CN101563069B - 多层口服崩解片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多层口服崩解片，其特征在于，所述崩解片含有至少两个分离的层，其中的一层含有至少一种用来加速阿片氧化的活性剂，优选醋氨酚，另外的一层含有粒剂，所述粒剂包含表面覆盖至少一种阿片的惰性核和至少一种粘合剂，其中所述的阿片层表面覆盖含有可溶于胃液的化合物的亚层，所述的亚层覆盖有掩味层，掩味层含有带二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯单元的聚合物或共聚物和任选的造孔剂。

Description

多层口服崩解片
本发明涉及一种多层口服崩解片及其制备工艺。
目前市场上有多种口服崩解片可供销售。这些药片包括崩解剂和一般地药用活性成分(“活性成分”)，可以在没有咀嚼动作的情况下在少于三分钟、通常在少于60秒的时间内与唾液作用而分解或溶解，所形成的悬浮小颗粒很容易吞服。
一旦顺利吞服，包含活性成分的粒子较佳释放相同的成分到胃或胃肠道的上部。
这类药片，例如，在EP 548356、EP 636364、EP 1003484、EP 1058538、WO 98/46215、WO 00/06126、WO 00/27357和WO 00/51568中有描述。
这些小颗粒，同时也叫做粒剂，含有的活性成分可能带有苦味或令人不舒服的味道。在这种情况下，活性成分或粒剂可以包覆薄膜层，从而防止不好的味道在口腔中发展。上述的涂层还可以防止活性成分过早地在口腔中释放或用于延迟在胃中的释放。
使用口服崩解片来吞服活性剂是一种方便的方式，因为它们不需要但不排除同时吸收水分。
由于使用方便，口服崩解片完全适合于门诊治疗，更具体地说，适合某些特定的病人尤其是老年人或年幼的儿童，这些人在吞服时具有困难从而导致他们感觉不适，乃至不能咽下药片或胶囊，甚至在同时摄入液体的情况下。
关于这点，估计有超过50％的人群有过上述困难经验，所导致的可能后果是处方上的医学药品不能被服用，从而对治疗效果产生严重影响(H.Seager，1998，J.Pharm.Pharmacol.50，375-382)。
当需要在一天内吞服几种药品时更会明显地加剧这些困难，从而增加了服药的次数。
口溶片(Orodispersible)包含固定的活性物质组合，从而为长期治疗，例如慢性病的情况下，改善病人的依从性提供了一种方法选择。
例如，为适度缓解严重疼痛提供同时含有例如氧可酮(oxycodone)的阿片物质和醋氨酚的口服崩解片时，是非常合乎需求的。
含有氧可酮与醋氨酚组合的传统药片，目前在市场上为ENDOPHARMACEUTICALS商标名为
Figure G2007800365780D00021
然而，配制同时含有氧可酮和醋氨酚的口服崩解片被证明是困难的，这是因为人们发现醋氨酚通过直接相互作用可以加速诸如氧可酮的阿片剂的分解，特别是在潮湿的环境中或在有残留湿度存在的情况下。
也观察到当醋氨酚结晶表面覆盖盐酸氧可酮时，醋氨酚释放速率减慢，盐酸羟氢考酮存在于口服崩解片内部的遮蔽粒剂中。
本发明引用的“口服崩解片”是指在少于60秒的时间内、优选少于40秒的时间内，通过与唾液接触而不咀嚼的情况下能在口腔中分解或溶解的药片，从而形成容易吞服的混悬物。
此处的崩解时间相当于从药片位于舌头到由药片分解或溶解而产生的混悬物被吞服下去的时间。
因此，口服崩解片需要满足一种需要，即其中对过氧化物敏感的活性剂、诸如氧可酮可以稳定地和醋氨酚包含在一起，而不经历任何实质上的分解。
本申请发明人业已发现，通过将醋氨酚或另外的用来加速诸如氧可酮阿片样物质氧化的活性剂配置到同一多层口服崩解片的不同层时，可以满足该需求。
这样的多层药片已在WO 2004/110411中公开。其由口溶片组成，所述口溶片包含多种活性物质组合，而没有成分不均匀的缺点。该药片的设计也能够使得两种活性成分配制在一起，例如彼此之间不相容的盐酸氧可酮(阿片样物质)和4-乙酰氨基酚(醋氨酚)。
因为已知盐酸氧可酮具有苦味，按照WO2004/110411的教导，其需要直接地采用掩味层，通常以一种丙烯酸聚合物为基础，由ROHM PHARMAPOLYMERS(Degussa)按E1OO出售。
然而，申请人出人意料地发现在含有直接包覆
Figure G2007800365780D00023
E100的盐酸氧可酮口溶片中，氧可酮成分随着时间而减少，这被证实是由于盐酸氧可酮分解而引起的，这种现象被假设为由于盐酸氧可酮铵官能团上的氢原子与
Figure G2007800365780D00024
E100的甲基丙烯酸二甲胺基乙酯单元上的叔胺氮原子发生了相互作用，此假设不希望受理论的束缚。
因此，依然需要一种在醋氨酚存在的情况下，将稳定的不苦的诸如氧可酮的阿片口服送到胃肠道的方法，同时避免其在口腔中的预先释放。
因此，通过对限制在多层快速崩解片中氧可酮的分解的广泛研究，产生了本发明。
因此，本发明涉及一种多层口服崩解片，其含有至少两个分离的层，其中的一层含有至少一种活性剂来加速阿片的氧化，例如醋氨酚，另外的一层含有粒剂，其包含表面覆盖至少一种阿片的惰性核和至少一种粘合剂，其中所述的阿片层表面覆盖一亚层、其含有可溶于胃液的化合物，所述的亚层覆盖有掩味层，其含有带二烷氨基(甲基)丙烯酸酯单元的聚合体或共聚物和任选的造孔剂。
多层口服崩解片的层数受到所得药片厚度的限制，其对于病人来说必须是可接受的，通常不超过三层。
在本发明的第一种变型中，口服崩解片是双层药片，其在每一层中至少含有一种活性物质。
在本发明的第二种变型中，口服崩解片是一种三层药片。在该情形下，所述三层可以各包含活性物质或其中的一层可仅包含赋形剂。
仅包含赋形剂的层夹在两层之间是非常有利地，这两层分别含有活性剂(例如醋氨酚)和阿片。
阿片可以选自包含如下的组：阿芬太尼、烯丙苯哌啶、阿法罗定、阿尼利定、下吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯硝胺咪、可待因、二氢脱氧吗啡、右旋吗酰胺、地佐辛、双胺丙酰胺、二乙酰吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、镇痛灵、乙庚嗪、甲乙噻嗯丁烯乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟基度冷丁、异美沙酮、凯托米酮、左吗南、左芬啡烷、洛芬太尼、派替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基二氢吗啡酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、纳布啡、降吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、阿片全碱、镇痛新、非那多松、非诺吗烷、非那佐辛、苯阿柏尼丁、去痛定、哌腈米特、氨基甲酸异丙酯、二甲度冷丁、异丙哌替啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，以及它们的混合物或它们的任何药学上可接受的盐。
此处的表述“药学上可接受”是指化合物、材料、组合物和/或药物形式，简而言之，在合理的效益/风险比中，按照通常医学上可接受的、能够与人体或动物组织接触而没有毒性、刺激、过敏反应或其他的严重问题或并发症。
表述“药学上可接受的盐”是指所述的化合物的衍生物，其中将基础药学上的活性化合物转变为它的碱性或酸性盐。药学上的活性盐的例子特别包含碱性残基如胺的有机酸或无机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱性衍生物或有机盐等等。药学上可接受的盐包含标准的无毒盐或基础化合物的季铵盐，例如由无毒的矿物或有机酸形成。例如，所述标准的无毒盐类包括来源于无机酸的盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、硼酸等等的那些盐；由有机酸例如氨基酸、乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、草酰乙酸、苯乙酸、葡糖酸、丙二酸、扁桃酸、谷氨酸、戊二酸、安息香酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟脑磺酸、草酸、羟基乙磺酸、甘油磷酸、泛酸、水杨酸、丁二酸、酒石酸、对苯二甲酸等制备的盐。
本发明的药学上可接受盐可以通过标准方法由含有酸性或碱性片段的基础治疗化合物而合成。通常，这些盐可以通过游离酸或游离碱形式与预先决定数量的合适的碱或酸起反应来制备，反应在水中或在有机溶剂中或在水和有机溶剂组成的混合物中进行。
通常优选非水介质。Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.MackPublishing Company，Easton，PA，1985，p.1418中给出适当的盐的列表。
优选的阿片为氧可酮，可以使用其本身或优选它的盐之一、更优选盐酸氧可酮。本发明的多层片优选含有1到20毫克、优选2.5到10毫克的盐酸氧可酮。
“阿片”的使用与下面的描述不相关，来指明基质化合物或它们的药学上可接受盐。
加速阿片氧化的所述活性剂是在25℃和60％的相对湿度下或40℃和75％的相对湿度的贮存条件下进行的，在随其混合或在阿片上涂敷活性剂时加速至少一种阿片例如氧可酮的氧化。优选的活性剂为醋氨酚。本发明的多层药片优选含有100到750毫克、更优选250到500毫克的醋氨酚。
活性剂(例如醋氨酚)的形式可以为粉末或微晶的，或通过干法、湿法或热造粒获得的粒剂形式，或其他的涂敷到中性核上所获得的粒剂形式、例如在流化床涂布装置中或通过挤出-滚圆的形式。活性剂以干燥的形式造粒，用水或有机溶剂的溶液或悬浮液的形式涂敷到中性核上。
在中性核之上分别应用阿片和任选的活性剂(例如醋氨酚)，其可独立包含任何化学上和药学上的惰性赋形剂，以颗粒、晶体或非晶态存在，例如糖的衍生物诸如乳糖、蔗糖、水解淀粉(麦芽糖糊精)或纤维素。诸如蔗糖和淀粉的混合物或基于纤维素的混合物也可用于制备中性核。本发明优选使用糖类核。中性核单个颗粒的大小可以在50μm到500μm之间，优选在90μm和250μm之间。
可以喷涂阿片的悬浮液或溶液到中性核上而涂敷阿片，优选在流化床涂布装置中。优选将阿片用于水醇介质的悬浮液中。业已观察到使用水醇介质来代替水介质可以提供阿片更高的稳定性。水醇介质有益地含有水和乙醇，例如醇和水的比例在大约60∶40到大约92∶8之间，更优选大约为75∶25。本申请发明人发现这种溶剂减少了阿片的分解。
阿片层同时也可以含有黏合剂或粘结剂。所述的粘合剂的传统使用量与涂层干重的重量比例可达95％，优选阿片层干重的重量比例为50％。
其功能是将活性成分粘合到中性核上而且不损失材料，或将粉末或微晶状的阿片与另外的赋形剂“键合”在一起，从而形成均匀的药学活性成分层均匀地分布在中性核周围。
粘合剂可以选自包含如下的组：基于纤维素的聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素；丙烯酸类聚合物；聚乙烯醇；藻酸或海藻酸钠；淀粉或预糊化淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜耳豆胶；聚乙二醇及其混合物和共聚物，诸如聚乙烯醇和聚乙二醇的接枝共聚物，例如BASF出售的商标为IR的产品。
根据本发明，优选的粘合剂为羟丙基甲基纤维素(以下简称为“HPMC”)。优选表观粘度(含水溶液在2％wt/wt，20℃，USP方法下)在2.4到18mMPa·s，更优选在2.4到5mPa·s之间的纤维素。
粘合剂溶于水醇溶剂时，其与阿片的重量比例可达90％，优选在5％和60％之间，更优选为50％左右。
此外，除粘合剂之外，阿片层也可以含有一种或多种药学上可接受的赋形剂。
所述药学上可接受的赋形剂可以任选自表面活性剂、抗静电剂、润滑剂及其混合物。
任选存在于阿片层的表面活性剂，可以选自阳离子的、阴离子的、非离子的或两性的试剂，单独或作为混合物使用。
表面活性剂可以选自，例如化合物，诸如十二烷硫酸钠、单油酸酯、单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、三油酸酯、三硬酯酸酯或任何其他的聚氧乙烯化山梨糖醇酐的酯、优选
Figure G2007800365780D00061
20、40、60或80，聚氧乙烯化脂肪酸的甘油酯，这些脂肪酸是饱和或不饱和的、含有至少8个碳原子，泊洛沙姆、诸如泊洛沙姆188，环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、诸如
Figure G2007800365780D00062
F68或F87，卵磷脂、十八醇、十六醇、胆固醇、聚氧乙烯化蓖麻油、脂肪醇聚氧乙烯醚、诸如
Figure G2007800365780D00063
产品，以及聚氧乙烯化硬脂酸盐。
表面活性剂量与涂层的总干重的重量比例有利地可达20％，优选在0.1到20％之间。
相对于中性核周围的涂层的干重，抗静电剂的使用比例可达10％(重量)。抗静电剂可以选自包含如下的组：胶态氧化硅优选沉淀二氧化硅，微粉或非-微粉滑石粉以及它们的混合物。
润滑剂可以选自包含如下的组：硬脂酸镁、锌和钙、硬脂酸、滑石粉、煅制二氧化硅、硬脂富马酸钠、微粉聚氧乙二醇(微粉聚乙二醇6000)、白氨酸、苯甲酸钠以及它们的混合物。
含有阿片的层进一步地涂敷有分离层(也被称为“亚层”)，位于含有阿片的层和掩味聚合层之间，其中所述的亚层含有至少一种能够溶于胃液的化合物，例如在强酸性的环境中(pH为1至3)，优选一种选自如上所述地粘合聚合物或共聚物的聚合物。可用于亚层的共聚物的例子是聚乙烯醇和聚乙二醇的接枝共聚物，例如由BASF出售的商标为IR的产品。优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素。包含在亚层中的聚合物或共聚物，起分离层的作用，以避免阿片层和掩味聚合物之间直接接触，以及能快速溶解而不改变阿片的释放。所述亚层同时也可以含有前面所列的抗静电剂。
亚层与涂敷在核上的阿片层的重量比例有利地可达50％，优选在5％到30％之间。
亚层可以通过传统的方法应用，例如在流化床涂布装置中，将在水中或优选在水醇介质中的粘合剂溶液或分散体喷涂到涂有阿片的核上。水醇介质有利地含有水和乙醇，例如乙醇和水的比例在大约60∶40至大约92∶8之间，更优选大约为85∶15。
当然，阿片层和亚层不包含任何带有二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯单元的聚合物。
该亚层本身涂有掩味涂层，该掩味涂层含有带二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯单元、例如二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯单元的聚合物或共聚物。该聚合物可以是，例如二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲脂和n-丁基甲基丙烯酸酯的共聚物，诸如由ROHM PHARMA POLYMERS(Degussa)出售的商品名为
Figure G2007800365780D00071
ElOO和EPO的共聚物。
掩味层优选进一步含有造孔剂，其可以为可溶于胃液的亲水聚合物，例如羟丙基甲基纤维素或其它作为粘合剂的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇或可溶解性试剂，优选选自包含如下的组：诸如蔗糖、乳糖或葡萄糖的糖类，诸如甘露醇、山梨糖醇或乳糖醇的多元醇，或柠檬酸、酒石酸、丁二酸的有机酸及其盐，或诸如氯化钠的无机盐。优选的造孔剂为羟丙基甲基纤维素。
存在于掩味层中造孔剂的使用量与掩味涂料组成的总干重的重量比例可达50％，优选在5％到30％之间。
业已显示，在掩味层中包含造孔剂能够改善pH值等于或大于5.5时阿片从粒剂的释放速率，例如在小肠中，通过增加掩味薄膜层的透气率可以防止粒剂直接进入小肠时阿片释放的减速，当病人咽下粒剂具有较快地消化作用和/或紧张的时候可能会发生所不希望的事情。
必须要选择在掩味层中的造孔剂的量以及掩味层的量相对于带有亚涂层的阿片粒剂的重量，从而确保pH值在等于或大于5.5时，造孔剂能够快速溶解以保证掩味的有效性。掩味层与含有带亚涂层的阿片粒剂的总干燥成分重量的比例在大约10∶90到大约50∶50之间，更优选大约为20∶80(或25％)。
掩味层也可以含有诸如上面所列的抗静电剂。
根据本发明，上述所描述的阿片粒剂在口服多层药片的隔离层中含有活性剂(例如醋氨酚)。
活性剂可以结晶或颗粒的形式提供，其中在其表面可以涂敷掩味层。在掩味层中的赋形剂可以与以上所列相同。在这种情况下，阿片粒剂的掩味层和活性剂颗粒的掩味层可以相同或不同。
在优选的实施例中，活性剂的结晶(例如醋氨酚)同粘合剂颗粒化，在所获得的粒剂上涂敷掩味层。
在最优实施例中，在活性剂的结晶上直接涂敷掩味层。
根据本发明的药片上的每一层都含有药片赋形剂的混合物。该混合物含有：
-至少一种可溶性试剂和
-至少一种崩解剂和/或至少一种膨胀剂。
可溶性试剂可以选自糖类例如蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖，或含有少于13个碳原子的多元醇，例如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇或赤藓醇，可以单独或混合使用。优选山梨糖醇不单独使用但是至少与一种其他可溶性试剂混合。
可溶解试剂与每一药片层的重量比例在20％到90％之间，优选30％到60％之间。
在仅仅使用一种可溶解的试剂的情况下，其处于直接地可压缩的形式，平均直径为100μm到500μm。在至少使用两种可溶解试剂混合物的情况下，至少一种处于直接地可压缩的产品形式，另外一种处于粉末形式且其平均粒径小于100μm。
所述药片的每一层可以含有单一的可溶解性试剂或至少两种可溶性试剂的混合物。
所述药片在每一层中可以含有相同的可溶性试剂或可溶性试剂的混合物，但是层和层之间的组合物可以不同，包括可溶解性试剂的性质，粒子的尺寸，以及使用混合物时每部分的比例。
在本发明的药片的第一个有利实施方案中，药片的每一层含有单一的可溶解性试剂，并使用其直接的可压缩的形式。
在本发明的药片的第二个有利的实施方案中，药片的每一层含有以直接的可压缩形式使用的可溶解试剂、和以粉末形式使用的相同可溶性试剂的混合物，直接地可压缩的形式与粉末的各自比例在99/1到20/80之间，优选80/20到20/80，所述的可溶性试剂为非山梨糖醇。
在这点上，可溶性试剂优选粉末形式的甘露醇，平均粒度小于100μm，优选Mannitol 60和直接地可压缩的具有100到500μm平均粒度的甘露醇，例如Mannitol300。
在本发明的第三种有利的实施方案中，所述药片在其每一组成层中含有相同的可溶性试剂或相同的可溶性试剂的混合物。
所述崩解剂可以选自具体包含以下的组：交联的羧甲基纤维素钠、在其技术领域中使用术语交联羧甲基纤维素(croscarmellose)表示，交联的聚乙烯吡咯烷酮、在其技术领域中使用术语交联聚维酮(crospovidones)表示，以及它们的混合物。
相对于药片的各层的重量，崩解剂的使用比例按重量计算在1％到20％之间，优选在5％到15％之间，使用混合物的情况下，每一崩解剂按重量计算在0.5％到15％之间，优选5％到10％之间。
本发明优选使用聚乙烯聚吡咯烷酮。确实，已经发现当口溶片在干燥和炎热的空气中储存时，例如在60或80℃的干热条件下在铝/铝泡溶解囊中时，聚乙烯聚吡咯烷酮对阿片诸如盐酸氧可酮的分解具有稳定效应。在这些条件中，聚乙烯聚吡咯烷酮锁住和隔绝了粒剂中残余的水。然而，这些储藏条件是非常规的。根据本发明的药片优选包装在密封的容器中，例如保存在按ICH指南的环境或常规温度/湿度条件中的薄膜中。实际上，在潮湿的环境中例如40℃/75％HR，聚乙烯聚吡咯烷酮吸水膨胀有利于药品中水分的吸收，加速了基料中残留过氧物的扩散。为了避免该障碍，所述药片最好含有抗氧化剂，以更好地避免在潮湿条件下由于聚乙烯聚吡咯烷酮的分解而导致的阿片的分解。
所述的抗氧化剂优选只存在于阿片层中。
合适的抗氧化剂的例子包括：抗坏血酸及其盐和酯、例如抗坏血酸钠和抗坏血酸棕櫚酸酯，以及生育酚及其酯、例如生育酚醋酸酯。
一般而言，抗氧化剂的量相当于含阿片层总重量的0.2到1wt％。它还可以表示为所使用的聚乙烯聚吡咯烷酮的比例。在这方面，抗氧化剂的量优选相当于含阿片的层所使用的聚乙烯聚吡咯烷酮重量的1到5wt％。
具体而言，业已发现在潮湿的环境中，抗坏血酸棕榈酸酯可以有效地防止聚乙烯聚吡咯烷酮的分解从而保护阿片免于氧化。根据本发明，包含在药片内的抗坏血酸棕榈酸酯的量相对于含有阿片层的总重量可以在0.2到1％的范围内。它还可以表示为所使用的聚乙烯聚吡咯烷酮的比例。在这方面，抗坏血酸棕榈酸酯的量优选相当于含阿片的层所使用的聚乙烯聚吡咯烷酮重量的1到5wt％。
膨胀剂可以选自包含以下的组：微晶纤维素，淀粉，修饰淀粉、例如羧甲基淀粉或羟乙酸钠淀粉，藻酸或海藻酸钠，以及它们的混合物。
膨胀剂与所述药片每一层的重量比例一般在1％到15％之间。
除了上述的赋形剂之外，根据本发明，口服崩解药片的每一层可以任意地含有润滑剂、渗透剂、抗静电剂、不溶于水的稀释剂、粘合剂、增甜剂、调料、着色剂和辅助药。
润滑剂可以选自包含如下的组：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、聚氧乙二醇、苯甲酸钠、药学上可接受的油、优选二甲聚硅氧烷或液体石蜡，以及它们的混合物。
润滑剂与所述药片每一层的重量比例通常可达2％，优选0.02％到2％之间，更优选在0.5％到1.5％之间。
在第一个变型中，所有的润滑剂并入到药片赋形剂的混合物中。在第二个变型中，在压缩的时候将一部分润滑剂喷涂到模子和冲压机的器壁上，所述部分润滑剂然后以粉末或液体的形式存在。
任意地应用于内相和/或外相的润滑剂的量要小心地进行调整，以防止在最后压缩时因过度使用而对层的粘合产生不利的影响。
渗透剂可以选自包含以下的组：特别与水溶剂具有强亲合力的二氧化硅、例如沉淀二氧化硅、众所周知其商品名称
Figure G2007800365780D00101
麦芽糖糊精和β-环糊精，以及它们的混合物。
所使用的渗透剂与药片的每一层的重量比例可达5％。
抗静电剂可以选自包含如下的组：微粉化或非微粉化的滑石粉、硅胶(
Figure G2007800365780D00102
200)、改性二氧化硅(
Figure G2007800365780D00103
R972)或沉淀二氧化硅(
Figure G2007800365780D00104
FP244)，以及它们的混合物。
所使用的抗静电剂相对于药片的每一层的重量比例通常可达5％。
不溶于水的稀释剂可以选自磷酸二钙、磷酸三钙以及微晶纤维素。
其功能是通过增加药片中不能溶解的进料来改善崩解剂的作用。其相对于药片的每一层的重量比例可达20％，优选小于10％。
粘合剂通常以干燥的形式应用，可以是淀粉、糖类、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素，可以单独或混合使用。
增甜剂可以特别选自包含如下的组：阿斯巴特、乙酰磺胺酸钾、环己基氨基磺酸钠、新橙皮苷芳基丙烯酰芳棓、三氯半乳蔗糖和甘草酸铵，以及它们的混合物。
调味剂和着色剂为一般的可用于制备药片的药用料。
在一具体的优选实施例中，每一层与其相邻的层颜色不同，使得药片的层状结构更为明显。
辅助药可以同时加入到混合物中，其可以选自包含如下的组：分解加速剂、例如氨基酸或蛋白质，pH调节剂，发泡体系、特别是将二氧化碳发泡剂作为pH值调节剂，或表面活性剂。
某一层中含有药用活性物质，赋形剂混合物相对于有涂层或无涂层的活性物质的重量比例一般在0.4到10之间，优选1到5之间。
在本发明中的一个有益的药片的实施方案中，药片的每一层含有相同的赋形剂，使得本发明的药片的分解适合于口感，也就是说能提供与具有相同定性成分的“单层”口服崩解片一样的口感，从而使得病人察觉不到制成药片的多个层之间任何分解速率的差异。
根据各活性物质的含量来调节各层的定量组合物。
最厚层与最薄层之间能够容忍的最大质量比为10/1。
在最重剂量活性物质与最轻剂量活性物质之间的剂量比大于10的情况下，调整稀释剂的量从而使各层的重量比返回到10。在这种情况下，稀释剂优选可溶解性试剂，更优选直接的可压缩形式的可溶解性试剂。
药片的直径可以在6mm到18mm之间。
其形状可以是圆形、椭圆形或长方形的，可以是平面、凹面或凸面的，并可以被任意地雕刻。有益地使用带有双凸面形状或浅凹形状的冲压机。
药片的重量通常在0.1克到2.0克之间。
本发明同时也涉及到如上所述多层药片的制备工艺。
根据本发明该工艺包括以下步骤：
1.制备任选可以加速阿片分解的活性剂涂层粒子，例如醋氨酚；
2.制备含有涂在中性核上的阿片层的粒剂，所述阿片涂层含有阿片和至少一种粘合剂并涂敷一含有可溶于胃液的化合物的亚层，所述的亚层本身涂敷有掩味层，该掩味层含有带二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯单元的聚合物或共聚物和任选地造孔剂；
3.制备至少两种干混合物，每种都还含有药片赋形剂，其中一种含有所述的活性剂颗粒而另外一种含有以上所述的粒剂；
4.预压缩至少一种上面所获得的粉末混合物；
5.将另外一种混合物应用到上述的混合物中；
6.任选预压缩；
7.最后压缩上面所获得的预形成层，
步骤5和步骤6或许至少要重复一次，取决于药片层的数目。
对于双层药片而言，根据本发明其工艺包括以下4到7的步骤：
-预压缩一种上述的混合物，从而预形成药片的下层，
-然后将第二种混合物应用到预先形成的层上，
-任选地，预压缩第二种混合物，从而预先形成药片的上层，
-最后压缩。
无论哪种情况，步骤2优选包括喷涂水醇介质中的阿片混悬液将阿片层施加到中性核上，因为该实施例为阿片提供了更高的稳定性。
此外，在一优选实施例中，制备每种混合物本身包括两个步骤，第一步为将涂层或非涂层活性物质与除了润滑剂之外的药片赋形剂混合，紧接着的第二步是将润滑剂全部或部分地加入到第一混合物中，选择性地将剩余部分喷涂到冲压机上和/或模子的内表面上。
当所有的润滑剂喷涂到冲压机之上和/或模子的内表面上时，第二混合步骤就可以明显地省去。
预先压缩和压缩步骤5在交替式或旋转式压片机进行。
预压缩一方面是用来帮助在模子中通过压紧粉末床而形成层，第二是从所述的粉末床中除去气体，重组粒子，从而避免在最后压缩的时候出现裂纹，由于缺乏粘性该裂纹可能出现在层之间，或者出现在该层本身内。
对于不同的层具有不同的相对质量和/或厚度的药片，首先预成型的层具有较大的质量或厚度。
在预压缩步骤中所施加的压力在0.5到15kN之间变动，通常比最后的压缩所施加的压力低5到10倍。
在压缩步骤中所施加的压力在5kN到50kN之间，优选5kN到15kN。
根据两种可能的模式来调整施加到粉末床上的预压缩力，第一种模式为根据机器所测的参数来调整压力，这些参数是与模子内粉末床的高度相关的，第二种方式为根据冲压机所施加的测量压力来调整装填体积。
根据欧洲药典(2.9.8)的方法测量，这些药片的硬度优选在10到60N之间，更优选在10到60N之间
按照E欧洲药典的方法测量，对多层药片的硬度进行适应性改变，从而获得的脆性小于2％，优选小于1％，因此在口腔中在唾液的作用下药片的崩解时间小于或等于60秒，优选小于或等于40秒。
因为本发明的药片包含阿片以及可能包含以涂层的形式存在的其它活性剂(例如醋氨酚)，因此一般要进行压缩，从而在压缩前后在涂层活性物质粒子之间维持相同的溶解性质，术语“相同的”的必要意思是指在相同体外溶解环境下在每次抽样时间中相对于活性物质释放的百分比作为绝对值相差不超过15％。
根据本发明的多层崩解片，通常对于那些忍受阿片治疗的病人而言可用于口服缓解中度至严重的疼痛，特别是在突发性疼痛，尤其是突发性癌症处理。突发性疼痛是指发生在另外的可控性疼痛的情况下，从中度疼痛到严重疼痛的短暂发作。可以忍受口服阿片治疗的病人是指那些每周或更长时间内每天至少服用60mg吗啡、每小时至少25μg芬太尼透皮贴剂、每天至少30mg的氧可酮、每天至少8mg的口服氢吗啡酮或其他阿片相应剂量的人。
因此，本发明也适用于利用上述药片来制造口服的止痛药，特别用于减少突发性疼痛。它也适用于一种包含上述口服药片的减少疼痛的方法。
通过下面的例子将会使本发明更容易理解，举例的目的纯粹是为了解释本发明的优选实施方案，无论如何并不是对本发明的任何限制。
实施例
实施例1：封闭氧可酮的粒剂制备
将中性核引入流化床加工装置，然后将盐酸氧可酮的混悬液以及溶解在水和乙醇的混合溶剂中作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素(HPMC)喷涂到中性核上。在表格1中给出了氧可酮球团的成分。封闭在球团中氧可酮的量为9.78％(97,8mg/g)。然后将亚层应用到氧可酮球团上。在如表格2所示的水/乙醇溶剂中亚层含有HPMC和二氧化硅(作为抗静电剂)。在干燥之后，将粒剂再引入到流化床加工装置中，涂敷Eudragit E100丙烯酸类聚合物掩味层以及在如表格3所示的水/乙醇溶剂中的HPMC和二氧化硅。最后的一个步骤中，在排出掩味氧可酮粒剂之前，将在乙醇中的二氧化硅混悬液所组成的抗静电溶液喷涂入流化床加工装置中。组成成分见表格4。封闭在最终粒剂中的氧可酮的量为6.5％(65.0mg/g)。
表格1盐酸氧可酮球团的成分
Figure G2007800365780D00131
Figure G2007800365780D00141
*在制备过程中除去溶剂
表格2带有亚层的氧可酮粒剂的成分
Figure G2007800365780D00142
*在制备过程中除去溶剂
表格3掩味层的成分
Figure G2007800365780D00143
*在制备过程中除去溶剂
表格4施加到掩味氧可酮粒剂上的抗静电混悬液所使用的赋形剂
Figure G2007800365780D00151
*在制备过程中除去溶剂
实施例2：口服多层崩解片制备
该实施例描述了具有氧可酮和醋氨酚的双层药片的制备
按照实施例1制备掩味氧可酮粒剂(氧可酮含量：65.0mg/g)。
根据表格5中的配方在流化床涂布机中制备带6％掩味层的醋氨酚结晶(APAP含量：940.00mg/g)。
表格5-涂敷醋氨酚结晶的成分
  材料   ％   总重量
  醋氨酚晶体   94.00   23.5
  Eudragit E100   2.99   0.747
  Eudragit NE30D   1.49   0.374
  Syloid F244P   1.52   0.379
  乙醇96   n/a*   23.11*
  总重量   100   25.0
*在干燥过程中去除
然后制备双层药片，在表格6中给出了组成成分。
表格6-双层药片的成分(氧可酮5mg/醋氨酚325mg)
Figure G2007800365780D00161
*微晶纤维素(FMC Corp)
氧可酮混合物按照如下制备。将聚乙烯聚吡咯烷酮、微晶纤维素PH102、阿斯巴特、硅树脂二氧化物、抗坏血酸棕榈酸酯、调味剂和着色剂混合在立方形的搅拌器中，在10rpm下搅拌20分钟。将涂有氧可酮的粒剂、甘露醇60和甘露醇300加入到混合物中然后在相同的立方形的搅拌器中以10rpm的转速搅拌5分钟。在最后的2分钟内在10rpm的转速下加入硬脂酸镁。
不区分阿片各层时可以使用甘露醇代替着色剂。
醋氨酚混合物按照如下制备。将聚乙烯聚吡咯烷酮、微晶纤维素PH102、阿斯巴特、硅树脂二氧化物和调味剂混合在立方形的搅拌器中，在10rpm的转速下搅拌20分钟。将醋氨酚结晶、甘露醇60和甘露醇300加入到混合物中然后在相同的立方形的搅拌器中以10rpm的转速搅拌5分钟。在最后的2分钟内在10rpm的转速下加入硬脂酸镁。
压缩步骤：
压片机：FETTE 3090双层
药片大小与形状：15mm，平状。
首先将醋氨酚混合物装填入压缩基料。进行预压缩(预压缩力：0.5kN)以及压缩容积选择具有的醋氨酚混合物层大约为700.0mg。然后将着色的氧可酮混合物注入压缩基料中使得176.0mg的氧可酮混合物具有5mg的强度。所用压力使药片获得50到60N的硬度。利用相同的氧可酮混合物以及简单地通过改变含有氧可酮的层的重量(表格7)，有可能到获得根据本发明具有掩味层的双层口服崩解片。
表格7：含有325mg醋氨酚和2.5到10mg盐酸氧可酮的双层口服崩解片的成分
  氧可酮剂量(mg)   2.5   5   7.5   10
  氧可酮层(mg)   88.0   176.0   264.0   352.1
  醋氨酚层(mg)   700.0   700.0   700.0   700.0
  药片重量   788.0   876.0   964.0   1052

Claims (17)

1.多层口服崩解片，其特征在于：所述崩解片含有至少两个分离的层，其中的一层含有醋氨酚，另外的一层含有粒剂，所述粒剂包含表面覆盖盐酸氧可酮和至少一种粘合剂的中性核，其中包括所述盐酸氧可酮和至少一种粘合剂的层的表面覆盖有含羟丙基甲基纤维素的亚层，所述的亚层覆盖有掩味层，掩味层含有带二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯单元的聚合物和任选的造孔剂。
2.如权利要求1所述的多层口服崩解片，其特征在于所述崩解片包含2层或3层。
3.如权利要求1所述的多层口服崩解片，其特征在于所述崩解片包含三层，其中仅仅含有赋形剂的一层夹在分别含有醋氨酚和盐酸氧可酮的两层之间。
4.如权利要求1所述的多层口服崩解片，其特征在于所述崩解片含有从1mg到20mg的盐酸氧可酮。
5.如权利要求1所述的多层口服崩解片，其特征在于所述崩解片含有从100mg到750mg的醋氨酚。
6.如权利要求1所述的多层口服崩解片，其特征在于所述中性核为糖类核。
7.如权利要求1所述的多层口服崩解片，其特征在于所述粘合剂选自如下组成的组：基于纤维素的聚合物；丙烯酸类聚合物；聚乙烯醇；藻酸或海藻酸钠；淀粉或预糊化淀粉；蔗糖；瓜耳豆胶；聚乙二醇及其共聚物。
8.如权利要求7所述的多层口服崩解片，其特征在于所述聚乙二醇的共聚物是聚乙烯醇和聚乙二醇的接枝共聚物。
9.如权利要求7所述的多层口服崩解片，其特征在于所述基于纤维素的聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素。
10.如权利要求7所述的多层口服崩解片，其特征在于所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素。
11.如权利要求1所述的多层口服崩解片，其特征在于带有二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯单元的聚合物为甲基丙烯酸二甲胺乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸正丁酯的共聚物。
12.如权利要求1所述的多层口服崩解片，其特征在于每层所包含的赋形剂混合物含有：
-至少一种可溶解性试剂，和
-至少一种崩解剂和/或至少一种膨胀剂。
13.如权利要求12所述的多层口服崩解片，其特征在于所述崩解剂为聚乙烯聚吡咯烷酮。
14.如权利要求12或13所述的多层口服崩解片，其特征在于在包括盐酸氧可酮的层中的所述赋形剂进一步包含抗氧化剂。
15.如权利要求14所述的多层口服崩解片，其特征在于所述的抗氧化剂为抗坏血酸棕榈酸酯。
16.如权利要求1所述的药片的制备工艺，包含以下步骤：
1.制备醋氨酚涂层粒子；
2.制备含有涂在中性核上的层的粒剂，所述层含有盐酸氧可酮和至少一种粘合剂以及涂敷一含有羟丙基甲基纤维素的亚层，所述的亚层本身涂敷有掩味层，该掩味层含有带二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯单元的聚合物和任选地造孔剂；
3.制备至少两种干混合物，每种都含有片剂赋形剂，其中一种含有所述的醋氨酚粒子，另外一种含有上述的粒剂；
4.预压缩至少一种上面所获得的粉末混合物；
5.将另外一种混合物应用到上述的混合物中；
6.任选地预压缩；
7.最后压缩上面所获得的预形成层，
步骤5和步骤6至少重复一次，取决于药片层的数目。
17.如权利要求16所述的工艺，其特征在于所述步骤2包含通过喷涂水醇介质中的盐酸氧可酮混悬液将包括盐酸氧可酮和至少一种粘合剂的层施加到中性核上。
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