicodona (Tabela 7), é possível obter comprimidos de desintegração oral com bicamada de sabor dissimulado de acordo com a presente invenção.
Tabela 7: Composição de comprimidos de bicamada de desintegração oral compreendendo 325 mg de acetaminofeno e 2,5 a 10 mg de cloridrato de oxicodona
Dosagem de oxicodona (mg) 2,5 5 7,5 10 Camada de oxicodona (mg) 88,0 176,0 264,0 352,1 Camada de acetaminofeno (mg) 700,0 700,0 700,0 700,0 Peso do comprimido 788,0 876,0 964,0 1052
Lisboa, 24 de Junho de 2010

Claims (18)

  1. PE2046300 1 REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido multicamadas de desintegração oral caracterizado por compreender pelo menos duas camadas distintas, uma das quais compreende pelo menos um agente activo que promove a oxidação de opiáceos, de preferência acetaminofeno, e a outro que contém grânulos incluindo um núcleo inerte que está revestido com pelo menos um opiáceo e pelo menos um aglutinante, em que o referido revestimento de opiáceo está revestido com um sub-revestimento compreendendo um composto solúvel em fluidos gástricos, estando o referido sub-revestimento revestido com um revestimento de dissimulação do sabor compreendendo um polímero ou copolímero compreendendo unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalguilo e opcionalmente um agente porogénico.
  2. 2. Comprimido multicamadas de desintegração oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender 2 ou 3 camadas.
  3. 3. Comprimido multicamadas de desintegração oral de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender três camadas, em que uma camada contendo só excipientes é inserida entre as duas camadas compreendendo respectivamente acetaminofeno e o opiáceo.
  4. 4. Comprimido multicamadas de desintegração oral de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, 1 ΡΕ2046300 caracterizado por o opiáceo ser oxicodona ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Comprimido multicamadas de desintegração oral de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o opiáceo ser cloridrato de oxicodona.
  6. 6. Comprimido multicamadas de desintegração oral de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por compreender de 1 mg a 20 mg de cloridrato de oxicodona.
  7. 7. Comprimido multicamadas de desintegração oral de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por compreender de 100 mg a 750 mg de acetaminofeno.
  8. 8. Comprimido multicamadas de desintegração oral de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por o núcleo neutro ser um núcleo de açúcar.
  9. 9. Comprimido multicamadas de desintegração oral de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado por o referido aglutinante ser seleccionado do grupo que consiste em: polímeros à base de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxietilcelulose; polímeros acrílicos; álcoois polivinílicos; ácido algínico ou alginato de sódio; amido ou amido pré-gelatinizado; sacarose e os seus derivados; goma de guar; polietilenoglicóis e as suas misturas e copolímeros. 1 ΡΕ2046300
  10. 10. Comprimido multicamadas de desintegração oral de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o aglutinante ser hidroxipropilmetilcelulose.
  11. 11. Comprimido multicamadas de desintegração oral de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado por o composto solúvel em fluidos gástricos ser hidroxipropilmetilcelulose.
  12. 12. Comprimido multicamadas de desintegração oral de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado por o polímero ou copolímero compreendendo unidades de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo ser um copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de metilo e metacrilato de n-butilo.
  13. 13. Comprimido multicamadas de desintegração oral de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado por cada camada compreender uma mistura de excipientes compreendendo: - pelo menos um agente solúvel, e pelo menos um agente desintegrante e/ou pelo menos um agente de expansão.
  14. 14. Comprimido multicamadas de desintegração oral de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o agente desintegrante ser crospovidona.
  15. 15. Comprimido multicamadas de desintegração 1 PE2046300 oral de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado por os referidos excipientes na camada de opiáceo compreenderem ainda um agente anti-oxidante.
  16. 16. Comprimido multicamadas de desintegração oral de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o referido agente anti-oxidante ser palmitato de ascorbilo.
  17. 17. Processo para a preparação do comprimido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16, compreendendo os passos seguintes: 1. preparação de partículas opcionalmente revestidas de um agente activo que promove a degrdação de opiáceos, tal como acetaminofeno; 2. preparação de grânulos compreendendo um revestimento de opiáceo aplicado num núcleo neutro, compreendendo o revestimento do opiáceo um opiáceo e pelo menos um aglutinante e estando revestido com um sub-revestimento compreendendo um composto solúvel em fluidos gástricos, estando o referido sub-revestimento ele próprio revestido com um revestimento de dissimulação do sabor que compreende um polímero ou um copolímero compreendendo unidades de (met)acrilato de dialquilamino-alquilo e opcionalmente um agente porogénico; 3. preparação de pelo menos duas misturas secas, 1 PE2046300 compreendendo cada uma excipientes de comprimidos, uma das quais contém as referidas partículas de agente activo e a outra que contém os grânulos referidos acima; 4. pré-compressão de pelo menos uma das misturas em pó obtida acima; 5. aplicação de outra mistura na mistura acima referida; 6. opcionalmente pré-compressão; 7. finalmente compressão das camadas pré-formadas obtidas acima, podendo os passos 5 e 6 ser repetidos pelo menos uma vez dependendo do número de camadas do comprimido.
  18. 18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o passo 2 compreender a aplicação do revestimento de opiáceo por pulverização de uma suspensão do opiáceo num meio hidro-alcoólico no núcleo neutro. Lisboa, 24 de Junho de 2010
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